CN106632481B - 一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型a及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A及其制备方法和应用,所述晶型A在X‑射线衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰:7.9±0.2°、8.5±0.2°、10.6±0.2°、15.3±0.2°、18.4±0.2°、19.8±0.2°、20.8±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°、23.4±0.2°、23.9±0.2°、24.5±0.2°、26.7±0.2°、27.6±0.2°、28.2±0.2°。该晶型A稳定性好,溶剂残留低,可用于制备药物组合物,在制备抗生素药物中具有重要的应用意义。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A及其制备方法和应用。
背景技术
由于人类对抗生素的过度使用,导致了细菌对现有抗生素日益严重的耐药性,研发新型抗菌药物变得迫在眉睫。欧洲专利EP2940024A1公开一种新型的噁唑烷酮类抗菌药物,化合物结构如式(1)所示:
研究结果显示,式(1)所示的噁唑烷酮类抗菌药物具有较同类药物更强的抗菌活性,尤其是抗多耐药菌活性,详见专利EP2940024A1中描述。式(1)药物的药用形式包括游离酸及其可药用盐类,如钠盐、镁盐及钙盐等盐类。
众所周知,在固体药物中普遍存在多晶型现象,晶型是影响药物质量和疗效的重要因素之一。近年来,国内制药企业开始逐渐重视对药物晶型的研究,了解固体药物的晶型有助于解决下列问题:保证固体原料药和制剂在生产运输贮存过程中的稳定性;通过多晶型药物的生物利用度筛选,增进药品的疗效;保证各生产批次的原料药和制剂晶型的一致性。
我们通过研究发现,根据欧洲专利EP2940024A1中描述的工艺,在N,N-二甲基甲酰胺中旋转蒸发后的得到式(1)游离酸(M=H)为无定型产品。相对于晶型的产品,无定型产品通常存在稳定性较差,有机溶剂残留比较高,难以烘干等缺点,因此有必要开发式(1)游离酸(M=H)的晶型产品。
发明内容
本发明提供了一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A,该晶型A同无定型相比,具有更好的稳定性,有机溶剂残留更低。
一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A,在X-射线衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰:7.9±0.2°、8.5±0.2°、10.6±0.2°、15.3±0.2°、18.4±0.2°、19.8±0.2°、20.8±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°、23.4±0.2°、23.9±0.2°、24.5±0.2°、26.7±0.2°、27.6±0.2°、28.2±0.2°。
其中,所述的噁唑烷酮类抗菌药物的结构式如式(2)所示:
申请人按照EP2940024A1的方法制备结构式如式(2)的噁唑烷酮类抗菌药物,经过X-射线粉末衍射检测为无定型态,与所述的晶型A明显不同;同时,稳定性试验和残留溶剂检测表明,该晶型A具有更好的稳定性和更低的溶剂残留。
作为优选,所述的晶型的X-射线衍射图谱如图2所示。
本发明还提供了一种所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A的制备方法,包括以下步骤:
将噁唑烷酮类抗菌药物游离酸在有机溶剂中溶解,再和反溶剂混合,静置析晶,过滤、干燥得到所述的晶型A;所述的反溶剂为水。所述噁唑烷酮类抗菌药物游离酸可以参考欧洲专利EP2940024A1的制备方法,得到如式(2)的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸。
作为优选,所述的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸对映体纯度大于99%,含有的6个非对映异构体在内的杂质总和小于1%。
作为优选,所述的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸对映体纯度大于99.5%。
作为优选,所述的有机溶剂为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
本发明还提供了一种如所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A在制备抗生素药物中的应用。
作为优选,所述的药物包含噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A以及一种或多种可药用的惰性无毒载体。所述的惰性无毒载体可以根据本领域技术人员已有的知识进行选择,包括药学上所用的稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂以及包裹剂等,例如磷酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、淀粉和明胶等。
同现有技术相比,该噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A在周围环境中很稳定,并且溶剂残留量小,可以用于制备药物组合物;在该制备方法所述的工艺参数范围内,重复多个批次,重现性极好。
附图说明
图1为实施例1制备的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的无定型固体的X-射线衍射图谱;
图2为实施例2制备的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A的X-射线衍射图谱。
具体实施方式
