MXPA06014458A - Cristal del compuesto de 1,2-dihidropiridina y metodo para producir el mismo. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona cristales de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona y procesos para su produccion.

Description

CRISTAL DEL COMPUESTO DE 1, 2-DIHIDROPIRIDINA Y MÉTODO PARA PRODUCIR EL MISMO Campo Técnico Esta invención se refiere a cristales del compuesto de 1 , 2-dihidropiridina, 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1 , 2-dihidropiridin-2-ona] que se proporcionan con acción antagonista contra receptor de ácido alfa-amino-3 -hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) y/o acción inhibitoria contra receptor de cainato y que son útiles como agentes terapéuticos o profilácticos para enfermedades neurodegenerativas u otras, así como su proceso de producción. Técnica Previa Los compuestos 1 , 2-Dihidropiridina presentan acción antagonista contra receptor AMPA y/o acción inhibitoria contra receptor cainato y son útiles como agentes terapéuticos o profilácticos para enfermedades neurodegenerativas y otras. En particular, 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-l, 2-dihidro piridin-2-ona (a continuación referido como compuesto (1) ) muestra acción antagonista significante contra el receptor AMPA (ver Documento de Patente 1) . Aunque el ejemplo 7 en el Documento de Patente 1 describe un proceso para producir el compuesto (1) , simplemente se describe "el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (etil acetato/hexano=l : 2) " y no hay descripción de la forma del compuesto obtenido. Documento de Patente WO01/96308 Descripción de la Invención Problema a resolverse por la Invención Cuando se utiliza como medicamento un compuesto que existe en polimorfismo cristalino, es necesario suministrar en forma estable el compuesto que tiene forma de cristal uniforme, de manera tal que la calidad uniforme y potencia consistente requeridas para el medicamento puedan garantizarse. También hay necesidad porque la forma de cristal sea capaz de mantener la misma calidad durante su almacenamiento y su proceso de formulación (tal como mezclado y granulación) . Ya que una sustancia de droga se emplea industrialmente en una gran cantidad, formas de cristal convenientes son aquellas que tienen alta concentración de explosión, alto límite y mínima energía de ignición, índice de explosividad y peligrosidad. En general, polvos que tienden a cargarse tienen gran adhesividad a otros objetos; y hay consideración respecto a su adhesión a artículos protectores o a la piel .

Cuando una sustancia de droga tiene capacidad de carga, resulta que la eficiencia de producción y trabajabilidad se reducen, si el compuesto se adhiere a un aspa rotatoria en una tapa de molienda en la fabricación del compuesto, o se adhiere con y aglomera en las máquinas de producción durante el proceso de formulación. Cuando una gran cantidad de polvos que tienen capacidad de carga se procesa a una escala industrial, hay la posibilidad de que ocurra explosión del polvo. Por lo tanto, se desea que un compuesto (cristal) que tenga débil capacidad de carga sea utilizado como la sustancia de droga. En cuanto a un compuesto que tiene alta actividad farmacológica (tal como la sustancia de droga) , el punto de vista para evitar exposición a los trabajadores y evitar contaminación de la instalación, hace conveniente que los polvos no tiendan a cargarse. 0 Por las razones dadas anteriormente, cuando el ingrediente farmacéutico activo de un medicamento se obtiene como una sustancia cristalina, convenientemente comprende una forma de cristal homogénea, tiene propiedades consistentemente preferibles y no contiene impurezas tales como metales. También ha habido necesidad por desarrollar un proceso para producir en forma estable estos cristales a una escala industrial.

De acuerdo con esto, un objeto de esta invención es proporcionar un cristal que comprende una forma de cristal homogénea del compuesto (1) y su proceso de producción. Medios para resolver el problema 0 Como resultado de los estudios intensos y diligentes, los presentes inventores descubrieron que ciertos solventes de cristalización pueden emplearse en la cristalización del compuesto (1) , para producir compuesto (1) , que comprende una forma de cristal homogénea en la cual se ha completado esta invención. Específicamente, la presente invención proporciona entre otros lo siguiente: (1) Un cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1 , 2-dihidropiridin-2-ona hidrato que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción [ 2 0 ± 0.2 grados) de 8.7 grados en difracción de rayos X en polvo (Hidrato) . (2) Un cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1 , 2-dihidropiridin-2-ona hidrato que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción [ 2 ? ± 0.2 grados) de 12.5 grados en difracción de rayos X en polvo (Hidrato) . (3) Un cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-l, 2-dihidropiridin-2-ona hidrato que tiene picos de difracción en ángulos de difracción [ 2 ? ± 0.2 grados) de 8.7 grados en difracción de rayos X en polvo (Hidrato) . (4) Un cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1 , 2-dihidropiridin-2-ona hidrato que tiene un pico de absorción en un número de onda de 1588 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarroja (método KBr) (Hidrato) . (5) Un cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil ) -1-fenil-l , 2-dihidropiridin-2-ona hidrato que tiene picos de absorción en números de onda de 1588 ± 1 c "1 y 751 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarroja (método KBr) (Hidrato) . (5-2) El cristal de conformidad con cualquiera de los ítems (1) a (3) que tiene un pico de absorción a números de onda de 1588 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarroja (método KBr) (Hidrato) . (5-3) El cristal de conformidad con cualquiera de los ítems (1) a (3) que tiene un pico de absorción a números de onda de 1588 ± 1 c "1 y 751 + 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarroja (método KBr) (Hidrato) . (5-4) El cristal de conformidad con cualquiera de los ítems (5), (5-2) y (5-3), que tienen un contenido de paladio de 20 ppm o menos, de preferencia 15 ppm o menos (Hidrato) . (6) Un cristal de 3- (2-cianofenil ) -5- (2-piridil) -1-fenil-1 , 2-dihidropiridin-2-ona hidrato que tiene picos de desplazamiento químico de alrededor de 146.7 ppm y alrededor de 123.3 ppm en un espectro de resonancia magnética de estado sólido 13C (Hidrato) . (7) Un proceso para producir un cristal 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-l, 2-dihidropiridin-2-ona hidrato de acuerdo con cualquiera de los ítems (1) a (5), (5-1), (5-2), (5-3), (5-4) y (6), el proceso comprende la etapa de cristalizar 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1 , 2-dihidropiridin-2-ona con el auxilio de uno o dos solventes de cristalización, seleccionados del grupo que consiste de un solvente alcohólico, un solvente alquil cetona y agua. (8) El proceso de conformidad con el ítem (7) , en donde el solvente de cristalización es un solvente mixto de acetona y agua . (9) El proceso de conformidad con el ítem (7) , en donde el solvente de cristalización es un solvente mixto de acetona y agua, con una proporción en volumen de 37:3 a 24:16, de preferencia un solvente mixto de acetona y agua, con una proporción en volumen de 9:1 a 7:3, y más preferiblemente un solvente mixto de acetona y agua, con una proporción en volumen de 8:2 formado al disolver los cristales en un solvente mixto de acetona y agua con una proporción en volumen de 9:1 y posteriormente agregar agua al solvente mixto. (10) El proceso de conformidad con cualquiera de los ítems (7) a (9) , en donde la cristalización se lleva a cabo a una temperatura de 60 a -30 grados C. (11) El proceso de conformidad con cualquiera de los ítems (7) a (9) , que comprende las etapas de calentar una solución de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1 , 2-dihidropiridin-2-ona disuelta en el solvente de cristalización a una temperatura de 50 grados C o más (de preferencia a la temperatura de reflujo del solvente de cristalización a 50 grados C, más preferible a una temperatura de 65 a 55 grados C) y posteriormente enfriar la solución a una temperatura de 10 a -20 grados C (de preferencia a una temperatura de 10 a 5 grados C) a una velocidad de enfriamiento de 40 a 5 grados C por hora (de preferencia a una velocidad de enfriamiento de 25 a 15 grados C por hora) . (12) El proceso de conformidad con cualquiera de los ítems (7) a (11) , en donde el solvente de cristalización se emplea en una proporción en volumen de 10- a 50-veces (v/p) con base en el peso de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-l, 2-dihidropiridin-2-ona.

