CN114195760A - 一种盐酸洛美沙星杂质及其制备方法 - Google Patents

一种盐酸洛美沙星杂质及其制备方法 Download PDF

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丁德平
李海岛
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Abstract

本发明提供了一种盐酸洛美沙星杂质及其制备方法，以2,3,4‑三氟苯胺为原料经过成环、取代、水解、酰化、缩合等反应制备盐酸洛美沙星杂质三氟苯胺洛美沙星，为盐酸洛美沙星中三氟苯胺洛美沙星杂质的外标法定量检测提供了杂质对照品，且通过本方法合成的盐酸洛美沙星杂质三氟苯胺洛美沙星收率高，纯度高，提高了原料药中三氟苯胺洛美沙星杂质检测的准确度。

Description

一种盐酸洛美沙星杂质及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体的是涉及一种盐酸洛美沙星杂质及其制备方法。
背景技术
喹诺酮类药物是一类合成抗菌药，作用机理为以细菌的脱氧核糖核酸旋转酶为靶点，抑制细菌DNA的复制与转录，从而达到抗菌的效果。盐酸洛美沙星为第三代氟喹诺酮类药物，1985年由日本的北陆公司研制而成，是一种二氟喹诺酸，其抗菌谱广，抗菌作用强，广泛用于很多感染性疾病的治疗。盐酸洛美沙星口服吸收效果好，对革兰氏阴性菌具有强大的抗菌作用，对于繁殖期、静止期均具有迅速的杀菌作用。
药物中含有的微量杂质一直是公认的影响药物品质的重要一环，目前由于药品安全性被社会媒体以及大众日益关注，所以在药品的质量控制中对药物中的杂质进行分析研究非常重要，高纯度杂质标准品成为药物研究中不可或缺的一环。三氟苯胺洛美沙星(化合物Ⅰ)化学名称为1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(2,3,4-三氟苯基)-酰胺(以下简称三氟苯胺洛美沙星)，其结构如式下所示：
Figure BDA0003394842360000011
三氟苯胺洛美沙星是盐酸洛美沙星的主要杂质之一，其在盐酸洛美沙星中含量越小越好，为了客观评价盐酸洛美沙星原料药中三氟苯胺洛美沙星的含量，必须有三氟苯胺洛美沙星对照品，用以与盐酸洛美沙星对照检验，以检测盐酸洛美沙星中三氟苯胺洛美沙星的量，从而判断盐酸洛美沙星质量是否符合标准要求，最大限度地减少药物中杂质对人体的危害。因此需制备高纯度的三氟苯胺洛美沙星。目前关于该化合物的合成无相关内容。
发明内容
为解决现有技术的不足，提供一种盐酸洛美沙星杂质，具有以下结构式：
Figure BDA0003394842360000021
一种盐酸洛美沙星杂质的制备方法，以2,3,4-三氟苯胺为原料，经成环、取代、水解、酰化、缩合反应得到盐酸洛美沙星杂质，合成路线如下：
Figure BDA0003394842360000022
且包括如下步骤：
S1:以2,3,4-三氟苯胺为原料Ⅰ与EMME经缩合反应，得到化合物Ⅱ；
S2:加入化合物Ⅱ及DMF，再加入溴乙烷，经取代，得到化合物Ⅲ；
S3:加入化合物Ⅲ及冰醋酸、盐酸，经水解,得到化合物Ⅳ；
S4:加入化合物Ⅳ及DMF、HATU、三乙胺、原料Ⅰ，经酰化，得到化合物Ⅴ；
S5:加入化合物Ⅴ及DMF、2-甲基哌嗪，经缩合，得化合物Ⅰ。
优选的，所述S1中2,3,4-三氟苯胺与EMME投料比为1:1，发生缩合反应时反应温度为110～120℃。
优选的，所述S2中反应温度为110～120℃，冰醋酸与盐酸的体积比为3～4:1。
