CN101955472B - 马来酸桂哌齐特的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种马来酸桂哌齐特的制备方法，制备过程包括：由3，4，5-三甲氧基肉桂酸与氯化剂、氯代磷酸二乙酯、苯磺酰氯反应制备相应的3，4，5-三甲氧基肉桂酸的酰基活性物，与1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双盐酸盐反应制备1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，经分离后与马来酸成盐制备马来酸桂哌齐特，也可以直接在乙醇或丙酮溶液中，与马来酸成盐，经结晶后，制备熔点高、晶型稳定的马来酸桂哌齐特，1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双盐酸盐可由氯乙酰吡咯啶与1∶1的哌嗪和哌嗪的双盐酸盐混合物在低级醇类中反应，再通入氯化氢制得，该过程具有操作简单，收率高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物化合物的制备，特别涉及一种治疗心脑血管疾病的药物马来酸桂哌齐特：1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐(马来酸桂哌齐特)的分子式为C26H35N302，结构式(I)见以下结构式，通用名为马来酸桂哌齐特，英文名为Cinepazide Maleate。
马来酸桂哌齐特的结构式
马来酸桂哌齐特具有使腺苷、cAMP增效和阻滞钙离子通道的双重作用，临床上主要用于治疗下列疾病：1、脑血管疾病，如脑动脉硬化、一过性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞、脑出血后遗症和脑外伤后遗症；2、心血管疾病，如冠心病、心绞痛、可与其他药物合用治疗心肌梗塞；3、外周血管疾病，如下肢动脉粥样硬化病、血栓闭塞性脉管炎、动脉炎、雷诺氏病等。
在US：3634411、中国新药杂志(2003，12(8)：625-626)、CN：1246310C、CN：1631877A、CN：1876646A公开的马来酸桂哌齐特制备方法，均采用路线1所示的合成路线。
首先氯乙酰吡咯啶与过量的无水哌嗪反应制备1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪(III)；其次，再与3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(II)反应制备桂哌齐特(IV)，结晶后，与马来酸成盐，制备马来酸桂哌齐特(I)。
路线1：公开的马来酸桂哌齐特制备方法
在氯乙酰吡咯啶与哌嗪反应制备1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪(III)的过程中，需要过量无水哌嗪与氯乙酰吡咯啶反应，反应结束后，采用水蒸汽蒸馏回收过量的哌嗪；另外，化合物III萃取和结晶困难，需要大量的有机溶剂。在制备桂哌齐特(IV)过程中，需要在无水条件下进行反应。
为了克服现有生产方法的不足，寻找易于操作、适合工业化生产的制备马来酸桂哌齐特的方法，我们对马来酸桂哌齐特的合成过程进行研究。在实验过程中发现，氯乙酰吡咯啶在低级醇类溶剂中与等摩尔的哌嗪和哌嗪的双盐酸盐混合物于室温及回流温度范围内反应，反应结束后过滤出哌嗪双盐酸盐，再通入氯化氢气体，可以方便地制得1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪(III)双盐酸盐，无需萃取和提纯，可直接用于制备桂哌齐特。另外发现1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪(III)双盐酸盐在碱存在下、或经碱中和后，与3，4，5-三甲氧基肉桂酰基化合物如酰基卤代物、混合磷酸酐、混合磺酸酐均可反应制备桂哌齐特。
发明内容
本发明涉及马来酸桂哌齐特的合成方法，与所公开的制备路线不同；反应方程式见路线2。
本发明的马来酸桂哌齐特新制备方法包括如下过程：
a.3，4，5-三甲氧基肉桂酰基化合物和1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪盐在惰性溶剂中反应制备桂哌齐特；
b.反应产物经结晶后在有机溶剂中与马来酸酸成盐，得到桂哌齐特的马来酸盐；其中步骤a中3，4，5-三甲氧基肉桂酰基化合物为3，4，5-三甲氧基肉桂酰基卤代物、3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磷酸酐或3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磺酸酐；在3，4，5-三甲氧基肉桂酰基化合物为3，4，5-三甲氧基肉桂酰基卤代物时，其和1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪盐反应；在3，4，5-三甲氧基肉桂酰基化合物为3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磷酸酐或3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磺酸酐时，其和1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪盐反应。
