CN102844303B - 制备氘代二苯基脲的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了中间体化合物N-(1,1,1-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺以及其在制备氘代二苯基脲衍生物中的应用。

Description

制备氘代二苯基脲的方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，更具体涉及可用于制备氘代二苯基脲的中间体及所述中间体的合成方法和应用。
背景技术
已知的ω-二苯基脲衍生物是c-RAF激酶活性的化合物。例如在WO2000/042012中公开了一类ω-羧基芳基取代的二苯基脲，及其在治疗癌症以及相关疾病中的用途。
ω-二苯基脲化合物如索拉非尼(Sorafenib)最先被发现是c-RAF激酶的抑制剂，之后不断的研究发现它还能抑制MEK和ERK信号传导通路、血管内皮生长因子-2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子-3(VEGFR-3)、以及血小板源生长因子-β(PDGFR-β)的酪氨酸激酶的活性(Curr Pharm Des 2002;8:2255–2257)，因此它被称之为多激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤作用。
索拉非尼(Sorafenib)，商品名Nexavar,是由拜耳公司和ONXY公司共同研制的一种新型的口服多激酶抑制剂，由于它在一项针对晚期肾癌的III期临床研究中的卓越表现，2005年12月被FDA快速批准用于治疗晚期肾细胞癌，2006年11月在中国上市。然而,索拉非尼(Sorafenib)具有多种副作用，例如高血压、体重减轻、皮疹等。
然而，现有的制备氘代二苯基脲化合物的工艺尚不成熟，存在成本高、得率低、产物纯度低或不易分离等缺点，因此本领域迫切需要开发新的高效地制备高纯度的二苯基脲化合物的工艺。
发明内容
本发明的目的就是提供一种高效地制备高纯度的二苯基脲化合物的工艺以及用于该工艺的中间体。
在本发明的第一方面，提供了一种制备N-(1,1,1-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺的方法，包括步骤：
(a)在惰性溶剂中，将邻苯二甲酰亚胺的碱金属盐与式A化合物进行反应，
式中，Z为CH3，O-CD3,或其中R为甲基、硝基或卤素(F、Cl或Br)，从而形成N-(1,1,1-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺：
在另一优选例中，所述的惰性溶剂包括：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃、1，4-二氧六环、或其组合。
在另一优选例中，步骤(a)中，反应温度为-10℃至回流温度，较佳地为-4℃至100℃，更佳地为20-80℃。
在另一优选例中，反应时间为0.1-24小时，较佳地为0.3-5小时，更佳地为0.5-2小时。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述的邻苯二甲酰亚胺碱金属盐包括(但并不限于)：邻苯二甲酰亚胺钾盐、邻苯二甲酰亚胺钠盐、邻苯二甲酰亚胺锂盐或其组合。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述的式A化合物包括4-甲基苯磺酸-(1,1,1-三氘代甲基)酯、3-硝基苯磺酸-(1,1,1-三氘代甲基)酯，或4-硝基苯磺酸-(1,1,1-三氘代甲基)酯。
在另一优选例中，所述方法在步骤(a)之前还包括步骤(a1)：
在碱性条件下和惰性溶剂中，将氘代甲醇与对甲苯磺酰氯进行反应，从而形成4-甲基苯磺酸-(1,1,1-三氘代甲基)酯。
在另一优选例中，步骤(a1)中所述的惰性溶剂包括水、四氢呋喃、或其混合溶剂。
在本发明的第二方面，提供了一种制备1,1,1-三氘代甲胺盐的方法，包括步骤：
在惰性溶剂或水性溶剂中，将N-(1,1,1-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺与酸进行反应，从而形成1,1,1-三氘代甲胺盐，其中所述的酸包括：盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟乙酸、或其组合。
在另一优选例中，所述的反应温度为30至回流温度(如120℃)，较佳地为40-110℃。
在另一优选例中，反应时间为0.5-48小时，较佳地为1-36小时，更佳地为2-24小时。
在本发明的第三方面，提供了一种可用于制备氘代二苯基脲的中间体，所述的中间体是N-(1,1,1-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺。
在另一优选例中，用于制备氘代二苯基脲或用作制备氘代二苯基脲的原料。
在另一优选例中，所述的氘代二苯基脲是式I化合物：
式中：
X是N或者N+-O-；
R1是卤素(如F,Cl或Br)，一个或多个氘代的或全氘代的C1-C4烷基；
R2是未氘代的、一个或多个氘代的或全氘代的C1-C4烷基，或者部分或全部卤素取代的C1-C4烷基；
R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14分别是氢、氘、或卤素(如F,Cl,或Br)；
R6是氢、氘、或一个或多个氘代的或全氘代的C1-C4烷基；
R7是氢、氘、或一个或多个氘代的或全氘代的C1-C4烷基；
附加条件是R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13或R14中至少一个是氘代的或氘。
更佳地，所述的氘代二苯基脲选自下组：
4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺(CM4307)；
