JP5335997B2

JP5335997B2 - ２−ブロモ−６−フルオロナフタレンの調製方法

Info

Publication number: JP5335997B2
Application number: JP2012525881A
Authority: JP
Inventors: リウ、ジアゲン; リン、フェン
Original assignee: 大唐（杭州）医▲薬▼化工有限公司
Priority date: 2010-04-01
Filing date: 2011-01-25
Publication date: 2013-11-06
Anticipated expiration: 2031-01-25
Also published as: KR20120036357A; CN101870636A; JP2013503115A; CN101870636B; WO2011120351A1; KR101363583B1

Description

本発明は製薬の技術分野に属し、２‐ブロモ‐６‐フルオロナフタレンの調製方法に係る。

２‐ブロモ‐６‐フルオロナフタレンは１種類のニコチン酸受容体競争薬物を合成する中間体であり、特許文献１は該類の薬物が腎臓病患者の脂質異常の治療に用いられることができ、血漿低比重リポタンパク質ＬＤＬ、ＶＬＤＬを有効に降下すると同時に、高比重リポタンパク質ＨＤＬのレベルを向上することができることを開示している。Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ｍｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０００），８（８），１９２５−１９３０（非特許文献１）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ｍｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５），１３（９），３１１７−３１２６（非特許文献２）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（２００２），１３（１０），１０７３−１０８１（非特許文献３）及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（２００４），１５（２２），３６０１−３６０８（非特許文献４）は２‐ブロモ‐６‐フルオロナフタレンを基本原料として合成する１種のピロール類鎮痛薬を報告し、慢性疼痛の治療に対して顕著な効果を有することを示している。特許文献２及び特許文献３は２‐ブロモ‐６‐フルオロナフタレンを用いて液晶活性成分を合成する方法を開示し、該成分を加えた液晶は高度の分散性を有し且つ結晶化しやすく、また、該種類の液晶は制限電圧を大幅に低減でき且つ同時に非常に高い応答能力を備えることを示している。２‐ブロモ‐６‐フルオロナフタレンは非常に大きな複屈折因子を有し且つ分子の極性が非常に小さいため、能動マトリックス駆動表示に用いられることができる。

文献に報告される方法には、２‐ブロモ‐６‐フルオロナフタレンの合成は全体として５つのステップを有し、２種類の合成経路を有し、
経路１は、

経路２は、

そのうち、６‐ブロモ‐２‐ナフトールまたは１，６−ジブロモ−２−ナフトールのアンモノリシス化は共に高圧下で行うことが必要であり且つ収率が高くなく、ジアゾニウム塩の生成において非常に高価なヘキサフルオロリン酸を使用しているため、プロセスが複雑であるだけでなく、設備要求も高くて、且つ合成のコストも非常に高い。

ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｓｔｒｙ，１９６７，８９，３８６−３９０（非特許文献５）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６０，２５，２１４−２１５（非特許文献６）及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，８，１９２５−１９３０（非特許文献７）には６−ブロモ−２−ナフチルアミンを初期原料とする合成方法が報告され、６−ブロモ−２−ナフチルアミンが塩酸媒体において亜硝酸塩とジアゾ化反応を行い、その後ヘキサフルオロリン酸を加えてヘキサフルオロリン酸ジアゾニウム塩を生成させ、ジアゾニウム塩を十分に乾燥した後、熱分解を行い、生成物２‐ブロモ‐６‐フルオロナフタレンを得、収率が５５％〜６５％であることが示されている。

一方、特許文献４には２−フルオロナフタレンの調製方法が開示される。該方法は、（１）２−ナフトールとｐ−トルエンスルホニルクロリド（またはp‐トルエンスルホン酸）とを反応させてｐ−トルエンスルホン酸−２−ナフチルを生成するステップと、（２）（１）に得られたｐ−トルエンスルホン酸−２−ナフチルを無機フッ化物と、第３級アミン二座配位子及び金属銅の触媒下で、非プロトン性高沸点溶剤において反応して得られるステップと、を含む。但し、該発明は高温下で反応を行うことが必要であり、反応の条件下で、使用される無機フッ化物は設備に対する腐蝕が非常に激しいため、設備に対する要求が非常に厳しい。また、該方法に採用されるのは芳香環における求核置換反応であり、６−サイトに活発なブロモ置換基が存在する場合も、置換が発生しやすいため、２‐ブロモ‐６‐フルオロナフタレンの合成には適用できない。

