CN106243124A - 一种噻吩并嘧啶脲类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成领域，公开了一种噻吩并嘧啶脲类化合物及其应用。本发明的噻吩并嘧啶脲类化合物为式(1)所示的化合物，其中，R1和R2各自独立地选自H、C1‑6的烷基，或者R1和R2相互键合形成C5‑8的脂肪环；R3选自H、C1‑6的烷基和C1‑6的卤代烷基；R4选自H、卤素和C1‑6的烷基。本发明的噻吩并嘧啶脲类化合物具有良好的抑制肿瘤细胞增殖活性。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及一种噻吩并嘧啶脲类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症严重威胁人类健康，抗肿瘤研究是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。分子生物学的迅速发展，人们对癌症发生发展机制有了进一步的认识，肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。
噻吩并嘧啶类化合物是一类具有良好生物活性的稠杂环化合物，目前已有文献报道噻吩并嘧啶类化合物具有抗菌、抗过敏、抗炎、抗滤过性病原体及除草等活性，并且噻吩并嘧啶类化合物可作为表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂、Raf激酶抑制剂、血管表皮生长因子受体(VEGFR)激酶抑制剂、磷脂酰肌醇3(PI3K)小分子抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂以及腺苷受体拮抗剂等，尤其是可用于治疗肿瘤，设计和合成新的噻吩并嘧啶类化合物并研究其活性具有广泛的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的噻吩并嘧啶脲类化合物，该噻吩并嘧啶脲类化合物具有良好的抑制肿瘤细胞增殖活性。
为了实现上述目的，本发明提供了一种噻吩并嘧啶脲类化合物，该噻吩并嘧啶脲类化合物为式(1)所示的化合物：
其中，R1和R2各自独立地选自H、C1-6的烷基，或者R1和R2相互键合形成C5-8的脂肪环；
R3选自H、C1-6的烷基、卤素和C1-6的卤代烷基；
R4选自H、卤素、C1-6的烷基。
本发明还提供了一种噻吩并嘧啶脲类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)在可选的第一有机溶剂下，将式(2)所示化合物与式R3-COOH所示化合物和/或式(R3CO)2O所示化合物和三卤氧磷进行环化卤化反应，得到式(3)所示化合物；
2)在第二有机溶剂的存在下，将式(3)所示化合物与苯二胺进行亲核取代反应，得到式(4)所示化合物；
3)在第三有机溶剂的存在下，将式(4)所示化合物与式(5)所示化合物进行加成反应，得到式(1)所示化合物；
其中，R1和R2各自独立地选自H、C1-6的烷基，或者R1和R2相互键合形成C5-8的脂肪环；R3选自H、C1-6的烷基、卤素和C1-6的卤代烷基；R4选自H、卤素、C1-6的烷基；X为Cl或Br。
本发明还提供了上述噻吩并嘧啶脲类化合物在制备治疗乳腺癌、肝癌、肺癌或口腔上皮癌的药物中的应用。
通过上述技术方案，本发明提供的噻吩并嘧啶脲类化合物具有良好的体外抑制肿瘤细胞增殖活性，对人乳腺癌细胞系MCF-7、人肝肿瘤细胞株HepG2、人非小细胞肺癌细胞系A549、人口腔上皮癌细胞株KB均具有明显的抑制作用，可作为抗肿瘤药物或先导化合物进一步开发。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供了一种噻吩并嘧啶脲类化合物，该噻吩并嘧啶脲类化合物为式(1)所示的化合物：
其中，R1和R2各自独立地选自H、C1-6的烷基，或者R1和R2相互键合形成C5-8的脂肪环；
R3选自H、C1-6的烷基和C1-6的卤代烷基；
R4选自H、卤素、C1-6的烷基。
在本发明中，在中的-R4表示其取代位置可以是任意的。另外，在本发明中，与相同的表示方式也表示相同的意思，也即基团的取代位置可以是任意的。
在本发明中，所述C1-6的烷基可以是直链的，也可以是支链的。所述C1-6的烷基的实例可以包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基。这些基团中，优选为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
在本发明中，所述C1-6的卤代烷基可以为至少一个H被卤素取代的上述C1-6的烷基，卤素可以为选自F、Cl、Br和I中的一种或多种。作为C1-6的卤代烷基的实例可以包括但不限于：一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、全氟乙基、全氟丙基、全氟丁基、全氟戊基、全氟己基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、二氯丙基、三氯乙基，全氯乙基、全氯丙基、全氯丁基、全氯戊基、全氯己基、一溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、三溴乙基、全溴乙基、全溴丙基、全溴丁基、全溴戊基、全溴己基。
在本发明中，所述C1-3的烷基可以是直链的，也可以是支链的。所述C1-3的烷基的实例可以包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基，优选为甲基或乙基。
在本发明中，所述C1-3的卤代烷基可以为至少一个H被卤素取代的上述C1-3的烷基，卤素可以为选自F、Cl、Br和I中的一种或多种。作为C1-3的卤代烷基的实例可以包括但不限于：一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、全氟乙基、全氟丙基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、二氯丙基、三氯乙基，全氯乙基、一溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、三溴乙基、全溴乙基、全溴丙基。