4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺对甲苯磺酸盐(CM4307·TsOH)；
4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺(CM4309)；
4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺对甲苯磺酸盐(CM4309·TsOH)。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是雄性SD大鼠口服3mg/kg对照化合物CM4306后的血清药物浓度(ng/ml)曲线图。
图2是雄性SD大鼠口服3mg/kg本发明化合物CM4307后的血清药物浓度(ng/ml)曲线图。
图3是CM4306和CM4307对人肝细胞癌SMMC-7721裸鼠移植模型的抑制作用曲线图。图中，“treatment”表示治疗的时间为14天。随后为停药后的观察期。治疗前5天是模型制备期。
具体实施方式
本发明人经过研究，意外地发现，本发明的氘代的ω-二苯基脲及其药学上可接受的盐与未经氘代的化合物相比，具有明显更优异的药物动力学和/或药效学性能，因此更适合作为抑制raf激酶的化合物，进而更适用制备治疗癌症以及相关疾病的药物。
此外，本发明人还发现，采用新的中间体N-(1,1,1-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺，可以更高效地、更简便地制备高纯度的二苯基脲化合物。在此基础上完成了本发明。
术语
如本文所用，“卤素”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤原子选自F、Cl和Br。
如本文所用，“烷基”包括直链或支链的烷基。优选的烷基是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
如本文所用，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。
在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量(0.015%)，更佳地大于50%，更佳地大于75%，更佳地大于95%，更佳地大于97%，更佳地大于99%，更佳地大于99.5%。
在另一优选例中，式(I)化合物至少含有1个氘原子,更佳地3个氘原子，更佳地5个氘原子。
如本文所用，术语“化合物CM4306”指化合物4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺。
如本文所用，术语“化合物CM4307”指化合物4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺。
如本文所用，术语“化合物CM4308”指化合物4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺。
如本文所用，术语“化合物CM4309”指化合物4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺。
如本文所用，术语“TsOH”表示对甲苯磺酸。因此，CM4307·TsOH表示化合物CM4307的对甲苯磺酸盐。CM4309·TsOH表示化合物CM4309的对甲苯磺酸盐。
氘代二苯基脲
在本发明的优选的氘代二苯基脲化合物具有式I结构：
式中：
X是N或者N+-O-；
R1是卤素(如F,Cl或Br)，一个或多个氘代的或全氘代的C1-C4烷基；
R2是未氘代的、一个或多个氘代的或全氘代的C1-C4烷基，或者部分或全部卤素取代的C1-C4烷基；
R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14分别是氢、氘、或卤素(如F,Cl,或Br)；
R6是氢、氘、或一个或多个氘代的或全氘代的C1-C4烷基；
R7是氢、氘、或一个或多个氘代的或全氘代的C1-C4烷基；
附加条件是R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13或R14中至少一个是氘代的或氘。
在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015%)，较佳地大于30%，更佳地大于50%，更佳地大于75%，更佳地大于95%，更佳地大于99%。
在另一优选例中，式(I)化合物中的除H之外的其他元素(如N、C、O、F等)全部或基本上(>99wt%)为丰度最高的天然存在的元素，例如14N、12C、16O和19F。
在另一优选例中，式(I)化合物至少含有1个氘原子,更佳地3个氘原子，更佳地5个氘原子。
在另一优选例中，R1选自卤素；更佳的是氯；
在另一优选例中，R2是三氟甲基；
在另一优选例中，R6或R7分别独立地选自：氢、氘、氘代的甲基、或氘代的乙基；更佳地，选自一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘乙基、二氘乙基、三氘乙基、四氘乙基、或五氘乙基。
在另一优选例中，R6或R7分别独立地选自：氢、甲基或三氘甲基。
在另一优选例中，R3、R4或R5分别独立地选自：氢或氘。
在另一优选例中，R8、R9、R10或R11分别独立地选自：氢或氘。
在另一优选例中，R12、R13或R14分别独立地选自：氢或氘。
在另一优选例中，所述化合物是选自下组的优选化合物：
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(2-(N-1’,1’,1’-三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲；
4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘甲基氨基甲酰基)吡啶-1-氧化物；
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2,6-二氘-4-(2-(N-1’,1’,1’-三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲；