La cantidad de solvente de cristalización de preferencia es de 30- a 50-veces (v/p) , más preferible aproximadamente 40-veces (v/p) en donde acetona y agua (9:1) se emplean como el solvente de cristalización y aproximadamente 45 veces (v/p) en donde acetona y agua (8:2) se emplean como el solvente de cristalización. (13) El proceso de conformidad con cualquiera de los ítems (7) a (12), en donde cristales de semilla (una pequeña cantidad de cristales de 3- (2-cianofenil) -5-(2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona hidrato) se agregan a una temperatura de 60 grados C o menos (de preferencia a una temperatura de 55 a 0 grados C, más preferible 55 a 35 grados C, y en particular aproximadamente 40 grados C) . (14) El proceso de conformidad con cualquiera de los ítems (7) a (13), los cristales se secan bajo presión reducida después de cristalización. (15) El proceso de conformidad con cualquiera de los ítems (7) a (14) , se deja que los cristales reposen en la atmósfera después de cristalización y el secado es bajo presión reducida. (15-1) El proceso de conformidad con cualquiera de los ítems (7) a (13), se deja que los cristales reposen en la atmósfera después de cristalización. (15-2) El proceso de conformidad con el ítem (14), se dejan que los cristales reposen en la atmósfera después de secado bajo presión reducida. (16) Un cristal anhidro de 3- (2-cianofenil) -5-(2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción [ 2 0 ± 0.2 grados) de 10.3 grados en una difracción de rayos X en polvo (forma Anhidra I) . (17) El cristal de conformidad con el ítem (16) que además tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción [ 2 0 ± 0.2 grados) de 19.1 grados en difracción de rayos X en polvo (forma Anhidra I) . (18) Un cristal anhidro de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona que tiene picos de desplazamientos químicos de alrededor de 9.0 ppm y alrededor de 125.6 ppm en un espectro de resonancia magnética nuclear de estado sólido 13C (forma Anhidra I). (19) Un cristal anhidro de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona que un pico de difracción a un ángulo de difracción [2 0 ± 0.2 grados) de 16.7 grados en difracción de rayos X en polvo (forma Anhidra V) . (20) El cristal de conformidad con el ítem (19) además tiene picos de difracción en ángulos de difracción [ 2 0 ± 0.2 grados) de 12.9 grados y 24.9 grados en difracción de rayos X en polvo (forma Anhidra V) . (21) Un cristal anhidro de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-l, 2-dihidropiridin-2-ona que tiene un pico de absorción a un número de onda de 1658 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo (método KBr) (forma Anhidra V) . (22) El cristal de conformidad con el ítem (21) que además tiene un pico de absorción en un número de onda de 501 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo (método KBr) (forma Anhidra V) . (23) Un cristal anhidro de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-l, 2-dihidropiridin-2-ona que tiene picos a desplazamientos químicos de alrededor de 145.9 ppm de alrededor de 137.7 ppm en un espectro de resonancia magnética nuclear de estado sólido 13C (forma Anhidra V) . (24) Un cristal anhidro de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-l, 2-dihidropiridin-2-ona que tiene picos de difracción en ángulos de difracción [ 2 0 ± 0.2 grados) de 23.7 grados y 25.0 grados en difracción de rayos X en polvo (forma Anhidra III) . (25) El cristal de conformidad con (24) que tiene picos de difracción en ángulos de difracción [ 2 ? ± 0.2 grados) de 5.7 grados y 9.5 grados en difracción de rayos X en polvo (forma Anhidra III) . (26) Medicamento que comprende el cristal de conformidad con el ítem (1) . (27) Una composición farmacéutica que comprende el cristal de conformidad con el ítem (1) . (28) Un agente terapéutico o profiláctico para una enfermedad neurodegenerativa aguda que comprende el cristal de conformidad con el ítem (1) . (29) Un agente terapéutico o profiláctico para neuropatía provocada por la fase aguda de desorden cerebro vascular, lesión en la cabeza, lesión de médula espinal o hipoxia, o neuropatía provocada por hipoglicemia, que comprende el cristal de conformidad con el ítem (1) . (30) Un agente terapéutico o para una enfermedad neurodegenerativa crónica que comprende el cristal de conformidad con el ítem (1) . (31) Un agente terapéutico o profiláctico para la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrópica o degeneración espino cerebelar, que comprende el cristal de conformidad con el ítem (1) . (32) Un agente terapéutico o profiláctico para epilepsia, encefalopatía hepática, neuropatía periférica, parkinsonismo, parálisis espástica, dolor, neuralgia, esquizofrenia, ansiedad, dependencia a drogas, náusea, vomito, disuria, deterioro de visión provocado por glaucoma, deterioro de audición provocado por antibióticos, o envenenamiento de alimentos, el agente comprende el cristal de conformidad con el ítem (1) . (33) Un agente terapéutico o profiláctico para encefalomielitis infecciosa, demencia cerebro vascular o demencia o síntoma neurológico provocado por meningitis, que comprende el cristal de acuerdo con el ítem (1) . (34) Un agente terapéutico o profiláctico para una enfermedad desmielinizante, que comprende el cristal de conformidad con el ítem (1) . (35) El agente terapéutico o profiláctico de conformidad con el ítem (33), en donde la encefalomielitis infecciosa es encefalomielitis de HIV. (36) El agente terapéutico o profiláctico de conformidad con el ítem (34), en donde la enfermedad desmielinizante encefalitis, encefalomielitis esporádica aguda, esclerosis múltiple, poliradiculoneuropatía aguda, síndrome de Guillain-Barre, poliradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, enfermedad de Marchifava-Bignami, mielinolitis pontomedular central, neuromielitis óptica, enfermedad de Devic, enfermedad de Balo, mielopatía asociada con HIV, mielopatía asociada con HTLV, leucoencefalitis multifocal progresiva o una enfermedad desmielinizante secundaria. (37) El agente terapéutico o profiláctico de conformidad con el ítem (36), en donde la enfermedad desmielinizante secundaria es lupus eritematoso de sistema nervioso central (CNS) , poliarteritis nodosa, síndrome de Sjoegren, sarcoidosis o vasculitis cerebral disociada . Efectos de la Invención 0 De acuerdo con la invención, ha sido posible que el compuesto (1) se produzca fácilmente como una forma de cristal homogénea en una escala industrial . Las formas de cristal de la invención tienen propiedades preferibles tales co o: sin capacidad de carga y son adecuadas para uso como un ingrediente activo de agentes terapéuticos o profilácticos para enfermedades neurodegenerativas u otras. Breve Descripción de los Dibujos 0] La Figura 1 muestra un espectro infrarrojo (método KBr) de los cristales obtenidos en el Ejemplo Bl . La Figura 2 muestra un espectro infrarrojo (método KBr) de los cristales obtenidos en el Ejemplo Cl . La Figura 3 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales obtenidos en el Ejemplo de Referencia Al .

La Figura 4 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales obtenidos en el Ejemplo Bl. La Figura 5 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales obtenidos en el Ejemplo Cl. La Figura 6 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales obtenidos en el Ejemplo DI. La Figura 7 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales como se describe en el Ejemplo El. La Figura 8 muestra un espectro de resonancia magnética nuclear en el estado sólido 13C (RMN) de los cristales obtenidos en el Ejemplo Bl . La Figura 9 muestra un espectro RMN de estado sólido 13C de los cristales obtenidos en el Ejemplo DI. La Figura 10 muestra un espectro RMN de estado sólido 13C de los cristales obtenidos en el Ejemplo Cl . La Figura 11 muestra patrones de difracción de rayos X en polvo del hidrato a diversas temperaturas . La Figura 12 muestra patrones de difracción de rayos X en polvo de hidrato bajo diversas humedades relativas . Mejor modo para llevar a cabo la invención Esta invención se describe en detalle a continuación . En esta especificación, "un cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona hidrato" es una forma de cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-l, 2-dihidropiridin-2-ona que contiene agua en el cristal y como tal la cantidad de agua contenida en la forma de cristal no está particularmente limitado; puede estar carente de una porción del agua en el cristal . El término también abarca la forma en donde el agua puede coexistir con agua de adhesión. Este "cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil- 1 , 2-dihidropiridin-2-ona hidrato" significa una forma de cristal que de preferencia es 1/2 a una molécula de agua por una molécula de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-l, 2-dihidropiridin-2-ona en el cristal, además puede contener 0 a 1/4 moléculas de agua de adhesión e incluso puede estar carente del 0 a 1/2 molécula de agua en el cristal . Específicamente, significa lo siguiente: (1) Un cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona 3/4 hidrato; (2) Un cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil- 1 , 2-dihidropiridin-2-ona monohidrato (carente de M en el cristal) ; (3) Un cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona 1/2 hidrato coexistente con V«, de agua de adhesión; y (4) Un cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1 , 2-dihidropiridin-2-ona 1/2 hidrato; y (5) Un cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1 , 2-dihidropiridin-2-ona monohidrato. Las formas de cristal de la invención son formas de cristal del hidrato del compuesto (1) con las características descritas a continuación. Aunque las condiciones de medición respectivas para patrones de distracción de rayos X en polvo y espectros de resolución infrarroja (método KBr) no se limitan particularmente, la medición, de preferencia deberá realizarse bajo las condiciones de medición para los patrones de distracción de rayos X en polvo y los espectros de absorción infrarroja (método KBr) como se describe a continuación. (1) Un cristal que tiene un pico de distracción a un ángulo de difracción [ 2 ? ± 0.2 grados) de 8.7 grados en difracción de rayos X en polvo; (2) Un cristal que tiene un pico de difracción a un ángulo difracción [ 2 ? ± 0.2 grados) de 12.5 grados en difracción de rayos X en polvo; (3) Un cristal que tiene picos de difracción en ángulos de difracción [ 2 0 ± 0.2 grados) de 8.7 grados y 12.5 grados en difracción de rayos X en polvo; (4) Un cristal que tiene picos de difracción en ángulos de difracción [2 0 ± 0.2 grados) mostrados en la Fig. 4 o Tabla 5 siguiente en una difracción de rayos X en polvo; (5) Un cristal que tiene un pico de absorción a una longitud de onda de 1588 + 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarroja (método KBr) ; (6) Un cristal que tiene picos de absorción a longitudes de onda de 1588 ± 1 cm"1 y 751 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo (KBr método) ; y (7) Un cristal que tiene picos de absorción a las longitudes de onda (cm"1) mostrados en la Fig. 1 o Tabla 2 siguiente en un espectro de absorción infrarrojo (método KBr) . Estos picos característicos en la difracción de rayos X en polvo no se observan en la forma de cristal obtenida por el proceso de producción descrito en el documento de patente 1 (ver ejemplo de referencia Al, Tabla 4 y Fig. 3 como se describe a continuación) .

