KR101011175B1 - 세린 프로테아제 저해제로서의 포스폰산 화합물 - Google Patents

세린 프로테아제 저해제로서의 포스폰산 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR101011175B1
KR101011175B1 KR1020047005810A KR20047005810A KR101011175B1 KR 101011175 B1 KR101011175 B1 KR 101011175B1 KR 1020047005810 A KR1020047005810 A KR 1020047005810A KR 20047005810 A KR20047005810 A KR 20047005810A KR 101011175 B1 KR101011175 B1 KR 101011175B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
naphthalenyl
group
alkyl
piperidinyl
compound
Prior art date
Application number
KR1020047005810A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040060941A (ko
Inventor
그레코마이클엔.
아몬드해롤드알.
데가라빌라로렌스
호우킨스마이클제이.
마야노프브루스이.
퀴안윤
월커도널드길모어
세스코-칸시안서지오
닐센크리스토퍼노먼
파텔미툴엔.
휴모라마이클제이.
Original Assignee
오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 filed Critical 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드
Publication of KR20040060941A publication Critical patent/KR20040060941A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101011175B1 publication Critical patent/KR101011175B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 세린 프로테아제 저해제로 유용한 포스폰산 화합물, 그의 조성물 및 염증성 및 세린 프로테아제 매개된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

