CN114369092A - 甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法 - Google Patents

甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法,其制备方法包括:以醋酸酐、原甲酸三乙酯、氟氯烟酸酯、甲醇、2,4‑二氟苯胺为起始原料进行胺化反应,制备甲苯磺酸妥舒沙星胺基物;基于胺基物,通过环合反应制备甲苯磺酸妥舒沙星环合物;基于环合物,通过取代反应制备甲苯磺酸妥舒沙星取代物;基于取代物,通过水解成盐反应制备甲苯磺酸妥舒沙星粗品,精制得到甲苯磺酸妥舒沙星。本发明制备方法覆盖甲苯磺酸妥舒沙星合成路线的各个步骤,通过对合成路线各个步骤的设计,形成完整的生产链,制得的甲苯磺酸妥舒沙星杂质含量低、纯度高、收率高,符合医药领域对药品的高质量要求。

Description

甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体而言,涉及甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法。
背景技术
甲苯磺酸妥舒沙星是一种合成的新型喹诺酮类广谱抗菌药物,具有抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低、副作用小等特点,对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌、衣原体、支原体等有较强的抗菌作用,甲苯磺酸妥舒沙星的临床应用广泛,可用于敏感菌所致的上下呼吸道感染、急慢性支气管炎、支气管扩张、肺炎、泌尿生殖系统感染、胆道感染以及肠道感染等。
甲苯磺酸妥舒沙星的合成路线较为复杂,目前并没有形成业界公认的较理想合成路线,各生产厂家制备得到的甲苯磺酸妥舒沙星通常存在杂质含量高、纯度低、收率低等问题,达不到客户对药品质量等的要求。因此,本领域亟需合成具备杂质含量低、纯度高、收率高等特点的高质量甲苯磺酸妥舒沙星的制备工艺。
发明内容
本发明提供了一种甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法,以解决现有技术没有较理想的甲苯磺酸妥舒沙星合成路线以及现有方法制备得到的甲苯磺酸妥舒沙星杂质含量高、纯度低、收率低等问题。
一方面,本发明提供了一种甲苯磺酸妥舒沙星的制备方法,包括以下步骤:胺化:以醋酸酐、原甲酸三乙酯、氟氯烟酸酯、甲醇、2,4-二氟苯胺为起始原料进行胺化反应,制备得到甲苯磺酸妥舒沙星胺基物;环合:基于甲苯磺酸妥舒沙星胺基物,通过环合反应制备甲苯磺酸妥舒沙星环合物;取代:基于甲苯磺酸妥舒沙星环合物,通过取代反应制备甲苯磺酸妥舒沙星取代物;水解成盐:基于所述甲苯磺酸妥舒沙星取代物,通过水解成盐反应制备得到甲苯磺酸妥舒沙星粗品,精制得到甲苯磺酸妥舒沙星。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:本发明制备方法以胺化、环合、取代、水解成盐、精制等步骤为合成路线,从起始原料至最终产物甲苯磺酸妥舒沙星,覆盖甲苯磺酸妥舒沙星合成路线的各个步骤,通过对合成路线各个步骤的设计,形成完整的生产链,从起始步骤胺化开始,通过对起始原料的设计,严格把控制备得到的甲苯磺酸妥舒沙星胺基物质量,经后续环合、取代、水解成盐、精制等步骤的逐步控制,制得的甲苯磺酸妥舒沙星杂质含量低、纯度高、收率高,符合医药领域对药品的高质量要求,同时合成过程中原料浪费少,可降低成本,有利于甲苯磺酸妥舒沙星的批量生产。
在本发明的一些实施方式中,所述甲苯磺酸妥舒沙星胺基物为1-(2,4-二氟苯胺基)乙烯-2-甲酸甲酯基-4-氧-(2-氯-3-氟-6氯)吡啶;所述甲苯磺酸妥舒沙星环合物为1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯;所述甲苯磺酸妥舒沙星取代物为7-[3-氨基-1-(吡咯烷基)]-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯。
采用上述进一步技术方案的有益效果在于,本发明制备方法胺化得到1-(2,4-二氟苯胺基)乙烯-2-甲酸甲酯基-4-氧-(2-氯-3-氟-6氯)吡啶,环合得到1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯,取代得到7-[3-氨基-1-(吡咯烷基)]-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯,将各步骤产物限定为以上产物,可实现对各步骤工艺参数、原料的合理设计,保证各步骤产物质量(杂质含量、纯度等)的同时,优化各步骤原料利用率。
在本发明的一些实施方式中,胺化工艺包括以下步骤:混合醋酸酐和原甲酸三乙酯,在搅拌状态下,加入氟氯烟酸酯,升温至100-130℃后回流2h,调节温度至低于140℃,常压蒸馏2h后减压蒸馏40-60min,降温至80-90℃并加入甲醇,调节温度至10-20℃后加入2,4-二氟苯胺,在10-20℃之间保温3-5h;降温至5-8℃后离心甩滤;升温至50-60℃后干燥6-8h,得到甲苯磺酸妥舒沙星胺基物;其中,氟氯烟酸酯、醋酸酐、原甲酸三乙酯、2,4-二氟苯胺和甲醇的质量比为1:0.9:0.75:0.5125:3。