在本发明中，所述C5-8的脂肪环可以为五元脂肪环、六元脂肪环、七元脂肪环或八元脂肪环，可以是饱和的或不饱和的，可以具有或不具有侧链，优选为饱和脂肪环，更优选为不具有侧链的饱和脂肪环，进一步优选为不具有侧链的饱和五元脂肪环。
在本发明中，所述卤素为F、Cl、Br或I，优选为F或Cl。
根据本发明，优选情况下，该噻吩并嘧啶脲类化合物为式(1’)或式(1”)所示的化合物：
更优选地，R1和R2各自独立地选自H、C1-3的烷基，或者R1和R2相互键合形成C5-6的脂肪环；R3选自H、C1-3的烷基和C1-3的卤代烷基；R4选自H、卤素、C1-3的烷基。
进一步优选地，R1和R2均为甲基，或R1和R2相互键合形成C5的脂肪环；R3为H、三氟甲基、三氯甲基或二氟甲基；R4为H、F、Cl、Br或甲基。
特别优选地，R1和R2均为甲基，或R1和R2相互键合形成C5的脂肪环；R3为H或三氟甲基；R4为H、F、Cl或甲基。
根据本发明，优选情况下，该噻吩并嘧啶脲类化合物选自以下式所示的化合物：
本发明还提供了制备上述噻吩并嘧啶脲类化合物的方法，该方法包括以下步骤：
1)在可选的第一有机溶剂下，将式(2)所示化合物、式R3-COOH所示化合物和/或式(R3CO)2O所示化合物与三卤氧磷进行环化卤化反应，得到式(3)所示化合物；
2)在第二有机溶剂的存在下，将式(3)所示化合物与苯二胺进行亲核取代反应，得到式(4)所示化合物；
3)在第三有机溶剂的存在下，将式(4)所示化合物与式(5)所示化合物进行加成反应，得到式(1)所示化合物；
其中，R1和R2各自独立地选自H、C1-6的烷基，或者R1和R2相互键合形成C5-8的脂肪环；R3选自H、C1-6的烷基和C1-6的卤代烷基；R4选自H、卤素、C1-6的烷基；X为Cl或Br。
根据本发明，优选的情况下，R1和R2各自独立地选自H、C1-3的烷基，或者R1和R2相互键合形成C5-6的脂肪环；R3选自H、C1-3的烷基和C1-3的卤代烷基；R4选自H、卤素、C1-3的烷基；X为Cl或Br。
更优选地，R1和R2均为甲基，或R1和R2相互键合形成C5的脂肪环；R3为H、三氟甲基、三氯甲基或二氟甲基；R4为H、F、Cl、Br或甲基；X为Cl或Br。
进一步优选地，R1和R2均为甲基，或R1和R2相互键合形成C5的脂肪环；R3为H或三氟甲基；R4为H、F、Cl或甲基；X为Cl。
根据本发明，上述方法能够制得前文描述的式(1)所示的化合物，为此，这里的取代基R1-R4，可以根据前文中描述的式(1)所示的化合物的取代基R1-R4进行适当地选择，对于具体基团的描述可以参考上文中的描述，在此不再赘述。
在本发明的制备方法中，步骤1)中的“在可选的第一有机溶剂下”是指步骤1)的反应可以在第一溶剂下进行，也可以不使用溶剂(有机溶剂)，直接将原料混合进行(也即，可以以液相原料为溶剂)。
在本发明的制备方法中，步骤1)中的环化卤化反应可以根据反应物的不同，用一步反应法同时完成环化卤化反应(以下也称为方式A)，也可以用两步反应法(以下也称为方式B)，即先进行所述环化反应，然后将环化反应产物进行卤化。
具体地，方式A为：在第一有机溶剂的存在下，直接将式(2)所示化合物、式R3-COOH所示化合物和/或式(R3CO)2O所示化合物与三卤氧磷进行接触，进行环化卤化反应，得到式(3)所示化合物。采用方式A时，所述式R3-COOH所示化合物和/或式(R3CO)2O所示化合物，优选仅为式R3-COOH所示化合物。
根据本发明，采用方式A时，对步骤1)的加料顺序无特别的限定，优选的情况下，预先将所述式(2)所示化合物、式R3-COOH所示化合物和第一有机溶剂进行混合，然后加入三卤氧磷。
方式B为：在可选的第一有机溶剂下，先将式(2)所示化合物与式R3-COOH所示化合物和/或式(R3CO)2O所示化合物进行环化反应，然后将环化反应的产物与三卤氧磷进行卤化反应，得到式(3)所示化合物。
在方式B中，由于式R3-COOH所示化合物和/或式(R3CO)2O所示化合物其本身也可以作为溶剂使用，因此优选方式B为：先将式(2)所示化合物与式R3-COOH所示化合物和/或式(R3CO)2O所示化合物进行环化反应，然后将环化反应的产物与三卤氧磷进行卤化反应，得到式(3)所示化合物。当然，方式B也可以在第一有机溶剂下进行。
根据本发明，在方式B的环化反应中，对其加料顺序无特别的限定，优选的情况下，将式R3-COOH所示化合物加入所述式(2)所示化合物中，进行环化反应；待环化反应完成或基本完成(基本完成是指环化产物收率为70％以上时)后，再在环化反应的产物与三卤氧磷接触，进行卤化反应。
在方式B中，虽然可以在环化反应后，直接将环化反应的反应液与三卤氧磷进行卤化反应，但优选将环化反应的反应液进行洗涤和重结晶等分离过程得到环化的中间产物。
在本发明的步骤1)中，虽然可以通过上述方式A和方式B来得到式(3)所示化合物。但从反应的效率、产生的收率等来考虑，在所述R3为C1-6的烷基或C1-6的卤代烷基(例如为三氟甲基)时，优选通过方式A进行；在所述R3为H时，优选通过方式B进行。
根据本发明，在步骤1)中，所述三卤氧磷可以根据反应物适当选择，优选为三氯氧磷或三溴氧磷，更优选为三氯氧磷。
根据本发明，优选的情况下，式(2)所示化合物为式(2-1)或式(2-2)所示的化合物，
根据本发明，优选的情况下，式R3-COOH所示化合物为三氟乙酸或甲酸，式(R3CO)2O所示化合物为乙酸酐、丙酸酐。
