CN102898319A

CN102898319A - 一种非天然氨基酸的制备方法

Info

Publication number: CN102898319A
Application number: CN2012104609946A
Authority: CN
Inventors: 葛长乐
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2012-11-16
Filing date: 2012-11-16
Publication date: 2013-01-30

Abstract

本发明提供了一种非天然氨基酸RCH₂CH（NH₂）COOH的制备方法：将RCH₂X与乙酰氨基丙二酸二乙酯在溶剂中碱催化下，保温反应得到

Figure 2012104609946100004DEST_PATH_IMAGE002

，其中R为C1-C16（碳原子数1-16）的脂肪碳链或为芳基，X为卤元素，然后该中间体经酸化脱去乙酰基、酯基和羧基，从而得到非天然氨基酸RCH₂CH（NH₂）COOH。本发明提供的制备方法，工艺较为简单，重现性好，所使用的原料和试剂容易获得且毒性小，杂质含量低，产品纯度高，污染小，质量易于控制，适合工业化生产。

Description

一种非天然氨基酸的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种非天然氨基酸的制备方法。

背景技术

非天然氨基酸，近来在新药的开发中发现具有独特的药理活性。尤其是在新药的结构设计中引入该基团，会增加很好的药效，并且由于其独特的结构使得新药具有靶向型的特点。

但是，由于天然氨基酸合成较为困难，因此市场上未见到有产业化的商品销售，仅在进口标准品有毫克级的样品销售。因此，在国内众多开发新药的市场上急需该类商品，特别是在日益追求用药安全性，设计靶向型药品方面，尤其需要能够产业化的该类中间体。

文献《精细石油化工》第六期1999年11月， Page19-21报道了“对溴苄基乙酰氨基N-酸二乙酯的合成研究”，其操作是先将对溴甲苯光照下溴代，然后将丙二酸二乙酯先于亚硝酸钠反应制备出丙二酸二乙酯肟再进一步转化为乙酰氨基丙二酸二乙酯，最后将4-溴苯甲基溴与乙酰氨基丙二酸二乙酯在乙醇钠作用下合成对溴苄基乙酰氨基N-酸二乙酯。但是该文献并没有继续报道如何合成氨基酸。

发明内容

本发明结合文献和研究总结，成功开发出了一系列具有高纯度的非天然氨基酸，提供了一种非天然氨基酸的制备方法。

本发明要解决的技术问题是提供一种非天然氨基酸的制备方法，步骤包括：

（1）将RCH2X与乙酰氨基丙二酸二乙酯在有机溶剂中碱催化下，保温反应得到结构关键中间体

Figure 2012104609946100002DEST_PATH_IMAGE001

，其中R为C1-C16（碳原子数1-16）的脂肪碳链或芳基，X为卤素原子，如Cl、Br、I；

（2）将中间体经酸化脱去乙酰基、酯基和羧基，从而得到非天然氨基酸RCH₂CH（NH₂）COOH。

R为C1-C16（碳原子数1-16）的脂肪碳链或芳基。

上述步骤（1）具体为将RCH₂X用有机溶剂溶解，搅拌下加入乙酰氨基丙二酸二乙酯，在有机碱催化下，控制温度至回流，保温反应12h，反应完毕，冷却至室温过滤，滤饼用适量有机溶剂洗涤后干燥，得到类白色关键中间体。

所采用的有机溶剂，选自醇类和酮类溶剂，为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丙酮、2-丁酮其中的一种或多种的组合，优选为乙醇。

所述的碱，选自有机碱，为甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、丁醇钠、异丁醇钠其中的一种或多种的组合，优选为乙醇钠。