En cuanto al ángulo de difracción [ 2 0 ) en el análisis de difracción de rayos X en polvo, errores en el ángulo de difracción en general pueden ocurrir dentro del intervalo de ±0.2 grados. Por lo tanto habrá de entenderse que los valores de los ángulos de difracción pueden incluir números en el orden de ± 0.2 grados. De acuerdo con esto, esta invención abarca no solo la forma de cristal que tiene ángulos de difracción completamente correspondientes de los picos en difracción de rayos X en polvo, si no también forma de cristal que tiene ángulos de difracción correspondientes de los picos dentro de los errores de aproximadamente ± 0.2 grados . Hidrato] En esta especificación, que "tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción [2 ? ± 0.2 grados) de 8.7 grados" significa "que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción [ 2 0 ) de 8.5 grados a 8.9 grados" . El término "que tiene un pico de difracción a un ángulo difracción [ 2 0 ± 0.2 grados) de 12.5 grados" significa "que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción [ 2 0 ) de 12.3 grados a 12.7 grados". En esta especificación "que tiene un pico de difracción a un número de onda de 1588 ± 1 cm"1" significa "que tiene un pico de absorción a un número de onda de 1587 a 1589 cm"1. " En esta especificación "que tiene picos de absorción a un número de onda de 1588 ± 1 cm"1 y 751 + 1 cm-1" significa "que tiene picos de absorción a un número de onda de 1587 a 1589 c "1 y de 750 a 752 cm"1" . En esta especificación "que tiene un pico de desplazamiento químico de alrededor de 146.7 ppm" significa "que tiene un pico sustancialmente equivalente a 146.7 ppm cuando un espectro RMN de estado sólido 13C se mide bajo condiciones normales o bajo a las condiciones sustancialmente iguales que aquellos descritos en esta especificación" . En esta especificación "que tiene un pico a desplazamientos químicos de alrededor de 123.3 ppm" significa "que tiene un pico sustancialmente equivalente a 123.3 ppm cuando se mide un espectro RMN de estado sólido 13C bajo condiciones normales o bajo condiciones sustancialmente iguales que aquellas descritas en esta especificación" . Forma Anhidra I] En esta especificación "que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción [ 2 0 ± 0.2 grados) de 10.3 grados" significa "que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción [ 20 ) de 10.1 grados a 10.5 grados". El término "que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción [ 2 0 ± 0.2 grados) de 19.1 grados" significa "que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción [ 2 0 ) de 18.9 grados a 19.3 grados" . En esta especificación "que tiene un pico de desplazamientos químicos de alrededor de 149.0 ppm" significa "que tiene un pico sustancialmente equivalente a 149.0 ppm, cuando un espectro de RMN estado sólido 13C se mide bajo condiciones normales o bajo condiciones preferencialmente iguales a aquellas descritas en esta especificación" . En esta especificación "que tiene un pico a desplazamientos químicos de alrededor de 125.6 ppm" significa "que tiene un pico sustancialmente equivalente a 125.6 ppm, cuando un espectro RMN de estado sólido 13C se mide bajo condiciones normales o bajo las condiciones sustancialmente iguales que aquéllas descritas en esta especificación" . Forma anhidra V] En esta especificación "que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción [ 2 0 ± 0.2 grados) de 16.7 grados" significa "que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción [ 2 ? ) de 16.5 grados a 16.9 grados". El término "que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción [ 2 0 ± 0.2 grados) de 12.9 grados" significa "que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción [2 0 ) de 12.7 grados a 13.1 grados". El término "que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción [2 ? ± 0.2 grados) de 24.9 grados" significa "que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción [20 ) de 24.7 grados a 25.1 grados" . En esta especificación "que tiene un pico de absorción a un número de onda de 1658 ± 1 cm"1" significa "que tiene un pico de absorción a un número de onda de 1657 a 1659 cm"1" . En esta especificación "que tiene un pico de absorción a un número de onda de 501 ± 1 cm"1" significa "que tiene un pico de absorción a un número de onda de 500 a 502 cm"1. " En esta especificación "que tiene un pico a desplazamientos químicos de alrededor de 145.9 ppm" significa "que tiene un pico a sustancialmente equivalente a 145.9 ppm, cuando un espectro RMN de estado sólido 13C se mide bajo condiciones normales o bajo las condiciones sustancialmente iguales a aquellas descritas en esta especificación" . En esta especificación "que tiene un pico a desplazamientos químicos de alrededor de 137.7 ppm" significa "que tiene un pico sustancialmente equivalente a 137.7 ppm, cuando un espectro RMN de estado sólido 13C se mide bajo condiciones normales o bajo condiciones sustancialmente iguales a aquellas descritas en esta especificación" .

Forma anhidra III] En esta especificación "que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción [ 2 0 ± 0.2 grados) de 23.7 grados" significa "que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción [ 2 0 ) de 23.5 grados a 23.9 grados". El término "que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción [ 2 ? ± 0.2 grados) de 25.0 grados" significa que tiene "que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción [ 2 0 ) de 24.8 grados a 25.2 grados". El término "que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción [ 2 ? ± 0.2 grados) de 5.7 grados" significa "que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción [2 0 ) de 5.5 grados a 5.9 grados" . El término de "que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción [20 ± 0.2 grados) de 9.5 grados" significa "que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción [ 2 0 ) de 9.3 grados a 9.7 grados". En esta especificación "un solvente alquil cetona" significa un solvente orgánico desde alquil cetona tal como acetona y etil metil cetona y de preferencia acetona. En esta especificación "un solvente alcohólico" significa un solvente orgánico de alcohol C1.6 tal como metanol, etanol, 1-propanol y 2 -propanol, y de preferencia metanol o 1-propanol.

En esta especificación "bajo presión reducida" no se limita particularmente a que sea 760 mm de Hg o menos; y de preferencia 760 a 0.1 mm de Hg, más preferiblemente de 50 a 0.1 mm de Hg, y más preferiblemente de 30 a 5 mm de Hg . Proceso de producción general para el Hidrato] El hidrato de esta invención puede producirse en forma estable a escala industrial al preparar el compuesto (1) de acuerdo con el ejemplo 7 en el documento de patente 1 (WO01/96308) o ejemplo de producción 3 (descrito a continuación) , disolver este compuesto (1) en un solvente específico por calentamiento y cristalizarlo por enfriamiento con agitación. El compuesto (1) a utilizarse en la cristalización puede ser cualquier forma hidrato, anhidro, amorfo, y cristalina (que incluye polimorfos cristales múltiples) e incluso puede ser una mezcla de los anteriores . Los solventes a utilizarse en la cristalización incluyen u miembro o un solvente mixto de dos miembros seleccionados del grupo que consiste de un solvente alcohólico, un solvente alquil cetona y agua. El solvente de preferencia es un solvente mixto de acetona y agua.