根据本发明，为了能够提高式(3)所示的化合物的产率，在采用上述方式A时，优选式(2)所示化合物与式R3-COOH所示化合物和式(R3CO)2O所示化合物、三卤氧磷的用量摩尔比为1:1-2:1.5-5，更优选为1:1-1.5:1.5-3。在采用上述方式B时，如果使用第一有机溶剂，式(2)所示化合物与式R3-COOH所示化合物和式(R3CO)2O所示化合物、三卤氧磷的用量摩尔比与上述方式A相同；在不使用第一有机溶剂时，由于采用反应原料(式R3-COOH所示化合物和式(R3CO)2O所示化合物)，因此，式R3-COOH所示化合物和式(R3CO)2O所示化合物等作为溶剂的原料是明显过量的，具体而言，相对于1mmol式(2)所示化合物，式R3-COOH所示化合物和式(R3CO)2O所示化合物的用量为5mmol以上，更优选为10mmol以上，进一步优选为10-80mmol，更进一步优选为25-55mmol，三卤氧磷的用量为4mmol以上，更优选为5mmol以上，进一步优选为5-22mmol，更进一步优选为8-16mmol。
在本发明中，仅使用式R3-COOH所示化合物时，所述式R3-COOH所示化合物和式(R3CO)2O所示化合物的用量即为式R3-COOH所示化合物的用量；仅使用式(R3CO)2O所示化合物时，所述式R3-COOH所示化合物和式(R3CO)2O所示化合物的用量即为式(R3CO)2O所示化合物的用量。
根据本发明，所述第一有机溶剂没有特别的限定，只要该溶剂可以溶解反应物且不会带来较多副反应即可，优选为非质子性溶剂。优选地，所述第一有机溶剂为选自甲苯、二甲苯、苯和1,4-二氧六环中的一种或多种，更优选为甲苯。对于所述第一有机溶剂的用量并无特别的限定，只要能够适于该反应的进行即可，例如，相对于1mmol的式(2)所示的化合物，所述第一有机溶剂的用量为0.5-3mL，优选为0.7-2mL。
根据本发明，在方式A中，所述环化卤化反应的反应条件包括：反应温度为60-100℃，优选为70-90℃，反应时间为5-15小时，优选为6-12小时。优选采用加热回流的方式进行该反应。
根据本发明，在方式B中，作为环化反应的条件可以包括：反应温度为100-140℃，优选为110-130℃，反应时间为2-10小时，优选为4-8小时；卤化反应的条件可以包括：反应温度为70-130℃，优选为80-130℃，反应时间为2-12小时，优选为4-8小时。优选采用加热回流的方式进行上述反应。
根据本发明，优选的情况下，该方法还包括对步骤1)得到的产物进行纯化的步骤，对于纯化的方法没有特别的限定可以采用本领域常规的方法进行。例如，先将步骤1)所得反应液的液相的溶剂除去(例如可以通过减压蒸馏的方式除去)，并加入有机溶剂(例如可以为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷)进行萃取，该萃取可以进行多次(例如2-4次)，合并有机相，并用碱溶液(例如可以为饱和NaHCO3溶液)进行洗涤，洗涤后将有机溶剂进行脱除(例如可以采用真空浓缩)，然后采用硅胶柱层析或重结晶的方式(例如可以用正己烷、正庚烷重结晶)来制得精制的式(3)所示的化合物。
在本发明的制备方法中，步骤2)将式(3)所示的化合物与苯二胺进行亲核取代反应，得到式(4)所示化合物。所述苯二胺可以选自对苯二胺、间苯二胺和邻苯二胺，优选的情况下，所述苯二胺为对苯二胺或间苯二胺。可以理解的是，所述苯二胺为对苯二胺时，得到的式(1)所示的化合物具有式(1’)所示的结构；所述苯二胺为间苯二胺时，得到的式(1)所示的化合物具有式(1”)所示的结构。
根据本发明，为了能够提高式(4)所示的化合物的产率，优选情况下，式(3)所示化合物和苯二胺的用量摩尔比为1:1.1-3，更优选为1:1.5-2。
根据本发明，所述第二有机溶剂没有特别的限定，只要该溶剂可以溶解反应物且不会带来较多副反应即可，优选为非质子性溶剂。优选地，所述第二有机溶剂为选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜和四氢呋喃中的一种或多种，更优选为乙腈。对于所述第二有机溶剂的用量并无特别的限定，只要能够适于该反应的进行即可，例如，相对于1mmol的式(3)所示的化合物，所述第二有机溶剂的用量0.5-8mL，优选为2-7mL。
根据本发明，优选的情况下，步骤2)中，所述亲核取代反应的条件包括：反应温度为70-110℃，优选为85-100℃，反应时间为2-10小时，优选为3-6小时。
根据本发明，步骤2)中，对于各原料的加入方式没有特别的限定，但优选先将式(3)所示的化合物和第二有机溶剂加热至反应温度，再将所述苯二胺加入上述反应液中进行反应。优选采用加热回流的方式进行该反应。
根据本发明，优选的情况下，该方法还包括对步骤2)得到的产物进行纯化的步骤，对于纯化的方法没有特别的限定可以采用本领域常规的方法进行。例如，将步骤2)所得反应液的冷却到室温后进行固液分离(例如可以通过过滤的方法进行)，然后采用硅胶柱层析或重结晶(例如可以用无水乙醇进行重结晶)的方式来制得精制的式(4)所示的化合物。
根据本发明，优选的情况下，式(5)所示化合物选自以下式所示的化合物：
根据本发明，为了能够提高式(1)所示的化合物的产率，优选情况下，式(4)所示化合物和式(5)所示化合物的用量摩尔比为1:1-1.5，更优选为1:1-1.3。
根据本发明，所述第三有机溶剂没有特别的限定，只要该溶剂可以溶解反应物且不会带来较多副反应即可，优选为非质子性溶剂。优选地，所述第三有机溶剂为DMF、二甲基亚砜、乙腈和环丁砜、甲苯中的一种或多种，更优选为DMF。对于所述第三有机溶剂的用量并无特别的限定，只要能够适于该反应的进行即可，例如，相对于1mmol的式(4)所示的化合物，所述第三有机溶剂的用量0.2-15mL，优选为0.8-8mL。
根据本发明，步骤3)中，所述加成反应的条件可以包括：反应温度为25-110℃，优选为80-90℃，反应时间为2-10小时，优选为2-4小时。
根据本发明，步骤3)中的加成反应优选在惰性气体(例如为氩气、氮气)保护下进行，通过在惰性气体保护下进行所述步骤3)，可以提高反应的产率。
根据本发明，优选的情况下，该方法还包括对步骤3)得到的产物进行纯化的步骤，对于纯化的方法没有特别的限定可以采用本领域常规的方法进行。例如，将步骤3)所得反应液的冷却至室温后进行固液分离(例如可以通过过滤的方法进行)，然后采用硅胶柱层析或重结晶(例如可以用无水乙醇进行重结晶)的方式来制得精制的式(1)所示的化合物。