所述RCH₂X与乙酰氨基丙二酸二乙酯的物质的量比为1:1～1:2.0，优选为1:1.1～1:1.5，最优选为1:1.2～1:1.3。

上述步骤（2）具体为将关键中间体用浓盐酸升温下搅拌溶解，加入DMF（N，N-二甲基甲酰胺）催化，将混合液的反应温度最高控制至沸腾状态，保持回流水解12h，加入活性炭，保温脱色，趁热过滤。滤液加入纯化水，回流溶清，搅拌下自然冷却析晶。过滤，滤饼用纯化水洗涤，湿品减压下干燥得到白色固体。将该白色固体用无水乙醇溶解，搅拌下升温至回流，滴加氨水，调节pH至5～7，冷却析晶，过滤，湿品减压下干燥得到白色结晶性粉末。

所述的酸化物质为浓盐酸。

所述酸化温度范围40～100℃，优选为60～90℃，最优选为75～85℃。

本发明通过常规的二步反应制备得到高纯度的非天然氨基酸，开发了一种全新的合成方法。一方面反应过程较为简单，收率高，纯度好；另外一方面污染少，易于产业化。

本发明制备得到的非天然氨基酸可作为药物合成的中间体。

本发明提供的非天然氨基酸制备方法除可作为非天然氨基酸的制备外，也可以用于类似氨基酸结构化合物的制备。

具体实施方式

以下以具体的实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围并不限于此。所有实施例中，TLC为硅胶HSGF254板，元素分析采用Elementar Vario EL III型元素分析仪，质谱采用AGILENT 1100 LC/MS 质谱仪，¹H-NMR用BRUKER AV-500 型核磁共振仪，熔点YRT-3熔点仪测定；HPLC采用戴安系统。

实施例1 2-乙酰氨基-2-乙氧基羰基-十六酸乙酯的制备

向500ml的四口圆底烧瓶中加入200ml的无水乙醇，加入乙醇钠（17.01,0.25mol），投入到烧瓶中。待溶液澄清后，投入乙酰氨基丙二酸二乙酯（48.6g，0.22mol）。稍冷，投入溴代十四烷（76.82g，0.275mol），加热升温至回流。保持加热回流12h。将混合液冷却至室温，析出淡黄色固体，称重约86.62g，收率95.2%。熔点： 52～55℃。

实施例2 2-氨基十六烷酸的制备

向1000ml的反应烧瓶中加入浓盐酸200ml，搅拌下投入2-乙酰氨基-2-乙氧基羰基-十六酸乙酯（86.04g，0.208mol）。加热升温到80℃，保持78～82℃反应12h 。反应结束，稍冷，加入活性炭（2g，约2%），保温脱色30min，趁热过滤。滤液加入纯化水400ml，加热升温至回流溶清，然后搅拌下冷却析晶。滤饼用纯化水洗涤，湿品减压下干燥得到白色固体。将该白色固体用无水乙醇300ml溶解，搅拌下升温至回流，滴加氨水，调节pH至5～7，冷却析晶，过滤，湿品减压下干燥得到白色结晶性粉末。称重46.75g。收率82.8%。熔点：218－222℃（dec）。质谱：272.3[M+H]。¹HNMR(CH3OD+DCl)δ:0.904(3H,s),1.28～1.34(26H,m),1.49

(1H,m),1.91～1.95(2H,m),3.96～3.98(1H,s);元素分析：测定值（C, 70.67; H, 12.11; N, 5.25;）理论值（C, 70.80; H, 12.25; N, 5.16;）。

Claims

1.一种非天然氨基酸的制备方法，步骤包括

（1）将RCH2X与乙酰氨基丙二酸二乙酯在有机溶剂中碱催化下，保温反应得到如下结构关键中间体：

R为C1-C16（碳原子数1-16）的脂肪碳链或为芳基；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂选自醇类和酮类溶剂中的一种或多种的组合。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丙酮、2-丁酮中的一种或多种的组合。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述RCH₂X与乙酰氨基丙二酸二乙酯的物质的量比为1:1～1:2.0。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的酸化物质为浓盐酸。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述酸化温度范围40～100℃。