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(2-氘-6-(N-1’,1’,1’-三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲；
或N-(4-氯-3-(三氘甲基)苯基)-N’-(4-(2-(N-1’,1’,1’-三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲；
或4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺。
中间体
如本文所用，术语“本发明的中间体”指N-(1,1,1-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺：
该中间体也可称为“氘代甲基邻苯二甲酰亚胺”。
上式化合物中的除H之外的其他元素(如N、C、O等)全部或基本上(>99wt%)为丰度最高的天然存在的元素，例如14N、12C和16O。
制备方法
下面更具体地描述本发明中间体以及式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
本发明使用的未氘代的ω-二苯基脲及其生理上相容的盐的制备方法是已知的。对应氘代的ω-二苯基脲的制备可以用相应的氘代起始化合物为原料，用同样的路线合成。例如，本发明式(I)化合物可按WO 2000/042012中所述的制备方法制备，不同点在于在反应中用于氘代的原料代替非氘代的原料。
通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃-80℃，优选0℃-50℃)下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-48小时。
以化合物CM4307为例，一种特别优选的制备流程如下：
此外，用化合物3-氟-4-氨基-苯酚替换化合物4，采用上述合成路线，可制得CM4309。
氘代可以通过氘代甲胺引入的。
可通过以下反应得到氘代甲胺或其盐酸盐。硝基甲烷在碱(氢化钠、氢化钾、氘代氢氧化钠、氘代氢氧化钾、碳酸钾等)，或在相转移催化剂下，和氘水反应得到氘代硝基甲烷，如有必要，重复上述实验，以得到高纯度的氘代硝基甲烷。氘代硝基甲烷还原，如锌粉、镁粉、铁或镍等作用下，得到氘代甲胺或其盐酸盐。
再者可以通过以下反应得到氘代甲胺或其盐酸盐。
关键中间体3也可以通过如下方法从氘代甲醇合成。
其具体合成方法在实施例1中有详细的说明。
本发明的主要优点包括：
(1)通过改进工艺，可更高效地和高纯度地制得中间体N-(1,1,1-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺，有助于后续反应。
(2)通过本发明中间体，可以方便高效地制备多种氘代二苯基脲。
(3)反应条件更加温和，操作过程更为安全。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
中间体制备例1
(1)合成中间体N-(1,1,1-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺
1：4-甲基苯磺酸-(1,1,1-三氘代甲基)酯的制备
将氢氧化钠(180g，4.5mol，5.0eq)加入到水(288mL)中，在0℃下，加入氘代甲醇(32.4g，900mmol，1.0eq)，并缓慢滴加对甲苯磺酰氯(206g,1.1mmol，1.2eq)的四氢呋喃(288mL)溶液。升至室温搅拌过夜。在25℃以下滴加醋酸(206g)中和至中性，对反应混合物进行过滤，分液，水层用乙酸乙酯(100mL)萃取，滤饼用水(300mL)溶解，并用乙酸乙酯萃取(200mL)并有机相，用饱和碳酸钠(100mL)洗涤，用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得到标题化合物，为浅黄色液体160.5g，纯度99%，收率94%。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ3.20(s,3H),7.71-7.75(m,2H),7.84-7.88(m,2H).
2：N-(1,1,1-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺的制备
将邻苯二甲酰亚胺钾盐(166.7g，0.9mol，2.0eq)加入至N，N-二甲基甲酰胺(DMF，225mL)中，室温下滴加上一步骤制备的4-甲基苯磺酸-(1,1,1-三氘代甲基)酯(85.2g，0.45mmol，1.0eq)，在60℃下搅拌0.5小时。趁热过滤，滤饼用DMF(250mL)洗涤，过滤取出滤饼，再次用DMF(100mL)洗涤，合并DMF溶液，在0℃下，滴加水(1150mL)，析出白色固体，过滤，并用水(100mL×2)洗涤，真空干燥得到标题化合物，为白色固体66g，纯度99.6%，收率88%。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ7.71-7.77(m,2H),7.84-7.88(m,2H).
3：1,1,1-三氘代甲胺盐酸盐的制备
在室温下，将N-(1,1,1-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺(82g，0.5mol，1eq)加入至蒸馏水(625mL)与浓盐酸(625mL，7.5mol，15eq)的混合液中，升温至105度回流过夜。冷却至室温，过滤，并用蒸馏水洗涤(50mL×2)，减压除去盐酸，得到淡黄色固体，加入无水乙醇(140mL)，回流1小时，冷却至室温，过滤，并用乙醇(30mL)洗涤，滤饼真空干燥得到标题化合物，为白色固体28g，纯度>99.5%,收率80%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.05(br,2H).