세린 프로테아제 저해제로서의 포스폰산 화합물{Phosphonic acid compounds as serine proteases}
관련출원의 상호참조
본 출원은 2001년 10월 19일자로 출원된 가출원 제 60/330,343호의 이점을 청구하며, 이것은 참고로서 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 염증 및 세린 프로테아제 매개 질환을 치료하기 위한 특정의 신규 화합물, 이 화합물의 제조방법, 그의 조성물, 중간체 및 유도체에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명의 포스폰산 화합물은 염증 및 세린 프로테아제 매개 질환을 치료하는데 유용한 세린 프로테아제 저해제이다.
발명의 배경
세린 프로테아제는 혈액응고, 보체활성, 손상된 세포 조직의 포식 및 반전 (turnover)과 같은 생리적 프로세스와 관련된 광범위한 부류의 엔도펩티다제를 의미한다. 예를 들어 카텝신 G(cat G)는 다형백혈구의 호아주르 과립에서 발견된 키모트립신-유사 세린 프로테아제이다. 인간 호중구 엘라스타제 및 프로테아제 3 과 같은 다른 세린 프로테아제와 함께, cat G는 염증반응동안 작용하여 단백질을 분해한다. Cat G는 천식, 폐기증, 만성폐쇄폐질환(COPD) 및 다른 폐염증 상태를 일부 초래할 수 있는 과정인 만성폐염증동안, 인간 엘라스틴을 분해하는 것으로 생각된다. 유사하게, 인간 키마제(HC)는 비만 세포에서 합성된 키모트립신-유사 세린 프로테아제이다. HC는 세포외 바탕질 단백질의 분해, 안지오텐신 I에서 안지오텐신 II로의 절단 및 바탕질 단백질 및 시토카인의 활성화를 포함한 다양한 기능을 가진다. 자연적 저해제에 의한 부적절한 조절로 인해, 이들 효소가 세포외 바탕질의 건강한 성분을 분해시킬 수 있고, 이로써 천식, 공기증, 기관지염, 건선, 알레르기성 비염, 바이러스성 비염, 허혈, 관절염, 재관류 손상과 같은 염증 장애의 원인이 된다. 따라서, cat G 및 HC의 저분자 저해제는 아마도 유용한 치료제일 것이다.
비어스 등(Beers, et al.)의 미국 특허 제 5,508,273호 및 Bioorganic & Med. Chem. Lett., 1995, 5, (16), 1801-1806에는 뼈 소모성 질환을 치료하는데 유용한 포스폰산 화합물이 개시되어 있다. 특히, 1-나프틸메틸포스폰산 유도체가 하기 일반식의 파골성 산 포스파타제 저해제로서 기술되어 있다:
Figure 112004016030569-pct00001
따라서, 본 발명의 목적은 염증 및 세린 프로테아제 매개 장애를 치료하는데 유용한 세린 프로테아제 저해제(특히, 카텝신 G 및 키마제의 저해제)인 포스폰산 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 포스폰산 또는 포스핀산 화합물, 그의 조성물, 중간체 및 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 염증 및 세린 프로테아제 매개 장애를 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 이성체, 라세메이트, 에난티오머, 디아스테레오머 및 염에 관한 것이다:
Figure 112004016030569-pct00002
상기 식에서,
R1은 헤테로사이클릴 환(여기서, R1에서 헤테로사이클릴 환에 대한 결합점은 질소 환 원자임) 및 -N(R7R8)로 구성된 그룹중에서 선택되며; 여기서, 헤테로사이클 릴 환은
a). 말단 탄소원자가 아릴, 헤테로아릴, (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬;
b). 말단 탄소원자가 카복실, (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8 알콕시;
c). 아릴;
d). 헤테로아릴;
e). 시아노;
f). 할로겐;
g). 하이드록시;
h). 니트로; 및
i). 옥소 및 아릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되고; 임의로 결합 탄소와 융합하여 스피로 헤테로사이클릴 부분을 형성하는 1 내지 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
여기서, a). 및 i). 치환체의 아릴 부분, a). 치환체의 헤테로아릴 부분 및 c). 아릴 및 d). 헤테로아릴 치환체는 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C1-4 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴((C1-4)알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 할로겐, 하이드록시, 니트로, (할로)1-3(C1-4)알킬 및 (할로)1-3(C1-4)알콕시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R7은 수소, C1-8 알킬 및 C2-8 알케닐로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R8은
aa). 말단 탄소 원자가 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아미노(수소 및 C1-8 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체를 가짐), (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8 알킬;
ab). 사이클로알킬;
ac). 사이클로알케닐; 및
ad). 헤테로사이클릴(여기서, R8에서 결합점은 탄소 환 원자임)로 구성된 그룹중에서 선택되며;
여기에서 ab). 사이클로알킬, ac). 사이클로알케닐 및 ad). 헤테로사이클릴 (여기서, ad). 헤테로사이클릴은 적어도 하나의 질소 환 원자를 가짐) 치환체 및 aa).의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은
ba). 말단 탄소 원자가 아미노(수소 및 C1-8 알킬로 구성된 그룹중에서 독립 적으로 선택된 2 개의 치환체를 가짐), (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8 알킬;
bb). 말단 탄소 원자가 카복실, (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8 알콕시;
bc). C1-8 알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬 및 헤테로아릴(C2-8)알케닐로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 카보닐;
bd). 아릴;
be). 헤테로아릴;
bf). 수소 및 C1-8 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환된 아미노;
bg). 시아노;
bh). 할로겐;
bi). 하이드록시;
bj). 니트로;
bk). 1 내지 2 개의 옥소 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴; 및
bl). C1-8 알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 헤테로아릴, 헤테로 아릴(C1-8)알킬 및 헤테로아릴(C2-8)알케닐로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 설포닐로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
여기서, bd). 아릴, be). 헤테로아릴 및 bk). 헤테로사이클릴 치환체 및 bc).의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 C1-4 알킬(아미노(수소 및 C1-8 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환됨), (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환됨), C1-4 알콕시(말단 탄소원자가 (할로)1-3, 아미노(수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환됨), 할로겐, 하이드록시 및 니트로로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
단, ad). 헤테로사이클릴 질소 환 원자에 결합된 임의의 치환체는 bf). 아미노(수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환됨), bh). 할로겐, bi). 하이드록시 및 bj). 니트로로 구성된 그룹중에서 선택되지 않으며;
R4는 C1-4 알킬(말단 탄소원자가 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환됨), 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서 아릴 및 헤테로아릴 및 치환된 알킬의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 C1-4 알킬, 아미노(수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환됨), 시아노, 할로겐, 하이드록시 및 (할로)1-3(C1-8)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R2 및 R3은 벤젠 환에 결합되며,
ca). 수소;
cb). 말단 탄소 원자가 아미노(수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환됨), (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬
cc). 말단 탄소 원자가 (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시;
cd). C2-4 알케닐;
ce). 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환된 아미노;
cf). 할로겐; 및
cg). 하이드록시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
임의로, R2 및 R3은 함께, 벤젠환에 융합된 적어도 하나의 환을 형성하여; 다중 환 시스템을 제공하며; 여기서 다중 환 시스템은 C9-C14 벤조 융합된 사이클로 알킬, C9-C14 벤조 융합된 사이클로알케닐, C9-C14 벤조 융합된 아릴, 벤조 융합된 헤테로사이클릴 및 벤조 융합된 헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 선택되고; 다중 환 시스템은
da). 말단 탄소 원자가 아미노(수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환됨), (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬;
db). 말단 탄소 원자가 (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시;
dc). 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환된 아미노;
dd). 할로겐;
de). 하이드록시; 및
df). 니트로로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R5는 수소 및 C1-8 알킬(말단 탄소 원자가 아미노(수소, C1-4 알킬, (할로) 1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환됨) 및 아릴(C1-8 알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해 임의로 치환됨)로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환됨)로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R6는 C1-8 알킬, 아릴(C1-8)알킬, C1-8 알콕시, 아릴(C1-8 )알콕시, C2-8알케닐, C2-8 알케닐옥시, 아릴(C2-8)알케닐, 아릴(C2-8)알케닐옥시, 아릴, 아릴옥시 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
X 및 Y는 수소, C1-8 알킬(말단 탄소 원자가 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아미노(수소 및 C1-8 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환됨), (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환됨), C1-8 알콕시(말단 탄소 원자가 아릴, (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환됨), C2-8 알케닐옥시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되며; 임의로, X 및 Y는 결합 탄소와 함께 융합되어 스피로 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 부분을 형성하며; 임의로, Y는 존재하지 않거나; X가 O, S, 이미노, (C1-4)알킬이미노 및 하이드록시이미노로 구성된 그룹중에서 선택된 이중 결합에 의해 결합된 하나의 치환체이고;
Z는 결합, 수소 및 C1-8 알킬로 구성된 그룹중에서 선택되며; Z가 결합이면(여기에서 Z는 X에 대한 결합 탄소와 함께 이중 결합을 형성함), Y는 존재하지 않 고, X는 단일결합, 수소, C1-8 알콕시, C2-8 알케닐옥시, 아릴옥시, 아릴(C1-4 )알콕시 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 단일결합에 의해 결합된 하나의 치환체이다.
본 발명의 구체예는 적합한 조건하에 일반식 (A)의 제 1 화합물을 일반식 (B) 및 일반식 (C)로 구성된 그룹중에서 선택된 제 2 화합물과 커플링하여 일반식 (D) 및 일반식 (E)로 구성된 그룹중에서 선택된 제 3 화합물을 생성하는 것을 포함하여 일반식 (I)의 화합물 및 그의 이성체, 라세메이트, 에난티오머, 디아스테레오머 및 염을 제조하는 방법을 포함한다:
Figure 112004016030569-pct00003
Figure 112004016030569-pct00004
Figure 112004016030569-pct00005
상기 식에서,
R7은 수소, C1-8 알킬 및 C2-8 알케닐로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R8은
aa). 말단 탄소 원자가 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아미노(수소 및 C1-8 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체를 가짐), (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8 알킬;
ab). 사이클로알킬;
ac). 사이클로알케닐; 및
ad). 헤테로사이클릴(여기서, R8에서 결합점은 탄소 환 원자임)로 구성된 그룹중에서 선택되며;
여기에서 ab). 사이클로알킬, ac). 사이클로알케닐 및 ad). 헤테로사이클릴 (여기서, ad). 헤테로사이클릴은 적어도 하나의 질소 환 원자를 가짐) 치환체 및 aa).의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은
ba). 말단 탄소 원자가 아미노(수소 및 C1-8 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체를 가짐), (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8 알킬;
bb). 말단 탄소 원자가 카복실, (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8 알콕시;
bc). C1-8 알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬 및 헤테로아릴(C2-8)알케닐로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 카보닐;
bd). 아릴;
be). 헤테로아릴;
bf). 수소 및 C1-8 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환된 아미노;
bg). 시아노;
bh). 할로겐;
bi). 하이드록시;
bj). 니트로;
bk). 1 내지 2 개의 옥소 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴; 및
bl). C1-8 알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬 및 헤테로아릴(C2-8)알케닐로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 설포닐로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
여기서, bd). 아릴, be). 헤테로아릴 및 bk). 헤테로사이클릴 치환체 및 bc).의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 C1-4 알킬(아미노(수소 및 C1-8 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환됨), (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환됨), C1-4 알콕시(말단 탄소원자가 (할로)1-3, 아미노(수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환됨), 할로겐, 하이드록시 및 니트로로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
단, ad). 헤테로사이클릴 질소 환 원자에 결합된 임의의 치환체는 bf). 아미노(수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환됨), bh). 할로겐, bi). 하이드록시 및 bj). 니트로로 구성된 그룹중에서 선택되지 않으며;
R4는 C1-4 알킬(말단 탄소원자가 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환됨), 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서 아릴 및 헤테로아릴 및 치환된 알킬의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 C1-4 알킬, 아미노(수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환됨), 시아노, 할로겐, 하이드록시 및 (할로)1-3(C1-8)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R2 및 R3은 벤젠 환에 결합되며,
ca). 수소;
cb). 말단 탄소 원자가 아미노(수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환됨), (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬
cc). 말단 탄소 원자가 (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시;
cd). C2-4 알케닐;
ce). 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환된 아미노;
cf). 할로겐; 및
cg). 하이드록시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
임의로, R2 및 R3은 함께, 벤젠환에 융합된 적어도 하나의 환을 형성하여; 다중 환 시스템을 제공하며; 여기서 다중 환 시스템은 C9-C14 벤조 융합된 사이클로알킬, C9-C14 벤조 융합된 사이클로알케닐, C9-C14 벤조 융합된 아릴, 벤조 융합된 헤테로사이클릴 및 벤조 융합된 헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 선택되고; 다중 환 시스템은
da). 말단 탄소 원자가 아미노(수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환됨), (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬;
db). 말단 탄소 원자가 (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시;
dc). 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환된 아미노;
dd). 할로겐;
de). 하이드록시; 및
df). 니트로로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R5는 수소 및 C1-8 알킬(말단 탄소 원자가 아미노(수소, C1-4 알킬, (할로) 1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환됨) 및 아릴(C1-8 알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해 임의로 치환됨)로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환됨)로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R6는 C1-8 알킬, 아릴(C1-8)알킬, C1-8 알콕시, 아릴(C1-8 )알콕시, C2-8알케닐, C2-8 알케닐옥시, 아릴(C2-8)알케닐, 아릴(C2-8)알케닐옥시, 아릴, 아릴옥시 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
X는 O, S, 이미노, (C1-4)알킬이미노 및 하이드록시이미노로 구성된 그룹중에서 선택되며;
Z는 결합, 수소 및 C1-8 알킬로 구성된 그룹중에서 선택되며; Z가 결합이면(여기에서 Z는 X에 대한 결합 탄소와 함께 이중 결합을 형성함), X는 수소, C1-8 알콕시, C2-8 알케닐옥시, 아릴옥시, 아릴(C1-4)알콕시 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 구체예는 일반식 (C)의 화합물을 포함한다:
Figure 112004016030569-pct00006
상기 식에서,
R2 및 R3은 벤젠 환에 결합되며,
ca). 수소;
cb). 말단 탄소 원자가 아미노(수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 독립 적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환됨), (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬;
cc). 말단 탄소 원자가 (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시;
cd). C2-4 알케닐;
ce). 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환된 아미노;
cf). 할로겐; 및
cg). 하이드록시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
임의로, R2 및 R3은 함께, 벤젠환에 융합된 적어도 하나의 환을 형성하여; 다중 환 시스템을 제공하며; 여기서 다중 환 시스템은 C9-C14 벤조 융합된 사이클로알킬, C9-C14 벤조 융합된 사이클로알케닐, C9-C14 벤조 융합된 아릴, 벤조 융합된 헤테로사이클릴 및 벤조 융합된 헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 선택되고; 다중 환 시스템은
da). 말단 탄소 원자가 아미노(수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환됨), (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬;
db). 말단 탄소 원자가 (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시;
dc). 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환된 아미노;
dd). 할로겐;
de). 하이드록시; 및
df). 니트로로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R4는 C1-4 알킬(말단 탄소원자가 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환됨), 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서 아릴 및 헤테로아릴 및 치환된 알킬의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 C1-4 알킬, 아미노(수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환됨), 시아노, 할로겐, 하이드록시 및 (할로)1-3(C1-8)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R5는 수소 및 C1-8 알킬(말단 탄소 원자가 아미노(수소, C1-4 알킬, (할로) 1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환 됨) 및 아릴(C1-8 알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해 임의로 치환됨)로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환됨)로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R6는 C1-8 알킬, 아릴(C1-8)알킬, C1-8 알콕시, 아릴(C1-8 )알콕시, C2-8알케닐, C2-8 알케닐옥시, 아릴(C2-8)알케닐, 아릴(C2-8)알케닐옥시, 아릴, 아릴옥시 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 구체예는
a) 일반식 (F)의 무수물을 알칼리 금속(M)의 존재하에 적합한 조건하에서 일반식 (G)의 화합물과 반응시켜 일반식 (H)의 화합물을 제공하고;
b) 일반식 (H)의 화합물을 적합한 조건하에서 반응시켜 일반식 (C)의 벤조락톤을 형성하는 것을 포함하여 일반식 (C)의 벤조락톤을 제조하는 방법을 포함한다:
Figure 112004016030569-pct00007
Figure 112004016030569-pct00008
Figure 112004016030569-pct00009
Figure 112004016030569-pct00010
상기 식에서,
R2 및 R3은 벤젠 환에 결합되며,
ca). 수소;
cb). 말단 탄소 원자가 아미노(수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환됨), (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬;
cc). 말단 탄소 원자가 (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시;
cd). C2-4 알케닐;
ce). 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환된 아미노;
cf). 할로겐; 및
cg). 하이드록시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
임의로, R2 및 R3은 함께, 벤젠환에 융합된 적어도 하나의 환을 형성하여; 다중 환 시스템을 제공하며; 여기서 다중 환 시스템은 C9-C14 벤조 융합된 사이클로알킬, C9-C14 벤조 융합된 사이클로알케닐, C9-C14 벤조 융합된 아릴, 벤조 융합된 헤테로사이클릴 및 벤조 융합된 헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 선택되고; 다중 환 시스템은
da). 말단 탄소 원자가 아미노(수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환됨), (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬;
db). 말단 탄소 원자가 (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시;
dc). 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환된 아미노;
dd). 할로겐;
de). 하이드록시; 및
df). 니트로로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R4는 C1-4 알킬(말단 탄소원자가 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환됨), 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서 아릴 및 헤테로아릴 및 치환된 알킬의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 C1-4 알킬, 아미노(수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환됨), 시아노, 할로겐, 하이드록시 및 (할로)1-3(C1-8)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R5는 수소 및 C1-8 알킬(말단 탄소 원자가 아미노(수소, C1-4 알킬, (할로) 1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환됨) 및 아릴(C1-8 알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해 임의로 치환됨)로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환됨)로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R6는 C1-8 알킬, 아릴(C1-8)알킬, C1-8 알콕시, 아릴(C1-8 )알콕시, C2-8알케닐, C2-8 알케닐옥시, 아릴(C2-8)알케닐, 아릴(C2-8)알케닐옥시, 아릴, 아릴옥시 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된다.
도 1은 8 시간에 걸친 자연발생 돼지 회충 항원-유도된 양의 천식 모델의 대조군과 비교한 화합물 2에 대한 기준선으로부터의 특정 폐 저항도(SRL)의 퍼센트 변화를 나타낸다.
도 2는 카르바콜 투여 24 시간후와 비교하여, 자연발생 돼지 회충 항원-유도된 양의 천식 모델에서 화합물 2 투여 24 시간 후 측정한 기준값(BSL)으로부터 SRL 400%(PC 400)을 증가시키는데 필요한 누적 카르바콜 투여량의 변화를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 구체예는 R1이 헤테로사이클릴 환(여기서, R1에서 헤테로사이클릴 환에 대한 결합점은 질소 환 원자임) 및 -N(R7R8)로 구성된 그룹중에서 선택되며; 여기서, 헤테로사이클릴 환은 a). 아릴(C1-4)알킬, c). 아릴, d). 헤테로아릴 및 i) 헤테로사이클릴(옥소 및 아릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 임의로 결합 탄소와 함께 융합되어 스피로 헤테로사이클릴 부분을 형성함)로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되며; a). 및 i). 치환체의 아릴 부분 및 c). 아릴 치환체는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시, (할로)1-3(C1-4)알킬 및 (할로)1-3 (C1-4)알콕시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해 임의 로 치환되고; 모든 다른 변수는 앞서 정의된 바와 같은 화합물을 포함한다.
바람직하게도, R1은 헤테로사이클릴 환(여기서, R1에서 헤테로사이클릴 환에 대한 결합점은 질소 환 원자임) 및 -N(R7R8)로 구성된 그룹중에서 선택되며; 여기서, 헤테로사이클릴 환은 a). 아릴(C1-4)알킬, c). 아릴, d). 헤테로아릴 및 i) 헤테로사이클릴(옥소 및 아릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 임의로 결합 탄소와 함께 융합되어 스피로 헤테로사이클릴 부분을 형성함)로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되며; a). 및 i). 치환체의 아릴 부분 및 c). 아릴 치환체는 C1-4 알콕시 및 아릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 모든 다른 변수는 앞서 정의된 바와 같다.
더욱 특히는, R1이 피롤리디닐, 피페리디닐 및 -N(R7R8)로 구성된 그룹중에서 선택되며; 여기서, 피롤리디닐 및 피페리디닐에 대한 결합점은 질소 환 원자이고; 피롤리디닐 및 피페리디닐은 a). 페닐에틸, c). 페닐(메톡시에 의해 임의로 치환됨), d). 벤조티아졸릴 및 i). 이미다졸릴(옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 임의로 결합 탄소와 함께 융합되어 스피로 부분을 형성함)로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되며; 모든 다른 변수는 앞서 정의된 바와 같다.
더욱 특히는, R1이 피롤리디닐, 피페리디닐 및 -N(R7R8)로 구성된 그룹중에서 선택되며; 여기서, 피롤리디닐 및 피페리디닐에 대한 결합점은 제 1 위치의 질소 환 원자이고; 피롤리디닐 및 피페리디닐은 a). 페닐에틸, c). 페닐(메톡시에 의해 임의로 치환됨), d). 벤조티아졸릴 및 i). 이미다졸릴(옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 임의로 결합 탄소와 함께 융합되어 스피로 부분을 형성함)로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되며; 모든 다른 변수는 앞서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구체예는 R7이 수소, C1-4 알킬 및 C2-4 알케닐로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물을 포함한다.
더욱 특히는, R7은 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 선택된다.
가장 바람직하게도, R7은 수소 및 메틸로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 구체예는 R8이
aa). 말단 탄소 원자가 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8 알킬;
ab). 사이클로알킬;
ac). 사이클로알케닐; 및
ad). 헤테로사이클릴(여기서, R8에서 결합점은 탄소 환 원자임)로 구성된 그룹중에서 선택되며;
여기에서 ab). 사이클로알킬, ac). 사이클로알케닐 및 ad). 헤테로사이클릴 치환체(여기서, ad). 헤테로사이클릴은 적어도 하나의 질소 환 원자를 가짐) 및 aa). 치환체의 사이클로알킬 부분은
ba). 말단 탄소 원자가 아미노(수소 및 C1-8 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체를 가짐), (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8 알킬;
bb). C1-8 알콕시;
bc). C1-8 알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬 및 헤테로아릴(C2-8)알케닐로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 카보닐;
bd). 아릴;
be). 헤테로아릴;
bf). 수소 및 C1-8 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환된 아미노;
bh). 할로겐;
bi). 하이드록시;
bk). 헤테로사이클릴; 및
bl). C1-8 알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 헤테로아릴, 헤테로 아릴(C1-8)알킬 및 헤테로아릴(C2-8)알케닐로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 설포닐로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
여기서, bd). 아릴, be). 헤테로아릴 및 bk). 헤테로사이클릴 치환체 및 bc). 치환체의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 C1-4 알킬(말단 탄소원자가 (할로)1-3로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환됨), C1-4 알콕시, 아미노(수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환됨), 할로겐 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
단, ad). 헤테로사이클릴 질소 환 원자에 결합된 임의의 치환체는 bf). 아미노(수소 및 C1-8 알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환됨), bh). 할로겐, bi). 하이드록시 및 bj). 니트로로 구성된 그룹중에서 선택되지 않는 화합물을 포함한다.
바람직하게도, R8은 aa). 사이클로알킬(C1-4)알킬, ab). 사이클로알킬, ac). 사이클로알케닐 및 ad). 헤테로사이클릴(여기에서, ad). R8에서 헤테로사이클릴에 대한 결합 지점은 탄소환 원자이고); ab). 사이클로알킬, ac). 사이클로알케닐 및 ad). 헤테로사이클릴 치환체, 및 aa). 치환체의 사이클로알킬 부분은 ba). C1-4알 킬, bc). 카보닐(이는 C1-4알킬, 아릴, 아릴(C1-4) 알킬 및 아릴(C2-4)알케닐로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된다) 및 bd). 아릴(여기에서, bd). 아릴 치환체 및 bc). 치환체의 아릴 부분은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 디(C1-4알킬)아미노, 할로겐, 하이드록시 및 (할로)1-3(C1-4)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 내지 두개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로 구성된 그룹중에서 선택된다.
더욱 바람직하게도, R8은 aa). 아다만트-1-일메틸, ab). 사이클로펜틸, ab). 사이클로헥실, ac). 사이클로헥세닐, ad). 피롤리디닐 및 ad). 피페리디닐(여기에서, ad). R8에서 피롤리디닐 및 피페리디닐에 대한 결합 지점은 탄소환 원자이고); ab). 사이클로헥실, ac). 사이클로헥세닐, ad). 피롤리디닐 및 ad). 피페리디닐은 ba). C1-4알킬, bc). 카보닐(이는 C1-4알킬, 아릴, 아릴(C1-4) 알킬 및 아릴(C2-4)알케닐로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된다) 및 bd). 아릴(여기에서, bd). 아릴 치환체 및 bc). 치환체의 아릴 부분은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 디(C1-4 알킬)아미노, 할로겐, 하이드록시 및 (할로)1-3(C1-4)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 내지 두개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로 구성된 그룹중에서 선택된다.
가장 바람직하게도, R8은 aa). 아다만트-1-일메틸, ab). 사이클로펜틸, ab). 사이클로헥실, ac). 사이클로헥세닐, ad). 피롤리디닐 및 ad). 피페리디닐(여기에 서, ad). R8에서 피롤리디닐 및 피페리디닐에 대한 결합 지점은 탄소환 원자이고); ab). 사이클로헥실, ac). 사이클로헥세닐, ad). 피롤리디닐 및 ad). 피페리디닐은 ba). 메틸, ba). 부틸, bc). 메틸카보닐, bc). i-프로필카보닐, bc). 페닐카보닐, bc). 나프탈레닐카보닐, bc). 펜에틸카보닐, bc). 펜에테닐카보닐 및 bd). 페닐(여기에서, bd). 페닐 치환체 및 bc). 치환체의 페닐 및 나프탈레닐 부분은 메틸, 메톡시, N,N-디메틸아미노, 불소, 브롬, 하이드록시 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 내지 두개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 구체예는 R2 및 R3이 인접 탄소 원자상의 벤젠환(일반식 I에 도시됨)에 결합된 화합물을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예는 R2 및 R3이 독립적으로 ca). 수소, cb). C1-4알킬, cc). C1-4알콕시, cd). C2-4알케닐, ce). 아미노(수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 두개의 치환체 의해 치환된다), cf). 할로겐 및 cg). 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택되고; 임의로, R2 및 R3은 함께, 벤젠 환에 융합된 적어도 하나의 환을 형성하여 다중 환 시스템을 제공하며; 여기에서 다중 환 시스템은 나프탈렌 및 안트라센으로 구성된 그룹중에서 선택되고; 다중 환 시스템은 da). C1-4알킬, db). C1-4알콕시, dc). 아미노(수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 두개의 치환체 의해 치환된다), dd). 할로겐 및 de). 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 내지 네개의 치환체 의해 임의로 치환될 수 있는 화합물을 포함한다.
더욱 바람직하게도, R2 및 R3은 인접 탄소 원자상의 벤젠 환에 결합되며, 독립적으로 ca). 수소, cb). C1-4알킬, cd). C2-4알케닐, cf). 할로겐 및 cg). 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택되고; 임의로, R2 및 R3은 함께, 벤젠 환에 융합된 적어도 하나의 환을 형성하여 다중 환 시스템을 제공하며; 여기에서 다중 환 시스템은 나프탈렌이고; 다중 환 시스템은 da). C1-4알킬, db). C1-4알콕시, dc). 아미노(수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 두개의 치환체 의해 치환된다), dd). 할로겐 및 de). 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 내지 네개의 치환체 의해 임의로 치환될 수 있다.
가장 바람직하게도, 다중 환 시스템은 비치환된 나프탈렌이다.
본 발명의 구체예는 R4가 C1-4알킬, 아미노(수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 두개의 치환체 의해 치환된다), 시아노, 할로겐, 하이드록시 및 (할로)1-3(C1-8)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 내지 두개의 치환체 의해 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
바람직하게도, R4는 아릴 및 헤테로아릴(여기에서 헤테로아릴은 C1-4알킬, 아 미노(수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 두개의 치환체 의해 치환된다), 시아노, 할로겐, 하이드록시 및 (할로)1-3(C1-8)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 내지 두개의 치환체 의해 임의로 치환됨)로 구성된 그룹중에서 선택된다.
더욱 바람직하게도, R4는 페닐, 나프탈레닐 및 벤조티에닐(여기에서 벤조티에닐은 하나 내지 두개의 할로겐 치환체 의해 임의로 치환된다)로 구성된 그룹중에서 선택된다.
가장 바람직하게도, R4는 페닐, 나프탈레닐 및 벤조티에닐(여기에서 벤조티에닐은 클로로 치환체 의해 임의로 치환됨)로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 구체예에서, R5가 수소 및 C1-4알킬(말단 탄소 원자가 아미노(수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 두개의 치환체 의해 치환된다), (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된다)로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
바람직하게도, R5는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된다.
더욱 바람직하게도, R5는 수소 및 메틸로 구성된 그룹중에서 선택된다.
가장 바람직하게도, R5는 수소이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 R5가 C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, C1-4 알콕시, 아릴C1-4알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐옥시 아릴C2-4알케닐, 아릴C2-4알케닐옥시, 아릴, 아릴옥시 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
더욱 바람직하게도, R6는 메틸, 메톡시, 페닐옥시 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된다.
가장 바람직하게도, R6는 메틸 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 구체예는 Y가 존재하지 않고, X가 O, S, 이미노, (C1-4)알킬이미노 및 하이드록시이미노로 구성된 그룹중에서 선택된 이중 결합에 의해 결합된 하나의 치환체인 화합물을 포함한다.
더욱 바람직하게도, Y가 존재하지 않고, X가 O, 이미노 및 하이드록시이미노로 구성된 그룹중에서 선택된 이중 결합에 의해 결합된 하나의 치환체이다.
가장 바람직하게도, Y가 존재하지 않고, X가 이중 결합에 의해 결합된 O이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 Z가 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물을 포함한다.
더욱 바람직하게도, Z는 수소이다.
본 발명의 구체예는 표 1에 도시된 일반식 (Ia)의 화합물을 포함한다.
표 1
Figure 112004016030569-pct00011
상기 식에서,
R5, R7 및 R8은 독립적으로 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
화합물 R7 R8
1 CH3 4-페닐사이클로헥실
2 CH3 1-(2-나프탈레닐카보닐)-4-피페리디닐
3 CH3 1-[(6-메톡시-2-나프탈레닐)카보닐]-3-피롤리디닐
4 CH3 1-[(6-브로모-2-나프탈레닐)카보닐]-4-피페리디닐
5 CH3 1-[3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-3-피롤리디닐
6 CH3 1-[1-옥소-3-페닐-2-프로페닐]-4-피페리디닐
9 CH3 1-[3-(4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-4-피페리디닐
10 CH3 1-[1-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸) 페닐]-2-프로페닐]- 4- 피페리디닐
13 CH3 1-[3-[4-(디메틸아미노) 페닐]-1-옥소-2-프로페닐]-4-피 페리디닐
15 CH3 1-벤조일-4-피페리디닐
17 CH3 사이클로헥실
18 CH3 1-[1-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸) 페닐]프로필]-4-피페 리디닐
20 CH3 1-(2-메틸-1-옥소프로필)-4-피페리디닐
21 CH3 사이클로펜틸
22 CH3 4-(1,1-디메틸에틸)사이클로헥실
24 CH3 1-[(6-하이드록시-2-나프탈레닐)카보닐]-4-피페리디닐
26 CH3 1-아세틸-4-피페리디닐
27 CH3 4-메틸사이클로헥실
28 CH3 아다만트-1-일메틸
29 CH3 4-페닐-3-사이클로헥센-1-일 및,
30 H 1-(2-나프탈레닐카보닐)-4-피페리디닐
본 발명의 일면은 표 2에 나타낸 일반식(Ib)의 화합물, 및 그의 라세메이트, 에난티오머, 디아스테레오머 및 염을 포함한다.
표 2
Figure 112004016030569-pct00012
상기식에서,
R1은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
화합물 R1
7 4-페닐-1-피페리디닐
8 4-옥소-1-페닐-1, 3,8-트리아자스피로[4.5]덱-8-일
12 4-(4-메톡시페닐)-1-피페리디닐