Cuando el solvente mixto de acetona y agua se emplea, su proporción de mezclado (proporción en volumen) es de preferencia de 37:3 a 24:16, más preferiblemente 9:1 a 7:3, y además más preferible a aproximadamente 8:2. El solvente mixto más preferido se deforma al disolver los cristales en un solvente mixto de acetona y agua (9:1) y posteriormente agregar agua al solvente mixto para preparar una solución de acetona y agua (8:2) . La cantidad de solvente empleado puede ser seleccionada apropiadamente entre el límite inferior y el imite superior, el límite inferior es una cantidad para disolver el compuesto (1) al calentar y el límite superior es una cantidad para no reducir significativamente el rendimiento de los cristales. La cantidad de solvente de cristalización de preferencia es de 10- a 50-veces (p/v) como una proporción en volumen con base en el peso del compuesto (1), más preferiblemente 30- a 50-veces (p/v) . Más preferible, la cantidad es aproximadamente 40-veces (p/v) si se utiliza acetona-agua (9:1); y es aproximadamente 45-veces (p/v) si se utiliza acetona-agua (8:2) . La temperatura a la cual el compuesto (1) se disuelve al calentar, puede seleccionarse apropiadamente como la temperatura para disolver el compuesto (1) dependiendo del solvente. La temperatura de preferencia es desde la temperatura del flujo del solvente de cristalización al 50 grados C, más preferiblemente de 65 a 55 grados C. Cualquier cambio en la velocidad de enfriamiento durante cristalización puede producir cristales con diferentes formas (polimorfismos) . Por lo tanto se desea que la cristalización se realice por ajuste conveniente de la velocidad de enfriamiento en consideración a efectos posibles en la calidad y tamaño de partículas de los cristales o semejantes. El enfriamiento de preferencia se realiza a una velocidad de 40 a 5 grados C por hora y más preferiblemente a una velocidad de 25 a 15 grados C por hora. La temperatura de cristalización final también puede ser seleccionada apropiadamente considerando el rendimiento y la calidad de los cristales o semejantes; y de preferencia es de 10 a -25 grados C. En la cristalización, pueden o no agregarse cristales de siembras, que comprenden una pequeña cantidad de cristales de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1 , 2-dihidropiridin-2-ona hidrato. No hay limitación particular a la temperatura en la cual los cristales de siembra se agregan. La temperatura de preferencia es 60 grados C o menos, más preferiblemente de 55 a O grados C, aun más preferible de 55 a 35 grados C, y en especial aproximadamente 40 grados C. Los cristales precipitados pueden separarse por filtración usual, lavarse con solvente de ser necesario y después secarse para producir los cristales deseados. El solvente para utilizar en lavar los cristales es común en el solvente de cristalización y de preferencia es un solvente mixto de acetona-agua (9:1 a 1:1), más preferible un solvente mixto de acetona-agua (aproximadamente 1:1). Método de Secado para Cristales] Los cristales separados por la filtración pueden secarse al permitir que reposen en la atmósfera, cuando sea apropiado o por calentamiento. El tiempo durante el cual el solvente residual se retira por debajo de la cantidad predeterminada, puede seleccionarse apropiadamente como el tiempo de secado, dependiendo de la cantidad de producción, el aparato de secado, la temperatura de secado o semejantes. El secado puede realizarse ya sea bajo aeración o bajo presión reducida. El nivel de reducción de presión puede ser seleccionado apropiadamente, dependiendo de la cantidad de producción, el aparato de secado, la temperatura de secado o semejantes. Los cristales obtenidos pueden permitirse que reposen en la atmósfera después de secar, de ser necesario. Los cristales producidos por el proceso anteriormente mencionado comprenden una forma de cristal homogénea. Al proporcionarse con las propiedades preferibles tal que sea estable, no tiene tendencia a trasformarse fácilmente en otras formas de cristal o amorfas, y no es higroscópico, estos cristales son adecuados para formulación. El uso del compuesto (1) como un agente terapéutico para enfermedades neurodegenerativas u otras, se describe completamente en el documento de patente 1. Las formas de cristal de la invención pueden utilizarse como el ingrediente activo en el agente terapéutico para enfermedades neurodegenerativas u otras. Toda la descripción del documento de patente 1 de esta manera se incorpora aquí en esta especificación por referencia. Cuando un compuesto de esta invención se va a utilizar como un medicamento, normalmente se formula con ingredientes farmacéuticos convenientes, para preparar productos farmacéuticos para uso. No obstante, el uso de una forma de sustancia de droga del compuesto de la invención como medicamento no deberá negarse . Los ingredientes farmacéuticos pueden incluir excipientes, aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes para corrección del gusto, emulsificantes, surfactantes, auxiliares de distribución, agentes de suspensión, agentes isotonificantes, agentes amortiguadores, conservadores, antioxidantes, estabilizantes, mejoradores de absorción y semejantes, todos los cuales en general se emplean en medicamentos. Si se desea, estos agentes pueden combinarse para uso . Los excipientes pueden incluir por ejemplo lactosa, azúcar suave blanca, glucosa, almidón de maíz, manitol, sorbitol, almidón, alfa almidón, dextrina, celulosa cristalina, anhídrido silícico ligero, silicato de aluminio, silicato de calcio, aluminometasilicato de magnesio, hidrógenofosfato de calcio y semejantes. Los aglutinantes pueden incluir por ejemplo alcohol polivinílico, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábiga, tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sodio, polivinilpirrolidona, macrogol y semejantes. Los lubricantes pueden incluir por ejemplo estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio, talco, polietilen glicol, sílice coloidal y semejantes.

Los agentes desintegrantes pueden incluir por ejemplo celulosa cristalina, agar, gelatina, carbonato de calcio, hidrógencarbonato de sodio, citrato de calcio, dextrina, pectina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa calcio, croscarmelosa sodio, carboximetil almidón, carboximetil almidón sodio y semejantes. Los agentes colorantes pueden incluir sesquióxido de hierro, sesquióxido de hierro amarillo, carmín, caramelo, beta-caroteno, óxido de titanio, talco, fosfato de sodio riboflavina, laca de aluminio amarilla y semejantes, que han sido aprobados como aditivos para medicamentos . Los agentes para corrección del gusto pueden incluir polvo de cacao, mentol, polvo aromático, aceite de menta, borneol, corteza de canela en polvo, y semejantes . Los emulsificantes o los surfactantes pueden incluir estéril trietanolamina, lauril sulfato de sodio, ácido lauril aminopropiónico, lecitina, monoesterato glicerina, éster de ácido graso sacarosa, éster de ácido graso glicerina y semejantes. Los auxiliares de disolución pueden incluir polietilen glicol, propilen glicol, benzil benzoato, etanol, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, Polysorbate 80, nicotinamida y semejantes . Los agentes de suspensión pueden incluir, además de los surfactantes, polímeros hidrofílicos tales como alcohol polivínilico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Los agentes isotonificantes pueden incluir glucosa, cloruro de sodio, manitol, sorbitol y semejantes. Los agentes amortiguadores pueden incluir amortiguadores de fosfato, acetato, carbonato, citrato y semejantes . Los conservadores pueden incluir metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, alcohol benzílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico y semejantes. Los antioxidantes pueden incluir sulfito, ácido ascórbico, alfa-tocoferol y semejantes. Los estabilizantes pueden incluir aquellos generalmente empleados en medicamentos. Los mejoradores de absorción pueden incluir aquellos generalmente empleados en medicamentos. Los productos farmacéuticos anteriormente descritos pueden incluir: agentes orales tales como tabletas, polvos, granulos, cápsulas, jarabes, trociscos e inhalaciones; preparaciones externas tales como supositorios, ungüentos, ungüentos oftálmicos, cintas, soluciones oftálmicas, gotas nasales, gotas para los oídos, cataplasmas y lociones; e inyecciones. Los agentes orales pueden combinarse apropiadamente con los auxiliares anteriormente descritos para formar preparaciones. Además, las superficies de los agentes pueden revestirse, de ser necesario. Las preparaciones externas pueden prepararse apropiadamente con los auxiliares, en particular excipientes, aglutinantes, agentes de corrección de gusto, emulsificantes, surfactantes, auxiliares de disolución, agentes de suspensión, agentes isotonificantes, conservadores, antioxidantes, estabilizantes o mejoradores de absorción para formar las preparaciones . Las inyecciones pueden combinarse apropiadamente con los auxiliares, en particular emulsificantes, surfactantes, auxiliares de disolución, agentes de suspensión, agentes isotonificantes, conservadores, antioxidantes, estabilizantes o mejoradores de absorción, para formar las preparaciones. Cuando el compuesto de esta invención se va a utilizar como un medicamento, su nivel de dosis puede diferir dependiendo de los síntomas, edades u otros. El compuesto normalmente se suministra en una sola administración o en administraciones divididas, 2 a 6 veces diariamente en las siguientes dosis: de 0.05 a 10 mg (de preferencia de 0.1 a 5 mg) en el caso de un agente oral; de 0.01 a 10 mg (de preferencia de 0.05 a 5 mg) en el caso de una preparación externa; y 0.01 a 5 mg en el caso de una inyección. Aquí, las cantidades actuales a administrarse se indican con respecto al agente oral y la inyección, mientras que la cantidad que se absorbe por el cuerpo se indica con respecto a la preparación externa. Las preparaciones para uso terapéutico o profiláctico en humanos, que contienen cristal de hidrato de 3- (2-cianofenil) -5- (2 -piridil) - 1- fenil- 1, 2-dihidropiridin-2-ona (compuesto (1) ) de acuerdo con la invención, pueden obtenerse por métodos generales que se aceptan en la farmacia de producción. Los ejemplos de formulación específicos de preparaciones se ilustran a continuación . El compuesto de la invención es decir 3- (2-ciano-fenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-l, 2-dihidropiridin-2-ona] , lactosa, e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, se mezclaron. Polivinilpirrolidona disuelta en una cantidad apropiada de agua purificada después se utiliza para granular en húmedo a la mezcla. Estos granulados se secaron y después controlaron en tamaño. Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y estearato de magnesio se mezclaron en los granulados resultantes después de lo cual se forman en tabletas . Las tabletas obtenidas se revistieron en película con una solución acuosa de la base de revestimiento (una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa, talco, Macrogol 6000, óxido de titanio y sesquióxido de hierro amarillo) . Las cantidades de los materiales respectivos a utilizarse por tableta, se ilustran en la tabla siguiente. Tabla *1: 3- (2-Cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1 , 2- dihidropiridin-2-ona (Hidrato) *2: Mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa, talco, Macrogol 6000, óxido de titanio y sesquióxido de hierro amarillo.

