CN107353305A - 一种噁唑烷酮类抗菌药物的三羟甲基氨基甲烷盐及其晶型a、制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种噁唑烷酮类抗菌药物Tris盐及其晶型A、制备方法和应用。本发明的噁唑烷酮类抗菌药物Tris盐及其晶型A的水溶性和稳定性好、溶剂残留及引湿性低、口服生物利用度高，可以应用于制备治疗感染性疾病的口服制剂和注射剂。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种噁唑烷酮类抗菌药物的三羟甲基氨基甲烷盐(Tris盐)及其晶型A、制备方法和应用。
背景技术
抗菌药物的耐药性，已经对全球公共卫生健康构成重大威胁，人类面临无药可用的“后抗生素时代”的危险。解决这一困境的方法是必须加速新的抗菌药物的研发。为了避免与现有抗菌药物的交叉耐药，最好能研发出具有新作用机制的抗菌药物。
噁唑烷酮类抗菌药物是二十一世纪新开发上市的一类具有新作用机制的全合成抗菌药物，目前已经有利奈唑胺(2000年)和磷酸泰地唑胺(2014年)两个噁唑烷酮类药物经FDA批准上市。
专利EP2940024A1公开了一种新型噁唑烷酮类抗菌候选药物，以下称为式(II)化合物，其结构式如下所示：
其中，M为H或与碱形成的金属盐、与精氨酸或赖氨酸的碱性氨基酸形成的加成盐。
研究结果显示，式(II)化合物具有较同类药物更强的抗菌活性，尤其是抗多耐药菌活性。
进一步的研究发现，专利EP2940024A1中描述的式(II)化合物无论是钠盐还是游离酸，均为无定型形态，金属钯和溶剂残留超标，稳定性欠佳，引湿性非常强，不适宜作为原料药的成药形式。
中国专利CN106632481A公开了式(II)化合物游离酸(M＝H)的晶型A产品，中国专利CN106478723A公开了式(II)化合物游离酸(M＝H)的晶型B产品，中国专利CN106478724A公开了式(II)化合物游离酸(M＝H)的晶型C产品，这三种游离酸晶型产品溶剂残留均合格，稳定性提高，噁唑烷酮开环降解物得到明显控制，但游离酸水溶性极差，不适合做注射剂。
此外，中国专利CN106496272A公开了式(II)化合物镁盐(M＝Mg)的晶型A产品，我们发现镁盐也不溶于水，同样无法做注射剂。
中国专利CN105949241A公开了式(II)化合物钠盐(M＝Na)的晶型A产品，该晶型产品溶剂残留合格，稳定性提高，噁唑烷酮开环降解物得到明显控制，但引湿性强，不适宜作为原料药的成药形式。
式(II)化合物是一种磷酸单酯化合物，在稳定性试验中除了噁唑烷酮开环降解物之外，还存在另一条降解途径，即酯键断裂水解成式(III)羟基物，式(II)化合物钠盐引湿性强，会加剧其水解，且式(III)羟基物不溶于水，可能导致注射剂浑浊，带来用药安全性问题。降解方式如下式所示：
另外，根据期刊文献(“Solubility-Driven Optimization of (Pyridin-3-yl)Benzoxazinyloxazolidinones Leading to a Promising Antibacterial Agent”；Guo,Bin；Fan,Houxing；Xin,Qisheng；Chu,Wenjing；Wang,Hui；Huang,Yanqin；Chen,Xiaoyan；Yang,Yushe；Journal of Medicinal Chemistry,2013,56,2642-2650)中报道，式II钠盐(M＝Na)的绝对生物利用度(口服相对于静脉注射)为52.5％，式II精氨酸盐(M＝ArgH)的绝对生物利用度(口服相对于静脉注射)仅为34.8％。显然，口服的生物利用度欠佳。
为此，有必要开发新的式(II)化合物的可药用水溶性盐类，以解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于提供溶剂残留合格、稳定性好、和钠盐相比水溶性更佳、引湿性更低、口服的生物利用度更高的噁唑烷酮类抗菌药物Tris盐及其晶型。
本发明提供了一种噁唑烷酮类抗菌药物Tris盐，在此称作式(I)化合物，其结构式如下：
本发明还提供了一种式(I)化合物的晶型A，在此称作晶型A。本发明的晶型A在X-射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：14.9±0.2°、16.0±0.2°、17.8±0.2°、18.8±0.2°、19.9±0.2°、22.2±0.2°。