本发明还提供了噻吩并嘧啶脲类化合物在制备治疗乳腺癌、肝癌、肺癌或口腔上皮癌的药物中的应用。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
以下实施例中，1H NMR和13C NMR采用BRUKER Avance 400型超导核磁共振仪测试。EI-MS采用Agilent 5975inert质谱仪进行测试。
实施例1
本实施例用于说明本发明的式(1-1)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物的制备。
1)在50mL圆底烧瓶中加入3.04g(20mmol)2-氨基-4,5-二甲基-3-氰基噻吩(即式(2-1)所示化合物)、2.28g(20mmol)三氟乙酸、15mL甲苯，搅拌下加入3.5mL新蒸的三氯氧磷，80℃下反应8h。减压蒸去溶剂和未反应完的三氯氧磷，加入碎冰，用乙酸乙酯萃取三次(3×10mL)，合并有机相，再用冷的饱和NaHCO3溶液洗涤，真空浓缩，粗产品用正己烷重结晶，得黄色粉末状固体即为式(3-1)所示化合物(产率为60％)，
2)在50mL圆底烧瓶中加入0.32g(3mmol)间苯二胺和8mL乙腈，加热至90℃，将0.53g(2mmol)式(3-1)所示化合物溶解在5mL乙腈中，缓慢滴加至圆底烧瓶内，继续反应3h。冷却至室温，有大量固体析出，过滤，无水乙醇重结晶，得白色晶体为式(4-1)所示化合物(产率为85％)，
3)向25mL圆底烧瓶中加入式(4-1)所示化合物0.68g(2mmol)、0.27g(2mmol)3-氟苯基异氰酸酯(即式(5-1)所示化合物)和10mL的DMF，氮气保护下加热至80℃反应3h。冷却后加入15mL蒸馏水，静置，过滤，水洗，干燥得粗产品，乙醇重结晶得白色固体即式(1-1)所示的化合物(产率为89％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.93(s,1H,NH),8.76(s,1H,NH),8.66(s,1H,NH),7.80-6.76(m,8H,Ar-H),2.63(s,3H,6-CH3),2.51(s,3H,5-CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:164.78,161.67,155.61,152.76,149.30(q,2JF-C＝35Hz,pyrimidyl 2-C),142.07,140.17,139.41,133.97,130.83,129.25,125.54,121.68(q,1JF-C＝273Hz,CF3),119.25,116.72,114.80,114.36,112.88,108.71,105.42,14.18,13.96。
EI-MS m/z:475.27(M+)。
实施例2
本实施例用于说明本发明的式(1-2)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物的制备。
根据实施例1所述的方法，不同的是，步骤2)中用对苯二胺代替间苯二胺，步骤3)中用式(5-2)所示化合物代替式(5-1)所示化合物，从而制得式(1-2)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物(最后一步的产率为85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.69(s,1H,NH),8.68(s,1H,NH),8.57(s,1H,NH),7.60-6.96(m,9H,Ar-H),2.64(s,3H,6-CH3),2.51(s,3H,5-CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:164.44,155.73,153.05,149.44(q,2JF-C＝35Hz,pyrimidyl 2-C),140.19,136.74,133.57,132.88,129.25,129.12,125.47,124.02,122.28,121.71(q,1JF-C＝273Hz,CF3),118.74,118.67,14.27,13.91。
EI-MS m/z:457.27(M+)。
实施例3
本实施例用于说明本发明的式(1-3)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物的制备。
根据实施例1所述的方法，不同的是，步骤2)中用对苯二胺代替间苯二胺，从而制得式(1-3)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物(最后一步的产率为90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.93(s,1H,NH),8.75(s,1H,NH),8.58(s,1H,NH),7.61-6.76(m,8H,Ar-H),2.64(s,3H,6-CH3),2.51(s,3H,6-CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:164.46,161.70,155.70,152.89,149.42(q,2JF-C＝35Hz,pyrimidyl 2-C),142.17,136.41,133.59,133.13,130.82,125.47,123.98,121.70(q,1JF-C＝273Hz,CF3),118.94,118.76,114.38,108.65,105.44,14.27,13.91。
EI-MS m/z:475.27(M+)。
实施例4
本实施例用于说明本发明的式(1-4)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物的制备。