采用上述进一步技术方案的有益效果在于,本发明通过醋酸酐、原甲酸三乙酯、氟氯烟酸酯、甲醇、2,4-二氟苯胺制备甲苯磺酸妥舒沙星胺基物,通过设计原料的添加顺序,重点对反应温度及时间进行研究,发现在超出本发明胺化工艺的各参数条件下制备得到的胺化产物或杂质含量偏高或各胺化原料反应不充分,而只有在本发明胺化工艺的各参数条件下制备得到的胺化产物甲苯磺酸妥舒沙星胺基物的纯度最高、杂质含量最少、且收率最高,胺化步骤各原料利用率最高,无原料剩余,为后续环合步骤提供高质量的原料(甲苯磺酸妥舒沙星胺基物),进而,有利于获得高质量的终产物甲苯磺酸妥舒沙星。
在本发明的一些实施方式中,环合工艺包括以下步骤:在搅拌状态下向N,N-二甲基甲酰胺中加入甲苯磺酸妥舒沙星胺基物,升温至10-20℃至全部溶解,过滤后降温至低于20℃,加入无水碳酸钾,在10-20℃反应3-5h;降温至5-8℃后离心甩滤;升温至50-60℃干燥6-8h,得到甲苯磺酸妥舒沙星环合物;其中,甲苯磺酸妥舒沙星胺基物、无水碳酸钾、N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:0.35:4.0。
采用上述进一步技术方案的有益效果在于,本发明通过本发明的胺化产物甲苯磺酸妥舒沙星胺基物、N,N-二甲基甲酰胺、无水碳酸钾制备甲苯磺酸妥舒沙星环合物,通过设计原料的添加顺序,重点对反应温度及时间进行研究,发现在超出本发明环合工艺的各参数条件下制备得到的环合产物或杂质含量偏高或各环合原料反应不充分,而只有在本发明环合工艺的各参数条件下制备得到的环合产物甲苯磺酸妥舒沙星环合物的纯度最高、杂质含量最少、且收率最高,环合步骤各原料利用率最高,无原料剩余,为后续取代步骤提供高质量的原料(甲苯磺酸妥舒沙星环合物),进而,有利于获得高质量的终产物甲苯磺酸妥舒沙星。
在本发明的一些实施方式中,所述离心甩滤包括如下步骤:S1、将甲苯磺酸妥舒沙星胺基物、N,N-二甲基甲酰胺、无水碳酸钾的反应产物离心甩滤至无液体流出;S2、向S1步骤的产物中加入甲醇,搅拌均匀后离心甩滤至无液体流出;S3、通过纯化水顶洗S2步骤的产物至pH呈中性后离心甩滤;S4、向S3步骤的产物中加入纯化水,搅拌10h后离心甩滤至无液体流出;S5、将S4步骤的产物中加入甲醇,搅拌均匀后离心甩滤至无液体流出。
采用上述进一步技术方案的有益效果在于,本发明环合步骤通过将甲苯磺酸妥舒沙星胺基物、N,N-二甲基甲酰胺和无水碳酸钾的反应产物直接离心甩滤、甲醇洗涤甩滤、纯化水顶洗、纯化水洗涤甩滤、甲醇洗涤甩滤五步完成离心甩滤工艺,可将除环合产物甲苯磺酸妥舒沙星环合物外的其他成分(包括难分离成分)分离剔除,进而获得高纯度甲苯磺酸妥舒沙星环合物。
在本发明的一些实施方式中,取代工艺包括以下步骤:混合甲醇和三乙胺,在搅拌状态下,加入3-氨基吡咯烷二盐酸盐,降温至低于5℃后加入甲苯磺酸妥舒沙星环合物,调节温度至低于20℃反应48-96h;离心甩滤;升温至50-60℃干燥3-4h,得到甲苯磺酸妥舒沙星取代物;其中,甲苯磺酸妥舒沙星环合物、3-氨基吡咯烷二盐酸盐、三乙胺、甲醇的质量比为1:0.575:1.095:18.75。
采用上述进一步技术方案的有益效果在于,本发明通过本发明的环合产物甲苯磺酸妥舒沙星环合物、3-氨基吡咯烷二盐酸盐、三乙胺、甲醇制备甲苯磺酸妥舒沙星取代物,通过设计原料的添加顺序,重点对反应温度及时间进行研究,发现在超出本发明取代工艺的各参数条件下制备得到的取代产物或杂质含量偏高或各取代原料反应不充分,而只有在本发明取代工艺的各参数条件下制备得到的取代产物甲苯磺酸妥舒沙星取代物的纯度最高、杂质含量最少、且收率最高,取代步骤各原料利用率最高,无原料剩余,为后续水解成盐步骤提供高质量的原料(甲苯磺酸妥舒沙星取代物),进而,有利于获得高质量的终产物甲苯磺酸妥舒沙星。
在本发明的一些实施方式中,水解成盐工艺包括以下步骤:在搅拌状态下,向纯化水中依次加入甲苯磺酸妥舒沙星取代物、对甲苯磺酸和冰醋酸,升温至98-100℃保温6-10h后热过滤,降温至低于30℃后离心甩滤;其中,甲苯磺酸妥舒沙星取代物、冰醋酸、对甲苯磺酸的质量比为1:1:0.6。
采用上述进一步技术方案的有益效果在于,本发明通过本发明的取代产物甲苯磺酸妥舒沙星取代物、纯化水、对甲苯磺酸、冰醋酸制备甲苯磺酸妥舒沙星粗品,通过设计原料的添加顺序,重点对反应温度及时间进行研究,发现在超出本发明水解成盐工艺的各参数条件下制备得到的水解成盐产物或杂质含量偏高或各水解成盐原料反应不充分,而只有在本发明水解成盐工艺的各参数条件下制备得到的水解成盐产物甲苯磺酸妥舒沙星粗品的纯度最高、杂质含量最少、且收率最高,水解成盐步骤各原料利用率最高,无原料剩余,为后续精制步骤提供高质量的原料(甲苯磺酸妥舒沙星粗品),进而,有利于获得高质量的终产物甲苯磺酸妥舒沙星;另外,本发明水解成盐工艺得到的甲苯磺酸妥舒沙星粗品色泽均匀,无需脱色处理,与现有技术相比,省略了通过活性炭等脱色的步骤,简化工艺步骤,节省成本。
在本发明的一些实施方式中,甲苯磺酸妥舒沙星粗品的精制包括以下步骤:混合药用乙醇和纯化水,搅拌状态下,加入甲苯磺酸妥舒沙星粗品,搅拌0.5-1h;离心甩滤;在40-50℃干燥2-2.5h,得到甲苯磺酸妥舒沙星;其中,甲苯磺酸妥舒沙星粗品、药用乙醇、纯化水的质量比为1:0.37:1.4。