优选地，本发明的晶型A在X-射线粉末衍射图谱中还包含以下2θ反射角测定的特征峰：5.5±0.2°、10.0±0.2°、23.6±0.2°、26.4±0.2°、27.2±0.2°、27.9±0.2°。
作为优选，本发明的晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
本发明还提供了一种式(I)化合物及其晶型A的制备方法，包括以下步骤：
将式(I)化合物的游离酸溶于有机溶剂I中，得到溶液I，将三羟甲基氨基甲烷(Tris碱)溶于有机溶剂II中，得到溶液II，将溶液I和溶液II混合，静置析晶，过滤、干燥得到所述的式(I)化合物晶型A。
作为优选，所述的有机溶剂I为二甲亚砜和/或N,N-二甲基甲酰胺。
作为优选，所述的有机溶剂II为丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、C1-C3烷基醇(包括甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇)中的一种或多种的组合。作为进一步的优选，所述的有机溶剂II为甲醇。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括式(I)化合物和/或其晶型A，和一种或多种药学上可药用的载体。
作为优选，所述一种或多种可药用的载体为惰性无毒载体，其中所述的惰性无毒载体可以根据本领域技术人员已有的知识进行选择，包括药学上所用的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂以及助流剂等，例如淀粉、明胶、交联聚维酮、硬脂酸镁、和胶体二氧化硅等。
本发明还提供了式(I)化合物及其晶型A在制备治疗感染性疾病的药物中的用途。
作为优选，所述的感染性疾病为由肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或肺炎葡萄球菌引起的感染性疾病。进一步地，所述感染性疾病为由对利奈唑胺耐药的肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或肺炎葡萄球菌引起的感染性疾病。
本发明还提供了一种药物制剂，其包括本发明所述的式(I)化合物和/或式(I)化合物的晶型A，其中所述药物制剂为口服制剂或注射剂。
本发明的式(I)化合物晶型A的水溶性好，适合做注射剂；溶剂残留低、稳定性好、引湿性低，适合做为原料药的成药形式；口服的生物利用度高，适合做口服剂型；制备工艺重现性极好，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明的式(I)化合物的核磁共振氢谱。
图2为本发明的式(I)化合物高分辨质谱(负离子模式)。
图3为本发明的式(I)化合物晶型A的粉末X-射线衍射图谱。
图4为本发明的式(I)化合物晶型A的TG图谱。
图5为本发明的式(I)化合物晶型A的DSC图谱。
具体实施方式
参照下列实施例说明本发明的具体实施方案，这些实施例是用以阐明本发明，而非以任何方式限制本发明。
以下实施例中使用的原料式(I)化合物的游离酸是根据专利EP2940024A1公开的方法制备得到的，即，该专利中的式(II)化合物中M为H时的化合物。
式(I)化合物核磁氢谱检测条件：
浙江大学Brucker AvanceⅢ500型核磁共振仪(以D2O为溶剂，TMS为内标)。
式(I)化合物高分辨质谱检测条件：
浙江大学AB Sciex Triple TOF 5600+四极杆飞行时间质谱仪。离子源为ESI，负离子模式扫描。
式(I)化合物晶型A的X-射线粉末衍射光谱测定仪器及测定条件：
测定仪器：浙江大学EMPYREAN型衍射仪，PANALYTICAL
测定条件：
式(I)化合物晶型A的热分析(TG及DSC)测定仪器及测定条件：
TG：浙江大学美国TA公司SDT Q600热分析检测仪。α-氧化铝为对照，升温速率：10℃/min。气氛：氮气。
DSC：浙江大学美国TA公司DSC Q100热分析检测仪。空白铝坩埚为对照，升温速率：10℃/min。气氛：氮气。
实施例1式(I)化合物晶型A的制备
式(I)化合物的游离酸(3g，6.28mmoL)与二甲亚砜(9mL)混合，搅拌溶解，得溶液I。三羟甲基氨基甲烷(1.53g，12.63mmoL)与甲醇(75mL)混合，搅拌溶解，得溶液II。将溶液I和II室温下混合，静止析晶，抽滤，真空干燥，得到式(I)化合物晶型A，其结构确证核磁共振图谱、质谱图谱(负离子模式)分别如图1和图2所示，其晶型鉴定粉末X-射线衍射图谱、TG图谱及DSC图谱如图3～5所示。