其中，所述的1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪盐由卤乙酰基吡咯啶与哌嗪或哌嗪盐反应制备，其中所述的1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪盐选自硫酸盐、磷酸盐或盐酸盐，其中，所述的3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磷酸酐或3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磺酸酐选自3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯代磷酸二甲酯或氯代磷酸二乙酯以及3，4，5-三甲氧基肉桂酰甲磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯。
当3，4，5-三甲氧基肉桂酰基化合物为相应的酰基卤代物时，在碱存在下和1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪盐在惰性溶剂中反应制备桂哌齐特；当3，4，5-三甲氧基肉桂酰基化合物为相应的混合磷酸酐、混合磺酸酐时，在碱存在下和1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪盐在惰性溶剂中反应制备桂哌齐特；经水洗，浓缩后，用乙酸乙酯结晶，制备桂哌齐特，反应所使用的碱可以是无机碱如碳酸钠、碳酸钾或有机碱如三乙胺、吡啶等，惰性溶剂包括酯类和卤代烃类溶剂。
步骤a反应在碱存在下进行，反应产物经水洗，浓缩后，用乙酸乙酯结晶，得到桂哌齐特，反应所使用的碱选自无机碱或有机碱如碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶，所述惰性溶剂选自酯类和卤代烃类溶剂。
一种中间体化合物1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪盐，其特征在于：选自硫酸盐、磷酸盐或盐酸盐。所述的1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于：由等摩尔的氯乙酰吡咯啶和哌嗪和哌嗪双盐酸盐的1∶1混合物在醇类或醇类与其他有机溶剂的混合物溶剂中反应，反应结束后，过滤出哌嗪双盐酸盐，其中所使用的醇类溶剂为碳原子数为1～4的低级醇。
进一步向过滤液通入氯化氢气体或加入氯化氢低级醇的溶液来制备，得到高收率和高纯度的1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双盐酸盐结晶。
一种中间体化合物3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磷酸酐或3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磺酸酐。所述的3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磷酸酐或3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磺酸酐，选自3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯代磷酸二甲酯或氯代磷酸二乙酯以及3，4，5-三甲氧基肉桂酰甲磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯。
所述的3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磷酸酐或3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磺酸酐的制备方法，其中，所述的3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磷酸酐由3，4，5-三甲氧基肉桂酸在碱存在下，和氯代磷酸二甲酯或氯代磷酸二乙酯反应制备，所述的3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磺酸酐，由3，4，5-三甲氧基肉桂酸在碱存在下，和甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯反应制备。