采用上述进一步技术方案的有益效果在于,本发明以本发明的水解成盐产物甲苯磺酸妥舒沙星粗品、药用乙醇、纯化水制备甲苯磺酸妥舒沙星,通过设计原料的添加顺序,重点对反应温度及时间进行研究,在本发明精制工艺的各参数条件下制备得到的精制产物甲苯磺酸妥舒沙星的纯度最高,纯度不小于98.8%、杂质含量最少、且收率最高,收率不小于95%。
在本发明的一些实施方式中,所述制备方法中的降温采用冷盐水隔热降温的方式实现。
采用上述进一步技术方案的有益效果在于,本发明制备方法中各个步骤的降温可采用通冷盐水隔热降温,降温效率高,能源消耗低。
另一方面,本发明还提供了一种甲苯磺酸妥舒沙星,所述甲苯磺酸妥舒沙星根据上述任一项所述的制备方法制备。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:本发明的甲苯磺酸妥舒沙星通过本发明的制备方法制备而来,从起始原料至最终产物甲苯磺酸妥舒沙星,覆盖甲苯磺酸妥舒沙星合成路线的各个步骤,通过对合成路线各个步骤的设计,形成完整的生产链,从起始步骤胺化开始,通过对起始原料的设计,各步骤工艺参数的设计与严格控制,制得的甲苯磺酸妥舒沙星杂质含量低、纯度高、收率高,且色泽均匀,符合医药领域对药品的高质量要求。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案,下面将对本发明实施例中所需要使用的附图进行说明。
图1为本发明的一种实施例的甲苯磺酸妥舒沙星制备方法中胺化岗位流程图;
图2为本发明的一种实施例的甲苯磺酸妥舒沙星制备方法中环合岗位流程图;
图3为本发明的一种实施例的甲苯磺酸妥舒沙星制备方法中取代岗位流程图;
图4为本发明的一种实施例的甲苯磺酸妥舒沙星制备方法中水解成盐岗位流程图;
图5为本发明的一种实施例的甲苯磺酸妥舒沙星制备方法中精制岗位流程图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,以下将结合具体实施例对本发明涉及的各个方面进行详细说明,但这些具体实施例仅用于举例说明本发明,并不对本发明的保护范围和实质内容构成任何限定。
实施例1:
本实施例提供一种甲苯磺酸妥舒沙星的制备方法。本实施例的甲苯磺酸妥舒沙星的制备方法,包括以下步骤:
胺化:以醋酸酐、原甲酸三乙酯、氟氯烟酸酯、甲醇、2,4-二氟苯胺为起始原料进行胺化反应,制备得到甲苯磺酸妥舒沙星胺基物;
环合:基于甲苯磺酸妥舒沙星胺基物,通过环合反应制备甲苯磺酸妥舒沙星环合物;
取代:基于甲苯磺酸妥舒沙星环合物,通过取代反应制备甲苯磺酸妥舒沙星取代物;
水解成盐:基于甲苯磺酸妥舒沙星取代物,通过水解成盐反应制备得到甲苯磺酸妥舒沙星粗品,精制得到甲苯磺酸妥舒沙星。
在本实施例中,甲苯磺酸妥舒沙星胺基物为1-(2,4-二氟苯胺基)乙烯-2-甲酸甲酯基-4-氧-(2-氯-3-氟-6氯)吡啶;甲苯磺酸妥舒沙星环合物为1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯;甲苯磺酸妥舒沙星取代物为7-[3-氨基-1-(吡咯烷基)]-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯。
在本实施例中,以下对本实施例的甲苯磺酸妥舒沙星的制备方法的各个步骤进行详细说明:
(1)甲苯磺酸妥舒沙星胺化岗位:
化学反应方程式为:
Figure BDA0003421512150000061
主要使用的设备包括:反应罐(R03罐、R07罐、R16罐、R18罐、R09罐、R12罐、R13罐);离心机(L2、L4、L7、L8、L9平板离心机);烘箱(G1、G2、G5、G6热风循环烘箱)。以上反应罐、离心机、烘箱的具体选择,可根据实际需要进行合理选择。操作时,则按相应反应罐标准操作规程、相应平板离心机标准操作规程、相应热风循环烘箱标准操作规程操作。
图1示出了本实施例的甲苯磺酸妥舒沙星胺化岗位流程图,胺化工艺包括反应过程、分离过程、干燥过程。
反应过程:
原料为氟氯烟酸酯、醋酸酐、原甲酸三乙酯、2,4-二氟苯胺、甲醇;配料时配料比以氟氯烟酸酯为基础系数,氟氯烟酸酯、醋酸酐、原甲酸三乙酯、2,4-二氟苯胺和甲醇的配料比(质量比)为1:0.9:0.75:0.5125:3,具体地,在本实施例中,氟氯烟酸酯的投料量为180.0kg(0.6429kmol)、醋酸酐的投料量为162.0kg(1.5868kmol)、原甲酸三乙酯的投料量为135.0kg(1.4660kmol)、2,4-二氟苯胺的投料量为92.25kg(0.8948kmol)、甲醇的投料量为540.0kg(16.8539kmol);加料顺序为醋酸酐、原甲酸三乙酯、氟氯烟酸酯、甲醇、2,4-二氟苯胺。
反应过程包括以下步骤:用真空泵从液体进料口依次抽醋酸酐、原甲酸三乙酯入反应罐,开动搅拌,由固体加料口加入氟氯烟酸酯,加料完毕,封罐,温度升至100-130℃,回流反应2小时,在140℃以下常压蒸馏2小时,继续减压蒸馏40-60分钟,蒸馏完毕,夹套通冷盐水,降温到80-90℃,再放入装有甲醇的反应罐中,在10-20℃之间加入2,4-二氟苯胺,调节冷盐水阀门,在10-20℃之间保温3-5小时,保温完毕,夹层通盐水降温至5-8℃,准备分离。
分离过程包括:离心机进料量由放料阀控制,离心甩滤至无液体流出,甩滤完毕,将固态离心物装入无毒聚乙烯袋中,称重复核送去干燥。
