CN111484451A - 一种稳定同位素标记的诺氟沙星及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种稳定同位素标记的诺氟沙星及其合成方法，以稳定同位素标记的溴乙烷作为稳定同位素标记来源，与6,7‑二氟‑4‑羟基喹啉‑3‑羧酸乙酯反应得到稳定同位素标记的6,7‑二氟‑1‑乙基‑1，4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑羧酸乙酯，接着进行水解反应得到稳定同位素标记的6,7‑二氟‑1‑乙基‑1，4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑羧酸，最后在碱性条件下与哌嗪反应得到稳定同位素标记的诺氟沙星产物。本发明使用的稳定同位素标记原料价廉易得，合成过程简单，产品容易分离提纯，得到的产品化学纯度与同位素丰度均达到99％以上，满足作为定量检测诺氟沙星的标准试剂的要求；使用价值高、具有良好的经济性。
Description
技术领域
本发明涉及同位素标记领域，特别是涉及一种稳定同位素标记的诺氟沙星及其合成方法。
背景技术
诺氟沙星(Norfloxacin，又名Noroxin、Fulgram)，别名：力醇罗、氟哌酸、淋克星。其化学名为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸。本品为第三代喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高。因此，自问世以来一直发展迅速，由于其具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便、不良反应小、与其他抗生素无交叉耐药性等优点而成为临床联合用药的首选。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性，对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡，会阻碍消化道内致病细菌的DNA旋转酶(DNA Gyrase)的作用，阻碍细菌DNA复制，对细菌有抑制作用。但是诺氟沙星对婴幼儿及18岁以下青少年的安全性尚未确立，以及对肝肾功能减退患者都有一定禁忌，因此诺氟沙星的用药安全仍有待加强。
稳定同位素标定的化合物在基础科学，如化学，材料，医药，生物工程等领域，及临床试验等领域都有着很重要的作用。很多研究人员都在试图寻找以稳定同位素标定的化合物来对药物的作用机理，循环代谢等进行深入的机理研究。同时稳定同位素稀释质谱法与LC/MS的联用技术相结合，使得色谱/同位素稀释质谱技术被公认为是一种测量微量及痕量有机物的基准方法。而稳定同位素标记的诺氟沙星化合物的开发成功，将为更确定量喹诺酮类化合物的临床应用等方面提供标准试剂，完善我国食品药品安全检测技术体系，满足我国食品药品安全发展的需求，提供重要支持。
自1978年日本杏林公司Koga.H等人首先发表了诺氟沙星的合成方法后，又有不少文献报道了该类药物的合成方法，药理和临床的报道。喹诺酮类药物已成为当前人们竞相研发的热点，其合成发展至今，共有不下数十种的合成工艺，但国内外主要通常以3-氯-4-氟苯胺为起始原料，与原甲酸三乙酯，丙二酸二乙酯环合后经乙基化，水解，哌嗪缩合，精制等步骤最终制得诺氟沙星，或是以3-氯-4-氟苯胺为起始原料与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯反应，后经乙基化，水解，哌嗪缩合，精制等步骤最终制得诺氟沙星。
前一种路线的优点是无需要使用到乙氧亚甲基丙二酸二乙酯，反应原料易得，但存在的问题是反应原料一锅煮，副反应较多，收率不够理想，其收率大致为30-40％。后一种路线收率比前一种高一些，但乙氧亚甲基丙二酸二乙酯参与反应过程时，反应需要高温。总之，对比以上两条路线，各有优点，但其共同的缺点就是反应温度较高，反应时间较长，整体收率较低，后处理困难，工业化生产有一定不便。虽然诺氟沙星是经典广谱抗生素药物，但其合成方法中普遍存在步骤较长、收率不高、三废产生量较大等不足之处，因此人们一直在为寻求操作更简单、收率更高、工艺更环保的合成方法而不懈努力。
而目前关于稳定同位素标记诺氟沙星的合成路线公开文献几乎没有。因此，有必要克服现有技术的不足之处，利用2H同位素标记技术研究一种制备诺氟沙星稳定同位素化合物的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种稳定同位素标记的诺氟沙星及其合成方法，可以作为定量检测诺氟沙星的标准试剂；且制备过程简单，产品容易分离提纯，得到的产品化学纯度高。
本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种稳定同位素标记的诺氟沙星的合成方法，包括以下步骤：S1：使用3,4-二氟苯胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯反应，制得3,4-二氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯；S2：将3,4-二氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯在二苯醚溶液中进行合环反应，制得6,7-二氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯；S3：使用6,7-二氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯与稳定同位素标记的溴乙烷反应，得到稳定同位素标记的6,7-二氟-1-乙基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯；S4：在酸性条件下将6,7-二氟-1-乙基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯进行水解反应，得到稳定同位素标记的6,7-二氟-1-乙基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；S5：在碱性条件下将6,7-二氟-1-乙基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸与哌嗪反应得到稳定同位素标记的诺氟沙星产物。
