CN102838595B - 一种高纯度达沙替尼的制备方法及其一种副产物 - Google Patents
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Abstract
本发明一种高纯度达沙替尼的制备方法及其一种副产物属于医药技术领域。本发明公开了一种优化的达沙替尼的制备方法，制得的达沙替尼产品纯度高，化合物6的含量极低。本发明同时还公开了一种达沙替尼副产物及其合成方法。在达沙替尼的合成过程中，同时会生产一个分离困难的副产物，本发明通过合成和鉴定，确认该副产物为化合物6。该化合物对于达沙替尼的质量控制具有重要意义。该化合物6的结构式为：。
Description
技术领域
本发明一种高纯度达沙替尼的制备方法及其一种副产物属于医药技术领域，具体涉及一种优化的达沙替尼的制备方法，还提供了一种达沙替尼的副产物及其合成方法。
背景技术
达沙替尼（dasatinib），化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，是由美国百时美施贵宝公司研发的口服多重酪氨酸激酶抑制剂，可抑制慢性髓细胞白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者骨髓中白细胞的过量增殖。于2006年6月经美国FDA批准，用于治疗由BCR-ABL激酶突变引起的白血病。
达沙替尼具有以下结构式：
。
关于达沙替尼的合成，国内外文献报道很多，其中专利WO2007106879 A2、CN00806206.4和文献ARKIVOC 2010 (vi) 32-38提供的路线是先通过不同方法合成中间体2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺，然后分别与4,6-二氯-2-甲基嘧啶、N-羟乙基哌嗪进行亲核取代反应制得1。合成路线如下：
文献J. Med. Chem. 2004, 47, 6658-6661；J. Med. Chem. 2006, 49, 6819-6832中提供的路线如下：
此路线需正丁基锂在零下78度反应，且需多次用到氢化钠，反应条件苛刻，不适合工业化生产。
另外，专利CN200580011916.6公开了两条路线。合成路线如下：
路线一：
路线二：
路线一总收率较低，仅为36%，且中间体14（E）-3-乙氧基丙烯酰氯购买困难。路线二的总收率为55%，但催化剂价格昂贵，反应条件苛刻，不易规模化生产。
比较以上路线，以中间体2 [2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺]为起始原料，然后分别与4,6-二氯-2-甲基嘧啶、N-羟乙基哌嗪进行亲核取代反应制得1的路线不需用到特殊试剂，反应条件温和，适合工业化生产。
发明人在实验研究中发现，在中间体2与4,6-二氯-2-甲基嘧啶反应过程中会生成一种双嘧啶环化合物副产物，该副产物性质与中间体4相近，难以分离，且极易带入下一步反应中，在下一步反应与N-羟乙基哌嗪等化合物反应生成更多的副产物，对达沙替尼终产品的质量造成很大的影响。因此研究该副产物的性质，并进行合成和鉴定具有重要的使用价值。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种达沙替尼副产物及其合成方法。本发明在研究各种合成路线的基础上，对达沙替尼的主要副产物进行了合成和鉴定，对达沙替尼终产品的质量研究和控制具有重要意义。
研究中间体2与4,6-二氯-2-甲基嘧啶反应制备中间体4的过程中，发明人发现，反应温度对副产物的生成和生成比例有较大影响。经过进一步的实验筛选，加入强碱，在较高温度下反应，该副产物含量较高。为了得到副产物样品，进一步确定结构，发明人尝试以氢化钾为碱，以四氢呋喃为溶剂，加入过量4,6-二氯-2-甲基嘧啶，加热回流进行反应，最后经过柱纯化得到纯度较高的该副产物，并通过核磁确证了其结构。
所得到的达沙替尼的副产物是N,N-[(2-氯-6-甲基苯基),(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)]-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺，其结构式是：
。
一种高纯度达沙替尼的制备方法及其一种副产物是采取以下技术方案实现：
一种高纯度达沙替尼的制备方法，其特征在于：在有机溶剂中，2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺与4,6-二氯-2-甲基嘧啶在强碱存在下，在低温条件下反应制得中间体4；中间体4与N-羟乙基哌嗪反应制得达沙替尼；反应方程式为：
；