欧州特許出願公開第１８０９２８４号明細書特開２００１−０１９６４９号公報欧州特許出願公開第９５２１３５号明細書中国特許出願公開第１０１５６５３５２号明細書

Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ｍｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０００），８（８），１９２５−１９３０Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ｍｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５），１３（９），３１１７−３１２６Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（２００２），１３（１０），１０７３−１０８１Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（２００４），１５（２２），３６０１−３６０８ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｓｔｒｙ，１９６７，８９，３８６−３９０Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６０，２５，２１４−２１５Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，８，１９２５−１９３０

本発明の目的は２‐ブロモ‐６‐フルオロナフタレンの調製方法を提供することにある。該方法は安価なトビアス酸を初期原料とし、臭素化−脱臭素、ジアゾ化、熱分解の３つのステップによって所望の生成物2−ブロモ−６−フルオロナフタレンを得、合成経路が短く、条件が穏やかで、工業化を実現しやすく、得られた製品の純度が高く且つ品質が安定である。

本発明の前記技術的な課題が以下の手段によって実施される。
２−ブロモ−６−フルオロナフタレンの調製方法であって、該方法は、
（１）トビアス酸を酸性媒体において臭素化して１，６−ジブロモ−２−ナフチルアミンを得、還元性の金属粉末を加え、酸性媒体において加熱反応して６−ブロモ−２−ナフチルアミンを得るステップと、
（２）ステップ（１）に得られた６−ブロモ−２−ナフチルアミンを酸性媒体において亜硝酸、亜硝酸エステルまたは亜硝酸塩と反応させてジアゾニウム塩を得、フルオロ硼酸またはその塩、或いはフツリン酸またはその塩を加えて反応して、６−ブロモ−２−ナフチルアミンのフルオロ硼酸ジアゾニウム塩またはフツリン酸ジアゾニウム塩を得るステップと、
（３）ステップ（２）に得られたフルオロ硼酸ジアゾニウム塩またはフツリン酸ジアゾニウム塩を加熱分解して、２−ブロモ−６−フルオロナフタレンを得るステップと、
を含む。

本発明の合成経路は以下の通りである。

トビアス酸は染料工業において汎用されている重要な中間体であり、原料が入手されやすく且つ価格が非常に低い。トビアス酸は酢酸媒体において液体の臭素と作用して、ナフチル環の１−サイトのスルホ基が臭素によって置換されると同時に、６−サイトにおいて臭素化反応が発生される。本反応はいずれかの特許または学術論文に発表されておらず、１つの新しい発見である。臭素化によって生成される１，６−ジブロモ−２−ナフチルアミンは分離されなく直接金属スズ粉と反応して６−ブロモ−２−ナフチルアミンを得、操作を簡単化し、且つ収率が非常に理想的である。

フルオロ硼酸が国内において広範に生産及び応用されている基本の化工原料であり、ヘキサフルオロリン酸と比べ、価格が低く及び入手しやすい利点を有するため、本発明はフルオロ硼酸を使用してジアゾニウム塩を調製する。フルオロ硼酸を使用して調製されたジアゾニウム塩が次の分裂分解反応における収率が低いが、フルオロ硼酸とヘキサフルオロリン酸との価格には差が非常に大きいため、フルオロ硼酸を使用する方法は依然ある程度のコスト利点を有する。

好ましくは、ステップ（１）における前記酸性媒体がリン酸、硫酸または６つ以下の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和カルボン酸であり、前記各種の酸の質量濃度の範囲が６０％〜１００％であり、好ましくは８０％〜１００％である。該濃度の酸性環境は反応が行うことに有利である。

好ましくは、ステップ（２）における前記酸性媒体がリン酸、硫酸、塩酸または６つ以下の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和カルボン酸であり、前記酸と６−ブロモ−２−ナフチルアミンとのモル比の範囲が２〜６：１であり、好ましくは２〜３：１である。ジアゾ化反応は酸性媒体下に行わなければならず、酸と６−ブロモ−２−ナフチルアミンとのモル比は理論モル比が２：１であり、過量であるべきだが、多く過量であればコストの上昇に至る。