参照下列实施例说明本发明的特定实施方案,这些实施例是用以阐明本发明,而非以任何方式限制本发明。
实施例1噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的无定型固体的制备
按欧洲专利EP2940024A1合成结构式如式(3)的化合物,将式(3)化合物(197.3g,0.3mol)溶于甲醇(2.5L)和四氢呋喃(2.5L)的混合溶剂中,置换高纯氮气,加入10%Pd/C(40g),置换氢气,常温常压下加氢反应过夜,TLC(二氯甲烷/甲醇=20:1)检测反应完全。抽滤,滤饼用N,N-二甲基甲酰胺洗涤,滤液旋干,得到118.7g淡黄色固体,收率83%。
反应过程如下:
经液相检测:对映体纯度为99.1%及包括6个非对映异构体在内的杂质总和为0.9%。所得固体进行粉末X-射线衍射。
实施例2式(2)所示噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A的制备
取实施例1制备的无定型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸(3g)与二甲亚砜(9ml)混合,搅拌溶解,得澄清溶液。将此澄清溶液和水(27ml)混合,静止析晶,抽滤,真空干燥。所得固体进行粉末X-射线衍射。
实施例3式(2)所示噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A的制备
取实施例1制备的无定型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸(3g)与N,N-二甲基甲酰胺(9ml)混合,搅拌溶解,得澄清溶液。将此澄清溶液和水(18ml)混合,静止析晶,抽滤,真空干燥。所得固体进行粉末X-射线衍射。
性能试验1X-射线粉末衍射光谱:
测定仪器:EMPYREAN型衍射仪,PANALYTICAL
测定条件:
图1为实施例1制得的无定型固体的X-射线衍射图。
图2为实施例2制备的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A的X-射线衍射图谱,测定数据列于表1。
表1噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A的X-衍射测定数据
实施例3所制备的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A的X-射线衍射图谱与图2相同。
性能试验2晶型A和无定型固体的质量比较
根据中国药典2015年版四部通则〈0861残留溶剂测定法〉及指导原则〈9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则〉相关规定对实施例1制得的无定型固体和实施例2制得的晶型A进行溶剂残留检测和加速试验,结果如表2:
表2无定型固体和晶型A的质量比较
试验结果表明,本申请的方法得到的晶型A无论在稳定性还是溶剂残留方面,效果都明显得到了改善。
Claims (8)
1.一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A,其特征在于,在X-射线衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰:7.9±0.2°、8.5±0.2°、10.6±0.2°、15.3±0.2°、18.4±0.2°、19.8±0.2°、20.8±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°、23.4±0.2°、23.9±0.2°、24.5±0.2°、26.7±0.2°、27.6±0.2°、28.2±0.2°;
其中,所述的噁唑烷酮类抗菌药物的结构式如式(2)所示:
2.根据权利要求1所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A,其特征在于,所述的晶型A的X-射线衍射图谱如图2所示。
3.一种如权利要求1或2所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
将噁唑烷酮类抗菌药物游离酸在有机溶剂中溶解,再和反溶剂混合,静置析晶,过滤、干燥得到所述的晶型A;所述的反溶剂为水。
4.根据权利要求3所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A的制备方法,其特征在于,所述的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸对映体纯度大于99%,含有的6个非对映异构体在内的杂质总和小于1%。
5.根据权利要求4所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A的制备方法,其特征在于,所述的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸对映体纯度大于99.5%。
6.根据权利要求3所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
7.一种如权利要求1或2所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A在制备抗生素药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A在制备抗生素药物中的应用,其特征在于,所述的药物包含噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A以及一种或多种可药用的惰性无毒载体。
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- 2016-09-09 CN CN201610813285.XA patent/CN106632481B/zh active Active
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