根据实施例1所述的方法，不同的是，步骤2)中用对苯二胺代替间苯二胺，步骤3)中用式(5-3)所示化合物代替式(5-1)所示化合物，从而制得式(1-4)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物(最后一步的产率为92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.72(s,1H,NH),8.67(s,1H,NH),8.57(s,1H,NH),7.59-7.11(m,8H,Ar-H),2.64(s,3H,6-CH3),2.51(s,3H,5-CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:164.44,158.98,156.62,155.71,153.14,149.43(q,2JF-C＝35Hz,pyrimidyl 2-C),136.71,136.55,133.55,132.90,125.46,123.99,121.70(q,1JF-C＝273Hz,CF3),120.46,118.79,115.84,14.27,13.91。
EI-MS m/z:475.23(M+)。
实施例5
本实施例用于说明本发明的式(1-5)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物的制备。
根据实施例1所述的方法，不同的是，步骤2)中用对苯二胺代替间苯二胺，步骤3)中用式(5-4)所示化合物代替式(5-1)所示化合物，从而制得式(1-5)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物(最后一步的产率为84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.66(s,1H,NH),8.61(s,1H,NH),8.57(s,1H,NH),7.59-6.79(m,8H,Ar-H),2.64(s,3H,6-CH3),2.51(s,3H,5-CH3),2.29(s,3H,Ar-CH3)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:164.43,155.72,153.02,149.44(q,2JF-C＝36Hz,pyrimidyl 2-C),140.11,138.41,136.77,133.55,132.83,129.09,125.48,124.02,122.97,121.70(q,1JF-C＝273Hz,CF3),119.18,118.73,118.69,115.84,21.70,14.28,13.92。
EI-MS m/z:471.25(M+)。
实施例6
本实施例用于说明本发明的式(1-6)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物的制备。
1)向100mL圆底烧瓶中加入20mL甲酸，120℃下分批加入3.0g(20mmol)2-氨基-3-氰基-4,5-二甲基噻吩(即式(2-1)所示化合物)，0.5h内加完，继续反应3h。冷却至室温，倒入到150mL蒸馏水中，碳酸氢钠调节pH＝7，抽滤、水洗3次，无水乙醇重结晶，得浅黄色固体(产率为75％)。
2)在100mL圆底烧瓶中加入1.8g(10mmol)步骤1)所得产物、8mL新蒸的POCl3，80℃反应4h。减压蒸去未反应完的三氯氧磷，冷却后向反应瓶中倒入80mL冰水。过滤，所得固体用乙酸乙酯萃取三次(3×20mL)，合并有机相，过滤、减压浓缩得粗产品，用正己烷重结晶，得淡黄色粉末状固体，即式(3-6)所示化合物(产率为58％)，
3)在50mL圆底烧瓶中加入0.32g(3mmol)对苯二胺，加热至90℃，然后将0.40g(2mmol)式(3-6)所示化合物溶于5mL乙腈中，缓慢滴加至圆底烧瓶内，继续反应4h。冷却至室温，有大量固体析出，过滤、干燥，无水乙醇重结晶得白色晶体，即式(4-6)所示化合物(产率为76％)，
4)在25mL圆底烧瓶中加入0.54g(2mmol)式(4-6)所示化合物、0.27g(2mmol)3-氟苯基异氰酸酯(即式(5-1)所示化合物)和10mL DMF，氮气保护下加热至80℃反应3h。冷却后加入15mL蒸馏水，静置，过滤，水洗，干燥得粗产品，无水乙醇重结晶得白色固体即式(1-6)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物(产率为90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.88(s,1H,NH),8.72(s,1H,NH),8.33(s,1H,pyrimidyl 2-CH),8.21(s,1H,NH),7.57-6.76(m,8H,Ar-H),2.60(s,3H,6-CH3),2.46(s,3H,5-CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:165.32,161.69,155.64,152.90,152.53,142.21,135.77,134.04,130.82,129.89,125.00,123.94,119.05,117.84,114.32,108.40,105.38,14.43,13.69。
EI-MS m/z:407.23(M+)。
实施例7
本实施例用于说明本发明的式(1-7)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物的制备。
根据实施例6所述的方法，不同的是，步骤4)中用式(5-4)所示化合物代替式(5-1)所示化合物，从而制得式(1-7)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物(最后一步的产率为85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.63(s,1H,NH),8.56(s,1H,NH),8.33(s,1H,pyrimidyl 2-CH),8.20(s,1H,NH),7.56-6.78(m,8H,Ar-H),2.60(s,3H,6-CH3),2.45(s,3H,5-CH3),2.29(s,3H,Ar-CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:165.29,155.66,153.03,152.53,140.16,138.40,136.15,133.75,129.85,129.08,124.98,123.96,122.96,119.13,118.80,117.81,115.80,21.71,14.43,13.67。
