CN101133046A - 酮酰胺的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备酮酰胺的新方法，所述酮酰胺为制备CCR5受体拮抗剂的有用中间体，因此可有效治疗感染HIV病毒的哺乳动物。本发明具体公开了一种合成1－(2，4－二甲基嘧啶－5－羰基)－4－哌啶酮、1－[(2，4－二甲基－3－吡啶基)羰基]－4－哌啶酮及其相关化合物的新方法。本发明的显著特征为使用含有有机相和缓冲盐浆的三相反应介质。

Description

酮酰胺的制备
发明领域
本专利申请公开了一种制备酮酰胺的新方法，所述酮酰胺为制备CCR5受体拮抗剂的有用中间体，CCR5受体拮抗剂可有效治疗感染HIV病毒的哺乳动物。本申请包括合成1-(2，4-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-哌啶酮、1-[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]-4-哌啶酮及其相关化合物的新方法。
发明背景
美国专利6,602,885、6,387,930、6,689,765和6,391,865(全部属于Schering-Plough公司)公开了可用于治疗AIDS和相关HIV感染疾病的若干新型CCR5受体拮抗剂。特别提到了式I和式II的化合物：
Figure A20068000651000071
式I化合物公开于美国专利6,602,885和6,387,930中，
Figure A20068000651000072
式II化合物公开于美国专利6,689,765和6,391,865中。
另外据报道，CCR5受体介导炎性疾病(如关节炎、风湿性关节炎、过敏性皮炎、牛皮癣、哮喘和变态反应)中的细胞转移，并且有望将这类受体的抑制剂用于治疗这类疾病以及治疗其它炎性疾病或病症，如肠炎、多发性硬化、实体器官移植排斥和移植物抗宿主病。
由于CCR5受体拮抗剂的重要性，因此人们总是对制备这类拮抗剂的新方法感兴趣。
发明概述
本发明提供了一种自酰氯制备式5’的酮酰胺的方法：
Figure A20068000651000081
式5’
其中R1为选自烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基的取代基，条件是R1不包含伯胺或仲胺。所述烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基可任选被取代，条件是该取代基不包含伯胺或仲胺。
本发明的一个显著特征为：由于酰氯与水反应，因此在使用酰氯试剂时不能使用含水反应介质，当前方法是使用含有高度盐化的水相和截然不同的有机相的多相反应/试剂介质，使得该反应在所述酰氯不水解的情况下以高收率进行。本发明不想受任何理论限制，但还是认为例如酰氯溶解于乙腈中，并保持为与浓盐水相不同的相。本方法特别有用的地方在于所述浓盐水相包括磷酸盐缓冲体系。
所述磷酸盐缓冲剂的存在降低了高度水溶性产物酮酰胺(5’)在水相中的溶解度，使得最终产物酮酰胺有效分离，避免了另外的多步纯化步骤。
通过控制pH，所述缓冲液还减少了不需要的副产品(例如以下化合物6)。
所述新方法本身用于制备酮酰胺，该酮酰胺依次为制备若干化合物的有用中间体。特别令人感兴趣的是它们在制备CCR5受体拮抗剂(以上的式I和式II)中的用途。
发明描述
除非另有说明，否则术语具有如在以下示例性定义中提到的通常意义。在描述同一结构时，化学名、俗名以及化学结构将互换使用。除非另有说明，否则不管是使用术语是单独使用还是与其它术语组合使用，术语的这些定义依然适用。
“烷基”是指直链或支链的脂肪族烃基，通常烷基链包括约1至约20个碳原子。适合的烷基链包含约1至约12个碳原子，例如烷基链包含约1至约6个碳原子，并且包括支链烷基和低级烷基。支链烷基是指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接到线形烷基链上。“低级烷基”是指链上具有约1至约6个碳原子的基团，可未为直链或支链。所述烷基可被一个或多个相同或不同的取代基取代，且可包括杂原子。
“芳基”(有时简写为“Ar”)是指包含约6至约14个碳原子的芳族单环或多环体系，优选包含约6至约10个碳原子的体系。所述芳基可任选被一个或多个相同或不同的环体系取代基取代。适合的芳基的非限定性实例包括苯基和萘基。