中间体制备例2
制备中间体N-(1,1,1-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺
1：N-(1,1,1-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺的制备
重复实施例1的步骤2，不同点在于：用邻苯二甲酰亚胺(5.9g，40mmol，2.0eq)替换邻苯二甲酰亚胺钾盐，并且在0℃下分批加入氢氧化钾固体(2.2g，40mmol，2.0eq)，搅拌30分钟后，滴加4-甲基苯磺酸-(1,1,1-三氘代甲基)酯(3.8g，20mmol，1.0eq)的DMF(10mL)溶液，滴加完毕升温至60℃搅拌30分钟。相同方法进行过滤、洗涤和真空干燥，得到标题化合物，为白色固体，2.1g，纯度81%，收率约62%。
中间体制备例3
1：N-(1,1,1-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺的制备
重复实施例1的步骤2，不同点在于：用邻苯二甲酰亚胺(5.9g，40mmol，2.0eq)替换邻苯二甲酰亚胺钾盐，并且在0℃下分批加入氢化钠(80%，1.2g，40mmol，2.0eq)，搅拌30分钟后，滴加4-甲基苯磺酸-(1,1,1-三氘代甲基)酯(3.8g，20mmol，1.0eq)的DMF(10mL)溶液，滴加完毕升温至60℃搅拌30分钟。相同方法进行过滤、洗涤和真空干燥，得到标题化合物，为白色固体，2.7g，纯度86%，收率80%。
从上述实验可以看出，上述3种方法都可制得新的中间体N-(1，1,1-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺。然而，采用邻苯二甲酰亚胺钾盐作为中间体，与采用邻苯二甲酰亚胺＋氢氧化钾或氢化钠的生产工艺相比，一方面可以更高效地和高纯度地获得N-(1,1,1-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺，有助于后续反应；另一方面，由于不使用氢化钠，导致反应条件更加温和，操作过程更为安全。
对于中间体制备例1的步骤3而言，由于采用了高纯度的N-(1,1,1-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺，因此可以获得高纯度的1,1,1-三氘代甲胺盐酸盐(纯度>99.5%)。
实施例1：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(2-(N-1’,1’,1’-三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲(化合物CM4307)
合成路线：
流程一
1、4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)甲酰胺(3)的制备
在配有尾气处理装置的250mL单颈圆底烧瓶中，加入氯化亚砜(60mL),维持温度在40～50℃之间，向其中缓慢的滴加无水DMF(2mL),滴加完毕后，继续搅拌10分钟，在20分钟内向其中分批加入烟酸(20g，162.6mmol)，溶液的颜色逐渐由绿色转变为浅紫色。将温度升到72℃，搅拌回流16小时，产生大量的固体沉淀物。冷却到室温，用甲苯(100mL)稀释，浓缩至近干，然后再用甲苯稀释，浓缩至干。过滤，用甲苯洗涤，得到淡黄色的3-氯-吡啶-2-甲酰氯固体。冰浴下将此固体慢慢的加入到氘代甲胺的四氢呋喃饱和溶液中，维持温度低于5℃，继续搅拌5小时。浓缩，加乙酸乙酯，析出白色固体，滤除，滤液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到淡黄色的4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)甲酰胺(3)(20.68g)，收率73%。
1H NMR(CDCl3,300MHz):8.37(d,1H),8.13(s,1H),7.96(br,1H),7.37(d,1H).
2、4-(4-氨苯氧基)-2-吡啶-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)甲酰胺(5)的制备
向100mL干燥的无水DMF中依次加入对氨基苯酚(9.54g,0.087mol)，叔丁醇钾(10.3g,0.092mol)，溶液变成深褐色，室温下搅拌2小时后，向其中加入4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)甲酰胺(3)(13.68g,0.079mol)，无水碳酸钾(6.5g,0.0467mol)，将反应液温度升到80℃后继续搅拌过夜。TLC检测反应完毕，冷却到室温，将反应液倒入乙酸乙酯(150mL)和饱和食盐水(150mL)的混和溶液中，搅拌分层，静置后分液，水层用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并萃取液，用饱和水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到淡黄色的4-(4-氨苯氧基)-2-吡啶-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)甲酰胺(18.00g)，收率92%。
1H NMR(CDCl3,300MHz):8.32(d,1H),7.99(br,1H),7.66(s,1H),6.91～6.85(m,3H),6.69(m,2H),3.70(br,s,2H).
3、N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(2-(N-1’,1’,1’-三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲(CM4307)的制备
向120mL二氯甲烷中加入5-氨基-2-氯-三氟甲基苯(15.39g,78.69mol)，N，N’-羰基二咪唑(CDI)(13.55g,83.6mmol)，室温搅拌16小时后，向其中缓慢的滴加4-(4-氨苯氧基)-2-吡啶-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)甲酰胺(18g,73mmol)的二氯甲烷(180mL)溶液，室温下继续搅拌18小时。TLC检测反应完毕，旋去部分二氯甲烷溶剂至100mL左右，室温放置数小时，有大量白色固体析出，抽滤，固体用大量二氯甲烷洗涤。滤液浓缩去除部分溶剂后，又析出部分固体，合并两次固体，用大量二氯甲烷再次洗涤，得到白色粉状的N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(2-(N-1’,1’,1’-三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲CM4307纯品(20.04g)，收率58%。
1H NMR(CD3OD,300MHz):8.48(d,1H),8.00(d,1H),7.55(m,5H),7.12(d,1H),7.08(s,2H),ESI-HRMS m/z:C21H13D3ClF3N4O3,Calcd.467.11,Found490.07(M+Na)+.
