CN101870636A - 2-溴-6-氟萘的制备方法 - Google Patents

2-溴-6-氟萘的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于制药技术领域，涉及一种2-溴-6-氟萘的制备方法，该方法以价格低廉的吐氏酸为出发原料，经过溴化-脱溴、重氮化、热裂解三步得到目标产物2-溴-6-氟萘，所得产品纯度高且质量稳定。本发明所采用的方法，合成过程只有三步，路线简单，反应条件温和，而且不需要高压条件，重氮盐的生成使用了价廉易得的氟硼酸，成本低廉，易于实现工业化。

Description

2-溴-6-氟萘的制备方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，涉及一种2-溴-6-氟萘的制备方法。
背景技术
2-溴-6-氟萘是合成一类烟酸受体竞争药物的中间体，EP1809284报道了该类药物可用于治疗肾病患者的脂质异常，可有效降低血浆低密度脂蛋白LDL，VLDL，同时提高高密度脂蛋白HDL的水平。Bioorganic & MedicinalChemistry(2000)，8(8)，1925-1930以及(2005)，13(9)，3117-3126，Tetrahedron：Asymmetry(2002)，13(10)，1073-1081以及(2004)，15(22)，3601-3608报道了以2-溴6-氟萘为基本原料合成的一种吡咯类镇痛药，对慢性疼痛的治疗有显著作用。JP 2001019649和EP 952135(A1)报道了用2-溴-6-氟萘合成液晶活性组分的方法，加入该组分的液晶有高度的分散性并易于成晶，且此类液晶可以大幅降低极限电压并同时具备极高的响应能力。由于2-溴-6-氟萘具有很大的双折射因子且分子的极性很小，因此可用于源矩阵驱动显示。
文献报道的方法中，2-溴6-氟萘的合成共有5步，有两种合成路线，路线1为
Figure GSA00000090684600011
路线2为
Figure GSA00000090684600021
其中6-溴-2-萘酚或1，6-二溴-2-萘酚的氨解都需要在高压下进行且收率不高，重氮盐的生成中使用价格十分昂贵的六氟磷酸，因此不仅工艺复杂，设备要求也较高，而且合成成本也非常高。
Journal of the American Chemstry，1967，89，386-390，J.Org.Chem.，1960，25，214-215以及Bioorg.Med.Chem.，2005，8，1925-1930报道了以6-溴-2-萘胺为初始原料的合成方法，6-溴-2-萘胺在盐酸介质中与亚硝酸钠进行重氮化反应，然后加入六氟磷酸使生成六氟磷酸重氮盐，重氮盐彻底干燥后，进行热分解，得到产物2-溴-6-氟萘，收率55％-65％。
而中国专利申请CN101565352A公开了一种2-氟萘的制备方法。该方法包括了：(1)将2-萘酚与对甲苯磺酰氯(或对甲苯磺酸)反应生成对甲苯磺酸-2-萘酯；(2)将(1)得到的对甲苯磺酸-2-萘酯与无机氟化物在叔胺双齿配体与金属铜的催化下，在质子惰性的高沸点溶剂中反应制得。但该发明需要在高温下进行反应，在反应条件下，所使用的无机氟化物对设备的腐蚀相当严重，因此对设备的要求十分苛刻。此外该方法采用的是芳环上的亲核取代反应，当6-位上有较活泼的溴取代基存在时，也易发生取代，因此不能适合2-溴-6-氟萘的合成。
发明内容
本发明的目的是提供一种2-溴-6-氟萘的制备方法，该方法以价格低廉的吐氏酸为出发原料，经过溴化-脱溴、重氮化、热裂解三步得到目标产物2-溴-6-氟萘，合成路线短、条件温和、易于实现工业化，所的产品纯度高且质量稳定。
本发明的上述技术问题是通过以下技术方案得以实施的：
一种2-溴-6-氟萘的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将吐氏酸在酸性介质中溴化得到1，6-二溴-2-萘胺，加入还原性金属粉末，在酸性介质中加热反应得到6-溴-2-萘胺；
(2)使步骤(1)获得的6-溴-2-萘胺在酸性介质中与亚硝酸、亚硝酸酯或亚硝酸盐反应得到重氮盐，加入氟硼酸或其盐或者氟磷酸或其盐进行反应，得到6-溴-2-萘胺的氟硼酸重氮盐或者氟磷酸重氮盐；
