CN106478723A - 一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型b及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B及其制备方法和应用，所述晶型B在X‑射线衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：8.9±0.2°、14.0±0.2°、17.4±0.2°、18.6±0.2°、22.3±0.2°、25.1±0.2°、26.6±0.2°。该晶型B稳定性好，溶剂残留低，可用于制备药物组合物，在制备抗生素药物中具有重要的应用意义。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B及其制备方法和应用。
背景技术
由于人类对抗生素的过度使用，导致了细菌对现有抗生素日益严重的耐药性，研发新型抗菌药物变得迫在眉睫。欧洲专利EP2940024A1公开一种新型的噁唑烷酮类抗菌药物，化合物结构如式(1)所示：
研究结果显示，式(1)所示的噁唑烷酮类抗菌药物具有较同类药物更强的抗菌活性，尤其是抗多耐药菌活性，详见专利EP2940024A1中描述。式(1)药物的药用形式包括游离酸及其可药用盐类，如钠盐、镁盐及钙盐等盐类。
众所周知，在固体药物中普遍存在多晶型现象，晶型是影响药物质量和疗效的重要因素之一。近年来，国内制药企业开始逐渐重视对药物晶型的研究，了解固体药物的晶型有助于解决下列问题：保证固体原料药和制剂在生产运输贮存过程中的稳定性；通过多晶型药物的生物利用度筛选，增进药品的疗效；保证各生产批次的原料药和制剂晶型的一致性。
我们通过研究发现，根据欧洲专利EP2940024A1中描述的工艺，在N,N-二甲基甲酰胺中旋转蒸发后的得到式(1)游离酸(M＝H)为无定型产品。相对于晶型的产品，无定型产品通常存在稳定性较差，有机溶剂残留比较高，难以烘干等缺点，因此有必要开发式(1)游离酸(M＝H)的晶型产品。
发明内容
本发明提供了一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B，该晶型B同无定型相比，具有更好的稳定性，有机溶剂残留更低。
一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B，在X-射线衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：8.9±0.2°、14.0±0.2°、17.4±0.2°、18.6±0.2°、22.3±0.2°、25.1±0.2°、26.6±0.2°。
其中，所述的噁唑烷酮类抗菌药物的结构式如式(2)所示：
申请人按照EP2940024A1的方法制备结构式如式(2)的噁唑烷酮类抗菌药物，经过X-射线粉末衍射检测为无定型态，与所述的晶型B明显不同；同时，稳定性试验和残留溶剂检测表明，该晶型B具有更好的稳定性和更低的溶剂残留。
作为优选，所述的晶型B的X-射线衍射图谱如图2所示。
本发明还提供了一种所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B的制备方法，包括以下步骤：
将噁唑烷酮类抗菌药物游离酸在有机溶剂中溶解，再和反溶剂混合，静置析晶，过滤、干燥得到所述的晶型B；所述的反溶剂为丙酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、氯仿、甲酸、乙酸、丙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯中的一种。所述噁唑烷酮类抗菌药物游离酸可以参考欧洲专利EP2940024A1的制备方法，得到如式(2)的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸。
作为优选，所述的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸对映体纯度大于99％，含有的6个非对映异构体在内的杂质总和小于1％。
作为优选，所述的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸对映体纯度大于99.5％。
作为优选，所述的有机溶剂为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
作为优选，所述的反溶剂为丙酮。
本发明还提供了一种如所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B在制备抗生素药物中的应用。
作为优选，所述的药物包含噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B以及一种或多种可药用的惰性无毒载体。所述的惰性无毒载体可以根据本领域技术人员已有的知识进行选择，包括药学上所用的稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂以及包裹剂等，例如磷酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、淀粉和明胶等。
同现有技术相比，该噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B在周围环境中很稳定，并且溶剂残留量小，可以用于制备药物组合物；在该制备方法所述的工艺参数范围内，重复多个批次，重现性极好。
附图说明
图1为实施例1制备的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的无定型固体的X-射线衍射图谱；
图2为实施例2制备的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B的X-射线衍射图谱。
具体实施方式
参照下列实施例说明本发明的特定实施方案，这些实施例是用以阐明本发明，而非以任何方式限制本发明。
实施例1噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的无定型固体的制备
按欧洲专利EP2940024A1合成结构式如式(3)的化合物，将式(3)化合物(197.3g，0.3mol)溶于甲醇(2.5L)和四氢呋喃(2.5L)的混合溶剂中，置换高纯氮气，加入10％Pd/C(40g)，置换氢气，常温常压下加氢反应过夜，TLC(二氯甲烷/甲醇＝20:1)检测反应完全。抽滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺洗涤，滤液旋干，得到118.7g淡黄色固体，收率83％。
反应过程如下：
经液相检测：对映体纯度为99.1％及包括6个非对映异构体在内的杂质总和为0.9％。所得固体进行粉末X-射线衍射。
实施例2式(2)所示噁唑烷酮类抗菌药物的晶形B的制备
取实施例1制备的无定型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸(3g)与二甲亚砜(9ml)混合，搅拌溶解，得澄清溶液。将此澄清溶液和丙酮(27ml)混合，静止析晶，抽滤，真空干燥。所得固体进行粉末X-射线衍射。
实施例3式(2)所示噁唑烷酮类抗菌药物的晶形B的制备
取实施例1制备的无定型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸(3g)与N,N-二甲基甲酰胺(9ml)混合，搅拌溶解，得澄清溶液。将此澄清溶液和甲基异丁基酮(18ml)混合，静止析晶，抽滤，真空干燥。所得固体进行粉末X-射线衍射。