EI-MS m/z:403.28(M+)。
实施例8
本实施例用于说明本发明的式(1-8)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物的制备。
根据实施例6所述的方法，不同的是，步骤4)中用式(5-5)所示化合物代替式(5-1)所示化合物，从而制得式(1-7)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物(最后一步的产率为91％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.60(s,1H,NH),8.53(s,1H,NH),8.32(s,1H,pyrimidyl 2-CH),8.19(s,1H,NH),7.55-7.08(m,8H,Ar-H),2.60(s,3H,6-CH3),2.45(s,3H,5-CH3),2.26(s,3H,Ar-CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:165.29,155.67,153.10,152.54,137.66,136.24,133.68,131.02,129.84,129.64,124.99,123.98,118.77,118.72,117.80,20.81,14.43,13.68。
EI-MS m/z:403.42(M+)。
实施例9
本实施例用于说明本发明的式(1-9)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物的制备。
根据实施例1所述的方法，不同的是，步骤1)中用式(2-2)所示化合物代替式(2-1)所示化合物，步骤3)中用式(5-2)所示化合物代替式(5-1)所示化合物，从而制得式(1-9)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物(最后一步的产率为92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.70(s,2H,NH),8.65(s,1H,NH),7.80-6.96(m,9H,Ar-H),3.25(t,2H,7-CH2),3.23(t,2H,5-CH2),2.47(m,2H,6-CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:170.65,155.06,152.92,149.29(q,2JF-C＝35Hz,pyrimidyl 2-C),142.59,140.51,140.13,139.30,136.39,129.24,122.32,121.71(q,1JF-C＝273Hz,CF3),118.65,116.49,115.49,114.76,112.77,29.93,29.10,27.93。
EI-MS m/z:469.08(M+)。
实施例10
本实施例用于说明本发明的式(1-10)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物的制备。
根据实施例1所述的方法，不同的是，步骤1)中用式(2-2)所示化合物代替式(2-1)所示化合物，从而制得式(1-10)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物(最后一步的产率为87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.89(s,1H,NH),8.72(s,1H,NH),8.61(s,1H,NH),7.91-6.71(m,8H,Ar-H),3.19(t,2H,7-CH2),2.99(t,2H,5-CH2),2.42(m,2H,6-CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:164.09,162.77,155.05,152.78,149.28(q,2JF-C＝35Hz,pyrimidyl 2-C),142.62,142.09,141.97,139.32,136.38,130.79,129.26,121.71(q,1JF-C＝274Hz,CF3),116.73,115.50,114.91,114.37,112.93,108.70,105.44,29.93,29.10,27.93。
EI-MS m/z:487.17(M+)。
实施例11
本实施例用于说明本发明的式(1-11)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物的制备。
根据实施例1所述的方法，不同的是，步骤1)中用式(2-2)所示化合物代替式(2-1)所示化合物，步骤3)中用式(5-3)所示化合物代替式(5-1)所示化合物，从而制得式(1-11)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物(最后一步的产率为90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.73(s,1H,NH),8.69(s,1H,NH),8.65(s,1H,NH),7.79-7.10(m,8H,Ar-H),3.23(t,2H,7-CH2),3.03(t,2H,5-CH2),2.47(m,2H,6-CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:170.64,159.02,155.05,153.01,149.29(q,2JF-C＝36Hz,pyrimidyl 2-C),142.59,140.47,139.28,136.46,136.38,129.24,121.71(q,1JF-C＝274Hz,CF3),120.43,116.52,115.83,115.48,114.81,112.82,29.92,29.10,27.92。