优选的，所述S3中反应温度为100～105℃。
优选的，所述S4中反应温度为20～30℃，三乙胺与原料Ⅰ的质量比为 1～1.5:1～1.5。
优选的，所述S5中反应温度为100～120℃。
有益效果：
本发明以2,3,4-三氟苯胺为原料经过成环、取代、水解、酰化、缩合等反应制备盐酸洛美沙星杂质三氟苯胺洛美沙星，为盐酸洛美沙星中三氟苯胺洛美沙星杂质的外标法定量检测提供了杂质对照品，且通过本方法合成的盐酸洛美沙星杂质三氟苯胺洛美沙星收率高，纯度高，提高了原料药中三氟苯胺洛美沙星杂质检测的准确度。
附图说明
图1是盐酸洛美沙星杂质的MS-ESI图谱；
图2是盐酸洛美沙星杂质的化合物Ⅰ的1H-NMR图谱。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例和附图对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
实施例一：
化合物Ⅱ的制备：
向2L反应瓶中加入135g原料Ⅰ和198.5gEMME，搅拌升温至115℃反应3h，向料液中加入0.8L二苯醚，搅拌升温至243℃反应1h，降温至55℃，加入200mL 四氢呋喃，搅拌过滤，干燥得192.6g化合物Ⅱ。收率77％。
化合物Ⅲ的制备：
向3L反应瓶中加入165g化合物Ⅱ和1.3L DMF，搅拌升温至110℃，加入 160g碳酸钾和210g溴乙烷，于115℃搅拌反应3h，降温后加入1.3L甲基叔丁基醚和1.3L纯化水搅拌析晶，过滤，干燥得166.2g化合物Ⅲ。收率89％。
化合物Ⅳ的制备：
向3L反应瓶中加入145g化合物Ⅲ和900mL冰醋酸，搅拌升温溶清后加入 300g浓盐酸，于104℃下搅拌反应3h，降温至15℃，有大量固体析出，加入 900mL纯化水和450mL甲基叔丁基醚搅拌析晶30min，过滤，干燥得122.3g化合物Ⅳ。收率91％。
化合物Ⅴ的制备：
向2L反应瓶中加入102g化合物Ⅳ，再加入500mL DMF、75g三乙胺和153g HATU，于25℃搅拌反应0.5h，随后加入65g原料Ⅰ，继续于25℃搅拌反应1h。将反应液加入6L水中搅拌析晶，过滤，干燥得125.1g化合物Ⅴ。收率85％。
化合物Ⅰ的制备：
向1L反应瓶中加入60g化合物Ⅴ，再加入200mL DMF和21.8g 2-甲基哌嗪，升温至110℃搅拌反应2h。冷却至室温后将反应液倒入3L水中，有白色固体析出，搅拌后过滤，甲醇淋洗，干燥得67.2g化合物Ⅰ。收率96％。
实施例二：
化合物Ⅱ的制备：
向2L反应瓶中加入140g原料Ⅰ和205.8gEMME，搅拌升温至112℃反应3h，向料液中加入1.6L二苯醚，搅拌升温至243℃反应1h，降温至55℃，加入400mL 四氢呋喃，搅拌过滤，干燥得199.2g化合物Ⅱ。收率76.8％。
化合物Ⅲ的制备：
向3L反应瓶中加入170g化合物Ⅱ和1.4L DMF，搅拌升温至110℃，加入 165g碳酸钾和212g溴乙烷，于115℃搅拌反应3h，降温后加入1.4L甲基叔丁基醚和1.4L纯化水搅拌析晶，过滤，干燥得167.4g化合物Ⅲ。收率88％。
化合物Ⅳ的制备：
向3L反应瓶中加入150g化合物Ⅲ和800mL冰醋酸，搅拌升温溶清后加入 305g浓盐酸，于104℃下搅拌反应3h，降温至15℃，有大量固体析出，加入 800mL纯化水和400mL甲基叔丁基醚搅拌析晶30min，过滤，干燥得126.4g化合物Ⅳ。收率92％。
化合物Ⅴ的制备：