其中2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺与4,6-二氯-2-甲基嘧啶的摩尔比为1:1~1.5；所述达沙替尼中化合物6的含量小于0.1%，所述化合物6的结构式为：
，
所述化合物6化学名称为：N,N-[（2-氯-6-甲基苯基），（6-氯-2-甲基-4-嘧啶基）]-2-[（6-氯-2-甲基-4-嘧啶基）氨基]-5-噻唑甲酰胺；
其中所述低温为-10~10℃。
一种化合物6含量小于0.1%的中间体4的制备方法，其特征在于：在有机溶剂中，2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺与4,6-二氯-2-甲基嘧啶在强碱存在下，在低温条件下反应制得中间体4，反应方程式为：
；
其中2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺与4,6-二氯-2-甲基嘧啶的摩尔比为1:1~1.5；所述化合物6的结构式为：
；
其中所述低温为-10~10℃。
本发明提供了一种合成化合物6的方法，包括：用2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺和4,6-二氯-2-甲基嘧啶为反应物，在有机溶剂中，强碱存在下，高温条件下反应，经后处理得到化合物6。其中2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺与4,6-二氯-2-甲基嘧啶的摩尔比优选为1:2~5。
所述的强碱选自二异丙基胺基锂(LDA)、氨基钠、氢化钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠中一种或几种，优选氢化钾或氢化钠；2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺与强碱的摩尔比为1:2~5。
所述的有机溶剂选择非质子性醚类溶剂，如四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚等；所述高温优选为50～100℃，不同的反应条件下（包括不同的碱性试剂和溶剂），选择不同的温度来进行。
所述后处理方式优选为：将反应所得产物以乙酸乙酯、石油醚为洗脱剂过柱，即得化合物6。所用洗脱剂乙酸乙酯和石油醚的比例为1:2~5。
化合物6（即达沙替尼的副产物）用于在达沙替尼杂质分析中的用途。化合物6可以作为对照杂质，应用于HPLC法分析达沙替尼中杂质的归属和定位。化合物6可以用于鉴定达沙替尼中化合物6杂质的定量分析，用于达沙替尼的质量分析。
本发明提供的一种优选的合成化合物6的实施方式为：
（1）用2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺和4,6-二氯-2-甲基嘧啶为反应物，在四氢呋喃中，氢化钾存在下，加热回流反应，其中2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺与4,6-二氯-2-甲基嘧啶的摩尔比为1:2~5。
（2）将反应所得产物以乙酸乙酯、石油醚为洗脱剂过柱，即得化合物6。
本发明的另一目的是提供一种优化的高纯度达沙替尼及其中间体4的制备方法。
在本发明所述的反应过程中，2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺与4,6-二氯-2-甲基嘧啶反应先生成中间体4。在强碱和高温条件下，中间体4会与过量的4,6-二氯-2-甲基嘧啶进一步反应生成化合物6。选择不同的碱性试剂和反应温度，所得产物中的中间体4和化合物6的比例会有所不同。使用碱性较强的试剂，如用氢化钾、氢化钠作为碱性试剂；反应温度较高，如在四氢呋喃中回流，所得产物中会含有较高比例的化合物6。使用碱性较弱的试剂，如用叔丁醇钾、叔丁醇钠作为碱性试剂；反应温度较低，如反应温度控制在室温或室温以下，所得产物化合物6极少，基本为中间体4。通过控制不同的反应条件，可以得到较高纯度的达沙替尼中间体4。
本发明提供了优化的中间体4和达沙替尼的制备方法，并以HPLC跟踪所制得的产物的纯度，以检测和控制终产物达沙替尼中化合物6的含量。
本发明所提供的中间体4的制备方法包括：在有机溶剂中， 2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺与4,6-二氯-2-甲基嘧啶在强碱存在下，在低温条件下反应制得中间体4，反应方程式为：
。