(3)将步骤(2)获得的氟硼酸重氮盐或者氟磷酸重氮盐进行加热分解，得到2-溴-6-氟萘。
本发明的合成路线如下：
Figure GSA00000090684600031
吐氏酸是染料工业广泛使用的重要中间体，原料易得且价格十分低廉。吐氏酸在醋酸介质中与液溴作用，在萘环1-位磺基被溴取代的同时，在6-位发生溴化反应。本反应未见任何专利或学术论文发表，是一个新的发现。溴化生成的1，6-二溴-2-萘胺不经分离直接与金属锡粉反应得到6-溴-2-萘胺，简化了操作，且收率十分满意。
氟硼酸是国内广泛生产和应用的基本化工原料，与六氟磷酸相比，具有价格低廉且易得的优势，因此，本发明采用氟硼酸制备重氮盐。虽然用氟硼酸制备的重氮盐在后续的裂解反应中收率较低，但因为氟硼酸与六氟磷酸的价格悬殊，用氟硼酸的方法仍具有一定的成本优势。
作为优选的方案，步骤(1)所述的酸性介质为磷酸、硫酸或者是含6个以下碳原子的直链或支链饱和羧酸，上述各种酸的质量浓度范围为60％-100％，优选范围为80％-100％。该浓度的酸性环境有利于反应的进行。
作为优选的方案，步骤(2)所述的酸性介质为磷酸、硫酸、盐酸或者是含6个以下碳原子的直链或支链饱和羧酸，所述的酸与6-溴-2-萘胺的摩尔比范围为2-6∶1，优选范围为2-3∶1。重氮化反应必须在酸性介质下进行，酸与6-溴-2-萘胺的摩尔比理论摩尔比为2∶1，应当过量，但过量太多则导致成本上升。
作为优选的方案，步骤(1)所述的还原性金属粉末为还原铁粉、金属镍粉、还原锌粉、金属铜粉或金属锡粉。上述金属粉末所使用的量与6-溴-2-萘胺用量的摩尔比范围为0.5-3∶1，优选范围为1-1.5∶1。
作为优选的方案，步骤(1)中溴化反应的温度为50-100℃，优选范围为60-80℃；脱溴反应的温度为50-100℃，优选范围为60-80℃。
作为优选的方案，步骤(2)中重氮化反应的温度为-10-10℃，优选温度范围为-2-5℃；成盐反应的温度为0-30℃，优选范围为10-20℃。
作为优选的方案，步骤(2)成盐反应中氟硼酸或其盐或者氟磷酸或其盐的用量为6-溴-2-萘胺用量的1.5-3倍范围(摩尔比)，优选范围为1.5-2倍。
作为优选的方案，步骤(3)中重氮盐的热分解温度为120-180℃，优选范围为130-150℃。温度在130℃以上重氮盐才能顺利分解，温度过高则分解过快且容易发生碳化，因此最适的温度范围为130-150℃。
作为优选的方案，步骤(3)中重氮盐的热分解在惰性介质中进行。更为优选的方案是，所述的惰性介质为12-20个碳原子的直链或支链烷烃，或沸点在250-300℃范围的有机硅油。在惰性介质中可以很平稳地进行热分解。
作为优选的方案，步骤(3)得到2-溴-6-氟萘经有机溶剂溶解并过滤后，得到的液体经减压蒸馏的方法得到纯品。减压蒸馏可以降低蒸馏温度。
综上所述，本发明所采用的方法，合成过程只有三步，路线简单，而且不需要高压条件，重氮盐的生成使用了价廉易得的氟硼酸，具备工业化生产的基础。
附图说明
图1是本发明实施例1制备得到的2-溴-6-氟萘的1H-NMR谱图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例；这些实施例可以对本发明作进一步的补充和说明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：
(1)6-溴-2-萘胺的合成：
在一个配有滴液漏斗、温度计、搅拌装置和回流冷凝管的2000ml三口烧瓶中，加入1100ml冰醋酸和57.47g(0.25mol)吐氏酸，启动搅拌，并加热至70℃使吐氏酸溶解。通过滴液漏斗滴加80g(0.5mol)液溴，滴加过程中保持反应物的温度在70-72℃之间，大约1小时滴加完毕。滴加完毕后升温至回流，并继续在回流状态下搅拌1.5小时使反应完全。反应结束后将反应混合物的温度降低至65℃，加入29.8g(0.251mol)金属锡粉和340ml质量浓度为35％的盐酸，然后将反应混合物的温度升至回流，并在回流下继续搅拌2小时。反应结束后，减压蒸馏回收冰醋酸。残余物中加入1250ml热甲醇，搅拌至固体全部溶解。反应物在搅拌下冷却至室温(约20℃)析出白色的结晶。抽滤，固体用少量甲醇洗涤，抽干，得到38.3g白色6-溴-2-萘胺固体，收率67％，HPLC分析纯度99.5％。