另外，可将化合物CM4307溶于二氯甲烷中，与间氯过氧苯甲酸进行反应，制得相应的氧化产物：4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘甲基氨基甲酰基)吡啶-1-氧化物。
实施例2：4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)甲酰胺(3)的制备
a)将邻苯二甲酰亚胺(14.7g,0.1mol)，氘代甲醇(3.78g,0.105mol,1.05eq)，三苯基膦(28.8g,0.11mol,1.1eq)溶于无水四氢呋喃中，冰浴下滴加DEAD(1.1eq)的四氢呋喃溶液，滴加完毕后室温搅拌一小时。过柱提纯，或者溶剂旋干后，加适量DCM于冰箱冷冻析出固体后过滤，滤液旋干，再快速过柱，得纯品氘代甲基邻苯二甲酰亚胺14.8g。收率90%。
上述工艺虽然可制备本发明中间体，反应后产物纯度较低，需要过柱纯化，后处理过程繁锁，三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)等试剂等对环境不友好，因此不适合工业化生产。
b)氘代甲基邻苯二甲酰亚胺(12.5g,0.077mol)溶于适量盐酸(6N，50ml)中，于封管中回流24-30小时，反应液冷却至室温后，置于冰箱中冷却到零度以下，过滤析出的固体，用冷的去离子水洗涤，收集滤液，旋蒸除水并干燥得到氘代甲胺盐酸盐。加入无水DCM(100ml)于氘代甲胺盐酸盐中，并加入4-氯烟酸甲酯盐酸盐(6.52g,0.038mol,0.5eq)，碳酸钠(12.2g,0.12mol,1.5eq)，反应瓶密封，置于冰箱中反应一天。TLC检测反应，完毕后水洗，干燥，浓缩，过柱提纯。得化合物4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)甲酰胺(3),5.67g,收率86%。其结构特征与实施例1一致。
实施例3
通过中间体N-(1,1,1-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺合成二苯基脲化合物CM4307
1:4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)酰胺A2的制备
将4-氯-2-吡啶甲酸甲酯(50g，291mmol，1eq)置入盛有250mL四氢呋喃的三口瓶中，搅拌并加入1,1,1-三氘代甲胺盐酸盐(31g，437mmol，1.5eq)，400目的无水碳酸钾(80g，583mmol，2eq)，室温搅拌20小时后加入水(250mL)和甲基叔丁基醚(150mL)，搅拌分层，分液，水相用甲基叔丁基醚萃取(100mL)，合并有机相并加入无水硫酸钠干燥并过滤，减压除去溶剂得到浅黄色液体48g，纯度99%，收率96%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.64(dd,J=2Hz,5.2Hz,1H),7.97(d,J=1.6Hz,1H),8.54(d,J=5.2Hz,1H),8.74(br,1H).
MS(ESI,m/z)calcd.for C7H4D3ClN2O:173,found:174[M+H]+
2:4-(4-氨苯氧基)-2-吡啶-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)酰胺A3制备
在氮气保护下，将4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)酰胺(2.4g，13.8mmol，1eq)溶于二甲亚砜(10mL)，加入4-氨基苯酚(1.6g，14.9mmol，1.08eq)，再分批加入叔丁醇钾(1.7g，15.2mmol,1.1eq)，待内温稳定后，升温并保持内温80℃反应4小时。降至室温加入异丙醇(10mL)搅拌稀释反应液，在氮气保护下滴加浓盐酸(37%，10mL)，搅拌1小时后过滤。取出固体溶入水(20mL)，加入活性炭(0.1g)，搅拌1小时，过滤，向滤液中缓慢滴加碳酸钾溶液(2g碳酸钾溶于6mL水)，观察到固体析出，过滤并用水(5mL)洗涤，真空干燥得到淡棕色晶体2.7g，纯度99.9%，收率78%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ5.19(br,2H),6.66-6.68(m,2H),6.86-6.88(m,2H),7.07(dd,J=2.8Hz,5.6Hz,1H),7.36(d,J=2.8Hz,1H),8.45(d,J=5.6Hz,1H),8.72(br,1H).
MS(ESI,m/z)calcd.for C13H10D3N3O2Cl:246,found:247[M+H]+
3:4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺CM4307的制备
在氮气保护下，将4-(4-氨苯氧基)-2-吡啶-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)酰胺(2.6g，10.6mmol，1eq)溶于二氯甲烷(10mL)与二甲亚砜(3mL)中，室温下并将4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(2.5g，11.1mol，1.05eq)的二氯甲烷(8mL)溶液滴加至上述溶液，搅拌20分钟。降温至2℃，并滴加水(10mL)，搅拌0.5小时，过滤，并用二氯甲烷(10mL)洗涤产品，真空干燥得到类白色固体4.7g，纯度99.8%，收率95.4%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.15(dd,J=2.8Hz,5.6Hz,1H),7.17-7.19(m,2H),7.40(d,J=2.4Hz,1H),7.59-7.69(m,4H),8.13(d,J=2.4Hz,1H),8.51(d,J=6Hz,1H),8.75(br,1H),8.90(br,1H),9.22(br,1H).