进一步地，所述步骤S1过程如下：按重量份数计，在反应容器中加入0.9～1.2份3,4-二氟苯胺，1.5～1.8份乙氧亚甲基丙二酸二乙酯，在120～140℃温度下反应1～3小时，反应完毕后，冷却，滤出固体，通过柱层析分离提纯得到3,4-二氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯。
进一步地，所述步骤S2过程如下：按重量份数计，在反应容器中加入0.9～1.2份3,4-二氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯中加入8～10份二苯醚，在240～280℃温度下反应1～3小时，反应完毕后，冷却至室温，滤出固体；通过柱层析分离提纯得到6,7-二氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯。
进一步地，所述步骤S3过程如下：按重量份数计，在反应容器中加入0.9～1.2份6,7-二氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯中加入5～8份N，N-二甲基甲酰胺，加入1.0～1.5份无水碳酸钾，滴加0.5～1.0份稳定同位素标记的溴乙烷，在80～100℃进行反应5-6小时，反应完毕后降温，加入10～14份水分散，滤出固体；通过柱层析分离提纯得到稳定同位素标记的6,7-二氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯。
进一步地，所述步骤S4过程如下：按重量份数计，在反应容器中加入0.9～1.2份6,7-二氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯中加入8～12份冰醋酸,加入2～3份浓盐酸，在80～120℃进行反应5-6小时，反应完毕后降温，滤出固体，使用5～8份水洗涤；通过柱层析分离提纯得到稳定同位素标记的6,7-二氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
进一步地，所述步骤S5过程如下：按重量份数计，在反应容器中加入0.9～1.2份6,7-二氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸中加入1.0～1.5份无水哌嗪，8～10份吡啶，在80～120℃进行反应2-5小时，反应完毕后，减压蒸去吡啶，残留物使用酸碱沉淀法精制，制得稳定同位素标记的诺氟沙星。
本发明为解决上述技术问题而采用的另一技术方案是提供一种稳定同位素标记的诺氟沙星，由上述合成方法获取，具有如下所示的分子结构：
本发明具有如下有益效果：本发明提供的稳定同位素标记的诺氟沙星及其合成方法，以同位素丰度在99atom％以上的溴乙烷-D5为同位素标记来源，通过简单的五步反应合成诺氟沙星-D5，每一步反应过程氘原子均不会脱落，稳定同位素原子利用率高；且本发明合成过程简单，产品容易分离提纯，得到的产品化学纯度与同位素丰度均达到99％以上，满足作为定量检测诺氟沙星的标准试剂的要求；使用价值高、具有良好的经济性。
附图说明
图1为本发明实施例1得到的诺氟沙星-D5核磁共振氢谱。
图2为本发明实施例1得到的诺氟沙星-D5的液相色谱图。
图3为本发明实施例1得到的诺氟沙星-D5的质谱谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步的描述，但不应理解为是对本发明的限制。
本发明提供的稳定同位素标记的诺氟沙星的合成方法，包括以下步骤：
S1：将3,4-二氟苯胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯反应，制得3,4-二氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯；
所述的分子结构为：
S2：将3,4-二氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯在二苯醚溶液中进行合环反应，制得6,7-二氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯；
所述的分子结构为：
S3：使用6,7-二氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯与稳定同位素标记的溴乙烷反应，得到稳定同位素标记的6,7-二氟-1-乙基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯；
所述的稳定同位素标记的溴乙烷的分子结构为：
所述稳定同位素标记的分子结构为：
S4：在酸性条件下将6,7-二氟-1-乙基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯进行水解反应，得到稳定同位素标记的6,7-二氟-1-乙基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
所述稳定同位素标记的分子结构为：
S5：在碱性条件下将6,7-二氟-1-乙基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸与哌嗪反应得到稳定同位素标记的诺氟沙星产物。
上述步骤中采用的溶剂均可为干燥无水溶剂；所述稳定同位素标记的诺氟沙星分子结构为：
实施例1
稳定同位素标记的诺氟沙星的分子结构如下：
通过如下合成步骤制取：
S1、反应容器中加入20g3,4-二氟苯胺吗啉，33.5g乙氧亚甲基丙二酸二乙酯，在120～130℃温度下保温反应3小时，然后将反应容器停止加热，自然冷却，过滤，过滤后的固体可直接用于下一步合成，无需进一步纯化。
S2、反应容器中加入45g 3,4-二氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯中加入350ml二苯醚，在240～280℃温度下反应2小时，反应完毕后，冷却至室温，滤出固体。
S3、反应容器中加入30g 6,7-二氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯中加入150ml N，N-二甲基甲酰胺,加入32.8g无水碳酸钾，滴加15g稳定同位素标记的溴乙烷，在90℃进行反应6小时，反应完毕后降温，加入300g水，搅拌30分钟，滤出固体；通过柱层析分离提纯得到稳定同位素标记的6,7-二氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯。