干燥过程包括:将固态离心物在干燥盘中均匀铺设2-4cm,升温到50-60℃之间干燥,干燥时间为6-8小时,干燥结束后,降温至25℃以内,物料(甲苯磺酸妥舒沙星胺基物)装入无毒聚乙烯袋,称重复核贴好物料卡,送中间站暂存请验。检验时严格按照QC-SOP-001《取样标准操作规程》取样。
(2)甲苯磺酸妥舒沙星环合岗位:
化学反应方程式为:
Figure BDA0003421512150000071
主要使用的设备包括:反应罐(R03罐、R07罐、R16罐、R18罐、R09罐、R12罐、R13罐、R22罐);离心机(L2、L4、L7、L8、L9平板离心机);烘箱(G1、G2、G5、G6热风循环烘箱)。以上反应罐、离心机、烘箱的具体选择,可根据实际需要进行合理选择。操作时,则按相应反应罐标准操作规程、相应平板离心机标准操作规程、相应热风循环烘箱标准操作规程操作。
图2示出了本实施例的甲苯磺酸妥舒沙星环合岗位流程图,环合工艺包括反应过程、分离过程、干燥过程。
反应过程:
原料为甲苯磺酸妥舒沙星胺基物、无水碳酸钾、N,N-二甲基甲酰胺(DMF);配料时配料比以甲苯磺酸妥舒沙星胺基物为基础系数,甲苯磺酸妥舒沙星胺基物、无水碳酸钾、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的配料比(质量比)为1:0.35:4.0,具体地,在本实施例中,甲苯磺酸妥舒沙星胺基物的投料量为200.0kg(0.4773kmol)、无水碳酸钾的投料量为70.0kg(0.5065kmol)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的投料量为800.0kg(10.9454kmol);加料顺序为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯磺酸妥舒沙星胺基物、无水碳酸钾。
反应过程包括以下步骤:用真空泵抽N,N-二甲基甲酰胺入反应罐中,搅拌下由加料口加入甲苯磺酸妥舒沙星胺基物,加热升温到10-20℃至全部溶解,过滤至另一反应罐内,夹层通冷盐水降温至20℃以内,加入无水碳酸钾,加料结束,在10-20℃继续反应3-5小时,继续降温至5-8℃,准备分离。
分离过程包括:S1、离心机进料量由放料阀控制,将甲苯磺酸妥舒沙星胺基物、N,N-二甲基甲酰胺、无水碳酸钾的反应产物离心甩滤至无液体流出(甩滤DMF);S2、将S1步骤的产物(固态离心物)转入装有甲醇的罐内,搅拌均匀进行分离,离心机进料量由放料阀控制,离心甩滤至无液体流出(甩滤甲醇);S3、顶洗:纯化水洗涤S2步骤的产物至pH呈中性后甩滤(甩滤纯化水);S4、将S3步骤的产物(固态离心物)转入装有纯化水的罐内,搅拌10小时,离心机进料量由放料阀控制,离心甩滤至无液体流出(甩滤纯化水);S5、将S4步骤的产物(固态离心物)转入装有甲醇的罐内,搅拌均匀进行分离,离心机进料量由放料阀控制,离心甩滤至无液体流出(甩滤甲醇);S6、将S5步骤的产物(固态物)装入无毒聚乙烯袋中,称重复核,送去干燥。在本实施例中,分离过程的原料纯化水和甲醇的量不受限制,适量即可,具体可根据实际情况进行选择。
干燥过程包括:将湿料在干燥盘中均匀铺设2-4cm,加热升温至50-60℃之间干燥6-8小时,干燥结束后得到甲苯磺酸妥舒沙星环合物,降温至25℃以内,用无毒聚乙烯袋包装,称重复核填好物料卡,送中间站暂存请验。检验时严格按照QC-SOP-001《取样标准操作规程》取样。
(3)甲苯磺酸妥舒沙星取代岗位:
化学反应方程式为:
Figure BDA0003421512150000081
主要使用的设备包括:反应罐(R19罐、R20罐、R21罐、R22罐);离心机(L2、L4、L7、L8、L9平板离心机);烘箱(G1、G2、G5、G6热风循环烘箱)。以上反应罐、离心机、烘箱的具体选择,可根据实际需要进行合理选择。操作时,则按相应反应罐标准操作规程、相应平板离心机标准操作规程、相应热风循环烘箱标准操作规程操作。
图3示出了本实施例的甲苯磺酸妥舒沙星取代岗位流程图,取代工艺包括反应过程、分离过程、干燥过程。
反应过程:
原料为甲苯磺酸妥舒沙星环合物、3-氨基吡咯烷二盐酸盐、三乙胺、甲醇;配料时配料比以甲苯磺酸妥舒沙星环合物为基础系数,甲苯磺酸妥舒沙星环合物、3-氨基吡咯烷二盐酸盐、三乙胺、甲醇的配料比(质量比)为1:0.575:1.095:18.75,具体地,在本实施例中,甲苯磺酸妥舒沙星环合物的投料量为160.0kg(0.4183kmol)、3-氨基吡咯烷二盐酸盐的投料量为92.0kg(0.5823kmol)、三乙胺的投料量为175.2kg(0.3960kmol)、甲醇的投料量为3000.0kg(93.6330kmol);加料顺序为甲醇、三乙胺、3-氨基吡咯烷二盐酸盐、甲苯磺酸妥舒沙星环合物。
反应过程包括以下步骤:用真空泵抽甲醇(可用回收的甲醇)、三乙胺入反应罐,抽料完毕,搅拌下由加料口加入3-氨基吡咯烷二盐酸盐,加料完毕,封罐,夹层通冷盐水,5℃以下加入甲苯磺酸妥舒沙星环合物,在20℃以内反应48-96小时。
分离过程包括:启动离心机,进料量由放料阀控制,将反应产物离心甩滤至无液体流出,用适量甲醇洗涤,离心甩滤至无液体流出,甩滤完毕,将固态离心物装入塑料袋中,称重复核送去干燥。在本实施例中,分离过程使用的原料甲醇的量不受限制,适量即可,具体可根据实际情况进行选择。