MS(ESI,m/z)calcd.for C21H13D3ClF3N4O3:467,found:468[M+H]+
实施例4
4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺对甲苯磺酸盐(CM4307·TsOH)的制备
将对甲苯磺酸一水合物(1.6g，8.5mmol，0.88eq)溶解于无水乙醇(5mL)中，过滤，并升温至70℃并保温暂存待用。将4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺(4.5g，9.6mol，1eq)和对甲苯磺酸一水合物(0.66g，3.5mmol，0.36eq)悬浮于乙醇(50mL)中，升至内温78℃回流40分钟，观察到固体全部溶解，稍降温后趁热过滤，将滤液升至内温78℃使溶液重新回流1小时，使之重新全部溶解澄清，将前述70℃的无水乙醇溶液通过快速一次性加入至澄清溶液中，停止加热并自然降温并在0℃下搅拌0.5小时，过滤，用无水乙醇(5mL×2)洗涤，50℃真空干燥24小时，得到白色至类白色固体5.8g，纯度99.3%，收率93%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ2.30(s,3H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),7.20(d,J=8.8Hz,2H),7.23(dd,J=2.8Hz,6Hz,1H),7.52(d,J=8Hz,2H),7.55(d,J=2.8Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,3H),7.68(dd,J=2.4Hz,9.2Hz,1H),8.03(br,1H),8.14(d,J=2.4Hz,1H),8.56(d,J=6Hz,1H),8.91(br,1H),9.17(br,1H),9.36(br,1H).13CNMR(DMSO-d6，400MHz):δ21.1,26.1,111.7,115.2,117.0,120.7(2C),121.6(2C),121.9,122.8,123.2,124.6,125.6(2C),127.2,129.0(2C),132.3,138.8,139.5,139.9,144.1,146.6,147.2,152.8,159.9,170.7ppm.
液相条件：Agilent 1100Series；色谱柱：Synergi 4μPOLAR-RP 80A,250×4.6mm，4μm；柱温：25℃；检测波长：UV 210nm；流动相：A：磷酸二氢铵10mmol/L，B：甲醇；进样量：10μL；流速：0.8mL/min；分析时间：70min；梯度程序：0至15分钟50%流动相B，15至32分钟流动相B增加到75%，然后32至55分钟75%流动相B洗脱23分钟。保留时间：4.95min(对甲苯磺酸)；47.11min(CM4307)。
实施例5
通过中间体N-(1,1,1-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺合成二苯基脲化合物CM4309
1:4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)酰胺A2的制备
制备方法同实施例3。
2：4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)酰胺B1的制备
将叔丁醇钾(15g，130mmol，1.3eq)置入盛有N，N-二甲基乙酰胺(DMA，50mL)的溶液中，在0～5度下缓慢滴加3-氟-4-氨基-苯酚(16g，127mmol，1.3eq)的DMA(50mL)溶液，在室温下搅拌20分钟，升温至100℃并缓慢滴加4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)酰胺3(17g，97mmol，1eq)的DMA(50mL)，滴加完毕后继续搅拌0.5小时，冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯(1.5L)稀释并搅拌0.5小时，过滤除去无机盐，用水洗涤(500mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，向粗品中加入乙醇(100mL)并回流打浆2小时，冷却至室温过滤得到褐色固体20g，HPLC纯度96%，收率80%。
1H NMR(CD3OD-d4，400MHz):δ6.74-6.77(m,1H),6.87(dd,J=2.4Hz,11.6Hz,1H),6.93(t,J=10Hz,1H),7.02(dd,J=2.8Hz,6Hz,1H),7.54(d,J=2.4Hz,1H),8.44(d,J=6Hz,1H).
MS(ESI,m/z)calcd.for C13H9D3C1N3O2:264,found:265[M+H]+
3：4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺CM4309的制备
在室温下，将4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(13g，58mmol，1.1eq)置入盛有二氯甲烷(70mL)的单口瓶中，并将4-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)酰胺(14g，53mmol，1eq)的二氯甲烷(350mL)溶液缓慢滴加至上述溶液中，室温搅拌20小时，反应完毕过滤并用二氯甲烷(20mL×2)洗涤，得到浅褐色固体13g，纯度98%，收率50%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.06-7.10(m,1H),7.19(dd,J=2.4Hz,5.6Hz,1H),7.35(dd,J=2.8Hz,12Hz,1H),7.43(d,J=2.4Hz,1H),7.63(m,2H),8.14(br,1H),8.17(t,J=8.8Hz,1H),8.53(d,J=5.6Hz,1H),8.75(d,J=1.6Hz,1H),8.78(br,1H),9.54(br,1H).