S4、反应容器中加入30g0.9～1.2份6,7-二氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯中加入300ml冰醋酸,加入75ml浓盐酸，在100℃进行反应5小时，反应完毕后降温，滤出固体，使用150ml水洗涤滤饼；通过柱层析分离提纯得到稳定同位素标记的6,7-二氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
S5、反应容器中加入2.5g6,7-二氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸中加入3.3g无水哌嗪，20ml吡啶，在110℃进行反应5小时，反应完毕后，减压蒸去吡啶，残留物使用酸碱沉淀法精制，烘干，制得稳定同位素标记的诺氟沙星；提纯得到诺氟沙星-D5，所得产品的化学纯度以及同位素丰度均达到99％以上。
本实施例获取的产品以(CD3)2SO为溶剂，通过Bruke-400M核磁共振仪器检测得到核磁共振氢谱图，谱图见图1。H NMR(CD3)2SO)中δ4.4的甲基氢和δ1.4的亚甲基氢，因被氘取代，故在谱图中并未出峰，因此可以确认产品为同位素稳定标记物诺氟沙星-D5。
同时，本实施例获取的产品样品溶于甲醇(～1ppm)，进行纯度和MS测定，谱图见图2和图3。在谱图2中，未有明显杂质峰被检出，诺氟沙星-D5的产品的化学纯度可达到99％以上。在谱图3中，MS数据显示LC-MS m/z 325.2[M+H+]，因此MS数据正确(诺氟沙星-D5的分子量为324)。
虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。
Claims (7)
1.一种稳定同位素标记的诺氟沙星的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：使用3,4-二氟苯胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯反应，制得3,4-二氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯；
S2：将3,4-二氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯在二苯醚溶液中进行合环反应，制得6,7-二氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯；
S3：使用6,7-二氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯与稳定同位素标记的溴乙烷反应，得到稳定同位素标记的6,7-二氟-1-乙基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯；
S4：在酸性条件下将6,7-二氟-1-乙基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯进行水解反应，得到稳定同位素标记的6,7-二氟-1-乙基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
S5：在碱性条件下将6,7-二氟-1-乙基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸与哌嗪反应得到稳定同位素标记的诺氟沙星产物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S1过程如下：按重量份数计，在反应容器中加入0.9～1.2份3,4-二氟苯胺，1.5～1.8份乙氧亚甲基丙二酸二乙酯，在120～140℃温度下反应1～3小时，反应完毕后，冷却，滤出固体；通过柱层析分离提纯得到3,4-二氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S2过程如下：按重量份数计，在0.9～1.2份3,4-二氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯中加入8～10份二苯醚，在240～280℃温度下反应1～3小时，反应完毕后，冷却至室温，滤出固体；通过柱层析分离提纯得到6,7-二氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S3过程如下：按重量份数计，在0.9～1.2份6,7-二氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯中加入5～8份N，N-二甲基甲酰胺，加入1.0～1.5份无水碳酸钾，滴加0.5～1.0份稳定同位素标记的溴乙烷，在80～100℃进行反应5-6小时，反应完毕后降温，加入10～14份水分散，滤出固体；通过柱层析分离提纯得到稳定同位素标记的6,7-二氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S4过程如下：按重量份数计，在0.9～1.2份6,7-二氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯中加入8～12份冰醋酸,加入2～3份浓盐酸，在80～120℃进行反应5-6小时，反应完毕后降温，滤出固体，使用5～8份水洗涤；通过柱层析分离提纯得到稳定同位素标记的6,7-二氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S5过程如下：按重量份数计，在0.9～1.2份6,7-二氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸中加入1.0～1.5份无水哌嗪，8～10份吡啶，在80～120℃进行反应2-5小时，反应完毕后，减压蒸去吡啶，残留物使用酸碱沉淀法精制，制得稳定同位素标记的诺氟沙星。
7.一种稳定同位素标记的诺氟沙星，其特征在于，具有如下所示的分子结构，由权利要求1-6任一项权利要求所述的合成方法制备得到：
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