干燥过程包括:将湿物料在干燥盘中均匀铺设2-4cm,加热升至50-60℃之间干燥3-4小时,干燥结束后得到甲苯磺酸妥舒沙星取代物,降温至25℃以内,用塑料袋包装,称重复核贴好物料卡,送中间站暂存请验。检验时严格按照QC-SOP-001《取样标准操作规程》取样。
(4)甲苯磺酸妥舒沙星水解成盐岗位:
化学反应方程式为:
Figure BDA0003421512150000091
Figure BDA0003421512150000101
主要使用的设备包括:反应罐(R19罐、R20罐、R21罐、R22罐);离心机(L2、L4、L7、L8、L9平板离心机)。以上反应罐、离心机的具体选择,可根据实际需要进行合理选择。操作时,则按相应反应罐标准操作规程、相应平板离心机标准操作规程操作。
图4示出了本实施例的甲苯磺酸妥舒沙星水解成盐岗位流程图,水解成盐工艺包括反应过程、分离过程。
反应过程:
原料为纯化水、甲苯磺酸妥舒沙星取代物、乙酸(冰醋酸)、对甲苯磺酸;配料时配料比以甲苯磺酸妥舒沙星取代物为基础系数,纯化水作为溶剂,其使用量可根据反应容器的容量配合甲苯磺酸妥舒沙星取代物、冰醋酸和对甲苯磺酸使用,甲苯磺酸妥舒沙星取代物、乙酸(冰醋酸)、对甲苯磺酸的配料比(质量比)为1:1:0.6,具体地,在本实施例中,纯化水的投料量为3000.0kg、甲苯磺酸妥舒沙星取代物的投料量为160kg、乙酸(冰醋酸)的投料量为160kg、对甲苯磺酸的投料量为96kg;加料顺序为纯化水、甲苯磺酸妥舒沙星取代物、对甲苯磺酸、冰醋酸。
反应过程包括以下步骤:用真空泵抽纯化水入反应罐中,抽料结束,搅拌下由加料口依次加入甲苯磺酸妥舒沙星取代物、对甲苯磺酸,用真空泵抽冰醋酸入反应罐中,封罐升温至98-100℃,保温6-10小时,保温结束后,热过滤至另一反应罐中,降温至30℃以内分离。
分离过程包括:启动离心机,由放料阀控制进料量,离心甩滤至无液体流出,甩滤完毕,将固态物(甲苯磺酸妥舒沙星粗品)装入塑料袋中。
(5)甲苯磺酸妥舒沙星精制岗位
主要使用的设备包括:反应罐(J01、J02反应罐);离心机(L5三足离心机);烘箱(G3热风循环烘箱);粉碎机(F2无尘粉碎机)。以上反应罐、离心机、烘箱、粉碎机的具体选择,可根据实际需要进行合理选择。操作时,则按相应反应罐标准操作规程、《SS-800型三足离心机标准操作规程》、《CT-C-I型热风循环烘箱标准操作规程》、《TF-350型无尘粉碎机标准操作规程》操作。
图5示出了本实施例的甲苯磺酸妥舒沙星精制岗位流程图,精制工艺包括反应过程、分离过程、干燥过程、粉碎过程。
反应过程:
原料为甲苯磺酸妥舒沙星粗品、药用乙醇、纯化水;甲苯磺酸妥舒沙星粗品、药用乙醇、纯化水的配料比(质量比)为1:0.37:1.4,具体地,在本实施例中,甲苯磺酸妥舒沙星粗品的投料量为180kg、药用乙醇的投料量为67.4kg、纯化水的投料量为252.6kg;加料顺序为药用乙醇、纯化水、甲苯磺酸妥舒沙星粗品。
反应过程包括以下步骤:用真空泵抽药用乙醇、纯化水入反应罐,开动搅拌,加入甲苯磺酸妥舒沙星粗品,搅拌0.5-1小时。
分离过程包括:离心机进料量由放料阀控制,将反应产物离心甩滤至无液体流出,将固态离心物装入塑料袋袋中,称重复核挂好物料卡送去干燥。
干燥过程包括:将物料在烘盘中均匀铺设2-4cm,在40-50℃之间干燥,干燥时间2-2.5小时,干燥结束后,降温至25℃以内,将物料装入塑料袋中,称重复核填好物料卡送粉碎。
粉碎过程包括:把物料均匀加入粉碎机中,100目筛粉碎,得到甲苯磺酸妥舒沙星,用塑料袋包装,称重复核填好物料卡入中间站暂存待验。
(6)甲苯磺酸妥舒沙星包装岗位
甲苯磺酸妥舒沙星包装岗位包括内包装和外包装。其中,内包装包括:将称好的成品(例如,20kg)(甲苯磺酸妥舒沙星)用双层塑料袋包装,封口。外包装包括:内包装结束后,放入钢板纸桶内,放好合格证,封盖,桶外贴已打印有批号、生产日期、有效期的标签,复核后用铅封封存。复核时按QC-SOP-001《取样标准操作规程》取样。
本实施例还提供一种甲苯磺酸妥舒沙星,其根据本实施例的制备方法制备。本实施例制备得到的甲苯磺酸妥舒沙星杂质含量低、纯度为99.1%、收率为96.3%。
实施例2:
本实施例提供一种甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法。本实施例制备方法与实施例1相同的技术特征不再赘述,仅对与实施例1不同之处进行说明:
(1)甲苯磺酸妥舒沙星胺化岗位:
反应过程:在本实施例中,氟氯烟酸酯的投料量为300.0kg(1.0714kmol)、醋酸酐的投料量为270.0kg(2.6447kmol)、原甲酸三乙酯的投料量为225.0kg(2.4433kmol)、2,4-二氟苯胺的投料量为153.75kg(1.4914kmol)、甲醇的投料量为900.0kg(28.0899kmol)。
反应过程包括以下步骤:用真空泵从液体进料口依次抽醋酸酐、原甲酸三乙酯入反应罐,开动搅拌,由固体加料口加入氟氯烟酸酯,加料完毕,封罐,温度升至100℃,回流反应2小时,在135℃常压蒸馏2小时,继续减压蒸馏40分钟,蒸馏完毕,夹套通冷盐水,降温到80℃,再放入装有甲醇的反应罐中,在10℃加入2,4-二氟苯胺,调节冷盐水阀门,在10℃保温3小时,保温完毕,夹层通盐水降温至5℃,准备分离。