路线2：本发明的马来酸桂哌齐特的合成方法
与所公开的制备方法相比，新的制备方法使用的3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯、3，4，5-三甲氧基肉桂酸磷酸酐不用加入石油醚等溶剂析出固体，直接使用氯代烃溶液，相应的磺酸酐在反应过程中直接析出固体，经过滤后，用于下步反应。
在制备1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双盐酸盐(V)过程中，可以使用六水哌嗪，原料成本低；哌嗪双盐酸盐在反应液中几乎定量析出，经过滤后，可以重复使用；向滤液中通入氯化氢气体，以结晶的形式得到1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双盐酸盐(V)。简化了操作过程，提高了反应转化率。
在制备马来酸桂哌齐特过程中，1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双盐酸盐(V)与3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯、磷酸酐、磺酸酐直接在碱存在下反应，或经碱中和后使用滤液反应，制备桂哌齐特。反应液经水洗、浓缩后，用乙醇或丙酮溶解，再与马来酸成盐，制备稳定的马来酸桂哌齐特晶体，减少了操作步骤。本发明的制备方法操作过程简单，原料易得，生产成本低，产品纯度高，晶型好，适合规模化生产。
本发明提供的马来酸桂哌齐特的制备方法特征为：
1、在3，4，5-三甲氧基肉桂酸与氯化剂、氯代磷酸二乙酯、苯磺酰氯反应制备相应的酰基活性物。在制备酰氯和磷酸酐的过程中，不须分离，反应液经浓缩除去过量的氯化亚砜和溶剂，用卤代烃溶解，可直接用于反应。磺酸混酐可以经过滤后直接用于下步反应，无需提纯。
2、所需的1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双盐酸盐(V)由哌嗪双盐酸盐和哌嗪1∶1混合物在醇或醇和其他有机溶剂的混合物中反应方便地制得。反应过程中，过滤出哌嗪盐酸盐，滤液中通入氯化氢气体，析出1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双盐酸盐(V)。干燥后，在无机碱或有机碱存在下，与3，4，5-三甲氧基肉桂酸活化物在卤代烃或其他有机溶剂中反应；或经碱中和后，过滤出固体，与滤液反应，制备桂哌齐特。
3、在束酸剂存在下，等摩尔的四氢吡咯和氯乙酰氯在惰性溶剂卤代烃或酯类溶剂中反应，加料顺序对反应没有影响。束酸剂为有机碱，如三乙胺、吡啶等，或无机碱，如碳酸钠、碳酸钾等。反应温度为-20℃～0℃反应。反应液经水洗，干燥，浓缩回收溶剂，室温放置固化，制备氯乙酰吡咯啶，无需精制。
4、在过量碱存在下，3，4，5-三甲氧基肉桂酸相应的酰基活化物与0.8～2倍摩尔数的1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双盐酸盐(V)制备桂哌齐特，优选0.8～1.1倍。反应可以在卤代烃或混合溶剂中，于室温至回流温度下进行。或用过量碱中和1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双盐酸盐(V)后，过滤出固体，用滤液反应制备桂哌齐特。反应结束后，经水洗、浓缩，得到桂哌齐特粗品。
5、将桂哌齐特粗品溶于适量的乙醇、醇水溶液或丙酮中，加入等摩尔的马来酸，结晶，制备熔点高(173～175℃)、晶型稳定的马来酸桂哌齐特。
具体实施方式：
下面实施例是对本发明的进一步详细描述，并不意味着对本发明的任何限制。
实施例1：
1.1、氯乙酰吡咯啶的制备
22.6g(0.2moL)氯乙酰氯加入到70mL二氯甲烷中，降温至-10℃；搅拌下，滴加14.21g(0.2moL)四氢吡咯、22.26g(0.22moL)三乙胺的20mL二氯甲烷溶液，控温-5℃以下，加毕后室温继续搅拌反应1h。分别用30mL水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至近干，室温放置，得到产品25.51g，收率86.45％。
1.2、1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双盐酸盐(V)的制备
31.8g(0.2mol)哌嗪二盐酸盐和38.8g(0.2mol)六水哌嗪加入100mL无水乙醇中，加热回流至全溶。搅拌下，滴加29.51g(0.2mol)氯乙酰基吡咯啶的70mL乙醇溶液，1.5小时内滴加完毕，继续回流反应2小时。降温至5～10℃，过滤得到哌嗪双盐酸盐固体30.74g，可以循环利用。搅拌下，将过量氯化氢气体通入滤液中，有沉淀生成，室温继续搅拌1小时后，过滤得到白色固体，用20mL无水乙醇洗涤，干燥，得到44.20g1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双盐酸盐(V)，收率为81.85％。
