CN110551099A - 一种盐酸洛美沙星的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸洛美沙星的制备方法，它是以盐酸洛美沙星环合物为起始原料，经乙基化反应、水解反应、与2‑甲基哌嗪缩合反应、成盐得到盐酸洛美沙星成品；所述乙基化反应采用的乙基化试剂为溴乙烷，所述溴乙烷的加入方式为直接加入；所述乙基化反应温度进一步分为两段，先在80～90℃反应2h，再在100～105℃反应2h；所述水解反应是在冰醋酸和纯化水的存在下进行的。本发明的乙基化通过对反应温度进行调整，从而能够大大提高反应收率；本发明的水解反应用部分纯化水代替冰醋酸，这样不仅能够保证收率，而且大大降低了生产成本，减少了三废排放。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种盐酸洛美沙星的制备方法。
背景技术
盐酸洛美沙星（lomefloxacin）是日本北陆制药株式会社研制的第三代喹诺酮类抗菌药。它具有抗革兰阴性菌和阳性菌。用于因敏感菌引起的呼吸道感染、骨和关节感染、胆道感染、急性泌尿道感染、耳鼻喉和眼科感染以及性传播疾病等，也可用于手术后感染。1987年赛尔公司获得在日本以外生产的许可，并于1989年底和1990年初先后在阿根廷和日本上市，时目前世界上上市的第一个喹诺酮类长效口服抗菌药。抗菌谱广，组织吸收分部良好，副作用小。
目前，合成盐酸洛美沙星的路线主要有以下三种：
路线A：以2,3,4-三氟硝基苯为起始原料，经还原、缩合环合、乙基化、与2-甲基哌嗪缩合、水解、成盐得到盐酸洛美沙星【参见文献1和文献2】。
该路线中，与2-甲基哌嗪缩合反应收率较低，且2-甲基哌嗪用量较大，导致生产成本较高，不适合工业化大生产。
路线B：以2,3,4-三氟硝基苯为起始原料，经还原、缩合环合、乙基化、螯合、与2-甲基哌嗪缩合、水解、成盐得到盐酸洛美沙星【参见文献3】。
该路线通过在缩合前增加一步螯合，以提高缩合的收率，然而，这样不仅增加了反应步骤，而且还会影响后续的水解，并且采用三乙酸硼也导致生产成本增加，同样不适合工业化大生产。
路线C：以2,3,4-三氟硝基苯为起始原料，经还原、缩合环合、乙基化、水解、与2-甲基哌嗪缩合、成盐得到盐酸洛美沙星【参见文献4】。
该路线采用先水解后缩合的改进提供了反应收率，但是仍然存在以下不足：（1）乙基化反应收率较低。（2）水解反应中冰醋酸的投料比相当大，超过了10倍摩尔，这样不仅导致生产成本较高，而且导致三废排放量大，对环境污染严重，不适合工业化生产。
文献1：日本专利文献JPS6165882A，公开日1986年4月4日。
文献2：美国专利文献US4528287A，公开日1985年7月9日。
文献3：“盐酸洛美沙星合成工艺改进”，王尔华等，《中国医药工业杂志》1991年第22卷第10期，第437-439页，1991年。
文献4：“盐酸洛美沙星合成工艺研究”，申永存等，《华西药学杂志》1997年第12卷第2期，第100-102页，1997年。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种生产成本较低、对环境友好、收率较高的盐酸洛美沙星的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种盐酸洛美沙星的制备方法，它是以盐酸洛美沙星环合物为起始原料，经乙基化反应、水解反应、与2-甲基哌嗪缩合反应、成盐得到盐酸洛美沙星成品。
所述乙基化反应采用的乙基化试剂为溴乙烷，所述溴乙烷的加入方式为直接加入。
所述乙基化反应是在缚酸剂的存在下进行的；所述盐酸洛美沙星环合物与所述缚酸剂的重量比为1∶0.3～1∶1，优选为1∶0.6；所述缚酸剂优选为碳酸钠。
所述乙基化反应的反应温度为80～120℃，优选为100～105℃。
所述乙基化反应温度进一步分为两段，先在80～90℃反应2h，再在100～105℃反应2h。
所述水解反应是在冰醋酸和纯化水的存在下进行的。
所述冰醋酸的用量为乙基化产物重量的1～4倍，优选为2倍。
所述纯化水的用量为乙基化产物重量的1～5倍，优选为3倍。
所述盐酸洛美沙星环合物参照文献4的方法，以2,3,4-三氟硝基苯为起始原料，经还原、缩合环合制得。
所述与2-甲基哌嗪缩合反应、成盐的方法同样参考文献4。