14 4-(3-메톡시페닐)-1-피페리디닐
16 4-(2-벤조티아졸릴)-1-피페리디닐
19 3-페닐-1-피롤리디닐 및,
25 3-(2-페닐에틸)-1-피롤리디닐
본 발명의 일면은 표 3에 나타낸 일반식(Ic)의 화합물, 및 그의 라세메이트, 에난티오머, 디아스테레오머 및 염을 포함한다.
표 3
Figure 112004016030569-pct00013
상기 식에서,
R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
화합물 R2 R3 R4 R5 R6
11 함께 페닐을 형성 페닐 H OH
23 함께 페닐을 형성 1-나프탈레닐 CH3 OH
31 H H 1-나프탈레닐 H OH
32 함께 페닐을 형성 1-나프탈레닐 H CH3
33 함께 페닐을 형성 5-클로로-벤조[b]티엔-3-일 H OH
본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 의약으로 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 염은 비독성의 "약제학적으로 허용되는 염"을 말한다. FDA는 약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 또는 염기/양이온성 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 염 형태를 인가하였다(International J. Pharm. 1986, 33,201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan, 66 (1), p1 참조).
약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 염은, 제한되지는 않지만, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르타레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴알사닐레이트, 헥실레조시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프톨에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸셀페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리칼락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르타레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 및 트리에트요오드 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기/양이온성 염은, 제한되지는 않지만, 알루미늄, 벤자틴, 칼슘, 클로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리튬, 마그네슘, 메글루피인, 포타슘, 프로카인, 소듐 및 아연 염을 포함한다. 그러나 다른 염도 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 또한 유기 또는 무기산은, 제한되지는 않지만, 요오드화수소산, 퍼클로르산, 황산, 인산, 프로피온산, 글리콜산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 옥살산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클로헥산설팜산, 사카린산, 또는 트리플루오로아세트산을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염기성/양이온 염은 제한하는 것은 아니지만 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올(트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄, 트로메탄 또는 "TRIS"로도 공지됨), 암모니아, 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘, 칼슘 글루코네이트, 수산화칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 콜린 바이카보네이트, 콜린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리튬, LiOMe, L-리신, 마그네슘, 메글루민, NH3, NH40H, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 칼륨, 칼륨-t-부톡시드, 칼륨 하이드록시드(수성), 프로카인, 퀴닌, SEH, 나트륨, 나트륨 카보네이트, 나트륨-2-에틸헥사노에이트, 나트륨 하이드록시드, 트리에탄올아민(TEA) 또는 아연을 포함한다.
본 발명의 화합물은 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올(트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄, 트로메탄 또는 "TRIS"로도 공지됨), 암모니아, 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘, 칼슘 글루코네이트, 수산화칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 콜린 바이카보네이트, 콜린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리튬, LiOMe, L-리신, 마그네슘, 메글루민, NH3, NH40H, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 칼륨, 칼륨-t-부톡시드, 칼륨 하이드록시드(수성), 프로카인, 퀴닌, SEH, 나트륨, 나트륨 카보네이트, 나트륨-2-에틸헥사노에이트, 나트륨 하이드록시드, 트리에탄올아민(TEA) 및 아연으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 양이온과 접촉시킬 수 있다.
본 화합물에 사용하기 바람직한 양이온은 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘 글루코 네이트, 칼슘 하이드록시드, 콜린 바이카보네이트, 콜린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, LiOMe, L-리신, NH3, NH40H, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 칼륨-t-부톡시드, 칼륨 하이드록시드(수성), 프로카인, 퀴닌, 나트륨 카보네이트, 나트륨-2-에틸헥사노에이트, 나트륨 하이드록시드, 트리에탄올아민 및 트로메탄으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게, 본 화합물에 사용하기 위한 양이온은 t-부틸아민, NH40H 및 트로메탄으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
가장 바람직하게, 본 발명의 화합물에 사용하기 위한 양이온은 트로메탄이다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 프로드럭을 그의 범주내에 포함한다. 일반적으로 상기 프로드록은 생체내에서 필요한 화합물로 쉽게 변환될 수 있는 기능성 화합물의 유도체이다. 이와 같이, 본 발명의 치료방법에서, 용어 "투여 (administering)"는 특정하여 기술한 화합물 또는 특정의 본 화합물의 디페닐포스포네이트 또는 디페닐포스피네이트 에스테르로 제한하는 것을 아니지만, 이를 포함하여, 구체적으로 명시되지 않았지만 분명 본 발명의 범위에 포함되는 프로드럭 화합물로 기재된 다야한 질환을 치료하는 것을 포함한다. 적합한 프로드럭 유도체를 선별하고 제조하는 통상의 방법은 예컨대, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술되어 있다. 포스폰산 프로드럭(De Lombaert S. , et al, NonPepti디c Inhibitors of Neutral Endopeptidase 24. 11 ; Design and Pharmacology of Orally Active 포스포네이트 Prodrugs, Bioorganic and Me디cinal Chemistry Letters, 1995,5(2), 151-154; and, De Lombaert S., et al, N-Phosphonomethyl dipeptides and Their phosphonate Prodrugs, a New Genera트리on Neutral Endopeptidase(NEP, EC 3.424. 11) Inhibitors, J. Med. Chem., 1994, 37,498- 511) 및 포스핀산 프로드럭도 본 발명의 범위내 포함시키고자 한다.
본 발명의 화합물은 적어도 하나의 키랄 중심을 가질 수 있고, 이들은 따라서 에난티오머로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 센터를 갖는다면, 이들은 추가적으로 디아스테레오머로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 제조방법이 입체이성체의 혼합물로 주어지면, 상기 이성체는 분별 크로마토그라피와 같은 공지의 기술에 의해 분리할 수 있다. 화합물은 라세믹 형태로 제조될 수 있거나 각각의 에난티오머는 당업계의 표준 기술에 의해 제조될 수 있고, 예컨대, 에난티노특이적 합성 및 분별, 임의의 활성 산화의 염의 형성 후에 분별 결정 및 유리 염기의 재생성에 의한 디아스테레오머 쌍을 포함한다. 화합물은 또한 디아스테레오머성 에스테르 또는 아마이드의 형성 후에, 크로마토그라피성 분리 및 키랄 부산물의 제거에 의해 분별될 수 있다. 또한 화합물은 또한 키랄 HPLC 컬럼에 의해 분별될 수 있다. 모든 상기 이성체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다고 이해된다.
Z는 X에 대한 결합부의 탄소와 이중결합을 형성하고, Y는 존재하지 않으며 X는 하이드록시인 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 케토-에놀 호변체를 가질 수 있고, 따라서 기하 이성체와 평형으로 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성체 및 그 의 혼합물 모두 본 발명의 범위내 포함된다고 이해된다.
본 발명의 화합물의 모든 제조방법중에, 모든 관심있는 분자상의 민감하거나 반응하는 그룹을 보호하는 것이 필요 및/또는 원할 수 있다. 이들은 통상의 보호 그룹을 사용하여 달성할 수 있고, 예컨대, Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. 상기 보호 그룹은 공지의 방법을 사용하여 편리한 단계에서 분리될 수 있다.
또한 일부 화합물의 결정 형태는 다형으로 존재할 수 있고, 본 발명에 포함됨이 의도된다. 추가적으로, 일부 화합물은 물과의 용매화물(즉, 수화물) 또는 일반 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있고, 이들은 본 발명의 범위내에 포함됨이 의도된다.
다르게 특정되지 않는 한, 용어 "알킬"은 1-8개 또는 그 범위내 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄를 말한다. 용어 "알콕시"는 알킬이 상기와 같이 정의된 -O-알킬을 말한다. 유사하게, 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 2-8개 또는 그 범위내 탄소 원자를 갖고, 알케닐 쇄는 쇄중 적어도 하나의 이중결합을 갖고, 알케닐 쇄는 쇄중 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄를 말한다. 알킬 및 알콕시쇄는 말단 탄소 원자상에서, 또는 연결 그룹으로 작용하는 경우 탄소 쇄내에서 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 20개의 탄소 원자(바람직하게, 3 내지 12개의 탄소 원자 원)의 포화, 모노 또는 폴리사이클릭 탄화수소 환을 말한다. 추가로, 사 이클로알킬 환은 하나 이상의 사이클로알킬 환으로 융합될 수 있다. 제한하는 것은 않지만 그러한 환의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 아다만틸을 포함한다.
용어 "사이클로알케닐"은 3 내지 20개의 탄소 원자원(바람직하게, 3 내지 12개의 탄소 원자 원)의 부분적으로 불포화, 비방향족 모노 또는 폴리사이클릭 탄화수소 환을 말한다. 전형적으로 3 내지 5원 환은 하나의 이중 결합을 포함하고, 6 내지 9원 환은 다중 이중결합을 포함한다. 추가로, 사이클로알케닐 환은 임의로 하나 이상의 사이클로알킬 환 또는 사이클로알케닐 환으로 융합될 수 있다. 그러한 환의 예는 제한하는 것은 아니지만, 사이클로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헵테닐을 포함한다.
용어 "헤테로사이클"은 1 내지 4개의 구성원이 질소인 5 내지 8원의 비방향족 사이클 환 또는 0, 1, 또는 2개의 구성원이고 하나의 구성원은 산소 또는 황인 5 내지 8원의 비방향족 사이클 환으로, 여기에서, 임의로 환은 0, 1, 또는 2개의 결합을 갖는다. 다르게는, 헤테로사이클 환은 벤젠 환(벤조 융합 헤테로사이클), 5 또는 6원 헤테로아릴 환(O, S 또는 N 및, 임의로 추가로 하나의 질소중 하나를 포함), 5 내지 7 원 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 환, 5 내지 7 원 헤테로사이클 환(임의의 추가의 융합된 환을 제외하고, 상기 정의된 바와 동일)에 융합될 수 있거나 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클 환의 탄소 결합부와 융합되어 스피로 부위를 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 한 예로, 헤테로사이클 환을 형성하는 탄소 원자환 구성원은 전체적으로 포함된다. 본 발명의 다른 화합물 은 부분적으로 포환된 헤테로사이클 환을 가질 수 있다. 추가로, 헤테로사이클은 브릿지되어 바이사이클릭 환을 형성할 수 있다. 바람직한 부분적으로 포화된 헤테로사이클 환은 1 내지 2개의 이중 결합을 형성할 수 있다. 그러한 화합물은 전체적으로 방향족인 것이 아니며 헤테로아릴 화합물로서 언급되지 않는다. 헤테로사이클그룹의 예는 제한하는 것은 아니지만, 피롤리닐(2H-피롤, 2-피롤리닐 또는 3-피롤리닐), 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐을 포함한다. 본 발명에서, R1이 헤테로사이클로부터 선택되는 경우, 용어 "헤테로사이클"은 1 내지 4개의 구성원이 질소인 5 내지 8원의 비방향족 사이클릭 환을 언급하고; 여기에서, R1에서 헤테로사이클 환에 대한 결합부는 질소 환 구성원이고; 임의로 환은 0, 1(5 및 6원 환) 또는 2(6,7 및 8원 환)개의 불포화 결합을 포함한다.
용어 "아릴"은 6개의 탄소 원의 불포화, 방향족 모노사이클릭 환 또는 10 내지 20개의 탄소 원의 불포화, 방향족 폴리사이클릭 환을 언급한다. 또한, 아릴 환 은 임의로 하나 이상의 벤젠 환(벤조 융합 아릴), 사이클로알킬 환(예: 벤조 융합 사이클로알킬) 또는 사이클로알케닐 환(예: 벤조 융합 사이클로알케닐)으로 융합될 수 있고, 여기에서, 이를 정의하기 위하여 사이클로알킬 환 및 사이클로알케닐 환은 추가의 벤젠 환(플루오렌과 같은 융합될 다중 환 시스켐 제공)으로 융합될 수 있다. 이러한 아릴 환의 예는 제한하는 것은 아니지만, 페닐, 나프탈레닐, 플루오레닐, 인데닐 또는 아트라세닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 환이 탄소 원자로 구성되고 적어도 하나의 헤테로원자 원을 갖는 5 또는 6원 방향족 환을 언급한다. 적절한 헤테로원자는 질소, 산소 또는 환을 포함한다. 5 원 환의 경우, 헤테로아릴 환은 질소, 산소 또는 황중 하나의 구성을 포함하고, 추가로 2개 이하의 질소를 포함할 수 있다. 6 원 환의 경우, 헤테로아릴 환은 1 내지 3개의 질소 원자를 포함할 수 있다. 6원 환이 3개의 질소를 포함하는 경우, 최대로 2개의 질소원자는 인접한다. 임의로, 헤테로아릴 환은 벤젠 환(벤조 융합 헤테로아릴), 5 또는 6 원 헤테로아릴 환(O, S 또는 N중 하나를 포함하고, 임의로 추가의 질소 1개를 포함), 5 내지 7 원 알리사이클릭 환 또는 5 내지 7 원 헤테로사이클로 환(임의의 추가의 융합 환을 제외하고 상기 기술된 바와 동일)으로 융합될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예는 제한하는 것은 아니지만, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐을 포함하고; 융합된 헤테로아릴 그룹은 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤트티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 퀴나졸리닐을 포함한다.
용어 "아릴알킬"은 아릴 그룹으롭 치환된 알킬 그룹을 언급한다(예: 벤질, 페네틸). 유사하게, 용어 "아릴알콕시"는 아릴 그룹으로 치환된 알콕시 그룹을 나타낸다(예: 벤질옥시).
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "카복실"은 결합 그룹 -C(O)0- 또는 (적절 하게 사용되는 경우) 치환된-COOH를 언급하고; 용어 "이미노"는 치환체 HN=를 언급한다.
치환체의 명칭에서 용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 접두사 어근이 있는 경우(예: 아릴알킬, 알킬아미노), "알킬" 및 "아릴"에 대하여 제공된 것을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 탄소 원자의 지정 번호(예: C1-C6)는 독립적으로 알킬 부위중 탄소 원자 번호이거나 알킬이 접두사 어근으로 제시되는 경우 거대 치환체중 알킬 부위를 언급한다. 그러나, 용어 "C9-C14 벤조 융합 사이클로알킬","C 9-C14 벤조 융합 사이클로알케닐", "C9-C14 벤조 융합아릴"를 분명하게 하기 위하여 C9-C14는 벤젠 환(6)중 탄소 원자의 번호 및 벤젠 환에 융합된 환중 원자의 번호를 언급하지만, 이들 다중 환 시스템에 연결될 수 있는(pendent) 탄소 원자들은 포함하지 않는다. "임의로 1 내지 5개의 치환체로 치환된" 부위에 결합하는 치환체의 양은 치환될 수 있는 부위의 개방 원자가(open valences)의 양에 제한된다.
일반적으로, 본 명세서를 통해 사용되는 표준 명명 규칙하에서, 지정된 사이드 체인의 말단 부분은 처음으로 기술하고, 부착된 부분에서 기능적으로 인접된 체인으로 이어진다. 이와 같이, 예컨대, "페닐C1-6알킬아미도C1-6알킬"치환체는 하기 화학식의 그룹을 말한다:
Figure 112004016030569-pct00014
분자내의 특정 위치에서 모든 치환체 또는 변형의 정의는 분자내의 다른 곳 의 그의 정의와 독립적인 것으로 의도된다. 본 발명의 치환체 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고, 공지의 방법 뿐만 아니라 본 명세서의 방법으로 쉽게 합성할 수 있는 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있다고 이해된다.
본 발명의 구체예는 약제학적으로 허용되는 담체 및 상기한 어떤 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 상세에서 상기한 어떤 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼함하여 제조한 약제학적 조성물이다. 본 발명의 다른 상세는 상기한 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 생산방법이다. 본 발명의 다른 상세는 약제학적으로 허용되는 담체와 결합한 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 화합물은 염증성 및 세린 프로테아제 매개 질환 치료에 유용한 세린 프로테아제 저해제(특히, 카텝신 G 및 키마제 저해제)로 유용하다. 이들 질환중 일부는 염증성 및 세린 프로테아제 매개 질환을 포함하고, 제한하는 것은 아니지만, 폐 염증성 이상, 만성 폐쇄 폐 질환, 천식, 폐 공기종, 기관지염, 건선, 알레르기성 비염, 바이러스성 비염, 허열, 관절염, 사구체신염, 수술후 유착 형성 및 재관류 손상을 포함한다. 이들 화합물은 안지오텐신 II에 의해 유발된 질환 상태, 제한하는 것은 아니지만, 고혈압, 고심장 심근경색, 동맥경화, 당뇨 및 비당뇨성 망막병증, 혈관 재협착 등을 포함한다. 추가로, 이들 화합물은 면역 조절에 유용할 수 있다. 염증성 및 세린 프로테아제 매개 질환 치료용 화합물의 유용성은 본 명세서에 기술된 방법에 따라 측정될 수 있다.
본 발명의 일면은 치료학적 유효량의 어느 화합물 또는 상기 기술된 조성물 을 대상에 투여하는 것을 포함하는 그를 필요로 하는 대상에서 염증성 및 세린 프로테아제 매개 질환을 치료하는 방법이다. 그를 필요로 하는 대상에서 염증성 및 세린 프로테아제 매개 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 일반식(I)의 화합물의 용도도 본 발명에 포함된다. 본 명세서에서 용어 "치료"는 그를 필요로 하는 대상에서 염증성 및 세린 프로테아제 매개 질환을 개선시키거나, 중지시키거나, 지연시키거나, 완화시키는 것을 의미한다. 모든 치료 방법이 본 발명의 범위내 포함된다.
본 발명의 방법에 따라, 치료 기간동안 상이한 시간에 별개로 또는 동시에 분할되거나 단일 형태의 배합물을 본 명세서에 기술된 조성물의 각개 성분을 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 교대 치료법의 용법을 포함하고 있다고 이해되며 용어 "투여"는 적절하게 해석된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상자"는 치료, 관찰 또는 시험의 목적이 되는 동물, 바람직하게 포유동물, 가장 바람직하게 인간을 언급한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사, 또는 다른 의료원에 의해 조사된 조직계, 동물 또는 인간에서 치료하고자 하는 질환 또는 질병의 증상을 경감시키는 것을 포함하는 생물학적 또는 의료학적 반응을 유도해내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "조성물"은 특정 함량의 특정 성분 뿐만 아니라 특정 함량의 특정성분의 조합으로부터 직접적 또는 간접적으로 생성된 모든 생성물을 포함하는 생성물을 포함한다고 의도된다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 하나 또는 그 이상의 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 통상적인 배합 기술에 따라 투여(예: 경구 또는 비경구)에 필요한 제제 형태에 따라 다양한 형태로 선택될 수 있는 약제학적 담체와 긴밀하게 혼합한다. 약제학적으로 허용되는 적합한 담체는 당업계에 널리 알려져 있다. 이들 약제학적으로 허용되는 일부 담체의 설명은 American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain에 의해 발간된 The Handbook of Pharmaceutical Excipients에서 확인할 수 있다.
약제학적 조성물의 제형 방법은 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman, et al. ; Pharmaceutical Dosage Forms : Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis, et al. ; and Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman, et al. ; published by marcel Dekker, Inc.와 같은 다수의 문헌에 기술되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 경구, 국소 및 비경구 투여용 액체 복용형으로 제조하는데 있어, 일반적인 약제학적 매질 또는 부형제가 사용될 수 있다. 즉, 액체 복용형, 예를 들어 현탁제(즉, 콜로이드, 에멀젼 및 분산제) 및 액제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 약제학적으로 허용되는 습윤제, 분산제, 응집제, 농후제, pH 조절제(즉, 완충제), 삼투제, 착색제, 향미제, 향료, 방부제(즉, 미생물 증식을 억제하기 위한 용도 등)를 포함하나, 이들로만 한정되지 않으며, 액체 비히클이 사용될 수 있다. 상술된 성분 리스트 모두가 각각의 액체 복용형에 필요한 것은 아 닐 것이다.
고체 경구용 제제, 예를 들어 산제, 과립제, 캅셀제, 카플렛, 환제 및 정제(각각 즉시 방출, 서방성 및 지연성 제제 포함)의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 희석제, 과립화제, 윤활제, 바인더, 활제, 붕해제 등을 포함하나, 이들로만 한정되지 않는다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 복용형 단위이며, 이 경우, 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 경우에 따라, 정제는 표준 기술에 의해 당의정, 젤라틴 피복, 필림 피복 또는 장용 피복될 수 있다.
바람직하게, 이들 조성물은 경구 투여의 경우, 정제, 환제, 캅셀제, 산제, 과립제, 로젠지, 멸균 비경구 용액 또는 현탁제, 계량 에어졸 또는 액체 스프레이, 드롭제, 앰풀, 자동 주입 장치 또는 좌제, 비강제, 설하, 안내, 경피, 비경구, 직장, 질내, 흡입 또는 취입 수단과 같은 단위 복용형이다. 또한, 조성물은 일주 1회 또는 1개월에 1회 투여하기에 적합한 형태로 존재할 수 있으며; 예를 들어 활성 화합물의 불용성 염, 예컨대 데카노에이트 염이 근육내 주사에 적합한 제제를 제공하는데 적합할 수 있다.
정제와 같은 고상 조성물을 제조하기 위하여, 주요 활성 성분을 약제학적 담체, 예를들어 희석제, 바인더, 점착제(adhesives), 붕괴제(disintegrants), 윤활제, 접착방지제(antiadherent) 및 활제(glidant)와 같은 통상의 정제 성분과 혼합시킨다. 적합한 희석제는, 제한없이, 전분(즉, 가수분해될 수 있는 옥수수, 밀, 또는 고구마 전분), 락토우스(과립, 스프레이 건조, 또는 무수물), 서크로스(sucrose), 서크로스제 희석제(사탕의 설탕; 서크로스와 약 7 내지 10 중 량 퍼센트의 전화(invert) 설탕의 합; 서크로스와 약 3 중량 퍼센트의 변형된 덱스트린의 합; 서크로스와 전화(invert) 설탕, 약 4 중량 퍼센트의 전화(invert) 설탕, 약 0.1 내지 0.2 중량 퍼센트의 옥수수전분 및 마그네슘 스테아레이트의 합), 덱스트로즈, 인노시톨(inositol), 마니톨(mannitol), 소비톨(sorbitol), 미세결정(microcrystalline)의 셀룰로오즈(즉, FMC사로부터 얻을 수 있는 미세결정의 셀룰로오즈인 AVICELTM ), 디칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트 디하이드레이트, 및 칼슘 락테이트 트리하이드레이트 등을 포함한다. 적합한 바인더 및 점착제는, 제한 없이, 아카시아 검, 구아 검, 트라가캔스(tragacanth) 검, 서크로스, 젤라틴, 글루코스, 전분, 및 셀룰로식(cellulosics) (즉, 메틸 셀룰로오즈, 소듐카복시메틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 및 하이드록시프로필셀룰로오즈 등), 및 수용성 또는 분산성 바인더 (즉, 알진산 및 그의 염, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 하이드록시에틸셀룰로오즈 [즉. 훼스트 셀란스(Hoechst Celanese)사로부터 구입할 수 있는 TYLOSETM], 폴리에틸렌 글리콜, 폴리사카라이드 산(polysaccharide 산), 벤토나이트(bentonites), 폴리피닐피롤리돈, 폴리메타크릴레이트 및 전 젤라틴화 된(pregelatinized) 전분) 등을 포함한다. 적합한 붕괴제(disintegrants) 는, 제한 없이, 전분(옥수수, 고구마 등), 소듐 전분 글리콜레이트, 전 젤라틴화(pregelatinized)된 전분, 진흙 (마그네슘 알루미늄 실리케이트), 셀룰로오즈(가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로오즈 및 미세결정 셀룰로오즈), 알지네이트, 전 젤라틴화(pregelatinized)된 전분(즉, 옥수수 전분 등), 검 (즉, 아가, 구아, 로커스트 빈(locust bean), 카라야, 펙틴, 및 트라가캔스(tragacanth) 검), 및 가교된 폴리비닐피롤리돈 등을 포함한다. 적합한 윤활제 및 접착방지제는, 제한 없이, 스테아레이트 (마그네슘, 칼슘, 및 소듐), 스테아 산(stearic 산), 탈크 왁스, 동석(stearowet), 보르(boric) 산, 소듐 클로라이드, DL-류신, 카보왁스 4000, 카보왁스 6000, 소듐올레에이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 라우릴설페이트, 및 마그네슘 라우릴설페이트 등을 포함한다.
적합한 활제는, 제한 없이, 탈크, 옥수수 전분, 및 실리카 (즉, 카봇(Cabot)사로부터 구입할 수 있는 CAB-O-SILTM 실리카, 더블유. 알. 그레이스/데이비슨(W. R. Grace/Davison)사로 부터 구입할 수 있는 SYLOIDTM 실리카, 및 데구사(Degussa)사로 부터 구입할 수 있는 AEROSILTM 실리카) 등을 포함한다.
스위트너(Sweeteners) 및 감미제(flavorants)를 경구 투여 형태의 미감을 개선하기 위하여 씹을 수 있는 고상 형태에 첨가할 수 있다. 또한 약물의 용이한 분류나 미감의 목적으로 착색제(colorants) 및 코팅제(coatings)를 추가적으로 첨가하거나 적용할 수 있다. 이러한 담체는 약제학적 활성성분과 함께 제조하여, 치료학적 방출 프로파일(release profile)에 따라 정확하고, 적합한 약제학적 활성 성분의 투여량을 제공한다.
일반적으로 이러한 담체는 약제학적 활성 성분과 혼합되어 본 발명의 균일한 약제학적 활성성분의 혼합물 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고상의 전구조성물(preformulation)을 형성한다. 일반적으로 전구조성물은 다음 세가지 방법 중 하나로 제조된다: (a) 습식 과립화(wet granulation), (b) 건식 과립화(dry granulation) 및 (c) 건식 브렌드(dry blending). 이러한 전구 조성물이 균일하다고 말하는 경우에는, 활성 성분이 조성물 전반에 걸쳐 분산되어 있어서 균등하게 정제, 환제 및 캡슐제와 같은 유효한 투여 형태로 분리될 수 있는 것을 의미한다. 이 고상 전구제제(preformulation) 조성물은 본 발명의 활성성분을 약 0.01 mg 내지 약 500 mg으로 포함하는 상기 언급한 투여 형태의 단위로 세분된다. 새로운 화합물을 포함하는 정제 또는 환제는 다중 층의 정제 또는 환제로 제조하여 지속성 또는 이중 방출(dual-release)성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 이중 방출 정제 또는 환제는 외부 투여용이 내부 투여용을 감싸고 있는 내부 투여용 및 외부 투여용으로 구성될 수 있다. 두가지 성분은 장 층(enteric layer)에 의하여 분리될 수 있으며, 이는 위에서 소화되는 것을 방지하고, 내부 성분을 분해없이 십이지장(duodenum)으로 전달하게 하거나, 방출을 지연시킬 수 있다. 다양한 물질을 이러한 장 층 또는 코팅제로 사용할 수 있으며, 이러한 물질은 많은 수의 폴리머성 물질, 예를들어. 셀락(shellac), 셀룰로오즈 아세테이트, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴레이트 및 에틸아크릴레이트 코폴리머 등을 포함한다. 방출 지연 정제는 또한 용액(습식 과립화에 대하여 바인딩 제제로서 역활을 한다)내에 용해성 또는 불용성 물질 또는 낮은 녹는점 고상의 용융 형태(이는 습식 과립화 내에서 활성 요소에 삽입된다)를 이용하는 필름 코팅 또는 습식 과립화에 의해 제조될 수 있다. 이러한 물질 들은 천연 또는 합성 폴리머 왁스, 수소화 오일, 지방산 및 알콜(즉, 비스왁스(beeswax), 카나우바(carnauba) 왁스, 세틸 알코올, 및 세틸스테아릴 알코올 등), 지방산 금속 비누의 에스테르, 및 과립, 코팅, 인트랩(entrap) 또는 활성 성분의 용해도를 제한하여 방출을 지연시키거나 연장시키는 다른 허용가능한 물질들을 포함한다.
본 발명의 신규한 조성물이 경구 투여제 또는 주사제를 위해 삽입되는 액상은, 제한 없이, 수성용액, 적합한 감미(flavor) 시럽, 수성 또는 오일 현탁제, 및 목화씨 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일 등과 같은 식용 오일의 감미 유제, 뿐만아니라 엑릭시르(elixirs), 및 부형제(vehicle)을 포함한다. 적합한 수성 현탁제용 현탁제제는 아카시아, 아가, 알지네이트(즉, 프로필렌 알지네이트, 및 소듐 알지네이트 등), 구아, 카라야, 로커스트 빈, 펙틴, 트라가캔스, 및 잔탄 검과 같은 합성 및 천연 검; 소듐 카복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 하이드록시메틸셀룰로오즈, 하이드록시에틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈와 이들의 조합과 같은 셀룰로식; 폴리비닐 피롤리돈, 카보머 (즉, 카복시폴리메틸렌), 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 합성 폴리머; 벤토나이드, 헥토라이(hectorite), 아타풀가이트(attapulgite) 또는 세피오라이트(sepiolite)와 같은 진흙; 및 레시틴(lecithin) 및 젤라틴과 같은 다른 약제학적으로 허용가능한 현탁 제제 등을 포함한다. 적합한 계면활성제는, 제한 없이, 소듐 도큐세이트(docusate), 소듐 라우릴설페이트, 폴리소베이트 (polysorbate), 옥토시놀(octoxynol)-9, 노노시놀(nonoxynol)-10, 폴리소베이트 20, 폴리소베이트 40, 폴리소베이트 60, 폴리소베이트 80, 폴리옥사머(polyoxamer) 188, 폴리옥사머 235 및 이들의 조합을 포함한다. 적합한 해교제(deflocculating) 또는 분산제는 약제학적 등급의 레시틴을 포함한다. 적합한 해교제는, 제한 없이, 단순한 천연 전해질 (즉, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드 등), 높게 대전된(highly charged) 폴리머 및 폴리일렉트로라이트 (polyelectrolyte) 종류, 수용성 2가 또는 3가 이온(즉, 칼슘 염, 명반(alums) 또는 설페이트, 시트레이트 및 포스페이트(이는 제제 중에서 pH 버퍼 및 해교제로서 사용된다)를 포함한다. 적합한 보존제는, 제한 없이, 파라벤(parabens) (즉, 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸), 소브(sorbic) 산, 티메로살(thimerosal), 4급 암모늄 염, 벤질 알코올, 벤조 산, 클로로헥시디네 글루코네이트, 및 펜닐에탄올 등을 포함한다. 약제학적 투여형태로 사용할 수 있는 액상 부형제는 많지만, 특별한 투여 형태로 사용하는 액상 부형제는 반드시 현탁 제제와 상용성이 있어야 한다. 예를 들어, 지방 에스터 및 오일 액상 부형제와 같은 비극성 액상 부형제는 낮은 HLB (Hydrophile-Lipophile Balance) 계면활성제, 스테아르알코늄 헥토라이트, 수용성 수지, 수불용성 수지, 및 수불용성 필름 형성 폴리머 등과 같은 현탁제제와 함께 사용하는 것이 가장 적합하다. 반대로, 물, 알코올, 폴리올 및 글리콜과 같은 극성의 액제는 높은 HLB 계면활성제, 진흙 실리케이트, 검, 수용성 셀룰로식, 및 수용성 폴리머 등과 사용하는 것이 가장 적합하다. 비경구투여를 위해서는, 살균 현탁제 및 용액이 요구된다. 비경구 투여에 유용한 액상 형태는 무균 용액, 유제 및 현탁제를 포함한다. 정맥내 투여가 요구되는 경우 일반적으로 적합한 보존제를 포함하고 있는 등장(isotonic) 비경구제가 바람직하다.
또한, 본 발명의 화합물은 적합한 비강내 부형제의 국소 사용 또는 경피투여 패치를 통하여 비강내 투여 형태로 투여할 수 있으며, 그 조성물은 당업자에게 공지되어 있다. 경피 전달 시스템의 형태의 투여에 있어서는, 치료학적 투여량의 적용은, 물론, 투여 요법 전반에 걸쳐 간헐적보다는 지속적일 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 비강내 또는 흡입 치료에 적합한 형태로 투여할 수 있다. 이러한 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 통상적으로 펌프 스프레이 용기로부터 압박되거나 펌핑되는 용액 또는 현탁제 또는 가압된 용기 또는 적절한 분사제(예를들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클롤로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 적절한 기체)를 사용하는 분무기(예를들어, 계량 흡입기, 건조 분말 흡입기 또는 흡입 전달용 다른 통상 또는 비통상적인 모드나 장비)로부터의 에어로졸 스프레이 형태로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에 있어서, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함에 의하여 결정된다. 가압 용기 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁제를 포함할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 또는 카트리지(젤라틴으로 제조한 것과 같은)는 본 발명의 화합물 및 락토우즈 또는 전분과 같은 적합한 분말의 혼합분말을 포함하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 소형 단일라멜라 부형제(unilamellar vesicles), 대형 단일라멜라 부형제, 및 다중라멜라 부형제 등과 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여할 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민, 포스패티딜콜린 등 과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 개개의 전달체로서 화합물 분자와 결합하는 단클론 항체의 사용에 의하여 전달할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 목적 약물 담체 (targetable drug carriers)로서 용해성 폴리머와 결합할 수 있다. 이러한 폴리머는, 제한 없이, 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시-에틸아스파트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔류물로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리리신를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 방출의 제어에 유용한 생분해성 폴리머, 예를 들어, 락타이드(락트 산 d-, l- 및 메소 락타이드를 포함한다)의 호모폴리머 및 코폴리머 (둘 또는 그 이상의 화학적으로 구별가능한 반복 단위를 포함하는 폴리머), 글리콜라이드 (글리콜 산을 포함한다), ε-카프로락톤, p-디옥사논 (1,4-디옥산-2-온), 트리메틸렌 카보네이트 (1,3- 디옥산-2-온), 트리메틸렌 카보네이트의 알킬 유도체, δ-발레로락톤, β-부티로락톤, γ-부티로락톤, ε-데카락톤, 하이드록시부티레이트, 하이드록시발러레이트, 1,4-디옥세판-2-온 (그의 다이머 1,5,8,12-테트라옥사사이클로테트라데칸-7,14-디온을 포함한다), 1,5-디옥세판-2-온, 6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-온, 폴리오쏘에스터, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교된 또는 양친매적(amphipathic) 블록 코폴리머 및 이들의 브렌드를 포함한다.
화합물 또는 그들의 조성물의 치료학적 유효량은 약 0.001 mg/Kg/dose 내지 약 300 mg/Kg/dose이다. 바람직하게는 치료학적 유효량은 약 0.001 mg/Kg/dose 내 지 약 100 mg/Kg/dose이다. 더욱 바람직하게는 치료학적 유효량은 약 0.001 mg/Kg/dose 내지 약 50 mg/Kg/dose이다. 가장 바람직하게는 치료학적 유효량은 약 0.001 mg/Kg/dose 내지 약 30 mg/Kg/dose이다. 따라서, 본 명세서에서 기술한 투여 단위(예를 들어, 정제, 캡슐제, 파우더, 주사제, 좌제, 및 차숟가락의 양 등)당 포함되어 있는 활성 성분의 치료학적 유효량은 70kg의 평균 무게를 가지는 대상에 대하여 약 1 mg/일 내지 약 21,000 mg/일의 범위에 있다.
경구 투여의 경우, 치료받는 대상에 따른 투여양의 증상 조정을 위하여 조성물은 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 mg의 활성 성분을 포함하는 정제의 형태로 제공하는 것이 바람직하다.
투여하는 최적의 투여양은 당업자가 쉽게 결정할 수 있으며, 사용하는 특정 화합물, 투여 방법, 제조의 강도, 및 질병 조건의 진전에 따라 변할 것이다. 또한, 나이, 몸무게, 식사 및 투여 시간 등을 포함하는 치료받는 대상과 관련한 요소를 고려하여 적합한 치료 수준에 따라 투여량을 조절할 필요가 있다.
유리하게도, 본 발명의 화합물은 하루에 한번 투여할 수 있고, 또는 하루에 2회, 3회 또는 4회로 나누어서 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물에 대한 대표적인 IUPAC 명명은 Advanced Chemistry Development,Inc.(토론토, 온타리오, 캐나다)사에서 제공하는 ACD/LABS SOFTWARETM (Index Name Pro Version 4.5) 명명 소프트웨어 프로그램을 사용하였다.
본 명세서, 특히 도식 및 실시예에서 사용한 약어는 다음과 같다:
Boc = t-부톡시카르보닐(tert-butoxycarbonyl)
BuLi = n-부틸리튬(n-butyllithium)
Cpd = 화합물
DCC = 디사이클로헥실카보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide)
h = 시간
HOBT = 하이드록시벤조트리아졸
KH = 포타슘 하이드라이드
Mel = 메틸이오다이드
NT = 실험하지 않음
rt/RT = 실온
TFA = 트리플루오로아세트 산
TMSBr = 브로모트리메틸실란
일반적인 합성 방법
본 발명의 대표적인 화합물들은 하기에서 기술하고 하기의 반응식에서 특히 도시한 일반적인 합성방법에 의하여 합성할 수 있다. 반응식은 예시적인 것이기 때문에, 본 발명은 표현된 화학반응 및 조건에 제한되어 해석되지는 않는다. 반응식에서 사용한 다양한 출발물질들의 제조는 당업자의 능력의 범위 내이다.
반응식 A
반응식 A는 포스포네이트 또는 포스피네이트 화합물 A2로부터 제조된 포스포네이트 또는 포스피네이트 안이온 및 n-부틸리튬과 같은 유기금속 염기를 THF와 같은 용매 내에서 안하이드라이드 화합물 A1에 부가하여, Z는 수소이고, Y는 존재하지 않고, X는 β위치의 탄소에 이중결합에 의하여 R4에 결합한 하나의 탄소 치환제인 케토포스포네이트 또는 케토포스피네이트 화합물 A3을 제조하는 본 발명의 화합물의 일반적인 제조방법의 예시이다.
본 발명의 다른 화합물들은 β위치의 탄소를 케톤으로부터 환원하여 X 및 Y가 존재하고, Z가 결합(bond)인 일반식 (I)의 화합물로 되는 표준 케톤 조작(ketone manupilation)을 이용하여 화합물 A3으로부터 얻을 수 있다. 케톤 조작의 예는, 제한 없이, 1) 알콕시 그룹을 형성하는 유기금속 시약; 2) 이미노 그룹을 형성하는 하이드록실 아민; 및 3) 케톤 대신에 티오 그룹을 치환하는 라웨슨 시약(Lawesson's reagent)(COOH 그룹에 부가된 적절한 보호기를 가진다)을 포함한다.
R6가 이미 정의된 화합물 A2는 공지의 방법, 예를 들어, 카트리츠키(Katritsky) 등, Org. Prep. Proced. Int., 1990,22 (2), 209-213; J. Am. Chem.Soc., 2002, 124, 9386-9387; 및, Chem. Ber. , 1963,96, 3184-3194등에 의하여 제조할 수 있다. 일반적인 합성방법의 구체예에서, 화합물 A4의 치환체 R5는 수소이고 치환체 R6는 에톡시이다.
R4 가 헤테로아릴인 화합물 A2는 상업적으로 구입가능하거나 공지의 할로알킬 치환된 헤테로아릴 출발물질(예를들어 Cpd 33을 제조하는데 사용한 3-브로모메틸-5-Cl-벤조티오펜)로부터 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
화합물 A3는 표준 커플링제를 사용하여 일반식(I)의 R1 부분과 결합할 수 있다. 예를 들어, R1이 헤테로사이클릴 환에서 2급 아민인 경우, 환 상의 질소는 화합물 A3 (반응식 A에 나타난 반응과 유사하게, 예를들어. 화합물 A4내의 환 질소는 화합물 A8에 결합한다)에 결합할 수 있다. 적절한 블로킹 그룹들을 채택하여 바람직하지 않은 부반응들을 최소화할 수 있다. 화합물 A3 과의 유사한 커플링 반응들은 R1이 N(R7R8)인 경우 수행되어 치환된 아민을 화합물 A3의 카르복실 산에 결합시킨다. 본 발명의 하나의 구체예에서 R1이 N(R7R8)이고 R8이 헤테로사이클인 경우 화합물 A3과 R1의 커플링 반응을 본 발명의 더욱 상세한 설명을 위하여 제공한다.
반응식 A에서, 적절하게 보호된 아미노 치환된 헤테로 사이클 화합물 A4 (여기에서 보호된 아미노는 R7 대신에 수소로 치환되어 있고 R8에 대해서 ad) 비치환된 헤테로사이클이다)와 Q-치환된 R8a 화합물 A5 (Q는 적절한 이탈 그룹(예를 들어, 제한 없이, 수소원자이다)이고 R8a는 R8 ba).-bl) 목록에서 이미 정의한 치환제이다)의 염기(예를들어, 제한 없이 트리에틸아민)를 포함하고 있는 DMF 용매 내에서의 반응은 R8b 치환된 화합물 A6을 제공한다.
일반적인 합성방법의 일예에서, 화합물 A4의 헤테로사이클닐 부분은 질소 환 원자 상에서 산 클로라이드 화합물 A5와 반응에 의하여 추가로 치환되고, 상기에서 Q 부분은 클로린이고 R8a 부분은 (C1-8)알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C 2-8)알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬 또는 헤테로아릴(C2-8)알케닐로부터 선택된 R8b치환제로 치환된 bc). 카르보닐이다. 다른 일예에서, 반응은 산 클로라이드 화합물 A5와 반응하여 수행되며, 여기에서 Q 부분은 클로린이고 여기에서 R8a 부분은 R8b 치환체로 치환된 bl). 설포닐이고; 여기에서 R8b 는 이미 정의한 것과 같다.
화합물 A6을 포타슘 하이드라이드와 같은 염기로 처리하고 THF와 같은 용매내에서 아이오도메탄과 같은 R7X 알킬화 시약으로 처리하며 화합물 A7을 수득한다. 아민 화합물 A8은 CH2Cl2와 같은 용매내에서 TFA와 같은 산으로 처리하여 Boc 보호기 그룹을 제거하여 화합물 A7로부터 얻을 수 있다. 염기가 없는 화합물 A8은 수성 Na2C03와 같은 염기로 처리하여 얻을 수 있다.
화합물 A9는 CH3CN과 같은 용매내에서 DCC 및 HOBT와 같은 일반적인 시약을 사용하여 화합물 A3 및 화합물 A8 사이의 표준 커플링 공정을 통하여 얻을 수 있다. 브로모트리메틸실란과 같은 시약으로 피리딘과 같은 용매내에서 화합물 A9의 탈알킬화에 이어서, 묽은 염산으로 처리하면 화학물 A10(여기에서, 일반적인 합성방법의 일예에 있어서, R5 에틸 그룹 및 R6 에톡시 그룹은 수소로 대체된다)을 얻는 다. 목적 화합물 A11과 같은 화합물 A10의 염은 화합물 A10을 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄과 같은 단일염기 또는 이중 염기 아민으로 i-PrOH 및 물 시스템과 같은 용매내에서 처리하여 제조할 수 있다.
반응식 A
Figure 112004016030569-pct00015
Figure 112004016030569-pct00016