所述的有机溶剂选择非质子性醚类溶剂，如四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚等；所述2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺与4,6-二氯-2-甲基嘧啶的摩尔比为1:1~1.5，优选为1:1~1.2；所述强碱选自二异丙基胺基锂（LDA）、氨基钠、氢化钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或几种，优选为叔丁醇钠；2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺与强碱的摩尔比为1:2~3；所述低温优选为-10~10℃，更优选地为-5~5℃。
上述方法所制得的中间体4可进一步与N-羟乙基哌嗪反应，用以制备达沙替尼，总反应方程式为：
所制得的达沙替尼种化合物6含量极低，优选地，所述达沙替尼中化合物6的含量小于0.1%，更优选地小于0.05%。
所述跟踪产物纯度或含量的HPLC条件如下：
色谱柱：ODS柱（250mm×4.6mm,5um）
柱温：40℃
波长：280nm
进样量：20uL
流动相A为0.02mol/L磷酸二氢钾溶液（加0.25%三乙胺，用磷酸调节pH至5.5），流动相B为甲醇，按下表进行线性梯度洗脱，流速为每分钟1.0mL。
本发明在研究各种合成路线的基础上，对达沙替尼的主要副产物进行了合成和鉴定，该化合物可以在达沙替尼质量研究中用作对照品，对达沙替尼终产品的质量研究和控制具有重要意义。本发明进一步提供了控制该副产物含量的达沙替尼中间体4及达沙替尼的制备方法，所制得的达沙替尼纯度高、且该副产物得到了合理的控制，更适合用于制备药物。
本发明一种高纯度达沙替尼的制备方法及其一种副产物特点：本发明得到的化合物6对达沙替尼的质量研究具有重要的意义，可以对达沙替尼中的杂质进行归属和HPLC定位，同时定性定量地鉴别达沙替尼中含有的杂质（化合物6），进一步地可以对化合物6的药理毒理进行研究，为达沙替尼临床使用的安全性研究提供依据。通过化合物6的深入研究，优化达沙替尼的制备方法，可以得到高纯度的中间体4和达沙替尼。采用优化的制备方法得到的中间体4和达沙替尼中，化合物6的含量低于0.1%，更优化的方案中，终产物达沙替尼中化合物6的含量低于0.05%或者可以不含化合物6。高纯度的达沙替尼在临床使用中，疗效更确切，安全性高，副作用更小，降低了临床使用的风险。
附图说明
图1是化合物6的核磁共振H谱图。
图2是达沙替尼与中间体4、化合物6混合进样的HPLC图谱，其中20.303min为达沙替尼，21.604min为中间体4，30.060min为化合物6。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅用于进一步说明本发明，而不是对本发明范围的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明的范围。
实施例1 化合物6的制备
于500ml三口瓶中加入300ml四氢呋喃、7克氢化钾，冰水浴冷却，加入2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺（20g，74.7mmol），反应1小时。加入4,6-二氯-2-甲基嘧啶（25g，153.3mmol），加热至回流，HPLC监控，反应4小时。冰水浴冷却，用2N 盐酸淬灭，过滤，旋干。将所得固体柱纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1：3。得化合物6产品22克，其核磁H谱见附图1。
实施例2 化合物6的制备
于500ml三口瓶中加入300ml二氧六环、8.9克氢化钠，冰水浴冷却，加入2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺(20g,74.7mmol)，反应2小时。加入4,6-二氯-2-甲基嘧啶(36g，220.9mmol)，加热至回流，HPLC监控，反应6小时。冰水浴冷却，用2N 盐酸淬灭，过滤，旋干。将所得固体柱纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1：3。得化合物6产品19.3克。
实施例3 化合物6的制备
于500ml三口瓶中加入500ml乙二醇二甲醚、5g乙醇钠和2g氢化纳，冰水浴冷却，加入2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺(20g,74.7mmol)，反应2小时。加入4,6-二氯-2-甲基嘧啶(60.8g，373.5mmol)，加热至回流，HPLC监控，反应5小时。冰水浴冷却，用2N 盐酸淬灭，过滤，旋干。将所得固体柱纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1：3。得化合物6产品20.1克。
实施例4 化合物6的制备