EI-MS m/z:487.09(M+)。
实施例12
本实施例用于说明本发明的式(1-12)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物的制备。
根据实施例1所述的方法，不同的是，步骤1)中用式(2-2)所示化合物代替式(2-1)所示化合物，步骤3)中用式(5-6)所示化合物代替式(5-1)所示化合物，从而制得式(1-12)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物(最后一步的产率为86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.46(s,1H,NH),8.66(s,1H,NH),8.35(s,1H,NH),8.20-7.01(m,8H,Ar-H),3.21(t,2H,7-CH2),3.03(t,2H,5-CH2),2.47(m,2H,6-CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:170.67,155.04,152.55,149.29(q,2JF-C＝36Hz,pyrimidyl 2-C),142.62,140.25,139.37,136.43,136.37,129.65,129.35,127.99,123.74,122.42,121.74,121.71(q,1JF-C＝274Hz,CF3),116.72,115.50,114.75,112.79,29.93,29.10,27.92。
EI-MS m/z:503.27(M+)。
实施例13
本实施例用于说明本发明的式(1-13)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物的制备。
根据实施例1所述的方法，不同的是，步骤1)中用式(2-2)所示化合物代替式(2-1)所示化合物，步骤3)中用式(5-7)所示化合物代替式(5-1)所示化合物，从而制得式(1-13)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物(最后一步的产率为88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.91(s,1H,NH),8.77(s,1H,NH),8.65(s,1H,NH),7.82-7.00(m,8H,Ar-H),3.24(t,2H,7-CH2),3.04(t,2H,5-CH2),2.47(m,2H,6-CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:170.66,155.04,152.77,149.28(q,2JF-C＝35Hz,pyrimidyl 2-C),142.62,141.69,140.19,139.31,136.38,133.70,130.81,129.26,121.92,121.71(q,1JF-C＝274Hz,CF3),118.03,117.06,116.73,115.49,114.92,112.95,29.93,29.10,27.93。
EI-MS m/z:503.28(M+)。
实施例14
本实施例用于说明本发明的式(1-14)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物的制备。
根据实施例1所述的方法，不同的是，步骤1)中用式(2-2)所示化合物代替式(2-1)所示化合物，步骤3)中用式(5-8)所示化合物代替式(5-1)所示化合物，从而制得式(1-14)所示的噻吩并嘧啶脲类化合物(最后一步的产率为90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.32(s,1H,NH),9.14(s,1H,NH),8.68(s,1H,NH),7.52-7.23(m,8H,Ar-H),3.23(t,2H,7-CH2),3.03(t,2H,5-CH2),2.47(m,2H,6-CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:170.65,155.08,152.96,149.29(q,2JF-C＝35Hz,pyrimidyl 2-C),142.55,140.45,139.30,136.42,129.21,129.05,125.69,121.70(q,1JF-C＝274Hz,CF3),119.96,116.56,115.49,114.72,112.78,29.93,29.12,27.93。
EI-MS m/z:503.19(M+)。
测试例1
人乳腺癌细胞株MCF-7、人肝肿瘤细胞株HepG2、人非小细胞肺癌细胞株A549、人口腔上皮癌细胞株KB购于中国医学科学院基础医学研究所，分别采用含10％FBS的DMEM培养基、含10％FBS的DMEM培养基、含10％FBS的RPMI-1640培养基、含10％FBS的IMDM培养基培养。
用上述式(1-1)至(1-14)所示的化合物按如下方法进行MTT实验，以索拉菲尼为阳性对照药，并进行结果分析，初步的测试结果如表1所示。
1)收集对数生长期细胞，调整细胞悬浮液浓度，每孔加入50μl密度为5000-7500细胞/孔；
2)在5％CO2、37℃条件下培养过夜，加入不同浓度的药物，每个药物设9个浓度梯度(分别为30μmol/L、10μmol/L、3.33μmol/L、1.11μmol/L、0.37μmol/L、0.123μmol/L、0.041μmol/L、0.0137μmol/L和0μmol/L)，每孔50μL，每个浓度设2个重复。
3)在5％CO2、37℃条件下培养72小时；
4)去除培养基，每孔加入100μL无血清培养基配制的终浓度为1mg/mL的MTT溶液，继续培养4小时；
5)每孔加入Lysis Buffer(25％SDS+50％DMF)100μL，37℃孵育过夜；