반응식 B
반응식 B는 무수물인 화합물 A1에 화합물 A2(다른 일반적인 방법의 한 구체예, 화합물 A2의 R5 치환체는 에틸이고, R6 치환체는 에톡시이다) 및 R"M (여기에서, R"M은 LiHMDS(리튬 헥사메틸디실릴아지드), 리튬 테트라메틸피페리딘 또는 NaHMDS(소듐 헥사메틸디실릴아지드)와 같은 유기금속 시약을 나타낸다)을 첨가하여 본 발명의 화합물을 제조하는 또 다른 일반적인 합성법을 나타낸다.
반응물을 pH 약 4 내지 약 6에서 퀀칭하여 에놀 화합물 B1을 제공하는데, 이때 일반식 (I)의 화합물에 대해, Z는 결합이고, Y는 존재하지 않으며, X는 β위치 에서 탄소에 단일결합에 의해 R4에 결합된 산소 치환체를 나타낸다. 본 발명의 다른 화합물은 표준 케톤 제조법을 이용하여 화합물 B1으로부터 수득할 수 있으며, 여기에서는, 에놀 이중 결합이 케톤으로 환원될 수 있고; 이때 일반식 (I)의 화합물에 대해, Y는 존재하지 않고, X는 β위치의 탄소상에서 이중 결합에 의해 결합된 하나의 산소 치환체를 나타낸다. 커플링제(클로로포르메이트(이소부틸 클로로포르메이트가 예시되나, 이에만 한정되지 않는다)가 예시되나, 이로만 한정되는 것은 아니다)를 사용하여 Et3N이 예시되나, 이로만 한정되지 않는 염기의 존재하에서 폐환시켜 치환된 락톤 중간체 화합물 B2를 형성한다.
디하이드록시 치환된 헤테로사이클 화합물 B3(또는 다른 케톤 및 다른 보호된 케톤)와 Q-치환된 R8a 화합물 A5의 염기(중탄산나트륨, 탄산칼륨이 예시되나, 이들에만 한정되지 않는다)를 함유하는 용매중(CH2Cl2, THF 또는 이들의 혼합물이 예시되나, 이들로만 한정되지 않는다)에서의 반응은 R8b 치환된 화합물 B4를 제공한다.
화합물 B4를 용매중(CH2Cl2, THF 또는 이들의 혼합물이 예시되나, 이들로만 한정되지 않는다)에서 R7NH2로 처리하고 하이드라이드 환원제(NaBH(OAc)3, 또는 Pd, Pt 또는 Ni 촉매와의 수소화가 예시되나, 이들로만 한정되지 않는다)를 사용하여 수소화하거나 환원적 아민화시킨다. 반응물을 수성 Na2CO3와 같은 염기로 퀀칭하여 화합물 A8의 유리 염기를 수득한다.
5-원 락톤 환 중간체 화합물 B2를 DIEA(디이소프로필에틸아민)의 존재하에 용매(아세톤 또는 MEK(메틸에틸 케톤)이 예시되나, 이에만 한정되지 않는다)중에서 화합물 A8(또는 화합물 B5, 화합물 A8의 염)로 개환시켜화합물 A9(화합물 B6와 토토머 평형)를 제조한다.
화합물 A9-화합물 B6의 평형 혼합물을 용매(CH3CN 또는 피리딘이 예시되나, 이에만 한정되지 않는다)중에서 시약(TMSBr(브로모트리메틸실란)이 예시되나, 이에만 한정되지 않는다)으로 탈알킬화하고, 재결정하여 화합물 A10을 수득한다(여기에서, R5 에틸 그룹은 수소로 치환되고 R6 에톡시 그룹은 하이드록시로 치환된다). 화합물 A10을 EtOH와 물의 혼합물과 같은 용매 시스템에서 디아민, 예를 들어 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄으로 처리하여 화합물 A10의 염, 예를 들어 화합물 A11(및 그의 토토머)을 제조한다.
반응식 B
Figure 112004016030569-pct00017