“环烷基”是指包含约3至约10个碳原子的非芳族单环或多环体系，优选包括约5至约10个碳原子的体系。适合的环烷基环包含约5至约7个环原子。所述环烷基可任选被一个或多个相同或不同的环体系取代基取代。适合的单环环烷基的非限定性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适合的多环环烷基的非限定性实例包括1-萘烷基、降冰片烷基、金刚烷基等。
“杂芳基”是指包含约5至约14个环原子的芳族单环或多环体系，优选包含约5至约10个环原子的体系，其中一个或多个环原子为非碳元素(例如为单个的氮、氧或硫，或它们的组合)。适合的杂芳基包含约5至约6个环原子。所述“杂芳基”可被一个或多个相同或不同的环体系取代基取代。适合的杂芳基的非限定性实例包括吡啶基和嘧啶基。
“杂环基”(或杂环烷基)是指包含约3至约10个环原子的非芳族单环或多环体系，适合的体系包含约5至约10个环原子，其中环体系中一个或多个原子为非碳元素(例如为单个的氮、氧或硫，或它们的组合)。这些环也可任选被取代。
以上提及的烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基的适合取代基可相同或不同，所述取代基各自独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基、烷硫基、酮基、-C(O)O-烷基等。
“浓”盐水是指在相应于饱和盐溶液的包含至少约50％盐的盐/水溶液。盐水浆具有饱和的水组分和固体盐相。
本发明的第一方面提供了一种制备式5’的酮酰胺的方法：
式5’
其中R1为选自烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基的取代基，条件是R1不包含伯胺或仲胺，所述方法包括：(i)使式1的羧酸：
Figure A20068000651000102
式1
与氯化剂(如自羧酸形成酰氯的试剂)反应，用氯原子替代羧酸中的羟基，利用催化剂和非质子溶剂制备式2的酰氯溶液：
Figure A20068000651000103
式2；
(ii)单独制备含有浓盐水相和有机相的多相反应介质，所述有机相包含适合的非质子溶剂，所述介质还提供了式3的化合物：
Figure A20068000651000111
式3；
将所述酰氯溶液加入到反应介质中得到式5’的酮酰胺：
式5’。
在一个实施方案中，R1为：
Figure A20068000651000113
在另一个实施方案中，R1为：
Figure A20068000651000114
步骤(i)中的氯化剂可为草酰氯、亚硫酰氯或磷酰氯，步骤(i)中的催化剂为二甲基甲酰胺(DMF)。步骤(i)和(ii)中的非质子溶剂分别独立选自乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、C5-C12醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、C1-C5酯和所述氯化剂及其合适的混合物。步骤(i)中所述反应的温度通常为-20℃至60℃，优选为-10℃至20℃，更优选为-5℃至5℃。
特别有利地用于本发明的多相反应介质为包含盐水浆和非质子溶剂的三相反应体系。另一个实施方案中的浓盐水相包含含有K3PO4和KH2PO4的缓冲体系(例如其中K3PO4和KH2PO4的存在比率在2.5∶0.5至0.5∶2.5之间或其中所述K3PO4和KH2PO4的存在比率为1∶2)。步骤(ii)中缓冲体系的pH可维持在7.5-9.5之间或可维持在8.0-9.0之间。
大多数情况下，步骤(ii)中所述反应的温度通常在-15℃至60℃之间，例如在-10℃至20℃之间或在-5℃至10℃之间。
本发明的另一方面提供了由式2’的酰氯溶液制备式5的化合物的方法，所述方法包括将式2’的酰氯溶液加入到包含式3的化合物的多相反应介质中，所述反应介质包含浓盐水相和包含适合非质子溶剂的有机相，按照下式制备式5的化合物：
Figure A20068000651000121
式2’式3式5，
其中Ar为：
Figure A20068000651000122
或
Figure A20068000651000123