MS(ESI,m/z)calcd.for C21H12D3ClF4N4O3:485,found:486[M+H]+
实施例6
4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺对甲苯磺酸盐(CM4309·TsOH)的制备
将4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺(2.16g，4.33mmol，1eq)悬浮于乙醇(50mL)中，加热回流至溶液澄清，趁热过滤除去不溶物后，将滤液加热回流溶清，一次性快速加入甲磺酸(70%，8.66mmol，1mL，2eq)，澄清液保持0.5分钟左右，关掉油浴自然冷却至室温，搅拌1小时，过滤得到不溶物，50度真空干燥20小时，得到白色晶体2.36g，收率为83%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ2.30(s,3H),7.09-7.14(m,3H),7.24(dd,J=2.4Hz,5.2Hz,1H),7.37(dd,J=2.4Hz,11.6Hz,1H),7.48-7.50(m,3H),7.61-7.66(m,2H),8.15-8.19(m,2H),8.56(d,J=5.6Hz,1H),8.79(br,1H),8.85(br,1H),9.56(br,1H),10.38(br,1H).
熔点：240.7℃～241℃
实施例7化合物N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(2,6-二氘-4-(2-(N-1’,1’,1’-三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的制备
按实施例1中所述的方法，不同点在于：用3，5-二氘-4-氨基苯酚替换对氨基苯酚，从而制得目标化合物。
实施例8化合物N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(2-氘-6-(N-1’,1’,1’-三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的制备
按实施例1中所述的方法，不同点在于：用2-氘-6-羧基吡啶替换烟酸，从而制得目标化合物。
实施例9化合物N-(4-氯-3-(三氘甲基)苯基)-N’-(4-(2-(N-1’,1’,1’-三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的制备：
按实施例1中所述的方法，不同点在于：用5-氨基-2-氯-三氘甲基苯替换5-氨基-2-氯-三氟甲基苯，从而制得目标化合物。
实施例10：
氘代二苯基脲化合物在大鼠中的药代动力学评价
8只雄性Sprague-Dawley大鼠，7-8周龄，体重约210g，分成2组，每组4只(大鼠编号：对照组为13-16；实验组为9-12)，单次口服给予3mg/kg剂量的(a)对组合物：未氘代的N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲(对照化合物CM4306)或(b)实施例1制备的N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(2-(N-1’,1’,1’-三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲(本发明化合物CM4307)，比较其药代动力学差异。
大鼠采用标准饲料饲养，给予水和利眠宁。实验的前一天晚上停止给予利眠宁，给药后2小时重新给予利眠宁。试验前16小时开始禁食。药物用30%PEG400溶解。眼眶采血，采血的时间点为给药后0.083小时，0.25小时,0.5小时,1小时,2小时,4小时,6小时,8小时和24小时。
令大鼠吸入乙醚后短暂麻醉，眼眶采集300uL血样于试管。试管内有30ul1%肝素盐溶液。使用前，试管于60℃烘干过夜。在随后一个时间点血样采集完成之后，大鼠乙醚麻醉后处死。
血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血样在4℃5000rpm离心5分钟，将血清与红细胞分离。用移液器吸出100uL血清到干净的塑料离心管中，表明化合物的名称和时间点。血清在进行LC-MS分析前保存在-80℃。
其结果如图1-2所示。结果显示，CM4307比CM4306的半衰期T1/2延长[分别为11.3±2.1小时和8.6±1.4小时]，曲线下面积AUC0-∞CM4307比CM4306显著增加[分别为11255±2472ng·h/mL和7328±336ng·h/mL]，CM4307比CM4306表观清除率减少[分别为275±52mL/h/kg和410±18.7mL/h/kg]。
从上面结果看出，本发明化合物在动物体内具有更好的药物动力学，因而具有更好的药效学和治理效果。
另外，通过氘化，本发明化合物在生物体中的代谢过程有所改变。特别地使苯基上的羟化变得困难，这导致初次通过效应(First-pass effect)的降低。在这种情况下，可以改变剂量并形成长效制剂，其也可以长效制剂的形式改善适用性。
另外，通过氘化还改变了药物动力学作用，因为氘代化合物完全形成另一水合物膜，以致在生物体中的分布明显不同于未氘代的化合物。
实施例11：CM4307对人肝细胞癌SMMC-7721裸小鼠移植瘤生长抑制的药效学评价
Balb/c nu/nu裸小鼠，6周龄，雌性，70只，购自上海试验动物资源中心(上海西普尔-必凯实验动物有限公司)。
SMMC-7721细胞购自中科院上海生命科学院(上海，中国)。
肿瘤裸鼠移植模型的建立：收获对数生长期的SMMC-7721细胞，计数后将细胞悬于1×PBS，调整细胞悬液浓度至1.5×107/ml。用1ml注射器在裸鼠右侧腋下皮下接种肿瘤细胞，3×106/0.2ml/鼠。共接种70只裸鼠。
在肿瘤体积达到30-130mm3时，将动物进行随机分组，共获得58只动物，使各组肿瘤差异小于均值的10%，并开始给药。
试验剂量分组设置见下表：
  组别   动物   化合物   给药方式   剂量(mg/kg)   方案
  1   10   空白对照(溶剂)   po   0.1ml/10gBW   qdx2周