6)用Synergy 4多功能读板机于OD570nm读取各孔的吸光值；
7)计算IC50值。各样品的IC50曲线用GraphPad Prism 5软件分析，样品对肿瘤细胞生长的抑制百分比＝(样品孔OD值-空白孔OD均值)/(阴性对照孔OD值-空白孔OD均值)×100％。
表1
通过上表1的数据可以看出，本发明提供的噻吩并嘧啶脲类化合物对MCF-7、HepG2、A549和KB细胞株均具有明显的抑制作用，绝大部分化合物的活性优于阳性对照药索拉菲尼。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (10)
1.一种噻吩并嘧啶脲类化合物，其特征在于，该噻吩并嘧啶脲类化合物为式(1)所示的化合物：
其中，R1和R2各自独立地选自H、C1-6的烷基，或者R1和R2相互键合形成C5-8的脂肪环；
R3选自H、C1-6的烷基和C1-6的卤代烷基；
R4选自H、卤素、C1-6的烷基。
2.根据权利要求1所述的噻吩并嘧啶脲类化合物，其中，该噻吩并嘧啶脲类化合物为式(1’)或式(1”)所示的化合物：
3.根据权利要求1或2所述的噻吩并嘧啶脲类化合物，其中，R1和R2各自独立地选自H、C1-3的烷基，或者R1和R2相互键合形成C5-6的脂肪环；R3选自H、C1-3的烷基和C1-3的卤代烷基；R4选自H、卤素、C1-3的烷基；
优选地，R1和R2均为甲基，或R1和R2相互键合形成C5的脂肪环；R3为H、三氟甲基、三氯甲基或二氟甲基；R4为H、F、Cl、Br或甲基；
更优选地，R1和R2均为甲基，或R1和R2相互键合形成C5的脂肪环；R3为H或三氟甲基；R4为H、F、Cl或甲基。
4.根据权利要求3所述的噻吩并嘧啶脲类化合物，其中，该噻吩并嘧啶脲类化合物选自以下式所示的化合物，
5.一种噻吩并嘧啶脲类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)在可选的第一有机溶剂下，将式(2)所示化合物、式R3-COOH所示化合物和/或式(R3CO)2O所示化合物与三卤氧磷进行环化卤化反应，得到式(3)所示化合物；
2)在第二有机溶剂的存在下，将式(3)所示化合物与苯二胺进行亲核取代反应，得到式(4)所示化合物；
3)在第三有机溶剂的存在下，将式(4)所示化合物与式(5)所示化合物进行加成反应，得到式(1)所示化合物；
其中，R1和R2各自独立地选自H、C1-6的烷基，或者R1和R2相互键合形成C5-8的脂肪环；R3选自H、C1-6的烷基和C1-6的卤代烷基；R4选自H、卤素、C1-6的烷基；X为Cl或Br。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，R1和R2各自独立地选自H、C1-3的烷基，或者R1和R2相互键合形成C5-6的脂肪环；R3选自H、C1-3的烷基和C1-3的卤代烷基；R4选自H、卤素、C1-3的烷基；X为Cl或Br；
优选地，R1和R2均为甲基，或R1和R2相互键合形成C5的脂肪环；R3为H、三氟甲基、三氯甲基或二氟甲基；R4为H、F、Cl、Br或甲基；X为Cl或Br；
更优选地，R1和R2均为甲基，或R1和R2相互键合形成C5的脂肪环；R3为H或三氟甲基；R4为H、F、Cl或甲基；X为Cl。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，式(2)所示化合物为式(2-1)或式(2-2)所示的化合物，
优选地，式(5)所示化合物选自以下式所示的化合物：
优选地，式R3-COOH所示化合物为三氟乙酸或甲酸，式(R3CO)2O所示化合物为乙酸酐、丙酸酐；
优选地，苯二胺为对苯二胺或间苯二胺；
优选地，三卤氧磷为三氯氧磷或三溴氧磷。
8.根据权利要求5-7中任意一项所述的方法，其中，步骤1)为下述的方式A或方式B，
方式A：在第一有机溶剂的存在下，直接将式(2)所示化合物、式R3-COOH所示化合物和/或式(R3CO)2O所示化合物与三卤氧磷进行接触，进行环化卤化反应，得到式(3)所示化合物；
方式B：在可选的在第一有机溶剂下，先将式(2)所示化合物与式R3-COOH所示化合物和/或式(R3CO)2O所示化合物进行环化反应，然后将环化反应的产物与三卤氧磷进行卤化反应，得到式(3)所示化合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述第一有机溶剂为选自甲苯、二甲苯、苯和1,4-二氧六环中的一种或多种；
优选地，方式A时，式(2)所示化合物与式R3-COOH所示化合物和式(R3CO)2O所示化合物、三卤氧磷的摩尔比为1:1-2:1.5-5；
优选地，方式B时，相对于1mmol式(2)所示化合物，式R3-COOH所示化合物和式(R3CO)2O所示化合物的用量为5mmol以上，三卤氧磷的用量为4mmol以上；
优选地，在步骤1)为方式A时，所述环化卤化反应的反应条件包括：反应温度为60-100℃，反应时间为5-15小时；
在步骤1)为方式B时，所述环化反应的条件包括：反应温度为100-140℃，反应时间为2-10小时，所述卤化反应的条件包括：反应温度为70-130℃，反应时间为2-12小时；
优选地，所述第二有机溶剂为选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和四氢呋喃中的一种或多种；式(3)所示化合物与苯二胺的摩尔比为1:1.1-3；所述亲核取代反应的反应条件包括：反应温度为80-110℃，反应时间为2-10小时；
优选地，所述第三有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈和环丁砜、甲苯中的一种或多种；式(4)所示化合物与式(5)所示化合物的摩尔比为1:1-1.5；所述加成反应的反应条件包括：反应温度为25-110℃，反应时间为2-10小时。
10.权利要求1-4中任意一项所述的噻吩并嘧啶脲类化合物在制备治疗乳腺癌、肝癌、肺癌或口腔上皮癌的药物中的应用。
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