本发明的部分发现在于：虽然通常情况下酰氯与水反应，在使用酰氯作为反应物时不能使用含水反应介质，但可使用含有高浓度盐水相的多相反应/试剂介质，而酰氯不发生水解。
在整个反应中，本发明中所用的磷酸盐缓冲剂的pH为恒定在8-9，这减少了副产品(6)的形成。所述磷酸盐缓冲剂在水中有良好的溶解度，因而降低了酮酰胺在水中的溶解度，省去了多次有机萃取步骤，提高了分离效率。这些改进得到了制备高纯最终产品的高效方法。
本发明方法可以下图做示意性的描述：
Figure A20068000651000131
其中：
Figure A20068000651000132
或
Figure A20068000651000133
在需要的情况下，式5的化合物可进一步转化为式I和式II的CCR5拮抗剂化合物。
提供以下非限定性实施例来进一步说明本发明。
实施例
除非另有说明，否则以下实施例和表1中的缩写具有以下所说明的意义：
CDCl3＝氘氯仿
CH3CN＝乙腈
DMF＝二甲基甲酰胺
g＝克
K2HPO4＝磷酸氢钾
K3PO4＝磷酸钾
mL＝毫升
MS＝质谱
NMR＝核磁共振光谱
实施例
实施例1：制备化合物IV：1-(2，4-二甲基嘧啶-5-羰基)-4-哌啶酮
Figure A20068000651000141
4，6-二甲基嘧啶-5-羧酸(90.0g)(I)和在乙腈(630ml)中的催化量的二甲基甲酰胺(0.45mL)形成悬浮液，在-5℃至5℃下，将草酰氯(78.8g)缓慢加入到该悬浮液中。该反应在0℃下进行2小时后结束。
在一个单独的烧瓶中，将K3PO4(136.1g)和K2HPO4(205.9g)在水(270mL)和乙腈(540mL)中的非均相混合物于0℃下加入到4-哌啶酮一水合盐酸盐(99.8g)(III)的水(135ml)溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌2小时。
4，6-二甲基嘧啶-5-甲酰氯(II)溶液缓慢转变为缓冲的哌啶酮溶液，并且反应温度维持在10℃以下。在加完反应物后，将反应混合物在10℃下搅拌4小时。一旦反应完成，立即加入木炭(18.0g)淡化颜色。将所述反应混合物过滤除去固体残留物，然后将下部的含水层和上部的乙腈层分离。通过蒸馏将所述乙腈溶液除去并用乙酸乙酯(1350ml)置换。用K2HPO4(90.0g)的水(180mL)溶液洗涤该乙酸乙酯溶液。将乙酸乙酯溶液浓缩到约270ml，然后将庚烷(630ml)加入其中使产物沉淀。将固体产品过滤并在真空烘箱中于55℃下干燥16小时，得到黄色固体(114.7g)。
1HNMR(CDCl3，δ)：8.96(s，1H)，4.10(t，2H)，3.49(t，2H)，2.66(t，2H)，2.46(s，6H)，2.39(t，2H).MS：234(M+1)，135，100，熔点：116℃。
实施例2：制备化合物VII：1-[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]1-4-哌啶酮
2，4-二甲基嘧啶-3-羧酸(200g)(V)和在乙腈(1000mL)中的催化量二甲基甲酰胺(1.0mL)形成悬浮液，在20℃下，将草酰氯(142.6g)缓慢加入到该悬浮液中。该反应在20℃下进行2小时后结束。
在一个单独的三颈夹套烧瓶中加入K3PO4(680g)、4-哌啶酮一水合盐酸盐(180g)(III)，接着加入乙腈(1400mL)和水(600mL)。将反应混合物在22℃下搅拌2小时，然后将2，4-二甲基嘧啶-3-甲酰氯(VI)缓慢加入其中，该批反应混合物的温度都维持在30℃以下。将该反应混合物在23℃下搅拌2小时后结束反应。将底部含有固体残留物的含水层除去。将上部的有机层浓缩干燥得到油状产物(262.8g)。该油2天固化。所得产物为游离酮和水合物以1/1的混合物。
1HNMR(CDCl3，δ)：8.17(q，1H)，7.09(q，1H)，3.95(t，1H)，3.71(t，1H)，3.49(t，1H)，3.20(t，1H)，2.60(t，1H)，2.38(t，1H)，2.32(d，3H)，2.20(d，3H)，1.90(t，1H)，1.58(t，1H).MS：233(M+1)，100.熔点：64℃。
虽然本发明的实施例描述了式IV和式VII化合物的制备，但本领域技术人员显然知道在实际中可对本公开中的原料、方法和反应条件作出多种修改、变化和替代。所有的这类修改、变化和替代都在本发明的精神和范围内。