1.3、1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双硫酸盐的制备
56g(0.2mol)哌嗪二硫酸盐和38.8g(0.2mol)六水哌嗪加入100mL无水乙醇中，加热回流至全溶。搅拌下，滴加29.51g(0.2mol)氯乙酰基吡咯啶的70mL乙醇溶液，1.5小时内滴加完毕，继续回流反应2小时。降温至5～10℃，过滤得到哌嗪双硫酸盐固体55g，可以循环利用。搅拌下，将硫酸的无水乙醇溶液加入滤液中，有沉淀生成，室温继续搅拌1小时后，过滤得到白色固体，用20mL无水乙醇洗涤，干燥，得到61g1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双硫酸盐(V)，收率为78.3％。
1.4、1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双磷酸盐的制备
56g(0.2mol)哌嗪二磷酸盐和38.8g(0.2mol)六水哌嗪加入100mL无水乙醇中，加热回流至全溶。搅拌下，滴加29.51g(0.2mol)氯乙酰基吡咯啶的70mL乙醇溶液，1.5小时内滴加完毕，继续回流反应2小时。降温至5～10℃，过滤得到哌嗪双磷酸盐固体54g，可以循环利用。搅拌下，将磷酸的无水乙醇溶液加入滤液中，有沉淀生成，室温继续搅拌1小时后，过滤得到白色固体，用20mL无水乙醇洗涤，干燥，得到57g1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双磷酸盐(V)，收率为73％。
1.5、3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备
将11.9g(0.05mol)3，4，5-三甲氧基肉桂酸悬浮于30mL 1，2二氯乙烷中，加入0.01mL DMF，加入9.8g(0.0825mol)氯化亚砜，加热回流反应，用TLC监测反应过程，反应结束后，浓缩至近干。剩余物加入30mL二氯甲烷溶解，备用。
1.6、桂哌齐特及马来酸桂哌齐特的制备
(1)室温下，13.50g(0.05mol)1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双盐酸盐(V)悬浮于150mL二氯甲烷中，加入20.2g(0.20mol)三乙胺，搅拌0.5h。滴加上步制备30mL的3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯二氯甲烷溶液，1.5h内滴加完毕，继续搅拌反应2h。过滤出固体，用20mL二氯甲烷洗涤，与滤液合并。用60mL水洗涤滤液2次，分层，浓缩。剩余物加入120mL乙酸乙酯溶解，降温至0℃析晶，2h后过滤，得到白色固体12.90g，收率61.87％，含量99.2％(HPLC)。熔点128～130℃。
(2)室温下，13.50g(0.05mol)1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双盐酸盐(V)悬浮于50mL二氯甲烷中，加入20.2g(0.20mol)三乙胺，搅拌1h，过滤出固体，用10mL二氯甲烷中洗涤，洗涤液与滤液合并。滴加步骤1.3制备30mL的3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯二氯甲烷溶液，1.5h内滴加完毕，继续搅拌反应2h。过滤出固体，用40mL二氯甲烷洗涤，与滤液合并。用50mL水洗涤滤液2次，分层，浓缩。剩余物加入150mL乙酸乙酯溶解，降温至0℃析晶，2h后过滤，得到白色固体17.41g，收率83.5％，含量99.3％(HPLC)。熔点126～129℃。
(3)室温下，13.50g(0.05mol)1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双盐酸盐(V)悬浮于50mL二氯甲烷中，加入20.2g(0.20mol)三乙胺，搅拌1h，过滤出固体，用10mL二氯甲烷中洗涤，洗涤液与滤液合并。滴加步骤1.3制备30mL的3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯二氯甲烷溶液，1.5h内滴加完毕，继续搅拌反应2h。过滤出固体，用40mL二氯甲烷洗涤，与滤液合并。用50mL水洗涤滤液2次，分层，浓缩。剩余物用150无水乙醇溶解，缓慢滴加5.80g(0.05mol)马来酸的50mL无水乙醇溶液，搅拌，出现白色沉淀，继续搅拌1h后，静止放置6h；过滤，50℃真空干燥，得到21.5g白色固体。收率为80.64％。取10g产品，用丙酮重结晶，得到桂哌齐特马来酸盐精品8.7g。熔点为172～175℃，含量99.3％(HPLC)。
实施例2：
2.1、3，4，5-三甲氧基肉桂酸磷酸酐的制备
将7.14g (0.03mol)3，4，5-三甲氧基肉桂酸悬浮于70mL二氯甲烷溶液中，搅拌10min，加入9.12mL(0.066mol)三乙胺。降温至10℃，搅拌下，在0.5h内滴加4.78mL(0.033mol)氯磷酸二乙酯的30mL的二氯甲烷溶液，滴毕后继续搅拌反应1h。备用。或者滴加