Ejemplos Esta invención se describirá específicamente en detalle mediante los siguientes ejemplos; sin embargo la invención no habrá de limitarse a esos ejemplos.

(Ejemplo de producción 1) Síntesis de 5- (2-piridil) -1-fenil-1 , 2-dihidropiridin-2-ona Después de que un reactor se purga con nitrógeno, una mezcla de 5- (2-piridil ) -1 , 2-dihidropiridin-2-ona (7.33 kg: WO2004/009553) , trifenilboroxina (9.0 kg) , acetato de cobre (anhidro) (0.80 kg) , agua (0.50 kg) , piridina (7.1 kg) , y N,N-dimetilformamida (66.7 kg) , se agita en un reactor a temperatura interna de 28 grados C por 1 hora. Mientras que el aire del cual se ajustó la concentración de oxígeno a 9% con nitrógeno, se sopló al reactor a una velocidad de 30 L/min, la mezcla de reacción se agita a 39-40 grados C (temperatura interna) por 16 horas para dar la mezcla de reacción ÍA. Agua (191 kg) y amoníaco acuoso al 25% (85.8 kg) se cargan en un reactor separado y enfrían con agua fría a 8.7 grados C. La mezcla de reacción ÍA se agrega al reactor durante 3 minutos . La mezcla de reacción se agita por 4 horas a enfriamiento con agua fría. Los precipitados en la mezcla de reacción se recolectan por filtración con una centrífuga y el residuo filtrado se lava con 65 kg de agua. Los precipitados, agua (97 kg) , y amoníaco acuoso al 25% (43.5 kg) se vaciaron en un reactor y agitaron por 1 hora, mientras que la temperatura se mantiene con agua caliente (25 grados C) . Los precipitados en la mezcla de reacción se recolectan por filtración con una centrífuga y el residuo filtrado se lava con 32.6 kg de agua. Los precipitados luego se secan bajo presión reducida (60 grados C; 18 horas) para dar 9.6 kg de 5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona . XH RMN (400 MHz DMSO-d6): d 8.61-8.50 (m, ÍH) , 8.36 (d, ÍH) , 8.29 (dd, ÍH) , 7.90 (d, ÍH) , 7.80 (ddd, ÍH) , 7.56-7.45 (m, 5H) , 7.27 (dd, ÍH) , 6.62 (d, ÍH) . (Ejemplo de Producción 2) Síntesis de 3 -bromo- 5- (2 -piridil) -1-fenil- 1, 2-dihidropiridin-2-ona - (2 -Piridil) -1-fenil -1, 2-dihidropiridin-2-ona (200 g) , N-bromosuccinimida (157.7 g) ? y etil acetato (4 L) se agregan a un reactor de 10 L y la mezcla de reacción se agita bajo una corriente de nitrógeno a 30 grados C (temperatura externa) por 9 horas y 20 minutos. Solución de hidrosulfito al 3% (2 L) y tolueno (2 L) se agrega a la mezcla de reacción y después se agita a 55 grados C (temperatura externa) por 30 minutos. Después de terminar la reacción, la capa acuosa (capa inferior) en la mezcla de reacción se separa, y después la capa orgánica se lava con agua (2 L) cuatro veces. El solvente se evapora con agitación bajo presión reducida. Subsecuentemente, mayor adición de 1,2-dimetoxietano (4 L) y concentración bajo presión reducida dio un producto crudo de 3-bromo-5- (2-piridil) -1-fenil-1 , 2-dihidropiridin-2 -ona . (Ejemplo de producción 3) Síntesis de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1 , 2-dihidropiridin-2-ona Al reactor que contiene la cantidad completa del producto crudo de 3 -bromo- 5- (2 -piridil) -1-fenil-1 , 2-dihidropiridin-2-ona obtenido como residuo después de concentración en el Ejemplo de producción 2, se agregan 2- (1 , 3 , 2-dioxaborinan-2-il) benzonitrilo (214.9 g) , acetato de paladio (3.44 g) , trifenilfosfina (16.07 g) , yoduro cuproso (7.29 g) , 1 , 2-dimetoxietano (3.1 L) y carbonato de potasio (158.8 g) . Agitación al calentar se lleva a cabo a 70 grados C (temperatura externa) bajo una atmósfera de nitrógeno por 30 minutos y después al calentar bajo reflujo por 4 horas. Subsecuentemente, etil acetato (2.5 L) se agrega a la mezcla de reacción a 70 grados C (temperatura externa) y la mezcla se agita por 10 minutos. La mezcla de reacción se filtra y el residuo filtrado se lava con etil acetato (2.5 L) . Este filtrado entero se transfiere a un reactor al cual amoníaco acuoso al 12.5% (5 L) se agrega adicionalmente. Agitación se lleva a cabo a 60 grados C (temperatura externa) por 53 minutos. La capa inferior (capa acuosa) en la mezcla de reacción, se separa. Salmuera al 5% (2.5 L) y amoníaco acuoso al 25% (2.5 L) se agregan a la capa orgánica restante. Después de agitar, la inferior (capa acuosa) se separa. Salmuera al 5% (5 L) se agrega adicionalmente a la capa orgánica restante. Después de agitar, la inferior (capa acuosa) se separa. La capa orgánica restante se concentra bajo presión reducida y después se agrega acetona (4 L) seguido por concentración bajo presión reducida.

Acetona (7.2 L) y agua (0.8 L) se agregan a este residuo, y se disuelven por agitación a 60 grados C (temperatura externa) por 1 hora y 10 minutos. A continuación, se lleva a cabo enfriamiento a 38 grados C (temperatura externa) por 18 minutos con agitación. A la mezcla de reacción se agrega 1 g de cristales de siembra, cristales de hidrato de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridii) -1-fenil-1 , 2-dihidropiridin-2-ona . La agitación se lleva a cabo a 35 grados C (temperatura externa) por 30 minutos. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se agita a una temperatura externa que se reduce por 5 grados C cada 30 minutos, y se agita a una temperatura externa de 10 grados C por 17 horas. Agua (2.29 L) se agrega por gotas a la mezcla de reacción con agitación durante un periodo de 3 horas y 10 minutos. Después de agregar, la agitación continúa por 1 hora y 20 minutos más. La mezcla de reacción se filtra y el residuo filtrado se lava con 2 L de acetona al 50%-agua para dar 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona (526.28 g) como una torta húmeda, que corresponde a 168.3 g como peso seco. Conversión de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1 , 2-dihidropiridin-2-ona en la torta húmeda a peso seco.

La torta húmeda obtenida (4.378 g) se pesa y seca bajo presión reducida a 50 grados C por 4 horas para dar 1.4005 g de un polvo seco. Valor convertido como peso seco (1.4005/4.378) x 526.28 = 168.3 g Determinación de contenidos en peso de acetona y agua en la torta húmeda de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil- 1 , 2-dihidropiridin-2-ona Análisis de cromatografía de gases de la torta húmeda obtenida bajo las condiciones descritas a continuación evalúa que la torta húmeda obtenida en el Ejemplo de producción 3 contiene 168 mL de acetona y 186 mL de agua . Condiciones de análisis cromatográfico de gases : Columna: DB-WAX (30 m x 0.53 mm, 1 µ m) ; detector: TCD; temperatura de horno: 60 grados C (8 min), 60-180 grados C (70 grados C/min) , 180 grados C (5 min) ; temperatura de detector: 210 grados C; temperatura de entrada: 150 grados C; flujo de columna: 5.0 mL/min; proporción de división: (1:4); volumen de inyección: 2 µ L (Ejemplo IX) Cristalización de 3- (2-ciano-fenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona (Hidrato) Un matraz de 10 L se carga con 526.28 g de 3-(2-cianofenil) -5- (2 -piridil) - 1- fenil- 1, 2-dihidropiridin-2 -ona obtenida como la torta húmeda en el Ejemplo de producción 3. De acetona-agua preparada a partir de 5890 mL de acetona y 490 mL de agua, se agregan 5.5 L al matraz y calientan. La filtración se lleva a cabo después de disolución. Mientras que el matraz de 10 L y el residuo filtrado se lavan con el total restante de acetona-agua, todo el filtrado se transfiere a un matraz de 10 L. La mezcla se agita a una temperatura externa de 40 grados C, y después de que la temperatura interna alcanza 40 grados C, la temperatura externa se ajustó a 35 grados C. A continuación, 842 mg de hidrato de 3-(2cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-l, 2-dihidropiridin-2-ona se agregan a la mezcla. Después de agitar la mezcla por 30 minutos, la temperatura externa se cambia a 30 grados C, y después a 25 grados C después de 30 minutos. La temperatura externa se reduce por 5 grados C cada 30 minutos, después de lo cual a un valor tan bajo como 15 grados C. Después de agitar la mezcla a una temperatura externa de 15 grados C por 30 minutos, la temperatura externa se reduce más a 8 grados C y la agitación continua por 1 hora.