반응식 C
반응식 C는 중간체 화합물 B2를 제조하는 또 다른 방법을 예시하며, 여기에서는, pH를 약 1로 조정하여 에놀 화합물 B1을 유리산 케톤 화합물 A3으로 전환시킨 후, 표준 커플링 반응으로 표적 락톤 중간체 화합물 B2를 제공한다.
반응식 C
pH~1 커플링제
B1 ------→ A3 ----------→ B2
반응식 D
반응식 D는 프로톤화된 중간체 화합물 B5를 제조하는 또 다른 방법을 예시하며, 여기에서는, 화합물 A8을 산 HA(HCl, HBr 또는 p-톨루엔설폰산이 예시되나, 이에만 한정되지 않는다)를 사용하여 프로톤화하여 표적 화합물 B5를 제공하고 이는 화합물 B2와의 반응에서 화합물 A8 대신 선행하여 수행될 수 있다.
반응식 D
Figure 112004016030569-pct00018

특정 합성예
하기 실시예 및 반응 과정에 따라 본 발명을 대표하는 특정 화합물을 제조하였다; 실시예 및 반응 순서를 나타내는 반응식은 본 발명의 이해를 돕기 위해 설명을 목적으로 제공되며, 이후 청구범위에 게재된 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것으로 여겨져서는 안된다. 본 원에 개시된 중간체들은 또한 본 발명의 추가의 화합물을 제조하기 위한 후속 실시예에서 사용될 수 있다. 이들 반응은 수율을 증기시키기 위해 보다 최적화될 수 있다. 당업자들은 반응 시간, 온도, 용매 및/또는 시약을 통상적으로 변경시켜 수율을 증가시키는 방법을 알고 있다.
모든 시약들은 상업적 공급자들로부터 구했으며, 추가의 정제없이 사용되었다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 내부 표준물질로 Me4Si를 사용하여 Bruker AC 300B (300 MHz 프로톤) 또는 Bruker AM-400 (400 MHz 프로톤) 스펙트로미터상에서 기록되었다(s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, br = 광폭). APCI-MS 및 ES-MS는 VG Platform II 질량 스펙트로미터상에서 기록되었다.
실시예 1
[2-[3-[[메틸[1-(2-나프탈레닐카르보닐)-4-피페리디닐]아미노]카르보닐]-2-나프날레닐]-1-(1-나프날레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산 (화합물 2)
78℃에서 THF 중의 헥산(40 mL, 0.1 mol) 중의 2.5M n-BuLi 용액에 60 mL THF 중의 1-나프틸디에틸포스포네이트 (화합물1A, 28 g, 0.1 mol) 용액을 30분에 걸쳐서 적가했다. 추가 30분 동안 교반 후, 2, 3-나프탈렌디카르복실 무수물 (화합물 1 B, 20 g, 0.1 mol)을 고체-추가 깔대기(solid-addition funnel)를 통하여 20분에 걸쳐서 혼합물에 조금씩 첨가했다. 첨가가 완전해진 후, 슬러리는 점진적으로 0℃에 도달하도록 하고, 또 1.5 시간 동안 놔두었다. 과량 NH4CI (sat'd.,aq.)를 첨가했고, 혼합물을 셀라이트 545(Celite 545) 패드를 통과하여 여과시켰다. 여과액은 200 mL EtOAc로 추출했고, 층을 분리했다. 유기상은 감압하에 실온에서 농축시키고(건조 없이) 잔여물은 끓는 에테르로 4회 연마했다. 잔여물은 200 mL EtOAc로 처리하고, 2N HCl(aq.)로 강한 교반과 함께 pH 3으로 조절했다. 층을 분리하고, 유기상은 H20로 1회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 흰 분말로서의 24 g의 화합물 1C을 얻었다: MS (ES) MH+ = 477; HPLC: 3.68 분.
45 mL의 DMF 중의 3.1 mL의 트리에틸아민(22mmol)을 포함하는 화합물 1D (4 g, 20mmol)의 용액에 화합물 1 E (3.8 g, 20mmol)를 첨가했다. 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 CH2Cl2에서 녹이고, 순차적으로 H20, Na2CO3(10%,aq.), H20, KHS04(1N aq.) 및 H20로 세척했다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 6.0 g의 화합물 1 F을 얻었다 : MS (ES)MH+ = 355.
칼륨 수소화물(35% 오일 분산의 2.3 g ; 20mmol)을 헥산으로 세척하고나서, 30 mL의 THF로 처리하고 0℃로 냉각시켰다. 현탁액에 15 mL의 THF 중의 화합물 1 F (5.9 g, 16.8mmol)을 적가했다. 혼합물을 0℃에서 0.5 시간동안 교반하고나서, 추가로 실온에서 0.5에서 교반했다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아이오도메탄 (15.7 g, 100mmol)을 적가했다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시키고나서, 실온까지 데우고, 추가로 1.5시간동안 교반했다. 과량 10% Na2CO3 (aq)를 천천히 0℃에서 첨가하고, 감압하에서 휘발성 물질을 제거했다.
수성 층을 EtOAc로 3회 추출하고, 결합된 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 포말로서의 6.1 g의 화합물 1G을 수득했다. HPLC Rt = 3.76 분, 100%; MS (ES) MH+ = 369.
화합물 1G (6.1 g, 16.5mmol)의 용액을 15 mL의 TFA: CH2Cl2의 1:1 용액 중에서 용해시키고, 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔여물은 CH2Cl2에서 용해시키고, 과량 10% Na2CO3(aq)로 처리했다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 3회 추출했다. 유기 추출물을 결합시키고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켜 점성의 오일로서의 4.3 g 의 화합물 1H를 얻었다. HPLC Rt = 1.5 분, 100%; MS (ES)MH+ = 269.
100 mL CH3CN 중의 화합물 1C (4.9 g, 10.3mmol), 화합물 1H (3.3 g, 12.3mmol) 및 HOBT (2.1 g, 15.4mmol)의 용액을 7 mL CH3CN 중의 DCC (2.5 g, 12.3mmol)의 용액으로 처리했다. 12시간 동안 교반 후, 5 mL의 DIPEA를 첨가하고, 반응을 추가의 48 시간 동안 교반시켰다.
혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 :CH2Cl2 : MeOH가 98: 1 내지 95: 5로 경사짐)에 의해 정제화하여 6.9g의 화합물 1I를 얻었다. HPLC Rt = 4.3 분; MS (ES) MH+ = 727.
15 mL의 피리딘 중의 화합물 1I의 용액에 5 mL의 브로모트리메틸살린을 첨가했다. 혼합물을 15분동안 교반하고 나서, 감압하에 농축시켰다. 잔여물은 과량 3N HCl (aq)로 처리하고나서, 3시간 동안 교반시켰다. 흰 침전물을 모으고, 물로 헹군 다음, CH3CN로 연마하여 5.1g의 화합물 1J를 얻었다. HPLC Rt = 3.6 분; MS (ES) MH+ = 671. CH3CN 중의 화합물 1J의 용액에 7 mL의 H20 중의 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(0.9 g, 7.7mmol)을 첨가했다. 용액을 여과시키고, 여과액을 부분적 농축후에 감압하에 동결건조시켜 대부분의 CH3CN을 제거했다. 생성한 흰 고체를 i-PrOH로부터 재결정화시켜 5.5g의 화합물 2를 회색이 도는 흰색 고체로서 수득했다. HPLC: Rt = 3.6 분 ; 100%; MS (ES) MH+ = 671; C40H35N2O6P·1.0 C4H11NO3·1.0 i-PrOH 1.5 H20에 대한 이론치: C, 64.23 ; H, 6.54 ; N, 4.79 ; H20, 3.08. 실측치: C, 63.93 ; H, 6.40 ; N, 4.85 ; H20, 2.74.
실시예 1에 대해, TLC는 Whatman 250-㎛ 실리카 겔 플레이트를 사용하여 수행되었다. 예비의 TLC는 Analtech 1000-㎛ 실리카 겔 GF 플레이트로 수행되었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피는 플래쉬 컬럼 실리카 겔(40- 63 m)로 수행되고, 컬럼 크로마토그래피는 표준 실리카 겔로 수행되었다.
HPLC 분리는 연속하여 연결된 세 개의 Waters PrepPak 카트리지(25 x 100 mm, Bondapak C18,15-20㎛, 125 Å 상에서 수행되었고; 탐지는 Waters 486 UV 탐지기 상에서 254 nm에서 있었다. 분석적인 HPLC는 Supelcosil ABZ+PLUS 컬럼(5 cm x 2.1 mm)상에서, Hewlett Packard 1100 UV 탐지기 상에서 254 nm에서 탐지로 수행되 었다. 미량분석은 Robertson Microlit Laboratories, Inc에 의해 수행되었다.
Figure 112004016030569-pct00019
Figure 112004016030569-pct00020