好ましくは、ステップ（１）における前記還元性の金属粉末が還元鉄粉、金属ニッケル粉、還元亜鉛粉、金属銅粉または金属スズ粉である。使用される前記金属粉末の量と６−ブロモ−２−ナフチルアミンの用量とのモル比範囲が０．５〜３：１であり、好ましくは１〜１．５：１である。

好ましくは、ステップ（１）において、臭素化反応の温度が５０〜１００℃で、好ましくは６０〜８０℃であり、脱臭素反応の温度が５０〜１００℃で、好ましくは６０〜８０℃である。

好ましくは、ステップ（２）において、ジアゾ化反応の温度が−１０〜１０℃で、好ましい温度範囲が−２〜５℃であり、塩形成反応の温度が０〜３０℃で、好ましくは１０〜２０℃である。

好ましくは、ステップ（２）の塩形成反応において、フルオロ硼酸またはその塩、或いはフツリン酸またはその塩の用量が、６−ブロモ−２−ナフチルアミンの用量の１．５〜３倍の範囲（モル比）で、好ましくは１．５〜２倍である。

好ましくは、ステップ（３）におけるジアゾニウム塩の熱分解温度が１２０〜１８０℃で、好ましくは１３０〜１５０℃である。温度が１３０℃以上であることで、ジアゾニウム塩が順調に分解でき、温度が高過ぎると、分解が速過ぎて且つ炭化しやすいため、最適な温度範囲が１３０〜１５０℃である。

好ましくは、ステップ（３）におけるジアゾニウム塩の熱分解が不活性化媒体において行われる。より好ましくは、前記不活性化媒体が１２〜２０つの炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルカンであり、または沸点が２５０〜３００℃範囲内での有機シリコーンオイルである。不活性媒体において熱分解が非常に平穏に行われることができる。

好ましくは、ステップ（３）に得られた２‐ブロモ‐６‐フルオロナフタレンが有機溶剤に溶解され且つろ過された後、得られた液体が減圧蒸留の方法によって純粋品を得る。減圧蒸留は蒸留の温度を下げることができる。

まとめに言うと、本発明により採用される方法は、合成過程が３つのステップのみを有し、経路が簡単で、且つ高圧の条件の必要がなく、ジアゾニウム塩の生成は安価・入手しやすいフルオロ硼酸を使用しており、工業化生産の基礎を具備する。

本発明の実施例１により調製された２‐ブロモ‐６‐フルオロナフタレンの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトログラムである。

以下は本発明の具体的な実施例である。これらの実施例は本発明に対してさらに補充及び説明を行うことができるが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１
（１）６−ブロモ−２−ナフチルアミンの合成
滴下漏斗、温度計、撹拌装置及び還流凝縮管が取り付けられている１つの２０００ｍｌの三角フラスコに、１１００ｍｌ氷酢酸及び５７．４７ｇ（０．２５ｍｏｌ）トビアス酸を加え、撹拌を起動し、且つ７０℃まで加熱してトビアス酸を溶解させる。滴下漏斗を介して８０ｇ（０．５ｍｏｌ）液体臭素を滴下し、滴下過程において反応物の温度を７０〜７２℃の間に維持し、約１時間に滴下を完了する。滴下完了後還流まで温度を上昇し、且つ続けて還流の状態下で１．５時間撹拌して反応を完全する。反応終了後反応混合物の温度を６５℃まで下げ、２９．８ｇ（０．２５１ｍｏｌ）金属スズ粉及び３５％質量濃度の塩酸３４０ｍｌを加え、その後反応混合物の温度を還流まで上昇し、且つ還流下で続けて２時間撹拌する。反応終了後、減圧蒸留して氷酢酸を回収する。残留物に１２５０ｍｌ熱いメタノールを加え、固体が全部溶解するまで撹拌を行う。反応物を撹拌下で室温（約２０℃）まで冷却して白色結晶を析出させる。真空ろ過を行い、固体を少量のメタノールで洗浄を行い、真空ろ過して、３８．３ｇ白色の６−ブロモ−２−ナフチルアミンを得、収率が６７％で、ＨＰＬＣ分析純度が９９．５％である。