式(I)化合物晶型A的粉末X-射线衍射测定数据列于以下表1中。
表1
实施例2式(I)化合物晶型A的制备
式(I)化合物的游离酸(3g，6.28mmoL)与二甲亚砜(9mL)混合，搅拌溶解，得溶液I。三羟甲基氨基甲烷(1.53g，12.63mmoL)与甲醇(75mL)混合，搅拌溶解，得溶液II。将溶液I和溶液II室温下混合，再加入丙酮(150mL)搅拌，静止析晶，抽滤，真空干燥，得到式(I)化合物晶型A，其核磁共振图谱、质谱图谱、粉末X-射线衍射图谱、TG图谱及DSC图谱分别与图1、图2、图3、图4及图5一致。
实施例3式(I)化合物晶型A的制备
式(I)化合物的游离酸(3g，6.28mmoL)与N,N-二甲基甲酰胺(9mL)混合，搅拌溶解，得溶液I。三羟甲基氨基甲烷(1.53g，12.63mmoL)与乙醇(90mL)混合，搅拌溶解，得溶液II。将溶液I和溶液II室温下混合，静止析晶，抽滤，真空干燥，得到式(I)化合物晶型A，其核磁共振图谱、质谱图谱、粉末X-射线衍射图谱、TG图谱及DSC图谱分别与图1、图2、图3、图4及图5一致。
实施例4式(I)化合物晶型A的制备
式(I)化合物的游离酸(3g，6.28mmoL)与二甲亚砜(9mL)混合，搅拌溶解，得溶液I。三羟甲基氨基甲烷(1.53g，12.63mmoL)与乙腈(100mL)混合，搅拌溶解，得溶液II。将溶液I和溶液II室温下混合，静止析晶，抽滤，真空干燥，得到式(I)化合物晶型A，其核磁共振图谱、质谱图谱、粉末X-射线衍射图谱、TG图谱及DSC图谱分别与图1、图2、图3、图4及图5一致。
实验例1本申请的式(I)化合物晶型A和中国专利申请CN105949241A公开的式(II)化合物钠盐晶型A的质量比较
将现有技术中各方面理化性质较优的式(II)化合物钠盐晶型A和本发明的式(I)化合物晶型A进行比较。
对中国专利申请CN105949241A公开的钠盐晶型A和本申请方法制得的式(I)化合物晶型A进行溶解度、引湿性、溶剂残留检测和加速试验，检测条件为：
溶解度试验条件：称取供试品，于25±2℃一定容量的水中。每隔5分钟强力震荡30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒时，视为完全溶解。极易溶是指1g供试品在不到1mL水中溶解，易溶是指1g供试品在1～10mL水中溶解。
引湿性试验条件：于干燥的具塞玻璃称量，于试验前一天置于适宜的恒温干燥器内，设定温度25±1℃，相对湿度80±2％，精密称定重量(m1)。取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度约为1mm，精密称定重量(m2)。将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。盖好称量瓶盖子，精密称定重量(m3)。
引湿性增重界定：
极具引湿性：引湿增重不小于15％；
略具引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％；
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
溶剂残留检测条件：安捷伦DB-624毛细管柱或类似毛细管柱为色谱柱，柱温先在40℃维持7分钟，再以每分钟10℃的升温速率升至230℃，维持3分钟；以氮气为载气，流速为每分钟3.0ml；以1,3-二甲基咪唑啉酮为溶剂时顶空瓶平衡温度为80℃，顶空瓶平衡时间为30分钟；进样口温度为230℃；氢火焰离子化检测器(FID检测器)温度为250℃。
加速稳定性试验条件：按双铝包装，在温度40±2℃，相对湿度75±5％的条件下放置6个月，液相色谱检测纯度及降解杂质。
检测结果如下：
试验结果表明，本申请的方法得到的式(I)化合物晶型A在水溶性、稳定性和引湿性方面，效果都明显得到了改善，溶剂残留同样合格。
实验例2本申请的式(I)化合物晶型A和中国专利申请CN105949241A公开的式(II)化合物晶型A的绝对生物利用度比较