干燥过程包括:将固态离心物在干燥盘中均匀铺设2cm,升温到50℃干燥,干燥时间为6小时,干燥结束后,降温至25℃以内,物料(甲苯磺酸妥舒沙星胺基物)装入无毒聚乙烯袋,称重复核贴好物料卡,送中间站暂存请验。
(2)甲苯磺酸妥舒沙星环合岗位:
反应过程:在本实施例中,甲苯磺酸妥舒沙星胺基物的投料量为300.0kg(0.7560kmol)、无水碳酸钾的投料量为105.0kg(0.7597kmol)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的投料量为1200.0kg(16.4181kmol)。
反应过程包括以下步骤:用真空泵抽N,N-二甲基甲酰胺入反应罐中,搅拌下由加料口加入甲苯磺酸妥舒沙星胺基物,加热升温到10℃至全部溶解,过滤至另一反应罐内,夹层通冷盐水降温至5℃,加入无水碳酸钾,加料结束,在10℃继续反应3小时,继续降温至5℃,准备分离。
干燥过程包括:将湿料在干燥盘中均匀铺设2cm,加热升温至50℃干燥6小时,干燥结束后得到甲苯磺酸妥舒沙星环合物,降温至25℃以内,用无毒聚乙烯袋包装,称重复核填好物料卡,送中间站暂存请验。
(3)甲苯磺酸妥舒沙星取代岗位:
反应过程:在本实施例中,甲苯磺酸妥舒沙星环合物的投料量为185kg、3-氨基吡咯烷二盐酸盐的投料量为106.375kg、三乙胺的投料量为202.575kg、甲醇的投料量为3468.75kg。
反应过程包括以下步骤:用真空泵抽甲醇(可用回收的甲醇)、三乙胺入反应罐,抽料完毕,搅拌下由加料口加入3-氨基吡咯烷二盐酸盐,加料完毕,封罐,夹层通冷盐水,4℃加入甲苯磺酸妥舒沙星环合物,在15℃反应48小时。
干燥过程包括:将湿物料在干燥盘中均匀铺设2cm,加热升至50℃干燥3小时,干燥结束后得到甲苯磺酸妥舒沙星取代物,降温至25℃以内,用塑料袋包装,称重复核贴好物料卡,送中间站暂存请验。
(4)甲苯磺酸妥舒沙星水解成盐岗位:
反应过程:在本实施例中,纯化水的投料量为3500kg、甲苯磺酸妥舒沙星取代物的投料量为185kg、乙酸(冰醋酸)的投料量为185kg、对甲苯磺酸的投料量为111kg。
反应过程包括以下步骤:用真空泵抽纯化水入反应罐中,抽料结束,搅拌下由加料口依次加入甲苯磺酸妥舒沙星取代物、对甲苯磺酸,用真空泵抽冰醋酸入反应罐中,封罐升温至98℃,保温6小时,保温结束后,热过滤至另一反应罐中,降温至25℃分离。
(5)甲苯磺酸妥舒沙星精制岗位
反应过程:在本实施例中,甲苯磺酸妥舒沙星粗品的投料量为250kg、药用乙醇的投料量为92.5kg、纯化水的投料量为350kg。
反应过程包括以下步骤:用真空泵抽药用乙醇、纯化水入反应罐,开动搅拌,加入甲苯磺酸妥舒沙星粗品,搅拌0.5小时。
干燥过程包括:将物料在烘盘中均匀铺设2cm,在40℃干燥,干燥时间2小时,干燥结束后,降温至25℃以内,将物料装入塑料袋中,称重复核填好物料卡送粉碎。
本实施例制备得到的甲苯磺酸妥舒沙星杂质含量低、纯度为99.2%、收率为96.5%。
实施例3:
本实施例提供一种甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法。本实施例制备方法与实施例1相同的技术特征不再赘述,仅对与实施例1不同之处进行说明:
(1)甲苯磺酸妥舒沙星胺化岗位:
反应过程:在本实施例中,氟氯烟酸酯的投料量为200kg、醋酸酐的投料量为180kg、原甲酸三乙酯的投料量为150kg、2,4-二氟苯胺的投料量为102.5kg、甲醇的投料量为600kg。
反应过程包括以下步骤:用真空泵从液体进料口依次抽醋酸酐、原甲酸三乙酯入反应罐,开动搅拌,由固体加料口加入氟氯烟酸酯,加料完毕,封罐,温度升至120℃,回流反应2小时,在120℃常压蒸馏2小时,继续减压蒸馏50分钟,蒸馏完毕,夹套通冷盐水,降温到85℃,再放入装有甲醇的反应罐中,在15℃加入2,4-二氟苯胺,调节冷盐水阀门,在15℃保温4小时,保温完毕,夹层通盐水降温至6.5℃,准备分离。
干燥过程包括:将固态离心物在干燥盘中均匀铺设3cm,升温到55℃干燥,干燥时间为7小时,干燥结束后,降温至25℃以内,物料(甲苯磺酸妥舒沙星胺基物)装入无毒聚乙烯袋,称重复核贴好物料卡,送中间站暂存请验。
(2)甲苯磺酸妥舒沙星环合岗位:
反应过程:在本实施例中,甲苯磺酸妥舒沙星胺基物的投料量为220kg、无水碳酸钾的投料量为77kg、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的投料量为880kg。
反应过程包括以下步骤:用真空泵抽N,N-二甲基甲酰胺入反应罐中,搅拌下由加料口加入甲苯磺酸妥舒沙星胺基物,加热升温到15℃至全部溶解,过滤至另一反应罐内,夹层通冷盐水降温至10℃,加入无水碳酸钾,加料结束,在15℃继续反应4小时,继续降温至6℃,准备分离。
干燥过程包括:将湿料在干燥盘中均匀铺设3cm,加热升温至55℃干燥7小时,干燥结束后得到甲苯磺酸妥舒沙星环合物,降温至25℃以内,用无毒聚乙烯袋包装,称重复核填好物料卡,送中间站暂存请验。
(3)甲苯磺酸妥舒沙星取代岗位:
反应过程:在本实施例中,甲苯磺酸妥舒沙星环合物的投料量为170kg、3-氨基吡咯烷二盐酸盐的投料量为97.75kg、三乙胺的投料量为186.15kg、甲醇的投料量为3187.5kg。