向2L反应瓶中加入104g化合物Ⅳ，再加入450mL DMF、70g三乙胺和142g HATU，于25℃搅拌反应0.5h，随后加入65g原料Ⅰ，继续于25℃搅拌反应1h。将反应液加入5.4L水中搅拌析晶，过滤，干燥得119.8g化合物Ⅴ。收率85％。
化合物Ⅰ的制备：
向1L反应瓶中加入65g化合物Ⅴ，再加入250mL DMF和23.6g 2-甲基哌嗪，升温至110℃搅拌反应2h。冷却至室温后将反应液倒入3.75L水中，有白色固体析出，搅拌后过滤，甲醇淋洗，干燥得72.8g化合物Ⅰ。收率96％。
实施例三：
化合物Ⅱ的制备：
向2L反应瓶中加入145g原料Ⅰ和213.2gEMME，搅拌升温至120℃反应3h，向料液中加入2L二苯醚，搅拌升温至243℃反应1h，降温至55℃，加入500mL 四氢呋喃，搅拌过滤，干燥得210g化合物Ⅱ。收率78.2％。
化合物Ⅲ的制备：
向3L反应瓶中加入175g化合物Ⅱ和1.42L DMF，搅拌升温至110℃，加入170g碳酸钾和213.4g溴乙烷，于115℃搅拌反应3h，降温后加入1.42L甲基叔丁基醚和1.42L纯化水搅拌析晶，过滤，干燥得169.2g化合物Ⅲ。收率 87.5％。
化合物Ⅳ的制备：
向3L反应瓶中加入155g化合物Ⅲ和700mL冰醋酸，搅拌升温溶清后加入 315g浓盐酸，于104℃下搅拌反应3h，降温至15℃，有大量固体析出，加入 700mL纯化水和350mL甲基叔丁基醚搅拌析晶30min，过滤，干燥得129.2g化合物Ⅳ。收率91％。
化合物Ⅴ的制备：
向2L反应瓶中加入100g化合物Ⅳ，再加入560mL DMF、65g三乙胺和133g HATU，于25℃搅拌反应0.5h，随后加入65g原料Ⅰ，继续于25℃搅拌反应1h。将反应液加入8L水中搅拌析晶，过滤，干燥得113g化合物Ⅴ。收率85％。
化合物Ⅰ的制备：
向1L反应瓶中加入75g化合物Ⅴ，再加入400mL DMF和27.2g 2-甲基哌嗪，升温至110℃搅拌反应2h。冷却至室温后将反应液倒入6L水中，有白色固体析出，搅拌后过滤，甲醇淋洗，干燥得84g化合物Ⅰ。收率96％。
实施例四：
化合物Ⅱ的制备：
向2L反应瓶中加入150g原料Ⅰ和220.5gEMME，搅拌升温至111℃反应3h，向料液中加入1.2L二苯醚，搅拌升温至243℃反应1h，降温至55℃，加入300mL 四氢呋喃，搅拌过滤，干燥得214g化合物Ⅱ。收率77％。
化合物Ⅲ的制备：
向3L反应瓶中加入180g化合物Ⅱ和1.44L DMF，搅拌升温至110℃，加入183.g碳酸钾和216.8g溴乙烷，于115℃搅拌反应3h，降温后加入1.44L 甲基叔丁基醚和1.44L纯化水搅拌析晶，过滤，干燥得174g化合物Ⅲ。收率 88％。
化合物Ⅳ的制备：
向3L反应瓶中加入160g化合物Ⅲ和960mL冰醋酸，搅拌升温溶清后加入 320g浓盐酸，于104℃下搅拌反应3h，降温至15℃，有大量固体析出，加入 960mL纯化水和480mL甲基叔丁基醚搅拌析晶30min，过滤，干燥得132g化合物Ⅳ。收率91％。
化合物Ⅴ的制备：
向2L反应瓶中加入108g化合物Ⅳ，再加入560mL DMF、81g三乙胺和167g HATU，于25℃搅拌反应0.5h，随后加入65g原料Ⅰ，继续于25℃搅拌反应1h。将反应液加入8L水中搅拌析晶，过滤，干燥得135g化合物Ⅴ。收率85％。
化合物Ⅰ的制备：
向1L反应瓶中加入80g化合物Ⅴ，再加入400mL DMF和32g 2-甲基哌嗪，升温至110℃搅拌反应2h。冷却至室温后将反应液倒入6L水中，有白色固体析出，搅拌后过滤，甲醇淋洗，干燥得92g化合物Ⅰ。收率96％。
对上述实施例得到的盐酸洛美沙星杂质(化合物Ⅰ)的结构进行高效液相色谱分析，分析结果为：