2.2、1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪的二氯甲烷溶液的制备
将8.1g(0.03moL)1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双盐酸盐悬浮于20mL二氯甲烷中，加入10.1g(0.1mol)三乙胺，室温搅拌1h，过滤出固体；固体用10mL二氯甲烷洗涤，与滤液合并，得到1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪的二氯甲烷溶液。
2.3、马来酸桂哌齐特的制备
室温搅拌下，将实施例2步骤2.1制备的3，4，5-三甲氧基肉桂酸磷酸酐二氯甲烷溶液滴加于步骤2.2制得的1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪的二氯甲烷溶液中，0.5h加毕，继续搅拌反应2h。用50mL水洗涤2次，浓缩有机相，剩余物中加入50mL乙酸乙酯和100mL10％的盐酸溶液，搅拌0.5h；分离出有机相，水相用20％的氢氧化钠溶液调pH＝11，用150mL二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩。剩余物用75mL无水乙醇溶解，搅拌下滴加3.48g马来酸的15mL乙醇溶液，在0～5℃慢速搅拌2h，过滤，用30mL无水乙醇洗涤，干燥，得到白色固体，用丙酮重结晶，得到白色晶体12.2g；收率76.3％，含量99.14％(HPLC)，熔点为173～175℃。
2.4、实施例2.1中，氯磷酸二乙酯可以换成氯磷酸二甲酯，其他均采用和上述实施例相同的方法也可得到桂哌齐特。
实施例3：
3.1、3，4，5-三甲氧基肉桂酸磺酸酐的制备
将11.91g(0.05mol)3，4，5-三甲氧基肉桂酸悬浮于10mL乙酸乙酯中，搅拌下滴加7.6g三乙胺，得到透明溶液；降温至-10℃，滴加10.6g(0.06mol)苯磺酰氯的20mL乙酸乙酯溶液，0℃搅拌反应2h，室温搅拌反应1h；过滤，得到3，4，5-三甲氧基肉桂酸苯磺酸酐粗品。
3.2、马来酸桂哌齐特的制备
将13.5g(0.05mol)1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双盐酸盐(V)悬浮于200mL二氯甲烷中，室温下滴加20.2g(0.2mol)三乙胺，加毕后继续搅拌0.5h。在1h内，分3次加入步骤3.1制得的3，4，5-三甲氧基肉桂酸苯磺酸酐粗品，室温搅拌反应3h。反应液用100mL水洗涤2次，有机相用100mL10％盐酸反萃，水相用20％的氢氧化钠溶液中和至pH＝11，分别用100mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩；剩余物用75mL无水乙醇溶解，滴加5.8g(0.05mol)马来酸的20mL乙醇溶液，在在0～5℃慢速搅拌2h，过滤，用30mL无水乙醇洗涤，干燥，得到白色固体11.0g；用90mL丙酮重结晶，得到10.43g白色晶体，收率39.12％，熔点为173～175℃，含量99.36％(HPLC)。
3.3、实施例3.1中，苯磺酰氯也可以换成甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯，其他均采用和上述实施例相同的方法也可得到桂哌齐特。
实施例4、
4.1、1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪的制备
将19g1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双盐酸盐(V)溶于30ml水中，用NaOH溶液调PH＝11至稳定，用100ml二氯甲烷萃取3次，水相循环利用，合并有机相干燥，过滤，旋干得到块状物1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪6.45g，收率40.38％。
将20g1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双盐酸盐(V)溶于上批水相中，用NaOH溶液调PH＝11至稳定，用100ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相干燥，过滤，旋干得到块状物1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪14.0g，收率70.0％。
4.2、3，4，5-三甲氧基肉桂酸磷酸酐的制备
将14.28g (0.06mol)3，4，5-三甲氧基肉桂酸悬浮于140mL二氯甲烷溶液中，搅拌10min，加入18.24mL(0.132mol)三乙胺。降温至10℃，搅拌下，在0.5h内滴加9.56mL(0.066mol)氯磷酸二乙酯的60mL的二氯甲烷溶液，滴毕后继续搅拌反应1h。备用。