  2   8   CM4306   po   10mg/kg   qdx2周
  3   8   CM4306   po   30mg/kg   qdx2周
  4   8   CM4306   po   100mg/kg   qdx2周
  5   8   CM4307   po   10mg/kg   qdx2周
  6   8   CM4307   po   30mg/kg   qdx2周
  7   8   CM4307   po   100mg/kg   qdx2周
试验期间每周测定两次动物体重和肿瘤大小。每日观察记录临床症状。给药结束时，拍照记录肿瘤大小。每组处死一只小鼠取肿瘤组织，固定于4%多聚甲醛。给药结束后，继续观察，当肿瘤均值大于2000mm3，或动物出现濒死状态时，处死动物，做大体解剖，取肿瘤组织固定于4%多聚甲醛。
肿瘤体积(Tumor volume，TV)的计算公式为：TV=a×b2/2。其中a、b分别代表肿瘤测量长和宽。相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)计算公式为：RTV=Vt/V0。其中V0为分组给药时的肿瘤体积，Vt为测量时的肿瘤体重。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增值率T/C(%)，计算公式为：T/C(%)=(TRTV/CRTV)×100%。TRTV为治疗组RTV，CRTV为阴性对照组RTV。
疗效评价标准：相对肿瘤增值率T/C(%)≤40%并经统计学分析p<0.05为有效。
结果如图3所示。CM4306和CM4307单剂量10、30、100mg/kg每日灌胃给药连续2周，两个化合物均表现剂量依赖性的抑制肿瘤生长作用。给药结束时，CM4306的T/C%分别为56.9%、40.6%和32.2%。CM4307的T/C(%)分别为53.6%、40.8%和19.6%。其中100mg/kg剂量组的T/C%均<40%，肿瘤体积与对照组比较有显著差异(p<0.01),表现显著的抑制肿瘤生长的作用。
CM4307的高剂量100mg/kg组比CM4306高剂量组肿瘤抑制作用强(最佳T/C%分别为19.6%和32.2%,d15)，瘤体积组间比较有显著差异(p<0.01)。与CM4306相比，CM4307的抑瘤率的绝对值提高10%以上，相对幅度提高约60%(32.2%/19.6%-1＝64%)，表现出更为显著的抑制肿瘤生长的作用。
此外，试验过程中未见其他药物相关毒性反应。
实施例12
对于c-Kit、PDGFR-β蛋白酪氨酸激酶分子水平抑制活性
1、实验方法
本实施例采用酶联免疫吸附法(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay,ELISA)测定二苯基脲化合物对c-Kit、PDGFR-β蛋白酪氨酸激酶分子水平抑制活性。
测定的化合物：CM4306、CM4308CM4309。
主要试剂：
反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1购自Sigma公司；抗磷酸化酪氨酸的单克隆抗体PY99购自Santa Cruz公司；辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG购自Calbiochem公司；ATP、DTT、OPD购自Amresco公司；酶标板购自Corning公司；Su11248购自Merk公司。
实验方法：
参见Roskoski,R.,Jr Sunitinib:a VEGF and PDGF receptor protein kinase andangiogenesis inhibitor.Biochem Biophys Res Commun,356:323-328,2007，具体包括：
激酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS稀释成20μg/ml，包被酶标板。在包被好酶标板孔内加入受试的二苯基脲样品(受试样品先用DMSO配制成10-2M的储存液，临用前用反应缓冲液稀释到所需浓度，加至实验孔内，使其在100μl反应体系的终浓度为10-5mol/L)。同时设立阳性对照孔，加入阳性对照化合物Su11248。
加入用反应缓冲液稀释的ATP溶液(ATP终浓度5μM)，最后，加入用反应缓冲液稀释的受试酪氨酸激酶。反应体系总体积为100μl。同时设立阴性对照孔和无酶对照孔。
将反应体系置于湿盒内，37°C摇床避光反应1h，反应结束后T-PBS洗板三次。加入抗体PY99100μl/孔，37°C摇床反应30min。T-PBS洗板三次。加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的IgG 100μl/孔，37°C摇床反应30min。T-PBS洗板三次。加入OPD显色液100μl/孔，室温避光反应1-10min。加入2M H2SO450μl中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax测A492值。
通过下列公式计算样品的抑制率：
2、实验结果
以上实验结果为两次试验的均值。
3、评价标准和结果评价
在阳性对照化合物的抑制活性符合参考范围的前提下，受试化合物在实验浓度10-5mol/L下，抑制率大于50%判定其有效；抑制率小于50%判定无效。
结果显示，CM4306、CM4308、CM4309对蛋白酪氨酸激酶c-Kit、PDGFR-β的抑制率大于50%，故在分子水平具有显著的针对c-Kit、PDGFR-β酪氨酸激酶的抑制活性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (1)

1.一种制备1,1,1-三氘代甲胺盐的方法，其特征在于，将N-(1,1,1-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺与浓度为6N的盐酸反应：
且通过以下反应得到N-(1,1,1-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺：
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