于500ml三口瓶中加入1000ml甲基叔丁基醚、3g二异丙基胺基锂和5g氨基钠，冰水浴冷却，加入2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺(20g,74.7mmol)，反应2小时。加入4,6-二氯-2-甲基嘧啶(60.8g，373.5mmol)，加热至回流，HPLC监控，反应5小时。冰水浴冷却，用2N 盐酸淬灭，过滤，旋干。将所得固体柱纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1：3。得化合物6产品19.8克。
实施例5 化合物6的制备
于500ml三口瓶中加入300ml四氢呋喃、4g甲醇钠和3g氢化纳，冰水浴冷却，加入2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺(20g，74.7mmol)，反应2小时。加入4,6-二氯-2-甲基嘧啶(60.8g，373.5mmol)，加热至回流，HPLC监控，反应5小时。冰水浴冷却，用2N 盐酸淬灭，过滤，旋干。将所得固体柱纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1：3。得化合物6产品20.1克。
实施例6 化合物6的制备
于500ml三口瓶中加入300ml四氢呋喃、2g叔丁醇钾、2g叔丁醇钠和3g氢化纳，冰水浴冷却，加入2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺(20g，74.7mmol)，反应2小时。加入4,6-二氯-2-甲基嘧啶(60.8g，373.5mmol)，加热至回流，HPLC监控，反应5小时。冰水浴冷却，用2N 盐酸淬灭，过滤，旋干。将所得固体柱纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1：3。得化合物6产品20.1克。
实施例7 达沙替尼中间体4的制备
于250毫升三口瓶中加入2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺（5g，18.7mmol）、4,6-二氯-2-甲基嘧啶（3.2g，19.6mmol）、150毫升四氢呋喃，冰水浴冷却，控温-5～5℃，加入3.6克叔丁醇钠。加入完毕，保温反应2h。
反应完毕，控温-10～-5℃，用2N盐酸调至中性，有结晶析出。加入完毕，继续搅拌1.5h。过滤，干燥，得达沙替尼中间体（中间体4）6.2克，纯度为99.7%，化合物6未检出。
实施例8 达沙替尼中间体4的制备
于250毫升三口瓶中加入2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺（5g，18.7mmol）、4,6-二氯-2-甲基嘧啶（3.2g，19.6mmol）、120毫升二氧六环，冰水浴冷却，控温-5～0℃，加入2g叔丁醇钾和2g叔丁醇钠。加入完毕，保温反应2h。
反应完毕，控温-5～0℃，用2N盐酸调至中性，有结晶析出。加入完毕，继续搅拌1.5h。过滤，干燥，得达沙替尼中间体（中间体4）6.1克，纯度为99.7%，化合物6未检出。
实施例9 达沙替尼中间体4的制备
于250毫升三口瓶中加入2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺（5g，18.7mmol）、4,6-二氯-2-甲基嘧啶（3.2g，19.6mmol）、300毫升乙二醇二甲醚，冰水浴冷却，控温-5～0℃，加入1g甲醇钠、1g乙醇钠、1g氨基钠。加入完毕，保温反应。
反应完毕，控温5～10℃，用2N盐酸调至中性，有结晶析出。加入完毕，继续搅拌1.5h。过滤，干燥，得达沙替尼中间体（中间体4）6.1克，纯度为99.6%，化合物6含量为0.035%。
实施例10 达沙替尼中间体4的制备
于250毫升三口瓶中加入2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺（5g，18.7mmol）、4,6-二氯-2-甲基嘧啶（3.6g）、500毫升甲基叔丁基醚，冰水浴冷却，控温-5～0℃，加入1g二异丙基胺基锂、1g氢化钾、1g氢化钠。加入完毕，保温反应。
反应完毕，控温0～5℃，用2N盐酸调至中性，有结晶析出。加入完毕，继续搅拌1.5h。过滤，干燥，得达沙替尼中间体（中间体4）6.0克，纯度为99.6%，化合物6含量为0.022%。
实施例11 达沙替尼中间体4的制备
于500毫升三口瓶中加入2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺（10g，37.4mmol）、4,6-二氯-2-甲基嘧啶（9.15g，56.1mmol）、300毫升四氢呋喃，冰水浴冷却，控温5～10℃，加入10.7克叔丁醇钠。加入完毕，保温反应2h。
反应完毕，控温-5～5℃，用2N盐酸调至中性，有结晶析出。加入完毕，继续搅拌1.5h。过滤，干燥，得达沙替尼中间体（中间体4）12克，纯度为99.7%，化合物6含量为0.028%。