实施例4式(2)所示噁唑烷酮类抗菌药物的晶形B的制备
取实施例1制备的无定型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸(3g)与二甲亚砜(9ml)混合，搅拌溶解，得澄清溶液。将此澄清溶液和二氯甲烷(18ml)混合，静止析晶，抽滤，真空干燥。所得固体进行粉末X-射线衍射。
实施例5式(2)所示噁唑烷酮类抗菌药物的晶形B的制备
取实施例1制备的无定型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸(3g)与N,N-二甲基甲酰胺(9ml)混合，搅拌溶解，得澄清溶液。将此澄清溶液和氯仿(9ml)混合，静止析晶，抽滤，真空干燥。所得固体进行粉末X-射线衍射。
实施例6式(2)所示噁唑烷酮类抗菌药物的晶形B的制备
取实施例1制备的无定型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸(3g)与二甲亚砜(9ml)混合，搅拌溶解，得澄清溶液。将此澄清溶液和乙酸(36ml)混合，静止析晶，抽滤，真空干燥。所得固体进行粉末X-射线衍射。
实施例7式(2)所示噁唑烷酮类抗菌药物的晶形B的制备
取实施例1制备的无定型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸(3g)与N,N-二甲基甲酰胺(9ml)混合，搅拌溶解，得澄清溶液。将此澄清溶液和丙酸(36ml)混合，静止析晶，抽滤，真空干燥。所得固体进行粉末X-射线衍射。
实施例8式(2)所示噁唑烷酮类抗菌药物的晶形B的制备
取实施例1制备的无定型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸(3g)与二甲亚砜(9ml)混合，搅拌溶解，得澄清溶液。将此澄清溶液和乙醇(27ml)混合，静止析晶，抽滤，真空干燥。所得固体进行粉末X-射线衍射。
实施例9式(2)所示噁唑烷酮类抗菌药物的晶形B的制备
取实施例1制备的无定型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸(3g)与N,N-二甲基甲酰胺(9ml)混合，搅拌溶解，得澄清溶液。将此澄清溶液和异丙醇(18ml)混合，静止析晶，抽滤，真空干燥。所得固体进行粉末X-射线衍射。
实施例10式(2)所示噁唑烷酮类抗菌药物的晶形B的制备
取实施例1制备的无定型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸(3g)与二甲亚砜(9ml)混合，搅拌溶解，得澄清溶液。将此澄清溶液和乙酸乙酯(27ml)混合，静止析晶，抽滤，真空干燥。所得固体进行粉末X-射线衍射。
实施例11式(2)所示噁唑烷酮类抗菌药物的晶形B的制备
取实施例1制备的无定型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸(3g)与N,N-二甲基甲酰胺(9ml)混合，搅拌溶解，得澄清溶液。将此澄清溶液和乙腈(27ml)混合，静止析晶，抽滤，真空干燥。所得固体进行粉末X-射线衍射。
性能试验1X-射线粉末衍射光谱：
测定仪器：EMPYREAN型衍射仪，PANALYTICAL
测定条件：
图1为实施例1制得的无定型固体的X-射线衍射图。
图2实施例2制备的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B的X-射线衍射图谱，测定数据列于表1。
表1噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B的X-衍射测定数据
实施例3～11所制备的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B的X-射线衍射图谱与图2相同。
性能试验2晶型B和无定型固体的质量比较
根据中国药典2015年版四部通则〈0861残留溶剂测定法〉及指导原则〈9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则〉相关规定对实施例1制得的无定型固体和实施例2制得的晶型B进行溶剂残留检测和加速试验，结果如表2：
表2无定型固体和晶型B的质量比较
试验结果表明，本申请的方法得到的晶型B无论在稳定性还是溶剂残留方面，效果都明显得到了改善。
Claims (9)
1.一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B，其特征在于，在X-射线衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：8.9±0.2°、14.0±0.2°、17.4±0.2°、18.6±0.2°、22.3±0.2°、25.1±0.2°、26.6±0.2°。
2.根据权利要求1所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B，其特征在于，所述的晶型B的X-射线衍射图谱如图2所示。
3.一种如权利要求1或2所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将噁唑烷酮类抗菌药物游离酸在有机溶剂中溶解，再和反溶剂混合，静置析晶，过滤、干燥得到所述的晶型B；所述的反溶剂为丙酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、氯仿、甲酸、乙酸、丙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯中的一种。
4.根据权利要求3所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B的制备方法，其特征在于，所述的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸对映体纯度大于99％，含有的6个非对映异构体在内的杂质总和小于1％。
5.根据权利要求4所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B的制备方法，其特征在于，所述的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸对映体纯度大于99.5％。
6.根据权利要求3所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求3所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B的制备方法，其特征在于，所述的反溶剂为丙酮。
8.一种如权利要求1或2所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B在制备抗生素药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B在制备抗生素药物中的应用，其特征在于，所述的药物包含噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B以及一种或多种可药用的惰性无毒载体。
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