A la mezcla se agregan por gotas 842 mL de agua a 11 grados C (temperatura interna) durante un periodo de 1 hora y 10 minutos. Una hora después de terminar la adición, la temperatura externa se cambió a 0 grados C y la mezcla se agita por 40 minutos. La temperatura externa se reduce a -20 grados C y la agitación se continúa por 15 horas. Los precipitados en la mezcla se recolectan por filtración. Después de lavar los precipitados con 1700 mL de acetona al 50%-agua, se secaron bajo aeración por 50 minutos. Subsecuentemente, estos precipitados se secan con un secador de vibración a 40 grados C bajo presión reducida por 11 horas y se secaron adicionalmente a 60 grados C por 3 horas. Después de que la temperatura del secador se enfría a la temperatura ambiente, la atmósfera externa se aspira en el secador a 950 hpa por 4 horas para dar 172.4 g de 3- (2cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-l, 2-dihidropiridin-2-ona (forma cristal del hidrato) . H RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 8.61-8.57 (m, ÍH) , 8.53-8.52 (tipo d, ÍH) , 8.47 (d, ÍH) , 8.01 (d, ÍH) , 7.92 (d, ÍH) , 7.86-7.81 (tipo-t, ÍH) , 7.79-7.76 (tipo-t, ÍH) , 7.72(d, ÍH) , 7.61-7.48 (m, 6H) , 7.31-7.28 (m, ÍH) . Paladio Residual: 15 ppm (Ejemplo de Referencia Al) Producción de cristales anhidros de 3- (2-cianofenil) -5- (2 -piridil) -1-fenil- 1, 2-dihidopiridin-2-ona (Forma Anhidra II) En la misma forma que en el procedimiento después de procesamiento de reacción descrito en el ejemplo 7 en WO01/96308, la producción se lleva a cabo a continuación. El método de síntesis para 3- (2-cianofenil) -5- (2 -piridil) -1-fenil- 1, 2-dihidropiridin-2-ona Nombre alterno: 2- (2-oxo-l-fenil-5- (piridin-2-ilo) -1 , 2-dihidropiridin-3-il) benzonitrilo] se describe en el Ejemplo 7 en O01/96308 así como el Ejemplo de producción 3 anterior. Etil acetato (400 mL) se agrega a 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil- 1, 2-dihidropiridin-2-ona (8 g) . La mezcla se calienta a 60 grados C en un baño caliente. Acetato adicional (160 mL) se agrega a la mezcla y los sólidos se disuelven por calentamiento a 70 grados C en el baño caliente. Después, n-hexano (80 mL) se agrega a esta solución, el solvente se evapora bajo presión reducida para dar 7.7 g de un polvo amarillo pálido. XH RMN (400MHz, DMS0-d6) : d 8.59-8.57 ( , ÍH) , 8.53 (d, ÍH) , 8.47 (d, ÍH, ) , 8.01 (d, ÍH) , 7.92 (d, ÍH) , 7.83 (ddd, ÍH) , 7.80-7.76 (m, ÍH) , 7.73-7.71 (tipo d, ÍH) , 7.61-7.48 (m, 6H) , 7.30 (dd, ÍH) . 0] (Ejemplo Bl) Producción de cristales de hidrato de 3- (2-cianofenil) -5-(2-piridil) -1-fenil-l, 2-dihidropiridin-2-ona (Hidrato) Un recipiente de retorta de 500 mL, se cargó con 7 g de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1 , 2-dihidropiridin-2-ona. Al recipiente se agregan 280 mL de acetona al 90% en agua preparados a partir de 252 mL de acetona y 28 mL de agua. La mezcla se agita con calentamiento en un baño de agua y se disuelve bajo reflujo (baño de agua: 65 grados C) . Después de que se confirma la disolución, el baño de agua se enfría a 50 grados C. Después de adición de 35 mL de agua, 140 mg de cristales de siembra una pequeña cantidad de cristales de hidrato de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona] se agrega al recipiente a una temperatura interna de 50 grados C. Un baño de termostato se emplea para enfriar la mezcla a -20 grados C a una velocidad de enfriamiento de aproximadamente 35 grados C/hora. Después de agitar la mezcla a -20 grados C por 1 hora, los sólidos precipitados se recolectaron por filtración y secaron bajo presión reducida (a una temperatura externa de 30 grados C por 1 hora y después a 60 grados C por 2 horas) . Los polvos secos obtenidos (6.3 g) se transfieren a un plato Petri y se deja que reposen en la atmósfera por 17 horas (humedad antes de reposar: 55.4%; humedad después de reposar durante la noche: 61.6%) para dar 6.2 g de cristales de hidrato de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) - 1- fenil- 1, 2-dihidropiridin-2-ona . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.61-8.57 (m, ÍH) , 8.53 (d, ÍH) , 8.47 (d, ÍH, ) , 8.01 (d, ÍH) , 7.92 (d, ÍH) , 7.83 (ddd, ÍH) , 7.78 (ddd, ÍH) , 7.73-7.71 (tipo d, ÍH) , 7.61-7.48 (m, 6H) , 7.30 (dd, ÍH) . (Ejemplo Cl) Producción de cristales de anhidro de 3- (2-cianofenil) -5- (2 -piridil) -1-fenil- 1 , 2-dihidropiridin-2-ona (Forma Anhidra V) Un recipiente 500 mL se carga con 9 g de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil- 1 , 2-dihidropiridin-2-ona (forma cristal de hidrato) . Acetona (360 mL) se agrega al recipiente y la mezcla se agita con calentamiento bajo reflujo (a 70 grados C en un baño de agua) . Después de disolución, la mezcla se filtra por succión y el filtrado se concentra a 75 grados C bajo presión normal, para solidificar. Después de que los sólidos se muelen finamente en un mortero, una solución de acetona-agua preparada a partir de 216 mL de acetona y 54 mL de agua se agrega a los sólidos.