实施例12 达沙替尼中间体4的制备
于250毫升三口瓶中加入2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺(5g，18.7mmol)、4,6-二氯-2-甲基嘧啶（3.2g，19.6mmol）、150毫升四氢呋喃，加入3.6克叔丁醇钠。加入完毕，20～30℃反应。
反应完毕，用2N盐酸调至中性，有结晶析出。加入完毕，继续搅拌1.5h。过滤，干燥，得达沙替尼中间体（中间体4）5.7克，纯度为99.5%，化合物6含量为0.243%。
实施例13 达沙替尼的制备
于100毫升三口瓶中加入3g实施例7制得的达沙替尼中间体4、3gN-羟乙基哌嗪、1.5g三乙胺和60ml正丁醇，加入完毕，加热至回流反应4h。反应完毕，冷却至室温，过滤，干燥，得达沙替尼3.1克，（纯度为99.8%，未检出化合物6）。
实施例14 达沙替尼的制备
于100毫升三口瓶中加入3g实施例9制得的达沙替尼中间体4、3gN-羟乙基哌嗪、1.5g三乙胺和60ml正丁醇，加入完毕，加热至回流反应4h。反应完毕，冷却至室温，过滤，干燥，得达沙替尼3.2克，（纯度为99.7%，化合物6含量0.031%）。
实施例15 达沙替尼的制备
于100毫升三口瓶中加入3g实施例12制得的达沙替尼中间体4、3gN-羟乙基哌嗪、1.5g三乙胺和60ml正丁醇，加入完毕，加热至回流反应4h。反应完毕，冷却至室温，过滤，干燥，得达沙替尼3.2克，（纯度为99.6%，化合物6含量0.131%）。
Claims (6)
1.一种化合物6，其结构式是：
，
所述化合物6化学名称为：N,N-[（2-氯-6-甲基苯基），（6-氯-2-甲基-4-嘧啶基）]-2-[（6-氯-2-甲基-4-嘧啶基）氨基]-5-噻唑甲酰胺。
2.权利要求1所述的化合物6的制备方法，其特征在于：用2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺和4,6-二氯-2-甲基嘧啶为反应物，在有机溶剂中，强碱存在下，高温条件下反应，经后处理得到化合物6；其中2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺与4,6-二氯-2-甲基嘧啶的摩尔比为1:2~5；所述高温为50～100℃。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的强碱选自二异丙基胺基锂、氨基钠、氢化钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为非质子性醚类溶剂，所述的非质子性醚类溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）用2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺和4,6-二氯-2-甲基嘧啶为反应物，在四氢呋喃中，氢化钾存在下，加热回流反应，其中2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺与4,6-二氯-2-甲基嘧啶的摩尔比为1:2~5；
（2）将反应所得产物以乙酸乙酯、石油醚为洗脱剂过柱，即得化合物6。
6.权利要求1所述的化合物6在达沙替尼质量分析中的用途。
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-
2012
- 2012-09-13 CN CN201210336953.6A patent/CN102838595B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| 刘晓宇，等.."达沙替尼合成图解".《化工时刊》.2011,第25卷(第6期),第38-40页. |
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| 安康，等.."达沙替尼合成工艺改进".《精细化工中间体》.2011,第41卷(第2期),第42-44页. |
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| 王伟，等.."达沙替尼的合成工艺研究".《中国药物化学杂志》.2009,第19卷(第1期),第36-38页. |
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| 臧佳良，等.."达沙替尼的合成".《中国医药工业杂志》.2009,第40卷(第5期),第321-323页. |
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