실시예 1의 과정에 따르고, 적당한 시작 물질, 화합물 및 시약을 대체한, 본 발명의 다음의 화합물 1 및 3-33이 또한 제조될 수 있다:
화합물 이름 MSm/e (MH+)
(1) [2-[3-[[메틸(4-페닐씨클로헥실)아미노]카르보닐]-2- 나프날레닐]-1- (1-나프날레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산 592
(3) [2-[3-[[[1-[(6-메톡시-2-나프날레닐)카르보닐]-3- 피롤리딘일] 메틸아미노] 카르보닐]-2-나프날레닐]-1-(1- 나프날레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산 687
(4) [2-[3-[[[1-[(6-브로모-2-나프날레닐)카르보닐]-4- 피페리디닐] 메틸아미노] 카르보닐]-2-나프날레닐]-1-(1- (M+Na) 나프날레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산 771
(5) [2-[3-[[[1-[(2E)-3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로펜일]-3- 피롤리딘일]메틸아미노]카르보닐]-2-나프날레닐]-1-(1- 나프날레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산 651
(6) [2-[3-[[메틸[1-[(2E)-1-옥소-3-페닐-2-프로펜일]-4- 피페리디닐] 아미노]카르보닐]-2-나프날레닐]-1-(1- 나프날레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산 647
(7) [1-(1-나프탈레닐)-2-옥소-2-[3-[(4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-2-나프탈레닐]에틸]-포스폰산 564
(8) [1-(1-나프탈레닐)-2-옥소-2-[3-[(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]덱-8-일)카르보닐]-2-나프탈레닐]에틸]-포스폰산 634
(9) [2-[3-[메틸[1-[(2E)-3-(4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-4-피페리디닐]-4-피페리디닐]아미노]카르보닐]-2-나프날레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산 661
(10) [2-[3-[메틸[1-[(2E)-1-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로페닐]-4-피페리디닐]아미노]카르보닐]-2-나프날레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산 715
(11) [2-[3-[[메틸[1-(2-나프탈레닐카르보닐)-4-피페리디닐]아미노]카르보닐]-2-나프탈레닐]-2-옥소-1-페닐에틸]-포스폰산 621
(12) [2-[3-[[4-(4-메톡시페닐)-1-피페리디닐]카르보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥시에틸]-포스폰산 594
(13) [2-[3-[[[1-[(2E)-3-[4-(디메틸아미노)페닐]카르보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥시에틸]-포스폰산 690
(14) [2-[3-[[4-(3-메톡시페닐)-1-피페리디닐]카르보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥시에틸]-포스폰산 594
(15) [2-[3-[[(1-벤젠일-4-피페리디닐)메틸아미노]카르보닐]-2- 나프날레닐]-1- (1-나프날레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산 621
(16) [2-[3-[[4-(2-벤젠thiazol일)-1-피페리디닐]카르보닐]-2- 나프날레닐]-1- (1-나프날레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산 621
(17) [2- [3- [ (씨클로헥실메틸아미노) 카르보닐]-2-나프날레닐]-1- (1-나프날레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산 516
(18) [2- [3-[[메틸[1-[1-옥소-3-[4-(tri플루오로메틸)페닐]프로필]-4- 피페리디닐] 아미노]카르보닐]-2-나프날레닐]-1-(1- 나프날레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산 717
(19) [1- (1-나프날레닐)-2-옥소-2- [3- [ (3-페닐-1- 피롤리딘일) 카르보닐]-2-나프날레닐] 에틸]-포스폰산 550
(20) [2- [3- [ [메틸 [l- (2-메틸-1-옥소프로필)-4- 피페리디닐] 아미노] 카르보닐]-2-나프날레닐]-1- (1- 나프날레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산 587

(21) [2- [3- [ (씨클로펜틸메틸아미노) 카르보닐]-2-나프날레닐]-1- (1-나프날레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산 502
(22) [2-[3-[[[4-(1,1- 디메틸에틸) 씨클로헥실] 메틸아미노] 카르보닐]-2- 나프날레닐]-1- (1-나프날레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산 572
(23) [2-[3-[[메틸[1-(2-나프탈레닐카르보닐)-4-피페리디닐]아미노]카르보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산 685
(24) [2-[3-[[[1-[6-하이드록시-2-나프탈레닐)카르보닐]-4-피페리디닐]메틸아미노]카르보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산 687
(25) [1-(1-나프날레닐)-2-옥소-2-[3-[[3-(2-페틸에틸)-1-피롤리디닐]1-1(1-나프탈레닐]에틸]- 포스폰산 578
(26) [2-[32[[1-아세틸-4-피페리디닐)메틸아미노]카르보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]포스폰산 559
(27) [2-[3-[[메틸(4-메틸씨클로헥실)아미노]카르보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산 530
(28) [2-[1[[메틸(트리씨클로[3,3,1,1,3,7]덱-1-일메틸)아미노]카르보닐]-2-옥소에틸]포스폰산 582
(29) [2-[3-[[메틸"(4-페닐-3-씨클로헥산-1-일)아미노]카르보닐]-2-나프날레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산 590
(30) [1- (1-나프날레닐)-2- [3- [ [ [1- (2-나프탈레닐카르보닐)-4- 피페리디닐] 아미노]카르보닐]-2-나프날레닐]-2-옥소에틸]- 포스폰산 657
(31) [2-[2-[[메틸 [1-(2-나프탈레닐카르보닐)-4- 피페리디닐] 아미노] 카르보닐] 페닐]-1- (1-나프날레닐)-2- 옥소에틸]-포스폰산 621
(32) 메틸 [2- [3- [ [메틸 [1- (2-나프탈레닐카르보닐)-4- 피페리디닐] 아미노] 카르보닐]-2-나프날레닐]-1- (1-나프날레닐)-2-옥소에틸]-포스핀산 669
(33) [1- (5-클로로벤젠 [b]티엔-3-일)-2- [3- [ [메틸 [l- (2- 나프탈레닐카르보닐)-4-피페리디닐] 아미노] 카르보닐]-2- 나프날레닐]-2-옥소에틸]-포스폰산 712

실시예 2
화합물 2에 대한 합성의 대안적 방법
THF (테트라하이드로푸란) (1081.0 mL) 및 1-나프틸디에틸포스포네이트
화합물 2B (223.0 gm, 0.7612 mol)를 플라스크 내에서 결합시키고, 드라이 아이스-메탄올 냉각조를 사용하여 약 -20℃로 냉각시켰다. 정밀한 슬러리를 형성하기 위하여 온도를 약 -20℃로 유지시키면서 추가 30분 동안 교반시키는 동안에, THF 중의 1 M LiHMDS (1597.0 mL, 1.597 mol)의 용액을 냉각시킨 혼합물에 첨가했다. 혼합물의 온도를 약 -20℃로 유지시키면서 2, 3-나프탈린디카르복실 무수물 화 합물 2A (158.80 gm, 0.7612 mol)를 약 1시간에 걸쳐 조금씩 첨가했다. 추가 깔대기 및 플라스크 벽은 THF (100.0 mL)로 헹구고, 냉각조를 제거하고, 혼합물 온도는 1시간 동안 약 5℃로 증온시켰다. 한번 반응이 완성되었고(HPLC에 의해 보여진대로), 혼합물 온도를 약 5℃로 유지시키면서, 6N HCl (422 mL, 2.34 mol)을 천천히 가함으로써 혼합물의 최종 pH를 약 pH 5로 조절했다. 혼합물을 약 5℃에서 약 30분 동안 교반시켜, 정밀한 흰색 고체로서의 미정제 산물을 얻었다. 미정제 산물을 포셀린 필터를 사용하여 여과했다. 젖은 고체는 물(1000.0 mL)로 세척하고나서, 밤새 여과하기 위해 옮기고나서, 70℃에서 건조시켜 틸리티움 염 화합물 2C (365.1 gms; mass 수득율 : 100.6%)를 얻었다. 화합물 2C는 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
메탄올 (2500.0 mL) 및 물 (360.0 mL)을 플라스크에 첨가하고, 교반시켰다.
화합물 2C (365.1 gm, 0.7612 mol)를 교반용액에 첨가하고, 플라스크는 메탄올(100.0 mL)로 헹궈 슬러리를 형성시켰다. 슬러리는 실온에서 30분 동안 교반시키고나서, 슬러리가 흐린 용액이 될 때까지, 12 N HCI (80.0 mL, 0.960 mol)를 2분 의 기간에 걸쳐 첨가했다. 용액을 실온에서 결정화가 시작될 때까지 교반시키고 나서, 1시간 동안 약 5℃로 냉각시켜 흰 과립 고체로서의 미정제산물을 얻었다. 산물을 여과하고, 물(500.0 mL)로 세척하고 나서, 진공에서 약 50℃의 온도에서 밤새 건조시켜 화합물 2D (280 gms; 질량 수득율 : 77.3%)를 제공했다.
화합물 2D (199.8 gm) 및 THF (2 L)를 플라스크에서 결합시키고나서, 흔들고, 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도로 냉각시켰다. 혼합물 온도를 약 0℃ 내지 약 5℃ 로 유지하는 동안에, NMM (4-메틸몰포린) (51.5 mL)를 플라스크에 첨가했다.
혼합물을 추가 15분 동안 또는 용액이 얻어질 때까지 흔들었다. 혼합물 온도를 약 0℃ 내지 약 15℃로 유지하는 동안에, IBCF (이소부틸클로로포름산염)(56 mL)을 조금씩 첨가했다. 추가가 완전해지면, 혼합물 온도를 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도로 데우고나서, 1시간 동안 흔들었다. 한번 반응이 완성되고, NMM 염을 여과하고, THF (150 mL)로 세척하고, 말렸다. 그리고나서, 여과액을 약 10분의 기간에 걸쳐서 n-헵탄 (2.5 L)과 결합시키고나서, 약 30-45분 동안 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 흔들었다. 추가적 n-헵탄 (1.5 L)을 약 10분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 그리고나서 혼합물을 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도로 냉각시키고, 약 1.5 시간동안 숙성시켰다. 생성한 현탁액을 여과하고, n-헵탄(250 mL)으로 씻고, 약 30분의 기간에 걸쳐 공기건조를 시키고나서, 약 45℃ 내지 약 50℃의 온도에서 밤새 진공상태에서 건조하여, 화합물 2E (165 gms; 질량 수득율 : 88.4%)를 제공했다.
DCM(디클로로메탄) (600 mL) 및 2-나프토일 클로라이드 화합물 2F (189.0 gm)을 플라스크에서 결합시키고, 용해될 때까지 흔들었다. 그리고나서, 4-피페리돈 하이드레이트 히드로클로라이드 화합물 2G (150 g) 및 NaHCO3(탄산수소나트륨) (260.0 gms)을 추가 깔대기를 통해 첨가했다.
DCM (300 mL)를 사용하여 깔대기를 헹구고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 흔들었다. 한번 반응이 완성되었고(HPLC에 의해 보여지는 바대로), 물 (2.6 L)을 플라스크에 첨가하고, 혼합물은 강하게 교반하여 NaHCO3을 용해시켰다. 약 5 분 내지 약 10 분의 기간 후에, 약 30분의 기간에 걸쳐 층을 분리하였다. 수성 층은 제거되었다. 포화된 수성 NaHCO3 (300 mL)을 다시 첨가하고, 혼합물을 약 5 내지 약 10분의 기간 동안 흔들었다. 약 30분의 기간에 걸쳐 층을 분리하였고, 수성 층을 제거하였다. 물 (300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 약 5 내지 약 10 분동안 부드럽게 교반시켰다. 약 30분의 기간에 걸쳐 층을 분리하였고, 화합물 2H를 포함하는 유기층(-960 mL)을 분리했다(DCM 중에서 화합물 2H의 농도: 235.98 mg/mL; DCM 중에서 화합물 2H의 계산된 질량 : 226.54 gms; 계산된 질량 수득율 : 93.46%).
화합물 2H(DCM 중에서 ~50 gms,~265 mg/mL) 및 아세트산(4.9 mL)을 플라스크내에서 결합시키고, 혼합물을 약 0 ℃ 내지 약 5℃의 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 약 0 ℃ 내지 약 19℃의 온도로 유지시키면서, THF 중의 2.0M MeNH2 (메틸아민)(296 mL)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 데우고, 약 30분의 기간동안 흔들었다. 그리고나서, 용액을 약 19 ℃ 내지 약 27℃의 온도로 유지시키면서, NaBH(OAc)3(소디움트리아세트옥시보로하이드라이드)(51.4 gms)를 첨가했다.
혼합물을 약 40분 동안 약 주변온도 내지 약 27 ℃의 온도에서 숙성시켰다. 한번 반응이 완성되었고(HPLC에 의해 보여지는대로), 용액을 약 30℃ 이하의 온도에서 유지시키면서, 물 (500 mL)을 첨가했다. 그리고나서, 소디움 하이드록사이드(115 mL; 물 중에 5% w/v)를 혼합물에 첨가하여 pH를 약 pH 10 내지 약 pH 11로 증가시켰다. 혼합물을 약 3 내지 약 10분의 기간동안 강하게 흔들었다. 층을 분리하고 수성층을 제거했다. 물(143 mL)을 첨가하고, 혼합물을 약 3 내지 약 10분의 기간동안 강하게 흔들었다. 층을 다시 분리하고, 화합물 2I를 포함한 유기상을 제거했다(DCM 중의 화합물 2I: 0.229 mg/ mL; DCM 중의 계산된 화합물2I : 45.18 gms; 질량 수득율 : 85.3%).
화합물2I(150 mL, 0.069 mol)를 CH2CI2: THF(150 mL; 1: 8)로 용액 중에 놓고, 냉각조를 사용하여 약 또는 40℃ 이하의 온도에서 혼합물을 유지하면서, 진공상태에서 진한 오일로 농축시켰다. 2-부타논(320 mL)을 진한 오일에 조금씩 첨가하고, 오일을 다른 플라스크로 옮겼다. 혼합물을 흔들고, EtN(i-Pr) 2 (디이소프로필에틸아민)(11.0 mL, 0.063 mol) 및 화합물 2E (27.3 gms, 0.057 mol)를 첨가했다. 혼합물을 약 6 내지 7 시간의 기간동안 약 65℃로 가열했다. 한번 반응이 완성되었고(HPLC에 의해 보여지는대로), 혼합물을 주변온도로 냉각시키고, 약 72 내지 약 96 시간의 기간에 걸쳐 결정화했다(약 28시간의 클라우드 포인트 시간을 가지면서,결정화를 시작한 48시간에 산물을 얻었음). 산물을 여과하고, 아세톤(2X 10 mL)으로 세척하고나서(각각 세척), 약 75℃의 온도에서 진공상태에서 밤새 건조시켜 흰 분말로서의 화합물 2J(31.4 gms; 수득율 : 75.1%)를 제공했다.
질소 하에서 화합물 2J (10.0 g) 및 아세토니트릴(40 mL)을 플라스크에 첨가하여, 현탁액을 형성했다. 현탁액을 약 5 내지 약 10분 동안 흔들고나서, 브로모트리메틸실렌 (10 mL)을 실온에서 약 10 내지 약 15분의 기간에 걸쳐 추가 깔대기를 통하여 첨가했다. 용액을 실온에서 적어도 1시간의 기간 동안 교반시켰다. 한번 반응이 완성되었고(HPLC에 의해 보이는바대로), 혼합물을 추가 깔대기로 옮기고나서, 물 (250 mL)에 첨가했다. 첨가 동안, 생성된 슬러리를 강하게 교반시키고, 온도를 약 20 ℃ 내지 약 25℃로 유지시켰다. 슬러리는 추가로 약 1 내지 약 1.5 시간동안 흔들고나서, 여과시키고 물(2X15 mL)로 세척했다.
그리고나서, 생성된 젖은 고체덩어리를 약 40℃의 온도에서 진공상태에서 밤새 건조시켜, 흰 고체로서의 미정제의 산물 화합물 2K (10.2 gms)을 얻었다.
화합물 2K (110.0 gms, 0.127 mol) 및 메탄올 (550 mL)을 플라스크에 첨가하여 슬러리를 형성시켰다. 슬러리를 실온에서 약 55 내지 약 60 분 (재결정화 혼합물은 MeOH를 첨가한 후, 5분 내에 흐린 용액을 얻고, 약 30분 후에 점진적으로 흰 현탁액을 제공한다)의 기간에 걸쳐 교반시켰다. 아세톤: 물 (1100 mL; 4: 1)용액을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 약 180 내지 약 190 분 동안 교반하여 흰 고체를 얻는다. 고체를 여과하고, 물(3 X 350 mL)로 세척하고나서, 형성한 젖은 고체덩어리를 약 30 내지 약 35℃의 온도에서 진공상태에서 밤새 건조시켜 정밀한 흰 고체로서의 재결정화된 화합물 2K (82.3 gms; 수득율 : 96.1%)을 얻었다.
재결정화된 화합물 2K (30.0 g, 0.0431 mol) 및 트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄(13.07 g, 0.107 mol ; 깨끗한 흰 결정 고체)를 플라스크에서 결합시키고, 에탄올(300 mL) 및 물 (30 mL)을 첨가했다. 용액을 흔들어 약 15분후에 깨끗한 용액을 얻었다. 약 2 내지 3시간 후에 묽은 현택액이 형성되고, 약 3 내지 5시간 후에 진한 흰 현탁액이 형성되었다( 3시간의 기간 후 묽은 현탁액이 형성되지 않는다면, 결정화를 향상시키기 혼합물 도입이 필요할 수 있다). 현탁액은 추가 약 4시간의 기간동안 실온에서 교반시켰다. 진한 현탁액을 에탄올(180 mL)을 가하여 묽게하 고나서, 여과하고 에탄올 (120 mL)로 세척하고, 약 30분의 기간동안 공기 건조시키고나서, 진공에서 약 24 내지 약 67 시간동안 약 40℃의 온도에서 건조시켜, 화합물 2E (38.6 gms; 수득율 : 91.8%)을 비스-트롬에탄 염(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄: 화합물 2E는 1.99 : 1의 비율)으로서 얻었다.
실시예 2에 대하여, Phenomenex Luna (15 cm x 4.6 mm; 5 ; 220 nm에서 탐지), Phenomenex Luna5C18 (2) (4.6 mm x 250; 225 nm에서 탐지) 및 Synergi4y MAX-RP 80A (15 cm x 4.6 mm; 225 nm에서 탐지) 컬럼을 사용하여 분석적 HPLC을 수행했다. 미세분석은 Quantitative Technologies, Inc에 의해 수행했다.
Figure 112004016030569-pct00021
Figure 112004016030569-pct00022