反应过程包括以下步骤:用真空泵抽甲醇(可用回收的甲醇)、三乙胺入反应罐,抽料完毕,搅拌下由加料口加入3-氨基吡咯烷二盐酸盐,加料完毕,封罐,夹层通冷盐水,3℃加入甲苯磺酸妥舒沙星环合物,在10℃反应80小时。
干燥过程包括:将湿物料在干燥盘中均匀铺设3cm,加热升至55℃干燥3.5小时,干燥结束后得到甲苯磺酸妥舒沙星取代物,降温至25℃以内,用塑料袋包装,称重复核贴好物料卡,送中间站暂存请验。
(4)甲苯磺酸妥舒沙星水解成盐岗位:
反应过程:在本实施例中,纯化水的投料量为3200kg、甲苯磺酸妥舒沙星取代物的投料量为170kg、乙酸(冰醋酸)的投料量为170kg、对甲苯磺酸的投料量为102kg。
反应过程包括以下步骤:用真空泵抽纯化水入反应罐中,抽料结束,搅拌下由加料口依次加入甲苯磺酸妥舒沙星取代物、对甲苯磺酸,用真空泵抽冰醋酸入反应罐中,封罐升温至99℃,保温8小时,保温结束后,热过滤至另一反应罐中,降温至20℃分离。
(5)甲苯磺酸妥舒沙星精制岗位
反应过程:在本实施例中,甲苯磺酸妥舒沙星粗品的投料量为200kg、药用乙醇的投料量为74kg、纯化水的投料量为280kg。
反应过程包括以下步骤:用真空泵抽药用乙醇、纯化水入反应罐,开动搅拌,加入甲苯磺酸妥舒沙星粗品,搅拌0.75小时。
干燥过程包括:将物料在烘盘中均匀铺设3cm,在45℃干燥,干燥时间2.25小时,干燥结束后,降温至25℃以内,将物料装入塑料袋中,称重复核填好物料卡送粉碎。
本实施例制备得到的甲苯磺酸妥舒沙星杂质含量低、纯度为99.6%、收率为98%。
实施例4:
本实施例提供一种甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法。本实施例制备方法与实施例1相同的技术特征不再赘述,仅对与实施例1不同之处进行说明:
(1)甲苯磺酸妥舒沙星胺化岗位:
反应过程:在本实施例中,氟氯烟酸酯的投料量为250kg、醋酸酐的投料量为225kg、原甲酸三乙酯的投料量为187.5kg、2,4-二氟苯胺的投料量为128.125kg、甲醇的投料量为750kg。
反应过程包括以下步骤:用真空泵从液体进料口依次抽醋酸酐、原甲酸三乙酯入反应罐,开动搅拌,由固体加料口加入氟氯烟酸酯,加料完毕,封罐,温度升至130℃,回流反应2小时,在100℃常压蒸馏2小时,继续减压蒸馏60分钟,蒸馏完毕,夹套通冷盐水,降温到90℃,再放入装有甲醇的反应罐中,在20℃加入2,4-二氟苯胺,调节冷盐水阀门,在20℃保温5小时,保温完毕,夹层通盐水降温至8℃,准备分离。
干燥过程包括:将固态离心物在干燥盘中均匀铺设4cm,升温到60℃干燥,干燥时间为8小时,干燥结束后,降温至25℃以内,物料(甲苯磺酸妥舒沙星胺基物)装入无毒聚乙烯袋,称重复核贴好物料卡,送中间站暂存请验。
(2)甲苯磺酸妥舒沙星环合岗位:
反应过程:在本实施例中,甲苯磺酸妥舒沙星胺基物的投料量为280kg、无水碳酸钾的投料量为98kg、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的投料量为1120kg。
反应过程包括以下步骤:用真空泵抽N,N-二甲基甲酰胺入反应罐中,搅拌下由加料口加入甲苯磺酸妥舒沙星胺基物,加热升温到20℃至全部溶解,过滤至另一反应罐内,夹层通冷盐水降温至15℃,加入无水碳酸钾,加料结束,在20℃继续反应5小时,继续降温至8℃,准备分离。
干燥过程包括:将湿料在干燥盘中均匀铺设4cm,加热升温至60℃干燥8小时,干燥结束后得到甲苯磺酸妥舒沙星环合物,降温至25℃以内,用无毒聚乙烯袋包装,称重复核填好物料卡,送中间站暂存请验。
(3)甲苯磺酸妥舒沙星取代岗位:
反应过程:在本实施例中,甲苯磺酸妥舒沙星环合物的投料量为175kg、3-氨基吡咯烷二盐酸盐的投料量为100.625kg、三乙胺的投料量为191.625kg、甲醇的投料量为3281.25kg。
反应过程包括以下步骤:用真空泵抽甲醇(可用回收的甲醇)、三乙胺入反应罐,抽料完毕,搅拌下由加料口加入3-氨基吡咯烷二盐酸盐,加料完毕,封罐,夹层通冷盐水,1℃加入甲苯磺酸妥舒沙星环合物,在5℃反应96小时。
干燥过程包括:将湿物料在干燥盘中均匀铺设4cm,加热升至60℃干燥4小时,干燥结束后得到甲苯磺酸妥舒沙星取代物,降温至25℃以内,用塑料袋包装,称重复核贴好物料卡,送中间站暂存请验。
(4)甲苯磺酸妥舒沙星水解成盐岗位:
反应过程:在本实施例中,纯化水的投料量为3300kg、甲苯磺酸妥舒沙星取代物的投料量为175kg、乙酸(冰醋酸)的投料量为175kg、对甲苯磺酸的投料量为105kg。
反应过程包括以下步骤:用真空泵抽纯化水入反应罐中,抽料结束,搅拌下由加料口依次加入甲苯磺酸妥舒沙星取代物、对甲苯磺酸,用真空泵抽冰醋酸入反应罐中,封罐升温至100℃,保温10小时,保温结束后,热过滤至另一反应罐中,降温至15℃分离。
(5)甲苯磺酸妥舒沙星精制岗位
反应过程:在本实施例中,甲苯磺酸妥舒沙星粗品的投料量为220kg、药用乙醇的投料量为81.4kg、纯化水的投料量为308kg。
反应过程包括以下步骤:用真空泵抽药用乙醇、纯化水入反应罐,开动搅拌,加入甲苯磺酸妥舒沙星粗品,搅拌1小时。
干燥过程包括:将物料在烘盘中均匀铺设4cm,在50℃干燥,干燥时间2.5小时,干燥结束后,降温至25℃以内,将物料装入塑料袋中,称重复核填好物料卡送粉碎。