La mezcla se agita a un calentamiento bajo reflujo (a 75 grados C en un baño de agua) . Después de disolución, la mezcla se agita adicionalmente con calentamiento bajo reflujo por 2 horas y 40 minutos. Subsecuentemente, la temperatura del baño de agua para la mezcla (temperatura externa) se enfría a temperatura ambiente a una velocidad de enfriamiento de 10 grados C/hora, y se agita a temperatura ambiente por 16 horas. Los precipitados en la mezcla de reacción se filtran con succión y después secan bajo presión reducida (una temperatura externa de 20 grados C por 40 minutos y después a 60 grados C por 3 horas) para dar 7.2 g de cristales anhidros de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1 , 2-dihidropiridin-2-ona . XH NMR (400MHz, DMS0-d6) : d 8.61-8.57 (m, ÍH) , 8.53 (d, ÍH) , 8.47 (d, ÍH, ) , 8.01 (d, ÍH) , 7.92 (dd, ÍH) , 7.83 (ddd, ÍH) , 7.78 (ddd, ÍH) , 7.72 (dd, ÍH) , 7.61-7.48 (m, 6H) , 7.31-7.28 (m, ÍH) . (Ejemplo DI) Producción de los cristales de anhidro de 3- (2-cianofenil) -5- (2 -piridil) -1-fenil- 1 , 2-dihidropiridin-2-ona (Forma Anhidra I) Un recipiente de 1-L se carga con 8 g de 3- (2-cianofenil) -5- (2 -piridil) -1-fenil- 1 , 2-dihidropiridin-2-ona (Hidrato) . Etil acetato (480 mL) se agrega al recipiente y la mezcla se agita con calentamiento bajo reflujo (en un baño de aceite) para efectuar la disolución. El calentamiento se detiene y la agitación se deja que continúe mientras que el recipiente estaba en el baño de aceite (con enfriamiento gradual) . En el punto en que la temperatura interna alcanza 50.9 grados C, 0.2 g de cristales de siembra de 3- (2-cianofenil) -5- (2 -piridil) - 1- fenil- 1, 2-dihidropiridin-2-ona (Forma anhidro cristal)] se agrega a la mezcla. Subsecuentemente, la agitación continúa hasta que la temperatura interna alcanzó 31.3 grados C. La mezcla se agitó por 2 horas adicionales en un baño de hielo. Los cristales precipitados se recolectan por filtración y secan bajo aeración (50 grados C/18 horas) para dar 5.8 g de cristales anhidros de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) - 1-fenil -1 , 2-dihidropiridin-2-ona. H RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 8.58 (d, ÍH) , 8.53 (d, ÍH) , 8.47 (d, ÍH, ) , 8.01 (d, ÍH) , 7.93 (d, ÍH) , 7.83 (ddd, ÍH) , 7.78 (d, ÍH) , 7.72 (d, ÍH) , 7.61-7.48 (m, 6H) , 7.32-7.27 (m, ÍH) . Estabilidad física en operación de mezclado en la presencia de agua o solución mixta de agua-etanol (1:1) (Procedimiento de Operación) Aproximadamente 150 mg de cristales respectivos se colocan en un mortero de ágata, y la operación de mezclado se lleva a cabo a temperatura ambiente por unos cuantos minutos mientras que la adición por gotas de agua (o solución mixta de agua-etanol (1:1)) continúa. Subsecuentemente, cristales respectivos se secan a aproximadamente 60 grados C por 2 a 3 horas. (Resultados) El análisis de difracción de rayos X en polvo mostró que los cristales obtenidos en el Ejemplo de referencia Al se sometieron a un cambio en forma de cristal durante la operación de mezclado en la presencia de agua o una solución mixta de agua-etanol (1:1) y la misma forma de cristal que la obtenida en el Ejemplo DI aumentó en cantidad. El análisis de difracción de rayos X en polvo mostró que los cristales respectivos obtenidos en el Ejemplo Bl, Ejemplo Cl y Ejemplo DI, no exhibieron cambio en forma de cristal y físicamente fueron estables en la presencia de agua o una solución mixta de agua-etanol (1:1) . Influencia de cambio en temperatura y humedad en Hidrato. (Aparato) Sistema DTA de rayos X Rigaku: RINT-2000 fabricado por Rigaku Corporation (Método de Operación) Los cristales obtenidos en el Ejemplo Bl (Hidrato) se molieron en un mortero y muestrearon en una placa de vidrio con diámetro de 13 -mm. Se llevó a cabo medición bajo las siguientes condiciones. Rayos X en uso: Rayo de CuKa Voltaje de Tubo: 40 kv Corriente de Tubo: 200 mA Ranura Divergente: 1/2 grados Ranura receptora : 0.3 mm Ranura de dispersión: 1/2 grados Velocidad de exploración: 2 grados/minuto Etapa de exploración: 0.01 grado Intervalo de exploración [2 0 ) : 5 a 40 grados La medición de temperatura se cambió como sigue a su vez y se midieron patrones de difracción de rayos X en polvo a las temperaturas respectivas en secuencia: 30, 40, 50, 60, 70, 80, 100, 70, 60, 50, 40 y grados C. (Resultados) La Figura 11 muestra los patrones de difracción de rayos X en polvo de Hidrato a las temperaturas respectivas anteriores. Los cambios en los patrones de difracción de rayos X en polvo revelan que los cristales del Ejemplo Bl (Hidrato) transforman a los mismos cristales que los cristales del Ejemplo El (forma Anhidra III) a aproximadamente 60 grados C o más, y regresan de nuevo a Hidrato cuando se reduce la temperatura. Se cambió la medición de humedad como sigue a su vez y se midieron los patrones de difracción de rayos X en polvo a las humedades respectivas en secuencia: 4, 5, 10, 15, 20, 50, 90, 50, 15, y 5 % de RH (humedad relativa) . (Resultados) La Figura 12 muestra los patrones de difracción de rayos X en polvo de Hidrato a las humedades respectivas anteriores. De cambios en los patrones de difracción de rayos X en polvo, patrones reversibles de la forma Hidrato y anhidro III, se observaron bajo la humedad de más o menos aproximadamente 10% de RH. Se confirma que los cristales del Ejemplo Bl (Hidrato) cambian a la forma Anhidra III bajo humedad de aproximadamente 10% de RH o menos y permanece Hidrato bajo la humedad de aproximadamente 10% RH o más. Estos experimentos respecto a la influencia de cambios en temperatura y humedad en Hidrato, y el Ejemplo IX revela que el estado de los precipitados antes de secado con aire fueron los mismos cristales que aquellos del Ejemplo El (forma Anhidra III) o una mezcla de forma Anhidra III e Hidrato, que es un intermediario útil para la producción de Hidrato. Energía de Ignición mínima y límite de concentración de explosión inferior. (Método de operación) Una cantidad apropiada de Hidrato correspondiente a una concentración se dispuso uniformemente en un plato de muestra de un aparato para prueba de explosión de polvo de tipo explosión. 50 kPa de aire se comprimen en un tanque de presión de 1.3 L, y el aire se introduce en un cilindro de vidrio al abrir una válvula operada por solenoide para formar nubes de polvo. Un electrodo de descarga se suministra con energía después de 0.1 segundo después de la abertura de la válvula operada por solenoide. El criterio de ignición es un arribo de flama a una marca de ignición establecida a 100 mm sobre el electrodo de descarga. (Condiciones de medición para límite de concentración de explosión menor) Temperatura de ambiente de medición: 24 grados C Humedad: 49% Presión de chasquido del aire comprimido: 50 kPa Tiempo de inicio de ignición: 0.1 segundo Repetición de prueba de ignición: 5 veces Energía de descarga de Ignición: 10 J (Condiciones de medición para energía de ignición mínima) Temperatura de ambiente de medición: 24 grados C Humedad: 49% Presión de chasquido del aire comprimido: 50 kPa Tiempo de inicio de ignición: 0.1 seg Repetición de prueba de ignición: 10 veces (Aparato) Aparato de prueba de explosión de polvo de tipo explosión (Environmental Technology Co., Ltd. DES-10) (Resultados) Límite inferior de concentración de explosión: 160-170 g/m3 Energía de Ignición: 50-100 mJ Concentración de polvo: 1250 g/m3 Capacidad de carga (Método de operación) Aproximadamente 1 g de compuestos respectivos se pesa en una botella de pesado (diámetro de 35 mm) .

Una barra de agitación un revestimiento con barra de agitación] fluoroplástico (resina de tetrafluoroetileno) ; mm] se coloca en la botella y después de que la tapa está en sitio, los polvos se agitan por 30 minutos. La tapa se abre al mismo tiempo que se define la agitación; y el potencial estático del polvo se mide utilizando un instrumento de medición de potencial estático. (Aparato) STATIR0N-DZ3 fabricado por Shishido Electrostatic, Ltd. (Resultados) Cristales del Ejemplo de Referencia Al: 70-100 V Cristales del Ejemplo Bl: 0 V 0] Medición de espectros infrarrojos El espectro infrarrojo de los cristales obtenidos en el Ejemplo Bl, se mide bajo las condiciones de medición descritas a continuación de acuerdo con el método del disco de bromuro de potasio para medición de espectro infrarrojo como se describe en las pruebas generales en la Farmacopea Japonesa. (Aparato) FT/IR-620 fabricado por JASCO Corporation Intervalo de medición: 4000-400 cm"1 Resolución: 4 cm"1 Número de Integración: 36 Velocidad de exploración: 2 mm/seg La Figura 1 muestra un espectro infrarrojo de los cristales obtenidos en el Ejemplo Bl (método KBr) y la Figura 2 muestra un espectro infrarrojo de los cristales obtenidos en el Ejemplo Cl (método KBr) .