실시예 3
경구 조성물의 구체예로서, 실시예 1의 100 mg의 화합물 2는 충분한 정밀하게 나누어진 락토오스와 함께 크기 O 경질 겔 캡슐을 채우는 총량 580 내지 590 mg을 제공하도록 제형화된다..
생물학적 실험예
세린 프로테아제 저해제 및, 특히 카텝신 G 또는 키마아제 저해제로서 염증 또는 세린 프로테아제 관련 장애의 치료에 유용한 본 발명의 조성물의 이용도는 여기에 설명된 과정에 따라 결정될 수 있다.
실시예 1
효소-촉매된 가수분해 분석-카텝신 G
효소-촉매된 가수분해율은 인간 중성 백혈구 카텝신 G (Athens Research and Technology) 또는 인간 피부 키마아제 (Cortex Biochem), 수용성 완충액(100 mM Hepes, 500 mMNaCI, pH 7.4 for catG ; 450 mM Tris, 1800 mMNaCI, pH 8.0 for chymase) 중의 발색 기질(Suc-Ala-AlaPro-Phe-pNa), 및 마이크로플레이트 리더(microplate reader)(Molecular Devices)를 이용하여 분광광도계적으로 측정하였다. IC50 실험은 효소 및 기질 농도(70 nM 효소, 5 mM substrate for cat G, 10 nM 효소, 0.7 mM substrate for chymase)를 고정화하고 저해제 농도를 변화시킴으로써 수행했다. 405 nM에서의 흡광도는 소프트웨어 프로그램 Softmax (Molecular Devices)를 사용하여 모니터되었으며, 효소의 추가, 저해제의 존재 및 부존재 37℃에서 30분 동안 존재했다. 퍼센트 저해는 저해제가 없는 샘플의 개시 반응의 기울기를 저해제가 없는 것과 비교하여 계산했다. IC50 측정치는 4개의 파라미터 핏 병참 모델(parameter fit logistics model)을 이용하여 결정하였다. 용어 "NT" 는 실험되지 않은 화합물을 나타낸다.
표 4는 본 발명의 화합물에 대한 카텝신 G 및 키마아제 저해제에 대한 분석 결과를 요약한 것이다.
Figure 112004016030569-pct00023
Figure 112004016030569-pct00024
실시예 2
천식의 양 모델에서의 항-천식 효과
천식 치료에 대한 화합물 2의 효능은 의식하고 있는 양에서의 아스카리스 숨 항원-유도 천식성 반응의 입증된 모델에서 평가되었다(Abraham, W. M., Pharmacology of allergen-induced early and late airway responses and antigen-induced airwayhyperresponsiveness in allergic sheep, Pulmonary Pharmacology, 1989,2, 33-40).
실험적 프로토콜
기준 투여량 반응은 항원 반응에 1-3일 앞서 얻은 에어로졸 카르바콜에 곡선을 그렸다. 특이적 폐 저항성(specific lung resistance (SRL)) 기준 측정치를 얻고나서, 항원 공격 전의 특정 시간에서 흡입 에어로졸로서 테스트 화합물의 특정 양(mg)을 양에게 주었다. SRL의 후 약물 측정을 얻고나서, 양은 아스카리스 섬 항원에 공격받았다. 공격 후 즉시, 공격 후 1-6 시간으로부터 매시간마다, 그리고 공격 후 6.5-8시간으로부터 삼십분마다 SRL의 측정을 얻었다. 공격 후 24시간 얻은 SRL의 측정은 기도 과잉재활성을 측정하기 위한 카르바콜로 24시간 후-공격에 의해 따른다.
화합물 2는 에어로졸로서 3일 연속, 0.1 mg/Kg/dose, 하루에 두번(BID) 투여되었고, 4일째에 항원공격에 0.5시간 앞서 복용량이 뒤따랐다. 아스카리스 숨 항원 공격은 제로 시간 점에서 주어졌다.
도 1은 초기 기도 반응(항원 공격 후 0-2 시간)이 극적으로 감소되고, 후기 기도반응(항원 공격 후 6-8시간)이 완전히 차단됨을 보여준다(n = 4 sheep/group).
도 2는 카르바콜을 사용하여 측정됨으로써 24시간 후 항원 공격에서 측정된 지연된 기도 과잉재활성 역시 완전히 차단되었음을 보여준다.
표 5에서 보여주는대로, 차단에 추가로, 기도 저항성에서의 증가, 화합물 2는 또한 이 양으로부터 채취한 기관지 치조의 세척(BAL)액에서의 염증 세포의 주에서 증가를 차단했다.
표 5
Figure 112004016030569-pct00025

앞의 명세서는 본 발명의 원리를 가르치고 있는 반면, 설명의 목적을 위해 실시예를 제공했으며, 이는 발명의 실시가 다음의 청구항 및 그들의 균등물의 관점 에서 모든 일반적인 변경, 적용 및/또는 수정을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (75)