(2)6-溴-2-萘胺氟硼酸重氮盐的合成：
在一个配有滴液漏斗、温度计、搅拌装置的2000ml三口烧瓶中，加入38.3g步骤(1)得到的6-溴-2-萘胺(0.172mol)、650ml水和94ml浓盐酸(1.03mol)，启动搅拌并加热至6-溴-2-萘胺盐酸盐完全溶解至形成透明清澈的溶液。然后在冰盐浴中冷却至-5℃，此时有白色的6-溴-2-萘胺盐酸盐以细结晶形式析出。通过滴液漏斗滴加由14.78g亚硝酸钠(0.214mol)和100ml水组成的溶液。滴加过程中控制反应物的温度在0℃以下，滴加过程中6-溴-2-萘胺盐酸盐结晶逐渐溶解，最后形成黄色透明溶液。反应终点用碘化钾-淀粉试纸检测，试纸显蓝色并且30秒内不退色即为反应终点。滴加完毕后继续在0℃以下搅拌30分钟，然后在剧烈搅拌下通过滴液漏斗滴加57ml 40％市售氟硼酸溶液，滴加过程中立即产生太量白色固体。滴加完毕后继续搅拌30分钟使结晶完全，用布氏漏斗减压抽滤，得到的固体用195ml乙醇洗涤，再次减压抽滤，用195ml乙醚洗涤滤饼，然后减压抽滤，所得固体在真空下干燥24小时，得到43.06g 6-溴-2-萘胺氟硼酸重氮盐(收率78％)。
(3)2-溴6-氟萘的合成
将一个装有回流冷凝管和冷凝管顶端装有尾气吸收装置的250ml三口烧瓶用油浴升温至135℃，先加入10g步骤(2)得到的重氮盐，加入后重氮盐立即熔化分解并冒出三氟化硼气体，烧瓶内出现浅黄色油状液体。待基本无气泡冒出时，分批加入剩余的重氮盐，分4批共加入43.06g 6-溴-2-萘胺氟硼酸重氮盐。最后一次加入后继续搅拌30分钟。反应物冷却至室温，加入136ml60-90℃石油醚和136ml甲苯，搅拌5分钟，用装有少量硅胶的布氏漏斗过滤，得到几乎无色的溶液。溶液在减压下回收石油醚和甲苯，剩余物在5mmHg压力下减压蒸馏，接收130-135℃馏分。蒸出物凝固后得到白色2-溴6-氟萘固体17g，收率为56.4％，HPLC检测产物纯度99.6％，产品2-溴6-氟萘的1H-NMR谱图如图1所示。
实施例2：
按实施例1相同的方法进行，不同的是，步骤(3)中的重氮盐的热分解在沸点为250-300℃范围内的有机硅油中进行，得到的产品收率为56.9％，HPLC检测纯度99.5％。
实施例3：
按实施例1相同的方法进行，不同的是，步骤(3)中的重氮盐的热分解在液体石蜡(C16-C20正构烷烃)中进行，得到的产品收率为58.4％，HPLC检测纯度99.7％。
实施例4：
按实施例1相同的方法进行，不同的是，步骤(3)中的重氮盐的热分解温度控制在130-150℃范围内，采用常压蒸馏的方法，得到的产品收率为49.8％，HPLC检测纯度99.0％。
实施例5：
按实施例1相同的方法进行，不同的是，步骤(2)中加入34.75g质量浓度为50％的氟硼酸，使得氟硼酸与6-溴-2-萘胺的摩尔比为1∶1.5。最后得到的产品收率为52.6％，HPLC检测纯度99.5％。
实施例6：
按实施例1相同的方法进行，不同的是，步骤(2)中加入69.5g质量浓度50％的氟硼酸，使得氟硼酸与6-溴-2-萘胺的摩尔比为1∶3。最后得到的产品收率为55.4％，HPLC检测纯度99.0％。
实施例6：
按实施例1相同的方法进行，不同的是，步骤(2)中，重氮化反应的温度控制在-2-5℃范围，成盐反应的温度控制在25℃左右。最后得到的产品收率为52.7％，HPLC检测纯度99.8％。
实施例7：
按实施例1相同的方法进行，不同的是，步骤(2)中的金属锡粉改成还原铁粉，还原铁粉与6-溴-2-萘胺的摩尔比为1∶1。最后得到的产品收率为56.8％，HPLC检测纯度99.8％。
实施例8：
按实施例1相同的方法进行，不同的是，步骤(2)中的金属锡粉改成金属铜粉，还原铁粉与6-溴-2-萘胺的摩尔比为1.5∶1。最后得到的产品收率为59.1％，HPLC检测纯度99.8％。
实施例9：
按实施例1相同的方法进行，不同的是，步骤(2)中的氟硼酸改成氟磷酸，氟磷酸的摩尔量为6-溴-2-萘胺的2倍，得到氟磷酸重氮盐经步骤(3)的热分解，最后得到产品，收率为57.8％，HPLC检测纯度98.9％。
实施例10：
按实施例1相同的方法进行，不同的是，步骤(2)中的氟硼酸改成氟硼酸钠，氟硼酸钠的摩尔量为6-溴-2-萘胺的3倍。最后得到的产品收率为51.8％，HPLC检测纯度99.1％。