La Tabla 2 muestra los números de onda (cm"1) y transmitancias (%) de los picos de absorción para los cristales obtenidos en el Ejemplo Bl . La Tabla 3 muestra los números de onda (cm"1) y transmitancias (%) de los picos de absorción para los cristales obtenidos en el Ejemplo Cl . Tabla Tabla 10 Medición de Patrón de Difracción de Rayos X en Polvo Patrones de difracción de rayos X en polvo de los cristales obtenidos en los Ejemplos respectivos se midieron bajo las condiciones de medición descritas a continuación, de acuerdo con el método de medición de difracción de rayos X en polvo descrito en las pruebas generales de la Farmacopea Japonesa. (Aparatos) Sistema de Rigaku X-ray DTA system: fabricado por RINT- 2000 por Rigaku Corporation (Método de Operación) Una muestra se muele en un mortero y se muestrea en una placa de vidrio con diámetro de 13 -mm. La medición se lleva a cabo bajo las condiciones siguientes . Rayos X en uso: rayo CuKar Voltage de tubo: 40 kv Corriente de tubo: 200 mA Ranura divergente: 1/2 grados Ranura receptora: 0.3 mm Ranura de dispersión: 1/2 grados Velocidad de exploración: Io/min Etapa de exploración: 0.01° Intervalo de exploración [20 ) -. 5 a 40 grados La Figura 3 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales obtenidos en el Ejemplo de referencia Al, la Figura 4 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales obtenidos en el Ejemplo Bl, la Figura 5 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales obtenidos en el Ejemplo Cl, y la Figura 6 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales obtenidos en el Ejemplo DI. La Tabla 4 muestra los picos y sus intensidades en ángulos de difracción [ 2 0 ) para los cristales obtenidos en el Ejemplo de referencia Al, la Tabla 5 muestra los picos y sus intensidades a los ángulos de difracción [2 0 ) para los cristales obtenidos en el Ejemplo Bl, la Tabla 6 muestra los picos y sus intensidades en ángulos de difracción [2 0 ) para los cristales obtenidos en el Ejemplo Cl , y la Tabla 7 muestra los picos y sus intensidades en ángulos de difracción [ 2 0 ) para los cristales obtenidos en el Ejemplo DI . Con base en la Figura 4 y la Tabla 5 que representa el patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales obtenidos en el Ejemplo Bl, puede encontrarse que el patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales obtenidos en el Ejemplo Bl proporciona un pico característico que tiene un ángulo de difracción [ 2 0 ) de aproximadamente 12.5 grados. Esto sugiere que los cristales obtenidos en el Ejemplo de Referencia Al no contienen la misma forma de cristal que los cristales obtenidos en el Ejemplo Bl , ya que la Figura 3 y la Tabla 4 que representan el patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales obtenidos en el Ejemplo de Referencia Al no proporciona el pico que tiene un ángulo de difracción [ 2 0 ) de aproximadamente 12.5. Ejemplo El (Forma anhidra III) Con respecto a los cristales del hidrato de 3- (2-cianofenil) -5- (2 -piridil) - 1-fenil -1, 2-dihidropiridin-2 -ona, el patrón de difracción de rayos X en polvo se mide bajo las condiciones similares a aquellos descritos anteriormente. Sin embargo, la medición se realizó a una velocidad de exploración de 2 grados/min bajo condiciones de calentamiento en la proximidad de 110 grados C. La Figura 7 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo, y la Tabla 8 muestra los picos de intensidad de ángulos de difracción [ 2 0 ± 0.2 grados) para los cristales.

Tabla ] Tabla Tabla Tabla Tabla Medición de espectro RMN de Estado Sólido 13C Espectros RMN de estado sólido 13C se midieron para los cristales obtenidos en los Ejemplos Bl, Cl y DI bajo las siguientes condiciones. Temperatura de medición: temperatura ambiente (-22 grados C) Compuesto estándar: carbono de carbonilo de glicina (estándar externo: 176.03 ppm) Núcleo de medición: 13 grados C (100.6248425MHz) Tiempo de repetición de pulso: 50 seg. Para los Ejemplos Cl y DI 5 seg para el Ejemplo Bl Modo de pulso: medición CP/TOSS La Figura 8 muestra un espectro RMN de estado sólido 13C de los cristales obtenidos en el Ejemplo Bl, y los desplazamientos químicos se resumen en la Tabla 9.

La Figura 9 muestra un espectro RMN de estado sólido 13C de los cristales obtenidos en el Ejemplo DI, y los desplazamientos químicos se resumen en la Tabla 10. La Figura 10 muestra el espectro RMN de estado sólido 13C de los cristales obtenidos en el Ejemplo Cl, y los desplazamientos químicos se resumen en la Tabla 11. Tabla Tabla 10] Desplazamiento químico Desplazamiento químico Tabla 1 Aplicabilidad Industrial Las formas de cristal de la invención tienen propiedades preferibles y son adecuadas para utilizar como un ingrediente activo de agentes terapéuticos o profilácticos para enfermedades neurodegenerativas o semejantes .

Claims (25)

1. REIVINDICACIONES 1. Un cristal de hidrato de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1 , 2-dihidropiridin-2-ona que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción [2 0 ± 0.2 grados) de 8.7 grados en un patrón de difracción de rayos X en polvo.
2. 2. Un cristal de hidrato de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1 , 2-dihidropiridin-2-ona que tiene un pico de difracción a un ángulo de difracción [2 0 ± 0.2 grados) de 12.5 grados en una difracción de rayos X en polvo.
3. 3. Un cristal de hidrato de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1 , 2-dihidropiridin-2-ona que tiene picos de difracción en ángulos de difracción [ 2 ? ± 0.2 grados) de 8.7 grados y 12.5 grados en una difracción de rayos X en polvo.
4. 4. Un cristal de hidrato 3- (2-cianofenil) -5-(2-piridil) -1-fenil-l, 2-dihidropiridin-2-ona que tiene un pico de absorción a un número de onda de 1588 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo (método KBr) .
5. 5. Un cristal de hidrato de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-l, 2-dihidropiridin-2-ona que tiene picos de absorción a número de ondas de 1588 ± 1 cm"1 y 751 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo (método KBr) .
6. 6. Un cristal de hidrato 3- (2-cianofenil) -5-(2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona que tiene picos en desplazamiento químicos de alrededor de 146.7 ppm y alrededor 123.3 ppm en un espectro de Resonancia Magnética Nuclear de Estado Sólido 13C.
7. 7. Un proceso para producir un cristal de hidrato de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1 , 2-dihidropiridin-2-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, el proceso se caracteriza porque comprende la etapa de cristalizar 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1 , 2-dihidropiridin-2-ona con el auxilio de uno o dos solventes de cristalización seleccionados del grupo que consiste de un solvente alcohólico, un solvente de alquilcetona, y agua.
8. 8. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el solvente de cristalización es un solvente mixto de acetona y agua.
9. 9. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el solvente de cristalización es un solvente mixto de acetona y agua con una proporción en volumen de 37:3 a 24:16.
10. 10. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque la cristalización se lleva a cabo a una temperatura de 60 a -30 grados C.
11. 11. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque comprende las etapas de calentar una solución de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-l, 2-dihidropiridin-2-ona disuelta en un solvente de cristalización a una temperatura de 50 grados C o más y posteriormente enfriar la solución a una temperatura de 10 a -20 grados C a una velocidad de enfriamiento de 40 a 5 grados C por hora.
12. 12. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, caracterizado porque el solvente de cristalización se emplea en una proporción en volumen de 10- a 50-veces (v/p) con base en el peso de 3-(2-cianofenil) -5- (2 -piridil) -1-fenil-l, 2-dihidropiridin-2 -ona .
13. 13. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, caracterizado porque los cristales de siembra se agregan a 60 grados C o menos.
14. 14. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, caracterizado porque los cristales se secan bajo presión reducida después de cristalización.
15. 15. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14, caracterizado porque los cristales se dejan reposar en la atmósfera después de la cristalización y el secado bajo presión reducida.
16. 16. Un cristal anhidro de 3- (2-cianofenil) -5-(2-piridil) -1-fenil-1 , 2-dihidropiridin-2-ona que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción [2 0 ± 0.2 grados) de 10.3 grados en una difracción de rayos X en polvo.
17. 17. El cristal de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque además tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción [2 0 ± 0.2 grados) de 19.1 grados en una difracción de rayos X en polvo.
18. 18. Un cristal anhidro de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona que tiene picos a desplazamientos químicos de alrededor de 149.0 ppm y alrededor de 125.6 ppm en un espectro de Resonancia Magnética Nuclear de Estado Sólido 13C.
19. 19. Un cristal anhidro de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-l, 2-dihidropiridin-2-ona que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción [ 2 0 ± 0.2 grados) de 16.7 grados en una difracción de rayos X en polvo.
20. 20. El cristal de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado porque además tiene picos de difracción en ángulos de difracción [ 2 0 ± 0.2 grados) de 12.9 grados y 24.9 grados en una difracción de rayos X en polvo.
21. 21. Un cristal anhidro de 3- (2-cianofenil) -5-(2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona que tiene un pico de absorción a un número de onda de 1658 + 1 cm"1 en un espectro de absorción de infrarrojo (método KBr) .
22. 22. El cristal de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque además tiene un pico de absorción a un número de onda de 501 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo (método KBr) .
23. 23. Un cristal anhidro de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona tiene picos a desplazamiento químicos de alrededor de 145.9 ppm y alrededor de 137.7 ppm en un espectro de Resonancia Magnética Nuclear de Estado Sólido 13C.
24. 24. Un cristal anhidro de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-l, 2-dihidropiridin-2-ona que tiene picos de difracción en ángulos de difracción [ 2 0 ± 0.2 grados) de 23.7 grados y
25. 25.0 grados en una difracción de rayos X en polvo. 25. El cristal de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque además tiene picos de difracción en ángulos de difracción [ 2 0 ± 0.2 grados) de 5.7 grados y 9.5 grados en una difracción de rayos X en polvo.