取24只体重为200～250g的雄性SD大鼠(委托杭州天堃医药科技有限公司检测)，禁食但不禁水过夜(次日给药后8h，该采血点操作完毕，所有大鼠恢复常规饮食)，随机分成4个小组，钠盐和Tris等摩尔给药，分别为①钠盐晶型A 22.8mg.kg-1口服给药组；②钠盐晶型A22.8mg.kg-1注射给药组；③Tris盐晶型A 31.5mg.kg-1口服给药组；④Tris盐晶型A31.5mg.kg-1注射给药组；每个小组各6只大鼠。其中，各口服给药组的采血点一致，均为0，20，40min，1，2，4，6，8，24，48h；各静脉给药组的采血点一致，均为0，5，20，40min，1，2，4，6，8，24，48h。静脉取血约0.3ml(加于有肝素钠的指形管内)；每管抗凝血采集完毕后，及时离心(9000r/min离心5min)，取血浆低温冷冻保存。使用液质联用方法对血浆样品进行检测，采用WinNonlin药动学处理软件，分别对数据进行处理，计算绝对生物利用度。检测结果为：钠盐晶型A和Tris盐晶型A绝对生物利用度分别为51.4％和67.1％。检测结果表明，Tris盐晶型A口服生物利用度明显高于钠盐晶型A。
Claims (13)
1.一种式(I)化合物，其结构式如下：
2.一种如权利要求1所述的式(I)化合物的晶型A，其特征在于，所述式(I)化合物的晶型A在X-射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：14.9±0.2°、16.0±0.2°、17.8±0.2°、18.8±0.2°、19.9±0.2°、22.2±0.2°。
3.根据权利要求2所述的式(I)化合物的晶型A，其特征在于，X-所述式(I)化合物的晶型A在射线粉末衍射图谱中还包含以下2θ反射角测定的特征峰：5.5±0.2°、10.0±0.2°、23.6±0.2°、26.4±0.2°、27.2±0.2°、27.9±0.2°。
4.一种如权利要求2或3所述的式(I)化合物的晶型A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式(I)化合物的游离酸溶于有机溶剂I中得到溶液I，将三羟甲基氨基甲烷溶于有机溶剂II中得到溶液II，将溶液I和溶液II混合，静置析晶，过滤、干燥得到所述的式(I)化合物的晶型A。
5.根据权利要求4所述的式(I)化合物的晶型A的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂I为二甲亚砜和/或N,N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求4所述的式(I)化合物的晶型A的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂II为丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、C1-C3烷基醇中的一种或多种的组合。
7.根据权利要求6所述的式(I)化合物的晶型A的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂II为甲醇。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1所述的式(I)化合物和/或如权利要求2或3所述的式(I)化合物的晶型A，和一种或多种可药用的载体。
9.一种如权利要求1所述的式(I)化合物或者权利要求2或3所述的式(I)化合物的晶型A或者权利要求8所述的药物组合物在制备治疗感染性疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述的感染性疾病为由肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或肺炎葡萄球菌引起的感染性疾病。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述感染性疾病为由对利奈唑胺耐药的肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或肺炎葡萄球菌引起的感染性疾病。
12.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括如权利要求1所述的式(I)化合物和/或权利要求2或3所述的式(I)化合物的晶型A。
13.根据权利要求12所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为口服制剂或注射剂。
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