Claims (27)

1.一种制备式5’的酮酰胺的方法：
Figure A2006800065100002C1
其中R1为选自烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基的取代基，条件是R1不包含伯胺或仲胺，
所述方法包括：
(i)使式1的羧酸：
Figure A2006800065100002C2
与氯化剂反应，用氯原子替代羧酸中的羟基，利用催化剂和非质子溶剂制备式2的酰氯溶液：
Figure A2006800065100002C3
(ii)单独制备含有浓盐水相和有机相的多相反应介质，所述有机相包含适合的非质子溶剂和式3的化合物：
Figure A2006800065100002C4
将所述酰氯溶液加入到反应介质中得到式5’的酮酰胺：
Figure A2006800065100003C1
2.权利要求1的方法，其中R1为：
3.权利要求1的方法，其中R1为：
Figure A2006800065100003C3
4.权利要求1的方法，其中步骤(i)中所述氯化剂为草酰氯、亚硫酰氯或磷酰氯。
5.权利要求4的方法，其中所述氯化剂为草酰氯。
6.权利要求4的方法，其中所述氯化剂为亚硫酰氯。
7.权利要求1的方法，其中步骤(i)中所述催化剂为二甲基甲酰胺(DMF)。
8.权利要求1的方法，其中步骤(i)和(ii)中所述非质子溶剂独立选自乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、C5-C12醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、C1-C5酯和所述氯化剂。
9.权利要求8的方法，其中步骤(i)和(ii)中所述非质子溶剂均为乙腈。
10.权利要求1的方法，其中步骤(i)中所述反应的温度在-20℃至60℃之间。
11.权利要求10的方法，其中所述反应的温度在-10℃至20℃之间。
12.权利要求11的方法，其中所述反应的温度在-5℃至5℃之间。
13.权利要求1的方法，其中所述多相反应介质为包含盐水浆和非质子溶剂的三相反应体系。
14.权利要求1的方法，其中所述浓盐水相包含含有K3PO4和KH2PO4的缓冲体系。
15.权利要求14的方法，其中所述K3PO4和KH2PO4的存在比率在2.5∶0.5至0.5∶2.5之间。
16.权利要求15的方法，其中所述K3PO4和KH2PO4存在比率为1∶2。
17.权利要求14的方法，其中步骤(ii)中所述缓冲体系的pH维持在7.5-9.5之间。
18.权利要求14的方法，其中所述缓冲体系的pH维持在8.0-9.0之间。
19.权利要求1的方法，其中步骤(ii)中所述反应的温度在-15℃至60℃之间。
20.权利要求1的方法，其中所述反应的温度在-10℃至20℃之间。
21.权利要求1的方法，其中所述反应的温度在-5℃至10℃之间。
22.一种由式2’的酰氯溶液制备式5的化合物的方法，所述方法包括将式2’的酰氯溶液加入到包含式3的化合物的多相反应介质中，所述反应介质包含浓盐水相和包含适合非质子溶剂的有机相，按照下式制备式5的化合物：
Figure A2006800065100005C1
其中Ar为
Figure A2006800065100005C2
或
Figure A2006800065100005C3
23.权利要求22的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、C5-C12醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、C1-C5酯和所述氯化剂。
24.权利要求22的方法，其中所述非质子溶剂为乙腈。
25.权利要求22的方法，其中所述多相反应介质为三相反应体系，所述体系包含盐水浆和非质子溶剂。
26.权利要求22的方法，其中所述式5化合物进一步转化为下式化合物：
Figure A2006800065100005C4
27.权利要求22的方法，其中所述式5化合物进一步转化为下式化合物：
Figure A2006800065100006C1
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112805312A (zh) * 2018-08-21 2021-05-14 亨茨曼国际有限公司 用于pir/pur泡沫生产的催化剂

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1490352A1 (en) * 2002-03-29 2004-12-29 Schering Corporation Synthesis of piperidine and piperazine compounds as ccr5 antagonists
AR052864A1 (es) * 2005-01-06 2007-04-11 Schering Corp Preparacion de cetoamidas
WO2009128947A1 (en) 2008-04-17 2009-10-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Piperazine derivatives

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466687A (en) * 1992-10-22 1995-11-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Arylidene-1-azacycloalkanes and arylalkyl-1-azacyclo-alkanes, their salts, medicaments containing these compounds and their use, and processes for their preparation
US5376666A (en) * 1992-11-30 1994-12-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Angiotension-II receptor blocking, azacycloalkyl or azacycloalkenyl
DE4426671A1 (de) * 1994-07-28 1996-02-01 Hoechst Ag Verfahren zur Kreuzkupplung von aromatischen Borverbindungen mit aromatischen Halogenverbindungen oder Perfluoralkylsulfonaten
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US6387930B1 (en) 1999-05-04 2002-05-14 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
US6689765B2 (en) * 1999-05-04 2004-02-10 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
US6410750B1 (en) * 1999-06-18 2002-06-25 Pfizer Inc. Processes and intermediates for preparing 3(S)-[(5-chloro-1H-indole-2-carbonyl)-amino]-2(R)-hydroxy-4-phenyl-butyric acid
KR101011175B1 (ko) * 2001-10-19 2011-01-26 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 세린 프로테아제 저해제로서의 포스폰산 화합물
EP1490352A1 (en) * 2002-03-29 2004-12-29 Schering Corporation Synthesis of piperidine and piperazine compounds as ccr5 antagonists
AR052864A1 (es) * 2005-01-06 2007-04-11 Schering Corp Preparacion de cetoamidas

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112805312A (zh) * 2018-08-21 2021-05-14 亨茨曼国际有限公司 用于pir/pur泡沫生产的催化剂

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