HPLC：经检测产品纯度为96.2％，达到杂质标准品要求；
对盐酸洛美沙星杂质(化合物Ⅰ)的结构进行质谱分析，分析结果为：
MS-ESI(m/z)：481.2[M+H]+1；
对盐酸洛美沙星杂质(化合物Ⅰ)的结构进行氢核磁质谱分析，分析结果为：
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.04-1.05(d,3H,CH3),1.47-1.50(t,3H,CH3),2. 85-2.94(m,4H,2CH2),2.97-3.06(m,2H,CH2),3.18-3.22(m,1H,CH),4.54-4.58(m,2H,C H2),7.22-7.27(m,1H,Ph),7.87-7.89(dd,1H,NH),8.14-8.19(m,1H,Ph),8.81(s,1H,CH),12.34(s,1H,CH)。
本发明以2,3,4-三氟苯胺为原料经过成环、取代、水解、酰化、缩合等反应制备盐酸洛美沙星杂质三氟苯胺洛美沙星，为盐酸洛美沙星中三氟苯胺洛美沙星杂质的外标法定量检测提供了杂质对照品，且通过本方法合成的盐酸洛美沙星杂质三氟苯胺洛美沙星收率高，纯度高，提高了原料药中三氟苯胺洛美沙星杂质检测的准确度。
作为进一步改进，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种盐酸洛美沙星杂质，其特征在于，具有以下结构式：
Figure FDA0003394842350000011
2.一种如权利要求1所述的盐酸洛美沙星杂质的制备方法，其特征在于，以2,3,4-三氟苯胺为原料，经成环、取代、水解、酰化、缩合反应得到盐酸洛美沙星杂质，合成路线如下：
Figure 1
且包括如下步骤：
S1:以2,3,4-三氟苯胺为原料Ⅰ与EMME经缩合反应，得到化合物Ⅱ；
S2:加入化合物Ⅱ及DMF，再加入溴乙烷，经取代，得到化合物Ⅲ；
S3:加入化合物Ⅲ及冰醋酸、盐酸，经水解,得到化合物Ⅳ；
S4:加入化合物Ⅳ及DMF、HATU、三乙胺、原料Ⅰ，经酰化，得到化合物Ⅴ；
S5:加入化合物Ⅴ及DMF、2-甲基哌嗪，经缩合，得化合物Ⅰ。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸洛美沙星杂质的制备方法，其特征在于，所述S1中2,3,4-三氟苯胺与EMME投料比为1:1，发生缩合反应时反应温度为110～120℃。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸洛美沙星杂质的制备方法，其特征在于，所述S2中反应温度为110～120℃，冰醋酸与盐酸的体积比为3～4:1。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸洛美沙星杂质的制备方法，其特征在于，所述S3中反应温度为100～105℃。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸洛美沙星杂质的制备方法，其特征在于，所述S4中反应温度为20～30℃，三乙胺与原料Ⅰ的质量比为1～1.5:1～1.5。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸洛美沙星杂质的制备方法，其特征在于，所述S5中反应温度为100～120℃。
8.权利要求1所述化合物在盐酸洛美沙星质量控制中的应用。
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