4.3、马来酸桂哌齐特的制备
室温搅拌下，将上步制得的3，4，5-三甲氧基肉桂酸磷酸酐二氯甲烷溶液滴加于11.82g(0.06mol)1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪、6.5g三乙胺的60ml二氯甲烷混合物中，0.5h加毕，继续搅拌反应2h。用100mL水洗涤2次，浓缩有机相，剩余物中加入100mL乙酸乙酯和用150mL10％的盐酸溶液，搅拌0.5h；分离出有机相，水相用20％的氢氧化钠溶液调pH＝11，用150mL二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩。剩余物用100mL无水乙醇溶解，搅拌下滴加6.96g马来酸的20mL乙醇溶液，在0～5℃慢速搅拌2h，过滤，用30mL无水乙醇洗涤，干燥，得到白色固体24.32g；收率76.0％，用丙酮重结晶，得到白色晶体21.8g，含量99.1％(HPLC)，熔点为173～175℃。
实施例5、
5.1、3，4，5-三甲氧基肉桂酸磺酸酐的制备
将23.82g(0.1mol)3，4，5-三甲氧基肉桂酸悬浮于20mL乙酸乙酯中，搅拌下滴加15.2g三乙胺，得到透明溶液；降温至-10℃，滴加21.2g(0.12mol)苯磺酰氯的40mL乙酸乙酯溶液，0℃搅拌反应2h，室温搅拌反应1h；过滤，得到3，4，5-三甲氧基肉桂酸苯磺酸酐粗品。
5.2、马来酸桂哌齐特的制备
将19.7g(0.1mol)1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪悬浮于300mL二氯甲烷中，室温下滴加15.2g(0.15mol)三乙胺，加毕后继续搅拌0.5h。在1h内，分3次加入步骤5.1制得的3，4，5-三甲氧基肉桂酸苯磺酸酐粗品，室温搅拌反应3h。反应液用200mL水洗涤2次，有机相用200mL10％盐酸反萃，水相用20％的氢氧化钠溶液中和至pH＝11，分别用200mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩；剩余物用100mL无水乙醇溶解，滴加11.6g(0.1mol)马来酸的40mL乙醇溶液，在在0～5℃慢速搅拌2h，过滤，用30mL无水乙醇洗涤，干燥，得到白色固体26.6g，，用丙酮重结晶，得到白色晶体25.1g，收率47.07％，熔点为173～175℃，含量99.5％(HPLC)。
Claims (3)
1.1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪盐的制备方法，其特征在于，盐酸盐的制备方法如下：31.8g哌嗪二盐酸盐和38.8g六水哌嗪加入100mL无水乙醇中，加热回流至全溶，搅拌下，滴加29.51g氯乙酰基吡咯啶的70mL乙醇溶液，1.5小时内滴加完毕，继续回流反应2小时，降温至5～10℃，过滤得到哌嗪双盐酸盐固体30.74g，循环利用，搅拌下，将过量氯化氢气体通入滤液中，有沉淀生成，室温继续搅拌1小时后，过滤得到白色固体，用20mL无水乙醇洗涤，干燥，得到44.20g 1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双盐酸盐。
2.1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪盐的制备方法，其特征在于，硫酸盐的制备方法如下：56g哌嗪二硫酸盐和38.8g六水哌嗪加入100mL无水乙醇中，加热回流至全溶，搅拌下，滴加29.51g氯乙酰基吡咯啶的70mL乙醇溶液，1.5小时内滴加完毕，继续回流反应2小时，降温至5～10℃，过滤得到哌嗪双硫酸盐固体55g，循环利用，搅拌下，将硫酸的无水乙醇溶液加入滤液中，有沉淀生成，室温继续搅拌1小时后，过滤得到白色固体，用20mL无水乙醇洗涤，干燥，得到61g1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双硫酸盐。
3.1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪盐的制备方法，其特征在于，磷酸盐的制备方法如下：56g哌嗪二磷酸盐和38.8g六水哌嗪加入100mL无水乙醇中，加热回流至全溶，搅拌下，滴加29.51g氯乙酰基吡咯啶的70mL乙醇溶液，1.5小时内滴加完毕，继续回流反应2小时，降温至5～10℃，过滤得到哌嗪双磷酸盐固体54g，循环利用，搅拌下，将磷酸的无水乙醇溶液加入滤液中，有沉淀生成，室温继续搅拌1小时后，过滤得到白色固体，用20mL无水乙醇洗涤，干燥，得到57g1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪双磷酸盐。
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