本实施例制备得到的甲苯磺酸妥舒沙星杂质含量低、纯度为99.4%、收率为97.6%。
以上结合具体实施方式对本发明进行了说明,这些具体实施方式仅仅是示例性的,不能以此限定本发明的保护范围,本领域技术人员在不脱离本发明实质的前提下可以进行各种修改、变化或替换。因此,根据本发明所作的各种等同变化,仍属于本发明所涵盖的范围。

Claims (10)

1.一种甲苯磺酸妥舒沙星的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
胺化:以醋酸酐、原甲酸三乙酯、氟氯烟酸酯、甲醇、2,4-二氟苯胺为起始原料进行胺化反应,制备得到甲苯磺酸妥舒沙星胺基物;
环合:基于甲苯磺酸妥舒沙星胺基物,通过环合反应制备甲苯磺酸妥舒沙星环合物;
取代:基于甲苯磺酸妥舒沙星环合物,通过取代反应制备甲苯磺酸妥舒沙星取代物;
水解成盐:基于所述甲苯磺酸妥舒沙星取代物,通过水解成盐反应制备得到甲苯磺酸妥舒沙星粗品,精制得到甲苯磺酸妥舒沙星。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述甲苯磺酸妥舒沙星胺基物为1-(2,4-二氟苯胺基)乙烯-2-甲酸甲酯基-4-氧-(2-氯-3-氟-6氯)吡啶;
所述甲苯磺酸妥舒沙星环合物为1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯;
所述甲苯磺酸妥舒沙星取代物为7-[3-氨基-1-(吡咯烷基)]-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,胺化工艺包括以下步骤:混合醋酸酐和原甲酸三乙酯,在搅拌状态下,加入氟氯烟酸酯,升温至100-130℃后回流2h,调节温度至低于140℃,常压蒸馏2h后减压蒸馏40-60min,降温至80-90℃并加入甲醇,调节温度至10-20℃后加入2,4-二氟苯胺,在10-20℃之间保温3-5h;降温至5-8℃后离心甩滤;升温至50-60℃后干燥6-8h,得到甲苯磺酸妥舒沙星胺基物;
其中,氟氯烟酸酯、醋酸酐、原甲酸三乙酯、2,4-二氟苯胺和甲醇的质量比为1:0.9:0.75:0.5125:3。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,环合工艺包括以下步骤:在搅拌状态下向N,N-二甲基甲酰胺中加入甲苯磺酸妥舒沙星胺基物,升温至10-20℃至全部溶解,过滤后降温至低于20℃,加入无水碳酸钾,在10-20℃反应3-5h;降温至5-8℃后离心甩滤;升温至50-60℃干燥6-8h,得到甲苯磺酸妥舒沙星环合物;
其中,甲苯磺酸妥舒沙星胺基物、无水碳酸钾、N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:0.35:4.0。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述离心甩滤包括如下步骤:
S1、将甲苯磺酸妥舒沙星胺基物、N,N-二甲基甲酰胺、无水碳酸钾的反应产物离心甩滤至无液体流出;
S2、向S1步骤的产物中加入甲醇,搅拌均匀后离心甩滤至无液体流出;
S3、通过纯化水顶洗S2步骤的产物至pH呈中性后离心甩滤;
S4、向S3步骤的产物中加入纯化水,搅拌10h后离心甩滤至无液体流出;
S5、将S4步骤的产物中加入甲醇,搅拌均匀后离心甩滤至无液体流出。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,取代工艺包括以下步骤:混合甲醇和三乙胺,在搅拌状态下,加入3-氨基吡咯烷二盐酸盐,降温至低于5℃后加入甲苯磺酸妥舒沙星环合物,调节温度至低于20℃反应48-96h;离心甩滤;升温至50-60℃干燥3-4h,得到甲苯磺酸妥舒沙星取代物;
其中,甲苯磺酸妥舒沙星环合物、3-氨基吡咯烷二盐酸盐、三乙胺、甲醇的质量比为1:0.575:1.095:18.75。
7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,水解成盐工艺包括以下步骤:在搅拌状态下,向纯化水中依次加入甲苯磺酸妥舒沙星取代物、对甲苯磺酸和冰醋酸,升温至98-100℃保温6-10h后热过滤,降温至低于30℃后离心甩滤;
其中,甲苯磺酸妥舒沙星取代物、冰醋酸、对甲苯磺酸的质量比为1:1:0.6。
8.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,甲苯磺酸妥舒沙星粗品的精制包括以下步骤:混合药用乙醇和纯化水,搅拌状态下,加入甲苯磺酸妥舒沙星粗品,搅拌0.5-1h;离心甩滤;在40-50℃干燥2-2.5h,得到甲苯磺酸妥舒沙星;
其中,甲苯磺酸妥舒沙星粗品、药用乙醇、纯化水的质量比为1:0.37:1.4。
9.如权利要求3-8中任一项所述的制备方法,其特征在于,所述制备方法中的降温采用冷盐水隔热降温的方式实现。
10.一种甲苯磺酸妥舒沙星,其特征在于,所述甲苯磺酸妥舒沙星根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法制备。
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