实施例11：
按实施例1相同的方法进行，不同的是，步骤(1)中的冰醋酸改成质量浓度为60％的磷酸溶液1100ml。最后得到的产品收率为53.1％，HPLC检测纯度99.3％。
实施例12：
按实施例1相同的方法进行，不同的是，步骤(1)中的冰醋酸改成丙酸溶液1100ml。最后得到的产品收率为53.5％，HPLC检测纯度99.4％。
实施例13：
按实施例1相同的方法进行，不同的是，步骤(2)中的浓盐酸改成质量浓度为的98％的市售浓硫酸54.25ml。最后得到的产品收率为58.9％，HPLC检测纯度99.6％。
实施例14：
按实施例1相同的方法进行，不同的是，步骤(2)中的金属锡粉改成金属镍粉，金属镍粉与6-溴-2-萘胺的摩尔比为0.5∶1。最后得到的产品收率为50.6％，HPLC检测纯度98.8％。
实施例15：
按实施例1相同的方法进行，不同的是，步骤(2)中的金属锡粉改成还原锌粉，还原锌粉与6-溴-2-萘胺的摩尔比为3∶1。最后得到的产品收率为52.1％，HPLC检测纯度98.9％。
另外，步骤(2)中的金属锡粉也可以是其他具有还原性的任一种金属粉末，该金属粉末所使用的量与6-溴-2-萘胺用量的摩尔比范围为0.5-3∶1，优选范围为1-1.5∶1。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做出各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。尽管对本发明已做出了详细的说明并引证了一些具体实例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (10)

1.一种2-溴-6-氟萘的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将吐氏酸在酸性介质中溴化得到1，6-二溴-2-萘胺，加入还原性金属粉末，在酸性介质中加热反应得到6-溴-2-萘胺；
(2)使步骤(1)获得的6-溴-2-萘胺在酸性介质中与亚硝酸、亚硝酸酯或亚硝酸盐反应得到重氮盐，加入氟硼酸或其盐或者氟磷酸或其盐进行反应，得到6-溴-2-萘胺的氟硼酸重氮盐或者氟磷酸重氮盐；
(3)将步骤(2)获得的氟硼酸重氮盐或者氟磷酸重氮盐进行加热分解，得到2-溴-6-氟萘。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)所述的酸性介质为磷酸、硫酸或者是含6个以下碳原子的直链或支链饱和羧酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)所述的酸性介质为磷酸、硫酸、盐酸或者是含6个以下碳原子的直链或支链饱和羧酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)所述的还原性金属粉末为还原铁粉、金属镍粉、还原锌粉、金属铜粉或金属锡粉。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中，溴化反应的温度为50-100℃，脱溴反应的温度为50-100℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中，重氮化反应的温度为-10-10℃，成盐反应的温度为0-30℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)的成盐反应中，氟硼酸或其盐或者氟磷酸或其盐与6-溴-2-萘胺的摩尔比为1∶1.5-3。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中重氮盐的热分解温度为120-180℃。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)中重氮盐的热分解在惰性介质中进行。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述的惰性介质为12-20个碳原子的直链或支链烷烃，或沸点在250-300℃范围的有机硅油。
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