（２）６−ブロモ−２−ナフチルアミンフルオロ硼酸ジアゾニウム塩の合成
滴下漏斗、温度計及び撹拌装置が取り付けられている１つの２０００ｍｌの三角フラスコに、３８．３ｇステップ（１）に得られた６−ブロモ−２−ナフチルアミン（０．１７２ｍｏｌ）、６５０ｍｌ水及び９４ｍｌ濃塩酸（１．０３ｍｏｌ）を加え、撹拌を起動し、且つ６−ブロモ−２−ナフチルアミン塩酸塩が完全に溶解して清澄な溶液になるまで加熱する。その後氷塩浴において−５℃まで冷却し、この時白色の６−ブロモ−２−ナフチルアミン塩酸塩が細結晶の形状で析出される。滴下漏斗を介して、１４．７８ｇ亜硝酸塩（０．２１４ｍｏｌ）と１００ｍｌ水とからなる溶液を滴下し、反応物の温度を０℃以下に維持しながら滴下を行い、滴下過程において６−ブロモ−２−ナフチルアミン塩酸塩結晶が徐々に溶解されて、最後に黄色の透明な溶液に形成する。ヨウ化カリウム−澱粉試験紙を用いて反応終点を検出し、試験紙が青色に呈し且つ３０秒内に退色しない時は反応終点である。滴下完了後続けて０℃以下で３０分間撹拌を行い、その後劇烈な撹拌下で滴下漏斗を介して市販の４０％フルオロ硼酸溶液５７ｍｌを滴下し、滴下過程において直ちに大量の白色の固体が形成される。滴下完了後続けて３０分間撹拌を行って結晶を充分にし、ブフナー漏斗を用いて減圧ろ過を行い、得られた固体を１９５ｍｌエタノールで洗浄を行い、再び減圧ろ過を行い、１９５ｍｌエタノールでろ過ケーキを洗浄し、その後減圧ろ過を行って、得られた固体を真空下で２４時間乾燥して、４３．０６ｇ６−ブロモ−２−ナフチルアミンフルオロ硼酸ジアゾニウム塩を得る（収率７８％）。

（３）２‐ブロモ‐６‐フルオロナフタレンの合成
還流凝縮管及び凝縮管の頂端にオフガス吸収装置が取り付けられている１つの２５０ｍｌ三角フラスコを油浴で１３５℃まで昇温し、まず１０ｇステップ（２）に得られたジアゾニウム塩を加え、加えた後ジアゾニウム塩が直ちに溶解分解して且つ三ふっ化ほう素ガスが立ち上げ、フラスコ内に薄黄色の油状の液体が生成される。立ち上げるガスが略なくなる時に、残留のジアゾニウム塩を複数回に分けて加え、総計４回に分けて４３．０６ｇ６−ブロモ−２−ナフチルアミンフルオロ硼酸ジアゾニウム塩を加えた。最後の一回の添加後続けて３０分間撹拌を行う。反応物を室温まで冷却し、６０〜９０℃の石油エーテル１３６ｍｌ及びトルエン１３６ｍｌを加え、５分間撹拌し、少量のシリカゲルが充填されているブフナー漏斗を用いてろ過を行い、略無色の溶液を得る。溶液を減圧下で石油エーテル及びトルエンを回収し、残留物は５ｍｍＨｇ圧力下で減圧蒸留を行い、１３０〜１３５℃の留分を受け取る。蒸留物が凝固した後白色の２‐ブロモ‐６‐フルオロナフタレン固体１７ｇを得、収率が５６．４％で、ＨＰＬＣで測定を行い生成物の純度が９９．６％であり、製品２‐ブロモ‐６‐フルオロナフタレンの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトログラムは図１に示される。

実施例２
実施例１と同様な方法に基づいて行い、異なるのは、ステップ（３）におけるジアゾニウム塩の熱分解は沸点が２５０〜３００℃範囲内の有機シリコーンオイルにおいて行われた点であり、得られた製品の収率が５６．９％で、ＨＰＬＣ測定純度が９９．５％であった。

実施例３
実施例１と同様な方法に基づいて行い、異なるのは、ステップ（３）におけるジアゾニウム塩の熱分解は液体パラフィン（Ｃ１６〜Ｃ２０のｎ−アルカン）において行われた点であり、得られた製品の収率が５８．４％で、ＨＰＬＣ測定純度が９９．７％であった。

実施例４
実施例１と同様な方法に基づいて行い、異なるのは、ステップ（３）におけるジアゾニウム塩の熱分解は温度が１３０〜１５０℃範囲内に制御しながら行われ、常圧蒸留の方法を用いた点であり、得られた製品の収率が４９．８％で、ＨＰＬＣ測定純度が９９．０％であった。

実施例５
実施例１と同様な方法に基づいて行い、異なるのは、ステップ（２）において３４．７５ｇ質量濃度が５０％であるフルオロ硼酸を加えて、フルオロ硼酸と６−ブロモ−２−ナフチルアミンとのモル比を１：１．５にした点である。最後に得られた製品の収率が５２．６％で、ＨＰＬＣ測定純度が９９．５％であった。

実施例６
実施例１と同様な方法に基づいて行い、異なるのは、ステップ（２）において６９．５ｇ質量濃度が５０％であるフルオロ硼酸を加えて、フルオロ硼酸と６−ブロモ−２−ナフチルアミンとのモル比を１：３にした点である。最後に得られた製品の収率が５５．４％で、ＨＰＬＣ測定純度が９９．０％であった。

実施例６
実施例１と同様な方法に基づいて行い、異なるのは、ステップ（２）においてジアゾ化反応の温度を−２〜５℃の範囲内に制御し、塩形成反応の温度を約２５℃に制御した点である。最後に得られた製品の収率が５２．７％で、ＨＰＬＣ測定純度が９９．８％であった。

実施例７
実施例１と同様な方法に基づいて行い、異なるのは、ステップ（２）における金属スズ粉を還元鉄粉に変え、還元鉄粉と６−ブロモ−２−ナフチルアミンとのモル比が１：１である点である。最後に得られた製品の収率が５６．８％で、ＨＰＬＣ測定純度が９９．８％であった。

実施例８
実施例１と同様な方法に基づいて行い、異なるのは、ステップ（２）における金属スズ粉を金属銅粉に変え、金属銅粉と６−ブロモ−２−ナフチルアミンとのモル比が１．５：１である点である。最後に得られた製品の収率が５９．１％で、ＨＰＬＣ測定純度が９９．８％であった。

実施例９
実施例１と同様な方法に基づいて行い、異なるのは、ステップ（２）におけるフルオロ硼酸をフツリン酸に変え、フツリン酸のモル量が６−ブロモ−２−ナフチルアミンの２倍である点であり、得られたフツリン酸ジアゾニウム塩はステップ（３）の熱分解を行って最後に製品を得、収率が５７．８％で、ＨＰＬＣ測定純度が９８．９％であった。

実施例１０
実施例１と同様な方法に基づいて行い、異なるのは、ステップ（２）におけるフルオロ硼酸をフルオロ硼酸ナトリウムに変え、フルオロ硼酸ナトリウムのモル量が６−ブロモ−２−ナフチルアミンの３倍である点である。最後に得られた製品の収率が５１．８％で、ＨＰＬＣ測定純度が９９．１％であった。

実施例１１
実施例１と同様な方法に基づいて行い、異なるのは、ステップ（１）における氷酢酸を６０％の質量濃度のリン酸溶液１１００ｍｌに変えた点である。最後に得られた製品の収率が５３．１％で、ＨＰＬＣ測定純度が９９．３％であった。

実施例１２
実施例１と同様な方法に基づいて行い、異なるのは、ステップ（１）における氷酢酸をプロピオン酸溶液１１００ｍｌに変えた点である。最後に得られた製品の収率が５３．５％で、ＨＰＬＣ測定純度が９９．４％であった。

実施例１３
実施例１と同様な方法に基づいて行い、異なるのは、ステップ（２）における濃塩酸を９８％の質量濃度の市販濃硫酸５４．２５ｍｌに変えた点である。最後に得られた製品の収率が５８．９％で、ＨＰＬＣ測定純度が９９．６％であった。

実施例１４
実施例１と同様な方法に基づいて行い、異なるのは、ステップ（２）における金属スズ粉を金属ニッケル粉に変え、金属ニッケル粉と６−ブロモ−２−ナフチルアミンとのモル比が０．５：１である点である。最後に得られた製品の収率が５０．６％で、ＨＰＬＣ測定純度が９８．８％であった。

実施例１５
実施例１と同様な方法に基づいて行い、異なるのは、ステップ（２）における金属スズ粉を還元亜鉛粉に変え、還元亜鉛粉と６−ブロモ−２−ナフチルアミンとのモル比が３：１である点である。最後に得られた製品の収率が５２．１％で、ＨＰＬＣ測定純度が９８．９％であった。

また、ステップ（２）における金属スズ粉が還元性を有するいずれか１種のその他の金属粉末であってもよく、該金属粉末の使用量と６−ブロモ−２−ナフチルアミンの使用量とのモル比範囲が０．５〜３：１で、好ましくは１〜１．５：１である。

本発明に説明される具体的な実施例は本発明の主旨に対して例を挙げて説明を行うのみである。本発明の分野の当業者は説明された具体的な実施例に対して様々な修正または補充を行いまたは類似な方法を採用して置き換えれるが、本発明の主旨から逸脱または請求項に定義される範囲から超えることができない。本発明に対して詳細な説明を行い且つ一部の具体的な実施例を挙げたが、本分野の当業者にとって、本発明の主旨及び範囲を逸脱しない限り各種の変化または修正が行えることは明らかである。

Claims

２−ブロモ−６−フルオロナフタレンの調製方法であって、該方法は、
（１）トビアス酸を酸性媒体において臭素化して１，６−ジブロモ−２−ナフチルアミンを得、還元性の金属粉末を加え、酸性媒体において加熱反応して６−ブロモ−２−ナフチルアミンを得るステップと、
（２）ステップ（１）で得られた６−ブロモ−２−ナフチルアミンを酸性媒体において亜硝酸、亜硝酸エステルまたは亜硝酸塩と反応させてジアゾニウム塩を得、フルオロ硼酸またはその塩、或いはフツリン酸またはその塩を加えて反応して、６−ブロモ−２−ナフチルアミンのフルオロ硼酸ジアゾニウム塩またはフツリン酸ジアゾニウム塩を得るステップと、
（３）ステップ（２）で得られたフルオロ硼酸ジアゾニウム塩またはフツリン酸ジアゾニウム塩を加熱分解して、２−ブロモ−６−フルオロナフタレンを得るステップと、
を含む、２−ブロモ−６−フルオロナフタレンの調製方法。
ステップ（１）における前記酸性媒体がリン酸、硫酸または６つ以下の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和カルボン酸である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
ステップ（２）における前記酸性媒体がリン酸、硫酸、塩酸または６つ以下の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和カルボン酸である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
ステップ（１）における前記還元性の金属粉末が還元鉄粉、金属ニッケル粉、還元亜鉛粉、金属銅粉または金属スズ粉である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
ステップ（１）において、臭素化反応の温度が５０〜１００℃であり、脱臭素反応の温度が５０〜１００℃である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
ステップ（２）において、ジアゾ化反応の温度が−１０〜１０℃であり、塩形成反応の温度が０〜３０℃である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
ステップ（２）の塩形成反応において、フルオロ硼酸またはその塩、或いはフツリン酸またはその塩と、６−ブロモ−２−ナフチルアミンとのモル比が１：１．５〜３である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
ステップ（３）におけるジアゾニウム塩の熱分解温度が１２０〜１８０℃である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
ステップ（３）におけるジアゾニウム塩の熱分解が不活性化媒体において行われる、ことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
前記不活性化媒体が１２〜２０の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルカンであり、または沸点が２５０〜３００℃の範囲の有機シリコーンオイルである、ことを特徴とする請求項９に記載の方法。