本发明具有的积极效果：（1）本发明的乙基化通过对反应温度进行调整，从而能够大大提高反应收率。（2）本发明的水解反应用部分纯化水代替冰醋酸，这样不仅能够保证收率，而且大大降低了生产成本，减少了三废排放。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的盐酸洛美沙星的制备方法具有以下步骤：
①乙基化反应：将二甲基甲酰胺200g、烘干碳酸钠31g、盐酸洛美沙星环合物62g、溴乙烷75.6g先后投入反应瓶，开启搅拌，开始升温，升至85℃，保温反应2小时；继续升温，升至100℃，继续保温反应2小时；反应结束，降温至20℃以下，过滤，洗涤，烘干得盐酸洛美沙星乙基物58.6g，经检测含量为98.3%，纯度为99.2%，收率为93.8%。
②水解反应：将冰醋酸108g、纯化水177g以及步骤①得到的盐酸洛美沙星乙基物先后投入反应瓶，开启搅拌，开始升温，溶解，滴加40%硫酸，滴完保温反应2小时，反应结束，过滤，洗涤，烘干得盐酸洛美沙星水解物52.6g，经检测含量为98.1%，纯度为98.6%，收率为87.9%。
③参照文献4的方法，将步骤②得到的盐酸洛美沙星水解物与2-甲基哌嗪进行缩合反应，成盐得到盐酸洛美沙星成品。
（实施例2～实施例3）
各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。
表1
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | |
| 乙基化反应温度 | 85℃反应2h；100℃反应2h。 | 80℃反应2h；102℃反应2h。 | 90℃反应2h；105℃反应2h。 |
| 乙基物产量 | 58.6g | 59.1g | 59.6g |
| 乙基物含量 | 98.3% | 97.8% | 97.6% |
| 乙基物纯度 | 99.2% | 98.9% | 99.0% |
| 乙基物收率 | 93.8% | 94.3% | 95.2% |
| 水解物产量 | 52.6g | 53.1g | 52.9g |
| 水解物含量 | 98.1% | 98.0% | 98.4% |
| 水解物纯度 | 98.6% | 98.9% | 99.2% |
| 水解物收率 | 87.9% | 89.0% | 88.9% |
Claims (9)
1.一种盐酸洛美沙星的制备方法，它是以盐酸洛美沙星环合物为起始原料，经乙基化反应、水解反应、与2-甲基哌嗪缩合反应、成盐得到盐酸洛美沙星成品；所述乙基化反应的反应温度为80～120℃。
2.根据权利要求1所述的盐酸洛美沙星的制备方法，其特征在于：所述乙基化反应的反应温度为100～105℃。
3.根据权利要求1所述的盐酸洛美沙星的制备方法，其特征在于：所述乙基化反应温度分为两段，先在80～90℃反应2h，再在100～105℃反应2h。
4.根据权利要求1至3之一所述的盐酸洛美沙星的制备方法，其特征在于：所述乙基化反应采用的乙基化试剂为溴乙烷，所述溴乙烷的加入方式为直接加入。
5.根据权利要求1至3之一所述的盐酸洛美沙星的制备方法，其特征在于：所述乙基化反应是在缚酸剂的存在下进行的；所述盐酸洛美沙星环合物与所述缚酸剂的重量比为1∶0.3～1∶1。
6.根据权利要求5所述的盐酸洛美沙星的制备方法，其特征在于：所述盐酸洛美沙星环合物与所述缚酸剂的重量比为1∶0.6；所述缚酸剂为碳酸钠。
7.根据权利要求1至3之一所述的盐酸洛美沙星的制备方法，其特征在于：所述水解反应是在冰醋酸和纯化水的存在下进行的。
8.根据权利要求5所述的盐酸洛美沙星的制备方法，其特征在于：所述冰醋酸的用量为乙基化产物重量的1～4倍；所述纯化水的用量为乙基化产物重量的1～5倍。
9.根据权利要求5所述的盐酸洛美沙星的制备方法，其特征在于：所述冰醋酸的用量为乙基化产物重量的2倍；所述纯化水的用量为乙基化产物重量的3倍。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114195760A (zh) * | 2021-12-06 | 2022-03-18 | 江苏吉贝尔药业股份有限公司 | 一种盐酸洛美沙星杂质及其制备方法 |
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