  1. 일반식 (I)의 화합물, 또는 그의 이성체, 라세메이트, 에난티오머, 디아스테레오머 또는 염:
    Figure 712010002291443-pct00026
    상기 식에서,
    R1은 피롤리디닐, 피페리디닐 및 -N(R7R8)로 구성된 그룹중에서 선택되며, 여기서 피롤리디닐 및 피페리디닐에 대한 결합지점은 질소 환 원자이고; 여기서 피롤리디닐 및 피페리디닐은
    a). 페닐(C1-4)알킬;
    c). 페닐(C1-4알콕시에 의해 임의로 치환된다);
    d). 벤조티아졸릴 및
    i). 이미다졸리디닐(옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 두개의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 결합 탄소와 임의로 융합하여 스피로 부분을 형성한다)로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    R7은 수소 및 C1-8알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R8은 aa). 말단 탄소 원자가 사이클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬;
    ab). 사이클로알킬;
    ac). 사이클로알케닐; 및
    ad). 피롤리디닐 또는 피페리디닐(여기서 피롤리디닐 및 피페리디닐에 대한 결합지점은 탄소 환 원자이다)로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    여기서 ab). 사이클로알킬, ac). 사이클로알케닐, ad). 피롤리디닐 및 ad). 피페리디닐은
    ba). C1-4알킬,
    bc). 카보닐(이는 C1-4알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬 및 아릴(C2-4)알케닐로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된다) 및
    bd). 아릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    여기서 bd). 아릴 치환체 및 bc). 치환체의 아릴 부분은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 디(C1-4알킬)아미노, 할로겐, 하이드록시 및 (할로)1-3(C1-4)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    상기 아릴은 페닐 또는 나프탈렌이고;
    R4는 페닐, 나프탈레닐 및 벤조티에닐(여기서 벤조티에닐은 할로겐 치환체에 의해 임의로 치환된다)로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R2 및 R3은 벤젠 환에 결합되며 독립적으로 수소를 나타내거나, 임의로, R2 및 R3은 함께, 벤젠환에 융합된 적어도 하나의 환을 형성하여 다중 환 시스템을 제공하며; 여기서 다중 환 시스템은 나프탈렌이고;
    R5는 수소 및 C1-8알킬로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R6는 C1-8알킬 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    Y는 존재하지 않고, X는 이중결합에 의해 결합된 O이며;
    Z는 수소이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 일반식 (Ia)의 화합물, 또는 그의 이성체, 라세메이트, 에난티오머, 디아스테레오머 또는 염:
    Figure 712010002291443-pct00027
    상기 식에서,
    R7은 수소 및 C1-8알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R8은 aa). 말단 탄소 원자가 사이클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬;
    ab). 사이클로알킬;
    ac). 사이클로알케닐; 및
    ad). 피롤리디닐 또는 피페리디닐(여기서 피롤리디닐 및 피페리디닐에 대한 결합지점은 탄소 환 원자이다)로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    여기서 ab). 사이클로알킬, ac). 사이클로알케닐, ad). 피롤리디닐 및 ad). 피페리디닐은
    ba). C1-4알킬,
    bc). 카보닐(이는 C1-4알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬 및 아릴(C2-4)알케닐로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된다) 및
    bd). 아릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    여기서 bd). 아릴 치환체 및 bc). 치환체의 아릴 부분은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 디(C1-4알킬)아미노, 할로겐, 하이드록시 및 (할로)1-3(C1-4)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    상기 아릴은 페닐 또는 나프탈렌이다.
  8. 삭제
  9. 제 7 항에 있어서, R7이 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서, R7이 수소 및 메틸로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제 7 항에 있어서,
    R8이 aa). 아다만트-1-일메틸, ab). 사이클로펜틸, ab). 사이클로헥실, ac). 사이클로헥세닐, ad). 피롤리디닐 및 ad). 피페리디닐(여기에서, ad). R8에서 피롤리디닐 및 피페리디닐에 대한 결합 지점은 탄소환 원자이고); ab). 사이클로헥실, ac). 사이클로헥세닐, ad). 피롤리디닐 및 ad). 피페리디닐은 ba). C1-4알킬, bc). 카보닐(이는 C1-4알킬, 아릴, 아릴(C1-4) 알킬 및 아릴(C2-4)알케닐로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된다) 및 bd). 아릴(여기에서, bd). 아릴 치환체 및 bc). 치환체의 아릴 부분은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 디(C1-4알킬)아미노, 할로겐, 하이드록시 및 (할로)1-3(C1-4)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  14. 제 7 항에 있어서,
    R8이 aa). 아다만트-1-일메틸, ab). 사이클로펜틸, ab). 사이클로헥실, ac). 사이클로헥세닐, ad). 피롤리디닐 및 ad). 피페리디닐(여기에서, ad). R8에서 피롤리디닐 및 피페리디닐에 대한 결합 지점은 탄소환 원자이고); ab). 사이클로헥실, ac). 사이클로헥세닐, ad). 피롤리디닐 및 ad). 피페리디닐은 ba). 메틸, ba). 부틸, bc). 메틸카보닐, bc). i-프로필카보닐, bc). 페닐카보닐, bc). 나프탈레닐카보닐, bc). 펜에틸카보닐, bc). 펜에테닐카보닐 및 bd). 페닐(여기에서, bd). 페닐 치환체 및 bc). 치환체의 페닐 및 나프탈레닐 부분은 메틸, 메톡시, N,N-디메틸아미노, 불소, 브롬, 하이드록시 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  15. 제 7 항에 있어서,
    [2-[3-[[메틸(4-페닐사이클로헥실)아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산;
    [2-[3-[[메틸[1-(2-나프탈레닐카보닐)-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산;
    [2-[3-[[[1-[(6-메톡시-2-나프탈레닐)카보닐]-3-피롤리디닐]메틸아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산;
    [2-[3-[[[1-[(6-브로모-2-나프탈레닐)카보닐]-4-피페리디닐]메틸아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산;
    [2-[3-[[[1-[(2E)-3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-3-피롤리디닐]메틸아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산;
    [2-[3-[[메틸[1-[(2E)-1-옥소-3-페닐-2-프로페닐]-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산;
    [2-[3-[[메틸[1-[(2E)-3-(4-메틸페닐)-l-옥소-2-프로페닐]-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산;
    [2-(3-[[메틸[1-[(2E)-1-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로페닐]-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산;
    [2-[3-[[[1-[(2E)-3-[4-(디메틸아미노)페닐]-1-옥소-2-프로페닐]-4-피페리디닐]메틸아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산;
    [2-[3-[[(1-벤조일-4-피페리디닐)메틸아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산;
    [2-[3-[(사이클로헥실메틸아미노)카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산;
    [2-[3-[[메틸[1-[1-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로필]-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산;
    [2-[3-[[메틸[1-(2-메틸-1-옥소프로필)-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-2-나프 탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산;
    [2-[3-[(사이클로펜틸메틸아미노)카보닐]-2-나프탈레닐]-l-(l-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산;
    [2-[3-[[[4-(1,1-디메틸에틸)사이클로헥실]메틸아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산;
    [2-[3-[[[1-[(6-하이드록시-2-나프탈레닐)카보닐]-4-피페리디닐]메틸아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산;
    [2-[3-[[(1-아세틸-4-피페리디닐)메틸아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산;
    [2-[3-[[메틸(4-메틸사이클로헥실)아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산;
    [2-[l-[[메틸(트리사이클로[3.3.1.13,7]데-1-실메틸)아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산;
    [2-[3-[[메틸(4-페닐-3-사이클로헥센-1-일)아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1- (1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산; 및
    [1-(1-나프탈레닐)-2-[3-[[[1-(2-나프탈레닐카보닐)-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-2-옥소에틸]-포스폰산으로 구성된 그룹중에서 선택되는 일반식 (Ia)의 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, 일반식 (Ia)의 화합물이 약제학적으로 허용되는 양이온과 접촉하여 염을 형성하는 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, 양이온이 알루미늄, 암모니아, 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘, 칼슘 글루코네이트, 수산화칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 콜린 바이카보네이트, 콜린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리튬, LiOMe, L-리신, 마그네슘, 멜글루민, NH3, NH40H, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 포타슘, 포타슘-t-부톡사이드, 수산화칼륨(수성), 프로케인, 퀴닌, SEH, 소듐, 탄산나트륨, 소듐-2-에틸헥사노에이트, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메탄 및 아연으로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서, 양이온이 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘 글루코네이트, 수산화칼슘, 콜린 바이카보네이트, 콜린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, LiOMe, L-리신, NH3, NH40H, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 포타슘-t-부톡사이드, 수산화칼륨(수성), 프로케인, 퀴닌, 탄산나트륨, 소듐-2-에틸헥사노에이트, 수산화나트륨, 트리에탄올아민 및 트로메탄으로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서, 양이온이 t-부틸아민, NH40H 및 트로메탄으로 구성된 그 룹중에서 선택되는 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서, 양이온이 트로메탄인 화합물.
  21. 제 15 항에 있어서, [2-[3-[[메틸[1-(2-나프탈레닐카보닐)-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산인 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 양이온과 접촉하여 염을 형성하는 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서, 양이온이 t-부틸아민, NH40H 및 트로메탄으로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  24. 제 21 항에 있어서, 트로메탄과 접촉하여 이염기성 염을 형성하는 화합물.
  25. 일반식 (Ib)의 화합물, 또는 그의 이성체, 라세메이트, 에난티오머, 디아스테레오머 또는 염:
    Figure 712010002291443-pct00028
    상기 식에서,
    R1은 피롤리디닐, 피페리디닐 및 -N(R7R8)로 구성된 그룹중에서 선택되며, 여기서 피롤리디닐 및 피페리디닐에 대한 결합지점은 질소 환 원자이고; 여기서 피롤리디닐 및 피페리디닐은
    a). 페닐(C1-4)알킬;
    c). 페닐(C1-4알콕시에 의해 임의로 치환된다);
    d). 벤조티아졸릴 및
    i). 이미다졸리디닐(옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 두개의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 결합 탄소와 임의로 융합하여 스피로 부분을 형성한다)로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된다.
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 제 25 항에 있어서,
    R1이 a). 페닐에틸, c). 페닐(메톡시에 의해 임의로 치환된다), d). 벤조티아졸릴 및 i). 이미다졸리디닐(옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 두개의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 결합 탄소와 임의로 융합하여 스피로 부분을 형성한다)로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐 및 피페리디닐(피롤리디닐 및 피페리디닐에 대한 결합지점은 질소 환 탄소이다)로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  29. 제 25 항에 있어서,
    R1이 a). 페닐에틸, c). 페닐(메톡시에 의해 임의로 치환된다), d). 벤조티아졸릴 및 i). 이미다졸리디닐(옥소 및 페닐로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 두개의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 결합 탄소와 임의로 융합하여 스피로 부분을 형성한다)로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐 및 피페리디닐(피롤리디닐 및 피페리디닐에 대한 결합지점은 한 위치에서의 질소 환 탄소이다)로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  30. 제 25 항에 있어서,
    [1-(1-나프탈레닐)-2-옥소-2-[3-[(4-페닐-1-피페리디닐)카보닐]-2-나프탈레닐]에틸]-포스폰산;
    [1-(1-나프탈레닐)-2-옥소-2-[3-[(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5] 데-8-실)카보닐]-2-나프탈레닐]에틸]-포스폰산;
    [2-[3-[[4-(4-메톡시페닐)-1-피페리디닐]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산;
    [2-[3-[[4-(3-메톡시페닐)-1-피페리디닐]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산;
    [2-[3-[[4-(2-벤조티아졸릴)-1-피페리디닐]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산;
    [1-(1-나프탈레닐)-2-옥소-2-[3-[(3-페닐-1-피롤리디닐)카보닐]-2-나프탈레닐]에틸]-포스폰산; 및
    [1-(1-나프탈레닐)-2-옥소-2-[3-[[3-(2-페닐에틸)-1-피롤리디닐]카보닐]-2-나프탈레닐]에틸]-포스폰산으로 구성된 그룹중에서 선택되는 일반식 (Ib)의 화합물.
  31. 일반식 (Ic)의 화합물, 또는 그의 이성체, 라세메이트, 에난티오머, 디아스테레오머 또는 염:
    Figure 712010002291443-pct00029
    상기 식에서,
    R2 및 R3은 벤젠 환에 결합되며 독립적으로 수소를 나타내거나, 임의로, R2 및 R3은 함께, 벤젠환에 융합된 적어도 하나의 환을 형성하여 다중 환 시스템을 제공하며; 여기서 다중 환 시스템은 나프탈렌이고;
    R4는 페닐, 나프탈레닐 및 벤조티에닐(여기서 벤조티에닐은 할로겐 치환체에 의해 임의로 치환된다)로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R5는 수소 및 C1-8알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R6는 C1-8알킬 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된다.
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 제 31 항에 있어서, R4가 페닐, 나프탈레닐 및 벤조티에닐로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 벤조티에닐은 클로로 치환체 의해 임의로 치환되는 화합물.
  39. 삭제
  40. 제 31 항에 있어서, R5가 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되는 화 합물.
  41. 제 31 항에 있어서, R5가 수소 및 메틸로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  42. 제 31 항에 있어서, R5가 수소인 화합물.
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 제 31 항에 있어서, R5가 메틸 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  46. 제 31 항에 있어서,
    [2-[3-[[메틸[1-(2-나프탈레닐카보닐)-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-2-옥소-1-페닐에틸]-포스폰산;
    [2-[3-[[메틸[1-(2-나프탈레닐카보닐)-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산 메틸 에스테르;
    [2-[2-[[메틸[1-(2-나프탈레닐카보닐)-4-피페리디닐]아미노]카보닐]페닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산;
    메틸[2-[3-[[메틸[1-(2-나프탈레닐카보닐)-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산; 및
    [1-(5-클로로벤조[b]티엔-3-일)-2-[3-[[메틸[1-(2-나프탈레닐카보닐)-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-2-옥소에틸]-포스폰산으로 구성된 그룹중에서 선택되는 일반식 (Ic)의 화합물.
  47. 제 46 항에 있어서, 메틸[2-[3-[[메틸[1-(2-나프탈레닐카보닐)-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산인 화합물.
  48. 일반식 (A)의 제 1 화합물을 일반식 (B) 및 일반식 (C)의 화합물로 구성된 그룹중에서 선택된 제 2 화합물과 커플링시켜 일반식 (D) 및 일반식 (E)의 화합물로 구성된 그룹중에서 선택된 제 3 화합물을 제조하는 단계를 특징으로 하여, 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 712010002291443-pct00030
    Figure 712010002291443-pct00031
    Figure 712010002291443-pct00032
    상기 식에서,
    R7은 수소 및 C1-8알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R8은 aa). 말단 탄소 원자가 사이클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬;
    ab). 사이클로알킬;
    ac). 사이클로알케닐; 및
    ad). 피롤리디닐 또는 피페리디닐(여기서 피롤리디닐 및 피페리디닐에 대한 결합지점은 탄소 환 원자이다)로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    여기서 ab). 사이클로알킬, ac). 사이클로알케닐, ad). 피롤리디닐 및 ad). 피페리디닐은
    ba). C1-4알킬,
    bc). 카보닐(이는 C1-4알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬 및 아릴(C2-4)알케닐로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된다) 및
    bd). 아릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    여기서 bd). 아릴 치환체 및 bc). 치환체의 아릴 부분은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 디(C1-4알킬)아미노, 할로겐, 하이드록시 및 (할로)1-3(C1-4)알킬로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    상기 아릴은 페닐 또는 나프탈렌이고;
    R4는 페닐, 나프탈레닐 및 벤조티에닐(여기서 벤조티에닐은 할로겐 치환체에 의해 임의로 치환된다)로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R2 및 R3은 벤젠 환에 결합되며 독립적으로 수소를 나타내거나, 임의로, R2 및 R3은 함께, 벤젠환에 융합된 적어도 하나의 환을 형성하여 다중 환 시스템을 제공하며; 여기서 다중 환 시스템은 나프탈렌이고;
    R5는 수소 및 C1-8알킬로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R6는 C1-8알킬 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    X는 O이며;
    Z는 수소이다.
  49. 제 48 항에 있어서,
    일반식 (A)의 제 1 화합물이 일반식 (A')의 화합중에서 선택되는 방법:
    Figure 712010002291443-pct00042
    상기 식에서,
    R8b는 C1-4알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬 및 아릴(C2-4)알케닐로 구성된 그룹중에서 선택되며, 상기 아릴은 페닐 또는 나프탈렌이다.
  50. 제 48 항에 있어서,
    일반식 (B)의 제 2 화합물이 일반식 (B')의 화합중에서 선택되는 방법:
    Figure 712010002291443-pct00034
  51. 제 48 항에 있어서, 커플링이 아세톤 및 메틸에틸 케톤으로 구성된 그룹중에서 선택된 용매의 존재하에 수행되는 방법.
  52. 제 48 항에 있어서, 커플링이 65 ℃의 온도에서 수행되는 방법.
  53. 제 52 항에 있어서, 커플링이 65 ℃의 온도에서 6 내지 7 시간 동안 수행되는 방법.
  54. 제 48 항에 있어서, 제 3 화합물이 정제되는 방법.
  55. 제 54 항에 있어서, 정제가 결정화에 의한 방법.
  56. 제 48 항에 있어서,
    R5가 C1-8알킬이고; R6은 C1-8알킬인 일반식 (D) 및 일반식 (E)로 구성된 그룹중에서 선택되는 제 3 화합물을 가수분해시켜 R5를 H로 전환시키고, R6을 OH로 전환시키는 방법.
  57. 제 48 항에 있어서, 일반식 (D) 또는 일반식 (E)의 화합물을 양이온과 접촉하여 염을 형성하는 방법.
  58. 제 57 항에 있어서, 양이온이 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘 글루코네이트, 수산 화칼슘, 콜린 바이카보네이트, 콜린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, LiOMe, L-리신, NH3, NH40H, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 포타슘-t-부톡사이드, 수산화칼륨(수성), 프로케인, 퀴닌, 탄산나트륨, 소듐-2-에틸헥사노에이트, 수산화나트륨, 트리에탄올아민 및 트로메탄으로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  59. 제 57 항에 있어서, 양이온이 이염기성 염을 제조하기에 충분한 양으로 제공되는 방법.
  60. 일반식 (C)의 화합물:
    Figure 712010002291443-pct00035
    상기 식에서,
    R2 및 R3은 벤젠 환에 결합되며 독립적으로 수소를 나타내거나, 임의로, R2 및 R3은 함께, 벤젠환에 융합된 적어도 하나의 환을 형성하여 다중 환 시스템을 제공하며; 여기서 다중 환 시스템은 나프탈렌이고;
    R4는 페닐, 나프탈레닐 및 벤조티에닐(여기서 벤조티에닐은 할로겐 치환체에 의해 임의로 치환된다)로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R5는 수소 및 C1-8알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R6는 C1-8알킬 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된다.
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 제 60 항에 있어서,
    R5는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R6은 메틸 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  66. a) 일반식 (F)의 무수물을 알칼리 금속 (M)의 존재하에 일반식 (G)의 화합물과 반응시켜 일반식 (H)의 화합물을 제공하고;
    b) 일반식 (H)의 화합물을 염기의 존재하에 커플링제를 이용하여 반응시켜 일반식 (C)의 벤조락톤을 형성하는 단계를 특징으로 하여, 일반식 (C)의 벤조락톤을 제조하는 방법:
    Figure 712010002291443-pct00036
    Figure 712010002291443-pct00037
    Figure 712010002291443-pct00038
    Figure 712010002291443-pct00039
    상기 식에서,
    R2 및 R3은 벤젠 환에 결합되며 독립적으로 수소를 나타내거나, 임의로, R2 및 R3은 함께, 벤젠환에 융합된 적어도 하나의 환을 형성하여 다중 환 시스템을 제공하며; 여기서 다중 환 시스템은 나프탈렌이고;
    R4는 페닐, 나프탈레닐 및 벤조티에닐(여기서 벤조티에닐은 할로겐 치환체에 의해 임의로 치환된다)로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R5는 수소 및 C1-8알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R6는 C1-8알킬 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택된다.
  67. 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 폐 염증성 이상, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 폐 공기종, 기관지염, 건선, 알레르기성 비염, 바이러스성 비염, 허혈, 관절염, 사구체신염, 수술후 유착 형성, 재관류 손상, 고혈압, 고심장 심근경색, 동맥경화증, 망막병증 및 혈관 재협착으로 구성된 그룹 중에서 선택된 염증성 또는 세린 프로테아제 매개 질환의 치료용 조성물.
  68. 제 1 항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 특징으로 하여 조성물을 제조하는 방법.
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 삭제
  72. 삭제
  73. 삭제
  74. 삭제
  75. 삭제
KR1020047005810A 2001-10-19 2002-10-17 세린 프로테아제 저해제로서의 포스폰산 화합물 KR101011175B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33034301P 2001-10-19 2001-10-19
US60/330,343 2001-10-19
PCT/US2002/033206 WO2003035654A1 (en) 2001-10-19 2002-10-17 Phosphonic acid compounds as inhibitors of serine proteases

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107011999A Division KR20100074322A (ko) 2001-10-19 2002-10-17 세린 프로테아제 저해제로서의 포스폰산 화합물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040060941A KR20040060941A (ko) 2004-07-06
KR101011175B1 true KR101011175B1 (ko) 2011-01-26

Family

ID=23289339

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047005810A KR101011175B1 (ko) 2001-10-19 2002-10-17 세린 프로테아제 저해제로서의 포스폰산 화합물
KR1020107011999A KR20100074322A (ko) 2001-10-19 2002-10-17 세린 프로테아제 저해제로서의 포스폰산 화합물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107011999A KR20100074322A (ko) 2001-10-19 2002-10-17 세린 프로테아제 저해제로서의 포스폰산 화합물

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20030195172A1 (ko)
EP (1) EP1438316B1 (ko)
JP (1) JP4423033B2 (ko)
KR (2) KR101011175B1 (ko)
CN (1) CN100506831C (ko)
AR (1) AR037245A1 (ko)
AT (1) ATE330961T1 (ko)
AU (1) AU2002356818C1 (ko)
BR (1) BR0213961A (ko)
CA (1) CA2464111C (ko)
CY (1) CY1105166T1 (ko)
DE (1) DE60212675T2 (ko)
DK (1) DK1438316T3 (ko)
ES (1) ES2266634T3 (ko)
HK (1) HK1065802A1 (ko)
HU (1) HUP0600339A2 (ko)
IL (2) IL161476A0 (ko)
ME (1) MEP48708A (ko)
MX (1) MXPA04003707A (ko)
MY (1) MY133586A (ko)
NO (1) NO20042057L (ko)
NZ (1) NZ532372A (ko)
PL (1) PL209032B1 (ko)
PT (1) PT1438316E (ko)
RS (1) RS50944B (ko)
RU (1) RU2311421C2 (ko)
WO (1) WO2003035654A1 (ko)
ZA (1) ZA200403824B (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7459461B2 (en) 2001-10-19 2008-12-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phosphonic acid compounds as inhibitors of serine proteases
US7601847B2 (en) 2004-10-26 2009-10-13 Wyeth Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols
KR101278522B1 (ko) 2004-12-02 2013-06-25 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 7원환 화합물 및 그 제조법 및 의약 용도
SG158857A1 (en) * 2005-01-06 2010-02-26 Schering Corp Preparation of ketone amides
AU2007207749A1 (en) * 2006-01-12 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Processing of SLPI by chymase
CN101495463B (zh) 2006-05-31 2012-08-15 第一三共株式会社 7-元环化合物、其制备方法和药物用途
TW200932752A (en) * 2007-10-16 2009-08-01 Janssen Pharmaceutica Nv Process for synthesizing phosphonic and phosphinic acid compounds
JP6011621B2 (ja) 2012-07-24 2016-10-19 富士通株式会社 無線端末、無線基地局、無線通信システムおよび無線通信方法
CN107353305A (zh) * 2017-07-12 2017-11-17 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物的三羟甲基氨基甲烷盐及其晶型a、制备方法和应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69630701T2 (de) * 1995-07-17 2004-08-19 Cephalon, Inc. Phosphor enthaltende hemmer von cystein- und serin-proteasen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
해당사항없음

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002356818C1 (en) 2009-10-22
CN1604904A (zh) 2005-04-06
CN100506831C (zh) 2009-07-01
CA2464111A1 (en) 2003-05-01
AU2002356818B2 (en) 2009-02-26
RS33304A (en) 2006-12-15
ES2266634T3 (es) 2007-03-01
DE60212675T2 (de) 2007-06-28
PL373860A1 (en) 2005-09-19
ZA200403824B (en) 2005-09-13
NO20042057L (no) 2004-05-18
MEP48708A (en) 2011-02-10
DE60212675D1 (de) 2006-08-03
CY1105166T1 (el) 2010-03-03
EP1438316B1 (en) 2006-06-21
EP1438316A1 (en) 2004-07-21
WO2003035654A1 (en) 2003-05-01
DK1438316T3 (da) 2006-10-16
ATE330961T1 (de) 2006-07-15
US20030195172A1 (en) 2003-10-16
RU2004111784A (ru) 2005-10-20
BR0213961A (pt) 2004-08-31
RU2311421C2 (ru) 2007-11-27
MXPA04003707A (es) 2005-04-08
CA2464111C (en) 2013-03-12
IL161476A (en) 2009-09-01
HUP0600339A2 (en) 2006-08-28
HK1065802A1 (en) 2005-03-04
NZ532372A (en) 2007-07-27
JP2005537217A (ja) 2005-12-08
PT1438316E (pt) 2006-10-31
IL161476A0 (en) 2004-09-27
KR20040060941A (ko) 2004-07-06
AR037245A1 (es) 2004-11-03
RS50944B (sr) 2010-08-31
JP4423033B2 (ja) 2010-03-03
MY133586A (en) 2007-11-30
KR20100074322A (ko) 2010-07-01
PL209032B1 (pl) 2011-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8212039B2 (en) Phosphonic acid compounds as inhibitors of serine proteases
KR101011175B1 (ko) 세린 프로테아제 저해제로서의 포스폰산 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
A107 Divisional application of patent
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee