NO339101B1 - Krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-1,2- dihydropyridin-2-on-hydrat og fremgangsmåte for fremstilling av den samme - Google Patents
Krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-1,2- dihydropyridin-2-on-hydrat og fremgangsmåte for fremstilling av den samme Download PDFInfo
- Publication number
- NO339101B1 NO339101B1 NO20065754A NO20065754A NO339101B1 NO 339101 B1 NO339101 B1 NO 339101B1 NO 20065754 A NO20065754 A NO 20065754A NO 20065754 A NO20065754 A NO 20065754A NO 339101 B1 NO339101 B1 NO 339101B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridyl
- phenyl
- dihydropyridin
- crystal
- cyanophenyl
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 177
- WWKFVPBTWXQABS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-1-phenyl-5-pyridin-2-ylpyridin-3-yl)benzonitrile;hydrate Chemical compound O.O=C1C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 WWKFVPBTWXQABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 16
- PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N perampanel Chemical compound O=C1C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 41
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 34
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 34
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 25
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 17
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 14
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 13
- -1 alkyl ketone Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000000279 solid-state nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 41
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 16
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 15
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 4
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine Chemical compound C1NC=CC=C1 MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHBMGQOABUXDND-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-5-pyridin-2-ylpyridin-2-one Chemical compound O=C1C=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 JHBMGQOABUXDND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSESXDVCGLBTLD-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-phenyl-5-pyridin-2-ylpyridin-2-one Chemical compound O=C1C(Br)=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 GSESXDVCGLBTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- VOXXGUAZBWSUSS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triphenyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound O1B(C=2C=CC=CC=2)OB(C=2C=CC=CC=2)OB1C1=CC=CC=C1 VOXXGUAZBWSUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REQZFVYFYAZUMG-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3,2-dioxaborinan-2-yl)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1B1OCCCO1 REQZFVYFYAZUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]icosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(CO)N(CCO)CCO YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 3-(dodecylazaniumyl)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCNCCC(O)=O AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHWKTZWOSIVHOL-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-2-yl-1h-pyridin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC(C=2N=CC=CC=2)=C1 NHWKTZWOSIVHOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 244000080208 Canella winterana Species 0.000 description 1
- 235000008499 Canella winterana Nutrition 0.000 description 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010057645 Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 description 1
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 description 1
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 description 1
- 244000203593 Piper nigrum Species 0.000 description 1
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041415 Spastic paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000011235 central nervous system lupus Diseases 0.000 description 1
- 208000010353 central nervous system vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940017545 cinnamon bark Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-N dithionous acid Chemical compound OS(=O)S(O)=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N flavin mononucleotide Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 208000000813 polyradiculoneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229950001574 riboflavin phosphate Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical group FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000004481 total suppression of sideband Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 208000006961 tropical spastic paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on-hydrat og fremgangsmåte for fremstilling av den samme
Beskrivelse
Teknisk område
Denne oppfinnelsen vedrører krystaller av 1,2-dihydropyridinforbindelse [3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on]-hydrat som er tilveiebrakt med antagonistisk virkning mot AMPA (alfa-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyre) reseptor og/eller inhiberende virkning mot kainatreseptor og som er anvendbar som et terapeutisk eller profylaktisk middel for neurodegenerative sykdommer eller andre, så vel som deres fremgangsmåte for fremstilling.
Bakgrunnsteknikk
1,2-dihydropyridinforbindelser besitter antagonistisk virkning mot AMPA-reseptor og/eller inhiberende virkning mot kainatreseptor og er anvendbare som terapeutiske eller profylaktiske midler for neurodegenerative sykdommer og andre. Særlig utviser 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on (i det etterfølgende referert til som forbindelse (1)) betydelig antagonistisk virkning mot AMPA-reseptor (se patentpublikasjon 1).
Selv om Eksempel 7 i patentpublikasjon 1 angir en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen (1), er det kun beskrevet "the residue is purified by silica gel column chromatography (etylacetate/hexane=l:2)" og der er ingen omtale av formen av den oppnådde forbindelse.
(Patentpublikasjon 1) WO01/96308
Omtale av oppfinnelsen
Problem som skal løses ved oppfinnelsen
Når en forbindelse som eksisterer i krystallpolymorfisme anvendes som et medikament, er det nødvendig å stabilt avlevere forbindelsen med ensartet krystallform slik at den ensartede kvaliteten og den konsistente potensen som kreves for medikamentet kan garanteres. Det er også et behov for en krystallform som er i stand til å opprettholde den samme kvaliteten under sin lagring og sin formuleringsprosess (slik som blanding og granulering).
Siden en legemiddelsubstans anvendes industrielt i en stor mengde, er ønskelige krystallformer dem som har høy eksplosjonskonsentrasjonsgrense og minimum tenningsenergi, eksploderbarhetsindeks og farlighet.
Pulvere som har en tendens til å være ladet har generelt høy adhesjon til andre gjenstander; og det er et anliggende vedrørende deres adhesjon til beskyttelsesgjenstander eller huden.
Når en legemiddelsubstans har ladningsevne, hender det at produksjonseffektiviteten og bearbeidbarheten nedsettes hvis forbindelsen adherer til et roterende blad i et maletrinn i fremstillingen av forbindelsen, eller adherer til og agglomererer på produksjonsmaskinene under formuleringsprosessen. Når en stor mengde pulvere som har ladningsevne bearbeides i en industriell målestokk, er det en mulighet for at støveksplosjon vil finne sted. Det er derfor ønsket at en forbindelse (krystall) med svak ladningsevne anvendes som legemiddelsubstansen.
Som for en forbindelse som har høy farmakologisk aktivitet (slik som legemiddelsubstansen), gjør synspunktet med å unngå eksponering ovenfor arbeiderne og forebygging av kontaminering av anlegget at pulvere som ikke har en tendens til å lades er ønskelige.
Av de ovennevnte årsaker, når den aktive farmasøytiske bestanddel av et medikament oppnås som en krystallinsk substans, omfatter den ønskelig en homogen krystallform, har samsvarende foretrukne egenskaper, og inneholder ikke urenheter slik som metaller. Det har også vært et behov for å utvikle en fremgangsmåte for å stabilt fremstille slike krystaller i en industriell målestokk.
Følgelig er det et formål for denne oppfinnelsen å tilveiebringe en krystall omfattende en homogen krystallform av forbindelsen (1) og en fremgangsmåte for fremstilling derav.
Midler for å løse problemet
Som et resultat av dyptgående og grundige studier, har de foreliggende oppfinnere funnet at visse
krystalliseringsløsningsmidler kan anvendes i krystalliseringen av forbindelsen (1) for å fremstille forbindelsen (1) omfattende en homogen krystallform, hvorpå denne oppfinnelsen er blitt fullført.
Spesifikt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse: •Krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on-hydrat som har diffraksjonstopper ved dif f raksjonsvinkler (26 + 0,2°) på 8,7° og 12,5° i en pulver-røntgendiffraksj on. • Krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on-hydrat som har absorpsjonstopper ved bølgetall på 1588 + 1 cnr<1>og 751 + 1 cnr<1>i et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr-metode). • Krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l, 2-dihydropyridin-2-on-hydrat som har topper ved kjemiske skift ved omtrent 14 6,7 ppm og omtrent 12 3,3 ppm i et<13>C Solid State Nuclear Magnetic Resonance spektrum. •Fremgangsmåte for fremstilling av en krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on-hydrat som angitt ovenfor, idet fremgangsmåten omfatter trinnet med å krystallisere 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on med hjelp av
ett eller to krystalliseringsløsningsmidler valgt fra gruppen bestående av et alkoholisk løsningsmiddel, et alkylketon-løsningsmiddel og vann.
Ytterligere utførelsesformer fremgår av de uselvstendige kravene 5-12.
I denne redegjørelsen beskrives det følgende:
(1) En krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on-hydrat som har en diffraksjonstopp ved en dif f raks j onsvinkel (29 + 0,2°) på 8,7° i en
pulver-røntgendiffraksjon (hydrat).
(2) En krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on-hydrat som har en diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29 + 0,2°) på 12,5°i en
pulver-røntgendiffraksjon (hydrat).
(3) En krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on-hydrat som har diffraksjonstopper ved diffraksjonsvinkler (29 + 0,2°) på 8,7°og 12,5°i
en pulver-røntgendiffraksjon (hydrat).
(4) En krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l, 2-dihydropyridin-2-on-hydrat som har en absorpsjonstopp ved et bølgetall på 1588 + 1 cm-<1>i et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr-metode) (hydrat). (5) Et krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on-hydrat som har absorpsjonstopper ved bølgetall på 1588 + 1 cm-<1>og 751 cm-<1>i et
infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr-metode) (hydrat).
(5-2)Krystallen som angitt i en eller flere av punktene (1)
til (3) som har en absorpsjonstopp ved et bølgetall på 1588 + 1 cm-<1>i et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr-metode) (hydrat).
(5-3)Krystallen som angitt i et eller flere av punktene (1)
til (3) som har absorpsjonstopper ved bølgetall på 1588 + 1 cm-<1>og 751 + cm-<1>i et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr-metode) (hydrat).
(5-4)Krystallen som angitt i en eller flere av punktene (1)
til (5), (5-2) og (5-3), som har et palladiuminnhold
på 20 ppm eller mindre, foretrukket 15 ppm eller
mindre (hydrat).
(6) En krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl 1,2-dihydropyridin-2-on-hydrat som har topper ved kjemisk skift ved omtrent 146,7 ppm og omtrent 123,3 ppm i et<13>C Solid State Nuclear Magnetic Resonance spektrum
(hydrat).
(7) En fremgangsmåte for fremstilling av en krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2- on-hydrat som angitt i et eller flere av punktene (1) til (5), (5-1), (5-2), (5-3) og (6), idet
fremgangsmåten omfatter trinnet med krystallisering av 3- (2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l, 2-dihydropyridin-2-on med hjelp av et eller to krystalliseringsløsningsmidler valgt fra gruppen bestående av et alkoholisk løsningsmiddel, et
alkylketon løsningsmiddel og vann.
(8) Fremgangsmåten som angitt i punkt (7), hvori krystalliseringsløsningsmiddelet er et blandet
løsningsmiddel av aceton og vann.
(6)Fremgangsmåten som angitt i punkt (4), hvori krystalliseringsløsningsmiddelet er et blandet løsningsmiddel av aceton og vann med et volumforhold på 37:3 til 24:16, foretrukket et blandet løsningsmiddel av aceton og vann med et volumforhold på 9:1 til 7:3, og mer foretrukket et blandet løsningsmiddel av aceton og vann med et volumforhold på 8:2 dannet ved oppløsning av krystallene i et blandet løsningsmiddel av aceton og vann med et volumforhold på 9:1 og deretter tilsetning av vann til
det blandede løsningsmiddel.
(10) Fremgangsmåten som angitt i et eller flere av punktene (7) til (9), hvori krystalliseringen utføres ved en
temperatur på 60 til -30°C.
(11) Fremgangsmåten som angitt i et eller flere av punktene (7) til (9) omfattende trinnene med oppvarming av en
oppløsning av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on oppløst i krystalliserings-
løsningsmiddelet ved en temperatur på 50°C eller mer (foretrukket ved en temperatur ved
tilbakeløpstemperaturen for krystalliserings-løsningsmiddelet til 50°C, mer foretrukket ved en temperatur på 65 til 55°C) og deretter avkjøling av oppløsningen til en temperatur på 10 til -20°C (foretrukket til en temperatur på 10 til 5°C) ved en avkjølingshastighet på 40 til 5°C per time (foretrukket en avkjølingshastighet på 25 til 15°C per
time).
(12) Fremgangsmåten som angitt i et eller flere av punktene (7) til (11), hvori krystalliseringsløsemiddelet
anvendes i et volumforhold på 10- til 50-ganger (volum/vekt) basert på vekten av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on.
Mengden av krystalliseringsløsningsmiddelet er foretrukket fra 30 til 50 ganger (volum/vekt), mer foretrukket omtrent 40-ganger (volum/vekt) hvor aceton og vann (9:1) anvendes som krystalliserings-løsningsmiddelet og omtrent 45-ganger (volum/vekt) hvor aceton og vann (8:2) anvendes som krystalliseringsløsningsmiddelet. (13) Fremgangsmåten som angitt i et eller flere av punktene (7) til (12), hvori krystallkimer (en liten mengde krystaller av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on-hydrat) tilsettes ved en temperatur på 60°C eller lavere (foretrukket ved en temperatur på 55 til 0°C, mer foretrukket 55 til 35°C og mest foretrukket omtrent 40°C). (14) Fremgangsmåten som angitt i et eller flere av punktene (7) til (13), hvori krystallene tørkes under redusert
trykk etter krystalliseringen.
(15) Fremgangsmåten som angitt i et eller flere av punktene (7) til (14), hvori krystallene hensettes i atmosfæren
etter krystalliseringen og tørkingen under redusert trykk.
(15-1)Fremgangsmåten som angitt i et eller flere av punktene (7) til (13), hvori krystallene hensettes i atmosfæren
etter krystalliseringen.
(15-2)Fremgangsmåten som angitt i punkt (14), hvori krystallene hensettes i atmosfæren etter tørking under
redusert trykk.
(16) En vannfri krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on som har en di f f raks j onstopp med en dif f raks jonsvinkel (29 +_ 0,2°) på 10,3° i en pulver-røntgendiffraksjon (vannfri form
I) •
(17) Krystallen som angitt i punkt (16) som videre har en di f f raks j onstopp ved en dif f raks jonsvinkel (29 +_ 0,2°) på 19,1° i en pulver-røntgendiffraksjon (vannfri form
I) •
(18) En vannfri krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on som har topper ved kjemiske skift ved omtrent 149,0 ppm og omtrent 125,6 ppm i et<13>C Solid State Nuclear Magnetic Resonance
spektrum (vannfri form I).
(19) En vannfri krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on som har en di ffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29 + 0,2°) på 16,7°i en pulver-røntgendiffraksjon (vannfri form
V) .
(20) Krystallen som angitt i punkt (19) som videre har di ffraksjonstopper ved diffraksjonsvinkler (29 + 0,2°) på 12,9°og 24,9°i en pulver-røntgendiffraksjon (vannfri form V). (21) En vannfri krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on som har en absorpsjonstopp ved et bølgetall på 1658 + 1 cm-<1>i et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr-metode) (vannfri
form V).
(22) Krystallen som angitt i punkt (21) som videre har en absorpsjonstopp ved et bølgetall på 501 + 1 cm-<1>i et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr-metode) (vannfri form V). (23) En vannfri krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on som har topper ved kjemiske sjikt ved omtrent 145,9 ppm og omtrent 137,7 ppm i et<13>C Solid State Nuclear Magnetic Resonance
spektrum (vannfri form V).
(24) En vannfri krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on som har
di f f raks j onstopper ved dif f raks j onsvinkler (29 +_ 0,2°) på 23,7°og 25,0°i en pulver-røntgendiffraksjon (vannfri form III).
(25) Krystallen som angitt i punkt (24) som videre har di f f raks j onstopper ved dif f raks j onsvinkler (29 +_ 0,2°) på 5,7°og 9,5°i en pulver-røntgendiffraksjon (vannfri form III). (26) Et medikament omfattende krystallen som angitt i punkt (1) • (27) Et farmasøytisk preparat omfattende krystallen som angitt i punkt (1). (28) Et terapeutisk eller profylaktisk middel for en akutt neurodegenerativ sykdom omfattende krystallen som
angitt i punkt (1).
(29) Et terapeutisk eller profylaktisk middel for neuropati forårsaket av akutt fase av cerebrovaskulær sykdom, hodeskade, ryggmargsskade eller hypoksi, eller neuropati forårsaket av hypoglykemi, omfattende
krystallen som angitt i punkt (1).
(30) Et terapeutisk eller profylaktisk middel for en kronisk neurodegenerativ sykdom omfattende krystallen som i
punkt (1).
(31) Et terapeutisk eller profylaktisk middel for Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons korea, amyotrofisk latteral sklerose eller spinocerebellar degenerasjon, omfattende krystallen som angitt i punkt (1) • (32) Et terapeutisk eller profylaktisk middel for epilepsi, hepatisk encefalopati, perifer neuropati, Parkinsonisme, spastisk paralyse, smerte, neuralgi, schizofreni, angst, legemiddel-avhengighet, kvalme, brekning, dysuri, synssvekkelse forårsaket av glaukom, hørselssvekkelse forårsaket av antibiotika, eller matforgiftning, idet middelet omfatter krystallen som
angitt i punkt (1).
(33) Et terapeutisk eller profylaktisk middel for infeksiøs encefalomyelitt, cerebrovaskulær demens, eller demens eller neorologisk symptom forårsaket av meningitt,
omfattende krystallen som angitt i punkt (1).
(34) Et terapeutisk eller profylaktisk middel for en demyeliniserende sykdom omfattende krystallen som
angitt i punkt (1).
(35) Det terapeutiske eller profylaktiske middel som angitt i punkt (33), hvori den infeksiøse encefalomyelitt er
HIV encefalomyelitt.
(36) Det terapeutiske eller profylaktiske middel som angitt i punkt (34), hvori den demyeliniserende sykdom er encefalitt, akutt sporadisk encefalomyelitt, multiple sklerose, akutt polyradikuloneuropati, Guillain-Barre syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikuloneuropati, Marchifava-Biganami sykdom, sentral pontomedullær myelinolyse, neuromyelitis optica, Devics sykdom, Balos sykdom, HIV-assosiert myelopati, HTLV-assosiert myelopati, progressiv multifokal levkoencefalitt eller en sekundær
demyeliniserende sykdom.
(37) Det terapeutiske eller profylaktiske middel som angitt i punkt (36), hvori den sekundære demyeliniserende sykdom er CNS lupus erytematosus, polyarteritis nodosa, Sjøgrens syndrom, sarkoidose eller dissosiert cerebral vaskulitt.
Effekter av oppfinnelsen
I samsvar med oppfinnelsen, er det blitt mulig at forbindelsen (1) fremstilles enkelt som en homogen krystallform i en industriell målestokk. Krystallformene i henhold til oppfinnelsen har foretrukne egenskaper slik som ingen ladningsevne og er egnet for anvendelse som en aktiv bestanddel av terapeutiske eller profylaktiske midler for neurodegenerative sykdommer eller andre.
Kort beskrivelse av tegningene
Fig. 1 viser et infrarødt-spektrum (KBr-metode) for krystallene oppnådd i eksempel Bl. Fig. 2 viser et infrarødt-spektrum (KBr-metode) for krystallene oppnådd i referanseeksempel Cl. Fig. 3 viser et pulver-røntgendiffraksjonsmønster for krystallene oppnådd i referanseeksempel Al. Fig. 4 viser et pulver-røntgendiffraksjonsmønster for krystallene oppnådd i eksempel Bl. Fig. 5 viser et pulver-røntgendiffraksjonsmønster for krystallene oppnådd i referanseeksempel Cl. Fig. 6 viser et pulver-røntgendiffraksjonsmønster for krystallene oppnådd i referanseeksempel Dl. Fig. 7 viser et pulver-røntgendiffraksjonsmønster for krystallene som er beskrevet i referanseeksempel El. Fig. 8 viser et<13>C Solid State Nuclear Magnetic Resonance (NMR)-spektrum for krystallene oppnådd i eksempel Bl. Fig. 9 viser et<13>C Solid State NMR-spektrum for krystallene oppnådd i referanseeksempel Dl. Fig. 10 viser et<13>C Solid State NMR-spektrum for krystallene oppnådd i referanseeksempel Cl. Fig. 11 viser pulver-røntgendiffraksjonsmønstere for hydrat ved forskjellige temperaturer. Fig. 12 viser pulver-røntgendiffraksjonsmønstere for hydrat under forskjellige relative fuktigheter.
Beste måte for utførelse av oppfinnelsen
Denne oppfinnelsen vil beskrives detaljert i det etterfølgende.
I denne beskrivelsen er "En krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on-hydrat" en krystallform av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on inneholdende vann i krystallen, og som sådan er mengden vann inneholdt i krystallformen ikke spesielt begrenset; den kan være fri for en del av vannet i krystallen. Uttrykket omfatter også formen hvori vannet kan sam-eksistere med adhesjonsvann.
Denne "krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on-hydrat" betyr en slik krystallform at en har foretrukket 1/2 til et molekyl vann per et molekyl 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on i krystallen, kan videre inneholde 0 til 1/4 molekyler adhesjonsvann og kan til og med være fri for 0 til 1/2 molekyl vann i krystallen.
Mer spesifikt betyr den det følgende:
(1) En krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on 3/4 hydrat; (2) En krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on-monohydrat (fri for 1/4 i krystallen); (3) En krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on 1/2 hydrat sameksisterende med 1/4
adhesjonsvann; og
(4) En krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l, 2-dihydropyridin-2-on 1/2 hydrat; og (5) En krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on-monohydrat.
Krystallformene i henhold til oppfinnelsen er krystallformer av hydratet av forbindelse (1) med egenskapene beskrevet nedenfor. Selv om de respektive målbetingelser for pulver-røntgendif f raks j onsmønsteret og infrarødt-absorpsjonsspektra (KBr-metode) ikke er spesielt begrenset, bør målingen foretrukket utføres under målebetingelsene for pulver-røntgendif f raks j onsmønstrene og infrarødt-absorpsjonsspektra (KBr-metode) som vil beskrives nedenfor. (1) En krystall som har en diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29 + 0,2°) på 8,7°i en pulver-røntgendif f raks j on; (2) En krystall som har en diffraksjonstopp ved en dif f raks j onsvinkel (29 +_ 0,2°) på 12,5° i en pulver-røntgendif f raks j on; (3) En krystall som har diffraksjonstopper ved diffraksjonsvinkler (29 + 0,2°) på 8,7°og 12,5° i en pulver-røntgendiffraksj on; (4) En krystall som har diffraksjonstopper ved dif f raks j onsvinklene (29 +_ 0,2°) vist i fig. 4 eller tabell 5 nedenfor i en pulver-røntgendiffraksjon; (5) En krystall som har en absorpsjonstopp ved en bølgelengde på 1588 + 1 cm-<1>i et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr-metode); (6) En krystall som har absorpsjonstopper ved bølgelengder på 1588 +_ 1 cm-<1>og 751 + 1 cm-<1>i et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr-metode); og (7) En krystall som har absorpsjonstopper ved bølgelengdene (cm-<1>) vist i fig. 1 eller tabell 2 nedenfor i et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr-metode).
Disse karakteristiske toppene i pulver-røntgendiffraksjonen er ikke observerbare i krystallformen oppnådd ved fremstillingsprosessen angitt i patentpublikasjon 1 (se referanseeksempel Al, tabell 4 og fig. 3, som beskrevet nedenfor).
Som for en diffraksjonsvinkel (29) i pulver-røntgendif fraksjonsanalysen, kan feil i diffraksjonsvinkelen generelt forekomme innenfor området +_ 0,2°. Det skal derfor forstås at verdiene for di ffraksjonsvinklene kan inkludere tall av størrelsesorden +_ 0,2°. Denne oppfinnelsen omfatter følgelig ikke bare krystallform som har fullstendig matchende diffraksjonsvinkler for toppene i pulver-røntgendiffraksjon, men også krystallform som har matchende diffraksjonsvinkler for toppene innenfor feilene på omtrent + 0,2°.
(Hydrat)
I denne beskrivelsen betyr "som har en diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29 + 0,2°) på 8,7°" "som har en diffraksjonstopp ved en di ffraksjonsvinkel (29) på 8,5°til 8,9°." Uttrykket "som har en diffraksjonstopp med en dif f raks j onsvinkel (29 +_ 0,2°) på 12,5°" betyr "som har en diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29) på 12,3°til 12,7°."
I denne beskrivelsen betyr "som har en absorpsjonstopp ved et bølgetall på 1588 + 1 cm-<1>" "som har en absorpsjonstopp ved et bølgetall på 1587 til 1589 cm-<1>."
I denne beskrivelsen betyr "som har absorpsjonstopper ved bølgetall på 1588 + 1 cm-<1>og 751 + 1 cm-<1>" "som har absorpsjonstopper på bølgetall på 1587 til 1589 cm-<1>og på 750 til 752 cm"<1>."
I denne beskrivelsen betyr "som har en topp ved kjemiske skift ved omtrent 14 6,7 ppm" "som har en topp hovedsakelig lik 14 6,7 ppm når et<13>C Solid State NMR-spektrum måles under normale betingelser eller under betingelser som er hovedsakelig de samme som dem beskrevet i denne beskrivelsen". I denne beskrivelsen betyr "som har en topp ved kjemisk skift ved omtrent 123,3 ppm" "som har en topp hovedsakelig ekvivalent på 123,3 ppm når et<13>C Solid State NMR-spektrum måles under normale betingelser eller under betingelser som er hovedsakelig de samme som dem beskrevet i denne beskrivelsen".
(Vannfri form I)
I denne beskrivelsen betyr "som har en diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29 + 0,2°) på 10,3°" "som har en diffraksjonstopp ved en di ffraksjonsvinkel (29) på 10,1°til 10,5°." Uttrykket "som har en di ffraksjonstopp ved en dif f raks j onsvinkel (29 +_ 0,2°) på 19,1°" betyr "som har en diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29) på 18,9°til 19,3°."
I denne beskrivelsen betyr "som har en topp ved kjemiske skift ved omtrent 149,0 ppm" "som har en topp hovedsakelig ekvivalent med 149,0 ppm når et<13>C Solid State NMR-spektrum måles under normale betingelser eller under betingelser som er hovedsakelig de samme som dem beskrevet i denne beskrivelsen". I denne beskrivelsen betyr "som har en topp ved kjemisk skift ved omtrent 125,6 ppm" "som har en topp hovedsakelig ekvivalent med 125,6 ppm når et<13>C Solid State NMR-spektrum måles under normale betingelser eller under betingelser som er hovedsakelig de samme som dem beskrevet i denne beskrivelsen".
(Vannfri form V)
I denne beskrivelsen betyr "som har en diffraksjonstopp ved en dif fraksj onsvinkel (29 +_ 0,2°) på 16,7°" "som har en diffraksjonstopp ved en di ffraksjonsvinkel (29) på 16,5° til 16,9°." Uttrykket "som har en di ffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29 + 0,2°) på 12,9°" betyr "som har en diffraksjonstopp ved en di ffraksjonsvinkel (29) på 12,7°til 13,1°." Uttrykket "som har en di ffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (29 + 0,2°) på 24,9°" betyr "som har en diffraksjonstopp ved en di ffraksjonsvinkel (20) på 24,7°til 2 5,1°."
I denne beskrivelsen betyr "som har en absorpsjonstopp ved et bølgetall på 1658 +_ 1 cm-<1>" "som har en absorpsj onstopp ved et bølgetall på 1657 til 1659 cm-<1>."
I denne beskrivelsen betyr "som har en absorpsjonstopp ved et bølgetall på 501 +_ 1 cm-<1>" "som har en absorpsj onstopp ved et bølgetall på 500 til 502 cm"<1>."
I denne beskrivelsen betyr "som har en topp ved kjemiske skift ved omtrent 145,9 ppm" "som har en topp hovedsakelig ekvivalent med 145,9 ppm når et<13>C Solid State NMR-spektrum måles under normale betingelser eller under betingelser som er hovedsakelig de samme som dem beskrevet i denne beskrivelsen". I denne beskrivelsen betyr "som har en topp ved kjemisk skift ved omtrent 137,7 ppm" "som har en topp hovedsakelig ekvivalent på 137,7 ppm når et<13>C Solid State NMR-spektrum måles under normale betingelser eller under betingelser som er hovedsakelig de samme som dem beskrevet i denne beskrivelsen".
(Vannfri form III)
I denne beskrivelsen betyr "som har en diffraksjonstopp ved en dif fraksj onsvinkel (20 +_ 0,2°) på 23,7°" "som har en diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (20) på 23,5°til 23,9°." Uttrykket "som har en di ffraksjonstopp med en diffraksjonsvinkel (20 + 0,2°) på 25,0°" betyr "som har en diffraksjonstopp ved en di ffraksjonsvinkel (20) på 24,8° til 25,2°." Uttrykket "som har en di ffraksjonstopp ved en dif fraksj onsvinkel (20 +_ 0,2°) på 5,7°" betyr "som har en diffraksjonstopp ved en di ffraksjonsvinkel (20) på 5,5° til 5,9°." Uttrykket "som har en diffraksjonstopp ved en diffraksjonsvinkel (20 + 0,2°) på 9,5°" betyr "som har en diffraksjonstopp ved en di ffraksjonsvinkel (20) på 9,3°til 9,7°."
I denne beskrivelsen betyr "et alkylketon løsningsmiddel" et organisk løsningsmiddel av dialkylketon slik som aceton og etylmetylketon, og foretrukket aceton.
I denne beskrivelsen betyr "et alkoholisk løsningsmiddel" et organisk løsningsmiddel av Ci-6alkohol, slik som metanol, etanol, 1-propanol og 1-propanol, og foretrukket metanol eller 1-propanol.
I denne beskrivelsen er "under redusert trykk" ikke spesielt begrenset så lenge som det er 760 mmHg eller lavere; og det er foretrukket fra 760 til 0,1 mmHg, mer foretrukket fra 50 til 0,1 mmHg og mest foretrukket fra 30 til 5 mmHg.
(Generell fremgangsmåte for fremstilling av hydrat)
Hydratet i henhold til denne oppfinnelsen kan produseres stabilt i en industriell målestokk ved å fremstille forbindelsen (1) i samsvar med eksempel 7 i patentpublikasjon 1 (WO01/96308) eller fremstillingseksempel 3 (beskrevet nedenfor), og oppløse denne forbindelsen (1) i et spesifikt løsningsmiddel ved oppvarming, og å krystallisere den ved avkjøling ved omrøring.
Forbindelsen (1) for bruk i krystalliseringen kan være hvilken som helst form av hydrat, vannfrie, amorfe og krystallinske former (som inkluderer flere krystallpolymorfer), og kan til og med være en blanding av de foregående.
Løsningsmidlene for bruk i krystalliseringen inkluderer et element eller et blandet løsningsmiddel av to elementer valgt fra gruppen bestående av et alkoholisk løsningsmiddel, et alkylketon løsningsmiddel og vann. Løsningsmiddelet er foretrukket et blandet løsningsmiddel av aceton og vann.
Når det blandede løsningsmiddel av aceton og vann anvendes, er dets blandeforhold (volumforhold) foretrukket fra 37:3 til 24:16, mer foretrukket fra 9:1 til 7:3, og enda mer foretrukket omtrent 8:2. Det mest foretrukne er et blandet løsningsmiddel dannet ved oppløsning av krystallene i et blandet løsningsmiddel av aceton og vann 9:1 og deretter ved tilsetting av vann til det blandede løsningsmiddel for å fremstille en oppløsning av aceton og vann (8:2).
Mengden av anvendt løsningsmiddel kan passende velges mellom den nedre grensen og den øvre grensen, idet den nedre grensen er en mengde som oppløser forbindelsen (1) ved oppvarming og den øvre grensen er en mengde som ikke betydelig reduserer utbyttet av krystallene. mengden av krystalliserings-løsningsmiddel er foretrukket fra 10- til 50-ganger (volum/vekt) som et volumforhold basert på vekten av forbindelsen (1), mer foretrukket fra 30- til 50-ganger (volum/vekt). Enda mer foretrukket er mengden omtrent 40-ganger (volum/vekt) hvis aceton-vann (9:1) anvendes; og den er omtrent 45-ganger (volum/vekt) hvis aceton-vann (8:2) anvendes.
Temperaturen hvorved forbindelsen (1) oppløses ved oppvarming kan passende velges som temperaturen for å oppløse forbindelsen (1) avhengig av løsningsmiddelet. Temperaturen er foretrukket fra tilbakeløpstemperaturen for krystalliseringsløsningsmiddelet til 50°C, mer foretrukket fra 65 til 55°C.
Enhver endring i avkjølingshastigheten under
krystalliseringen kan danne krystaller med forskjellige former (polymorfismer). Det er derfor ønsket at krystalliseringen utføres ved å passende justere avkjølingshastigheten i betraktning av mulige effekter på kvaliteten og partikkelstørrelsen av krystallene eller lignende. Avkjøling utføres foretrukket ved en hastighet på 40 til 5°C per time og mer foretrukket ved en hastighet på 25 til 15°C per time.
Sluttkrystalliseringstemperaturen kan også passende velges i betraktning av utbyttet og kvaliteten av krystallene, eller lignende; og den er foretrukket fra 10 til -25°C.
I krystalliseringen kan det eventuelt tilsettes krystallkimer, som omfatter en liten mengde krystaller av 3-(2-cyano-fenyl) -5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on-hydrat. Det er ingen spesiell begrensning hva angår temperaturen som krystallkimene tilsettes ved. Temperaturen er foretrukket 60°C eller lavere, mer foretrukket fra 55 til 0°C, enda mer foretrukket fra 55 til 35°C og mest foretrukket omtrent 40°C.
De presipiterte krystallene kan separeres ved vanlig filtrering, vaskes med løsningsmiddel om nødvendig, og deretter tørket for å danne de ønskede krystaller. Løsningsmiddelet for bruk i vasking av krystallene er felles med krystalliseringsløsningsmiddelet, og det er foretrukket et blandet løsningsmiddel av aceton-vann (9:1 til 1:1), mer foretrukket et blandet løsningsmiddel av aceton-vann (omtrent 1:1) .
(Tørkemetode for krystaller)
Krystallene separert ved filtreringen kan tørkes ved å hen-sette dem i atmosfæren, når det passer, eller ved oppvarming.
Den tid hvorunder det resterende løsningsmiddel fjernes under den foreskrevne mengde, kan passende velges som tørketiden, avhengig av produksjonsmengden, tørkeapparatet, tørketempe-raturen eller lignende. Tørking kan utføres enten under lufting eller under redusert trykk. Nivået av trykkreduksjon kan passende velges, avhengig av produksjonsmengden, tørke-apparatet, tørketemperaturen eller lignende. De oppnådde krystallene kan hensettes i atmosfæren etter tørking om nødvendig.
Krystallene fremstilt ved hjelp av den ovennevnte fremgangsmåte omfatter en homogen krystallform. Ved at det er tilveiebrakt med de foretrukne egenskaper slik at de er stabile, ikke har noen tendens til å enkelt omdannes til andre krystall- eller amorfe former, og ikke er hygroskopiske, er disse krystallene egnet for formulering.
Anvendelsen av forbindelsen (1) som et terapeutisk middel for neurodegenerative sykdommer eller andre er fullt ut angitt i patentpublikasjon 1. Krystallformene i henhold til oppfinnelsen kan anvendes som den aktive bestanddel i det terapeutiske middel for neurodegenerative sykdommer eller andre.
Når en forbindelse i henhold til oppfinnelsen skal anvendes som et medikament, blandes vanligvis med passende farmasøytiske bestanddeler for å fremstille farmasøytiske produkter for anvendelse. Ikke desto mindre skal ikke anvendelsen av en legemiddelsubstansform av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen som et medikament utelukkes.
De farmasøytiske bestanddelene kan inkludere eksipienser, bindemidler, smøremidler, desintegrasjonsmidler, fargemidler, smakskorrigerende midler, emulgeringsmidler, surfaktanter, oppløsningshjelpemidler, suspensjonsmidler, isotoniseringsmidler, bufringsmidler, konserveringsmidler, antioksidasjonsmidler, stabiliseringsmidler, absorpsjonsforbedrende midler og lignende, som alle generelt anvendes i medikamentet. Om ønsket kan disse midlene kombineres for anvendelse.
Eksipiensene kan inkludere for eksempel laktose, hvitt farin, glukose, maisstivelse, mannitol, sorbitol, stivelse, alfa-stivelse, dekstrin, krystallinsk cellulose, lys silisium-anhydrid, aluminiumsilikat, kalsiumsilikat, magnesiumalumino-metasilikat, kalsiumhydrogenfosfat og lignende.
Bindemidlene kan inkludere for eksempel polyvinylalkohol, metylcellulose, etylcellulose, gummi arabikum, tragant, gelatin, shellak, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, karboksyrnetylcellulosenatrium, polyvinylpyrrolidon, makrogol og lignende.
Smøremidlene kan inkludere for eksempel magnesiumstearat, kalsiumstearat, natriumstearylfumarat, talkum, polyetylenglykol, kolloidalt silika og lignende.
Desintegrasjonsmidlene kan inkludere for eksempel krystallinsk cellulose, agar, gelatin, kalsiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumcitrat, dekstrin, pektin, lav-substituert hydroksypropylcellulose, karboksymetyl-cellulose, karboksymetylcellulosekalsium, kroskarmellose-natrium, karboksymetylstivelse, karboksymetylstivelse-natrium og lignende.
Fargemidlene kan inkludere jernseskvioksid, gult jernseskvioksid, karmin, karamel, beta-kartoen, titanoksid, talkum, riboflavinnatriumfosfat, gul aluminiumlake og lignende, som er blitt godkjent som additiver for medikamenter.
Smakskorrigerende midler kan inkludere kakaopulver, mentol, aromatisk pulver, (pepper)mynteolje, borneol, pulverformet kanelbark og lignende.
Emulgeringsmidlene eller surfaktantene kan inkludere stearyltrietanolamin, natriumlaurylsulfat, laurylamino-propionsyre, lecitin, glyserinmonostearat, sukkrose fettsyreester, glyserin fettsyreester og lignende.
Oppløsningshjelpemidlene kan inkludere polyetylenglykol, propylenglykol, benzylbenzoat, etanol, kolesterol, trietanolamin, natriumkarbonat, natriumcitrat, Polysorbate 80, nikotinamid og lignende.
Suspensjonsmidlene kan inkludere, i tillegg til surfaktantene, hydrofile polymerer slik som polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, metylcellulose, hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose og hydroksypropylcellulose. Isotoniseringsmidlene kan inkludere glukose, natriumklorid, mannitol, sorbitol og lignende.
Bufringsmidlene kan inkludere bufferne av fosfat, acetat, karbonat, citrat og lignende.
Konserveringsmidlene kan inkludere metylparaben, propylparaben, klorbutanol, benzylalkohol, fenetylalkohol, dehydroeddiksyre, sorbinsyre og lignende.
Antioksidasjonsmidlene kan inkludere sulfitt, askorbinsyre, alfa-tokoferol og lignende.
Stabiliseringsmidlene kan inkludere dem generelt anvendes i medikamentet.
De absorpsjonsforbedrende midler kan inkludere dem som generelt anvendes i medikamentet.
De farmasøytiske produktene beskrevet ovenfor kan inkludere: orale midler slik som tabletter, pulvere, granuler, kapsler, siruper, pastiller og inhalasjonsmidler; utvortes preparater slik som stikkpiller, salver, oftalmiske salver, tape, oftalmiske oppløsninger, nesedråper, øredråper, grøtomslag og lotioner; og injeksjoner.
De orale midlene kan passende kombineres med hjelpestoffene beskrevet ovenfor til å danne preparater. I tillegg kan overflatene og midlene belegges om nødvendig.
De utvortes preparatene kan passende kombineres med hjelpestoffene, særlig eksipienser, bindemidler, smakskorrigerende midler, emulgeringsmidler, surfaktanter, oppløsningshj elpemidler, suspensj onsmidler,
isotoniseringsmidler, konserveringsmidler,
antioksidasjonsmidler, stabiliseringsmidler eller absorpsjonsforbedrende midler til å danne preparatene.
Injeksjonene kan passende kombineres med hjelpestoffene, særlig emuleringsmidler, surfaktanter, oppløsnings hjelpemidler, suspensjonsmidler, isotoniseringsmidler, konserveringsmidler, antioksidasj onsmidler, stabiliseringsmidler eller absorpsjonsforbedrende midler til å danne preparatene.
Når forbindelsen i henhold til denne oppfinnelsen skal anvendes som et medikament, kan dens doseringsnivå være forskjellig avhengig av symptomene, alder eller andre. Forbindelsen gis vanligvis i en enkelt administrering eller i oppdelte administreringer 2 til 6 ganger daglig ved de følgende doser: fra 0,05 ti 10 mg (foretrukket 0,1 til 5 mg) i tilfellet med et oralt middel; fra 0,01 til 10 mg (foretrukket fra 0,05 til 5 mg) i tilfellet med et utvortes preparat; og 0,01 til 5 mg i tilfellet med en injeksjon. De faktiske mengder for administrering er her indikert med hensyn til det orale middel og injeksjonen, mens mengden som skal absorberes av kroppen er indikert med hensyn til det utvortes preparat.
Preparatene for terapeutisk eller profylaktisk anvendelse i mennesker inneholdende krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on-hydrat (forbindelse (1)) i samsvar med oppfinnelsen kan oppnås ved hjelp av de generelle metoder som er akseptert ved produksjon innen farmasi, De spesifikke formuleringseksempler for preparater er vist nedenfor.
Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen (dvs. 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on], laktose, lav-substituert hydroksypropylcellulose ble blandet. Polyvinylpyrrolidon oppløst i en passende mengde av renset vann ble deretter anvendt til å våtgranulere blandingen. Disse granulatene ble tørket og deretter
størreIseskontrollert. Lav-substituert
hydroksypropylcellulose og magnesiumstearat ble blandet til de resulterende granulater, hvoretter de ble brakt i
tablettform. De oppnådde tablettene ble filmbelagt med en vandig oppløsning av en belegningsbase (en blanding av hydroksypropylmetylcellulose, talkum, Macrogol 6000, titanoksid og gult jernseskvioksid). Mengdene av de respektive materialer for bruk per tablett er vist i tabellen nedenfor.
Eksempel
Denne oppfinnelsen vil beskrives spesifikt i detalj ved hjelp av de etterfølgende eksempler, idet oppfinnelsen imidlertid ikke skal begrenses til disse eksemplene.
(Fremstillingseksempel 1)
Syntese av 5-( 2- pyridyl)- 1- fenyl- l, 2- dihydropyridin- 2- on
Etter at en reaktor var spylt med nitrogen, ble en blanding av 5-(2-pyridyl)-1,2-dihydropyridin-2-on (7,33 kg; WO2004/009553), trifenylboroksin (9,0 kg), kobberacetat (vannfritt) (0,80 kg), vann (0,50 kg), pyridin (7,1 kg) og N,N-dimetylformamid (66,7 kg) omrørt i reaktoren ved en indre temperatur på 28°C i 1 time.
Mens luft hvorav oksygenkonsentrasjon var justert til 9% med nitrogen ble blåst inn i reaktoren ved en hastighet på 30 l/min, ble reaksjonsblandingen omrørt ved 39-40°C (indre temperatur) i 16 timer til å gi reaksjonsblanding IA.
Vann (191 kg) og 25% vandig ammoniakk (85,8 kg) ble fylt i en separat reaktor og avkjølt med kaldt vann til 8,7°C. Reaksjonsblandingen IA ble deretter tilsatt til reaktoren i løpet av 3 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved avkjøling med kaldt vann. Presipitatene i reaksjonsblandingen ble samlet ved filtrering med en sentrifuge og den filtrerte rest ble vasket med 65 kg vann.
Presipitatene, vann (97 kg) og 25% vandig ammoniakk (43,5 kg) ble helt i en reaktor og omrørt i 1 time mens temperaturen ble opprettholdt med varmt vann (25°C). Presipitatene i reaksjonsblandingen ble samlet ved filtrering med en sentrifuge, og den filtrerte rest ble vasket med 32,6 kg vann. Presipitatene ble deretter tørket under redusert trykk (60°C, 18 timer) til å gi 9,6 kg 5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l, 2-dihydropyridin-2-on.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,61-8,50 (m, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,80 (ddd, 1H), 7,56-7,45 (m, 5H), 7,27 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H).
(Fremstillingseksempel 2)
Syntese av 3- brom- 5-( 2- pyridyl)- 1- fenyl- l, 2- dihydropyridin- 2-on
5-(2-Pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on (200 g), N-bromsuksinimid (157,7 g) og etylacetat (4 1) ble tilsatt til en 10 1 reaktor, og reaksjonsblandingen ble omrørt under en nitrogenstrøm ved 30°C (utvendig temperatur) i 9 timer og 20 minutter. 3% hydrosulfittoppløsning (2 1) og toluen (2 1) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og den ble deretter omrørt ved 55°C (utvendig temperatur) i 30 minutter. Etter fullførelse av reaksjonen ble det vandige laget (nedre lag) i reaksjonsblandingen separert, og deretter ble det organiske laget vasket med vann (2 1) fire ganger. Løsningsmiddelet ble avdampet ved omrøring under redusert trykk.
Deretter ga ytterligere tilsetning av 1,2-dimetoksyetan (4 1) og konsentrering under redusert trykk et råprodukt av 3-brom-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on.
(Fremstillingseksempel 3)
Syntese av 3-( 2- cyanofenyl)- 5-( 2- pyridyl)- 1- fenyl- l, 2-dihydropyridin- 2- on
Til reaktoren inneholdende hele mengden av råproduktet fra 3-brom-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on oppnådd som resten etter konsentrering i fremstillingseksempel 2 ble det tilsatt 2-(1,3,2-dioksaborinan-2-yl)benzonitril (214,9
g), palladiumacetat (3,44 g), trifenylfosfin (16,07 g), kobberjodid (7,29 g), 1,2-dimetoksyetan (3,1 1) og
kaliumkarbonat (158,8 g) . Omrøring ved oppvarming ble utført ved 70°C (utvendig temperatur) under en nitrogenatmosfære i 30 minutter og deretter ved oppvarming under tilbakeløp i 4 timer.
Deretter ble etylacetat (2,5 1) tilsatt reaksjonsblandingen ved 70°C (utvendig temperatur) og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert og den filtrerte resten ble vasket med etylacetat (2,5 1). Hele dette filtratet ble overført til en reaktor, hvortil 12,5% vandig ammoniakk (5 1) videre ble tilsatt. Omrøring ble utført ved 60°C (utvendig temperatur) i 53 minutter. Det nedre laget (vandig lag) i reaksjonsblandingen ble separert. 5% saltoppløsning (2,5 1) og 25% vandig ammoniakk (2,5 1) ble tilsatt til det gjenværende organiske laget. Etter omrøring ble det nedre laget (det vandige lag) separert. 5% saltoppløsning (5 1) ble videre tilsatt til det gjenværende organiske laget. Etter omrøring ble det nedre laget (vandige lag) separert. 5% saltoppløsning (5 1) ble videre tilsatt til det gjenværende organiske laget. Etter omrøring ble det nedre laget (vandige lag) separert. Det gjenværende organiske laget ble konsentrert under redusert trykk, og deretter ble aceton (4 1) tilsatt etterfulgt av konsentrering under redusert trykk.
Aceton (7,2 1) og vann (0,8 1) ble tilsatt til denne resten, og den ble oppløst ved omrøring ved 60°C (utvendig temperatur) i 1 time og 10 minutter. Deretter ble avkjøling utført ved 38°C (utvendig temperatur) i 18 minutter under omrøring. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1 g krystallkimer, krystaller av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1- fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on-hydrat. Omrøring ble utført ved 35°C (utvendig temperatur) i 30 minutter. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved en ytre temperatur som senkes med 5°C hvert 50. minutt, og omrørt ved en utvendig temperatur på 10°C i 17 timer.
Vann (2,29 1) ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen ved omrøring over en periode på 3 timer og 10 minutter. Etter tilsetningen fortsatte omrøring i ytterligere 1 time og 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert og den filtrerte resten ble vasket med 2 1 50% aceton-vann til å gi 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on (526,28 g) som en våt kake, som tilsvarte 168,3 g som tørr vekt.
Omdanning av 3-( 2- cyanofenyl)- 5-( 2- pyridyl)- 1- fenyl- l, 2-dihydropyridin- 2- on i den våte kaken til tørket vekt Den oppnådde våte kaken (4,378 g) ble utveiet og tørket under redusert trykk ved 50°C i 4 timer for å gi 1,4005 g av et tørket pulver.
Omdannet verdi som tørket vekt = (1,4004/4,378) x 526,28 = 168,3 g.
Bestemmelse av vektinnhold av aceton og vann i den våte kaken av 3-( 2- cyanofenyl)- 5-( 2- pyridyl)- 1- fenyl- l, 2- dihydropyridin-2- on
Gasskromatografisk analyse av den oppnådde våte kaken under betingelsene beskrevet nedenfor, konstaterte at den våte kaken oppnådd i fremstillingseksempel 3 inneholdt 168 ml aceton og 18 6 ml vann.
Betingelser ved gasskromatografisk analyse:
Kolonne: DB-WAX (30m x 0,53mm, 1 pi) ; detektor: TCD; ovns temp. : 60°C (8 min), 60-180°C (70°C/min), 180°C (5 min); detektortemp.: 210°C, innløpstemp.: 150°C; kolonnestrømning: 5,0 ml/min; splittforhold (1:4); injeksjonsvol.: 2 ul.
(Eksempel IX)
Krystallisering av 3-( 2- cyanofenyl)- 5-( 2- pyridyl)- 1- fenyl-1, 2- dihydropyridin- 2- on ( hydrat)
En 10 1 kolbe ble fylt med 526,28 g (3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on oppnådd som den våte kaken i fremstillingseksempel 3. Fra aceton-vann fremstilt fra 5890 ml aceton og 490 ml vann, ble 5,5 1 tilsatt til kolben og oppvarmet. Filtrering ble utført etter oppløsning. Mens den 10 1 kolben og den filtrerte resten ble vasket med det totale gjenværende av aceton-vannet, ble alt filtratet overført til en 10 1 kolbe.
Blandingen ble omrørt ved en utvendig temperatur på 4 0°C, og etter at den indre temperaturen nådde 40°C ble den utvendige temperaturen justert til 35°C. Deretter ble 842 mg 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on-hydrat tilsatt til blandingen. Etter omrøring av blandingen i 30 minutter ble den utvendige temperaturen endret til 30°C, og deretter til 25°C etter 30 minutter. Den utvendige temperaturen ble senket med 5°C hvert 30. minutt etter dette til så lavt som 15°C. Etter omrøring av blandingen ved en utvendig temperatur på 15°C i 30 minutter, ble den utvendige temperaturen ytterligere senket til 8°C og omrøring fortsatt i 1 time.
Til blandingen ble det tilsatt dråpevis 842 ml vann ved 11°C (indre temperatur) over en periode på 1 time og 10 minutter. En time etter fullførelse av tilsetningen ble den utvendige temperaturen endret til 0°C og blandingen ble omrørt i 40 minutter. Den utvendige temperaturen ble deretter senket til
-20°C og omrøring fortsatt i 15 timer.
Presipitatene i blandingen ble samlet ved filtrering. Etter at presipitatet var vasket med 1700 ml 50% aceton-vann, ble de tørket under lufting i 50 minutter. Deretter ble disse presipitatene tørket med en vibrasjonstørket ved 40°C under redusert trykk i 11 timer og ble ytterligere tørket ved 60°C i 3 timer.
Etter at temperaturen til tørkeren var avkjølt til romtemperatur, ble den utvendige atmosfæren sugd inn i tørkeren ved 950 hpa i 4 timer til å gi 172,4 g 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on (krystallform av hydratet).
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 8, 61-8, 57 (m, 1H) , 8, 53-8, 52 (d-lignende, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,86-7,81 (t-lignende, 1H), 7,79-7,76 (t-lignende, 1H), 7,72 (d, 1H) ; 7,61-7,48 (m, 6H) , 7,31-7,28 (m, 1H) .
Resterende palladium: 15 ppm
(Referanseeksempel Al)
Fremstilling av vannfrie krystaller av 3-( 2- cyanofenyl)- 5-( 2-pyridyl)- 1- fenyl- l, 2- dihydropyridin- 2- on ( vannfri form II)
På den samme måten som prosedyren etter opparbeiding av reaksjonsblandingen som er beskrevet i eksempel 7 i WO01/96308, ble fremstillingen utført nedenfor. Syntesemetoden for 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-1,2-dihydropyridin-2-on (alternativt navn: 2-(2-okso-1-fenyl-5-(pyridin-2-yl)-1,2-dihydropyridin-3-yl)benzonitril] er beskrevet i eksempel 7 i WO01/96308 så vel som i fremstillingseksempel 3 ovenfor.
Etylacetat (400 ml) ble tilsatt til 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on (8 g). Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i et varmt bad. Ytterligere acetat (160 ml) ble tilsatt til blandingen og faststoffene ble oppløst ved oppvarming ved 70°C i et varmt bad. Etter at n-heksan (80 ml) var tilsatt til denne oppløsningen, ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk til å gi 7,7 g av et blekgult pulver.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 8, 59-8, 57 (m, 1H); 8,53 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,01 (d, 1H); 7,92 (d, 1H), 7,83 (ddd, 1H), 7,80-7,76 (m, 1H), 7,73-7,71 (d-lignende, 1H), 7,61-7,48 (m, 6H) , 7,30 (dd, 1H) .
(Eksempel Bl)
Fremstilling av krystaller av 3-( 2- cyanofenyl)- 5-( 2- pyridyl)-1- fenyl- l, 2- dihydropyridin- 2- on- hydrat ( hydrat)
En 500 ml aubergineformet beholder ble fylt med 7 g 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on. Til beholderen ble det tilsatt 280 ml 90% aceton-vann fremstilt fra 252 ml aceton og 28 ml vann. Blandingen ble omrørt ved oppvarming i et vannbad og oppløst under tilbakeløp (vannbad; 65°C). Etter at oppløsningen var bekreftet, ble vannbadet avkjølt til 50°C. Etter tilsetning av 35 ml vann, ble 140 mg krystallkimer (en liten mengde krystaller av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on-hydrat) tilsatt til beholderen ved en indre temperatur på 50°C. Et termostatbad ble anvendt til å avkjøle blandingen til -20°C ved en avkjølingshastighet på omtrent 35°C/time. Etter omrøring av blandingen ved -20°C i 1 time, ble de presipiterte faststoffene samlet ved filtrering og tørket under redusert trykk (ved en utvendig temperatur på 30°C i 1 time og deretter ved 60°C i 2 timer). De oppnådde tørkede pulvere (6,3 g) ble overført til en Petri-skål og ble hensatt i atmosfæren i 17 timer (fuktighet før henstand: 55,4%; fuktighet etter henstand over natten: 61,6%) til å gi 6,2 g krystaller av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on-hydrat.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 8, 61-8, 57 (m, 1H) , 8,53 (d, lh) , 8,47 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,83 (ddd, 1H), 7,78 (ddd, 1H), 7,73-7,71 (d-lignende, 1H), 7,61-7,48 (m, 6H) , 7, 30 (dd, 1H) .
(Referanseeksempel Cl)
Fremstilling av vannfrie krystaller av 3-( 2- cyanofenyl)- 5-( 2-pyridyl)- 1- fenyl- l, 2- dihydropyridin- 2- on ( vannfri form V)
En 500 ml beholder ble fylt med 9 g 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on (krystallform av hydratet). Aceton (360 ml) ble tilsatt til beholderen og blandingen ble omrørt ved oppvarming under tilbakeløp (70°C i et vannbad).
Etter oppløsning ble blandingen filtrert ved suging og filtratet ble konsentrert ved 75°C under vanlig trykk for å bringes i fast form. Etter at faststoffet var finmalt i en morter, ble en aceton-vannoppløsning fremstilt fra 216 ml aceton og 54 ml vann tilsatt til faststoffet.
Blandingen ble omrørt ved oppvarming under tilbakeløp (ved 75°C i et vannbad). Etter oppløsning ble blandingen ytterligere omrørt ved oppvarming under tilbakeløp i 2 timer og 40 minutter. Deretter ble temperaturen i vannbadet for blandingen (utvendig temperatur) avkjølt til romtemperatur ved en avkjølingshastighet på 10°C/time, og den ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer.
Presipitatene i reaksjonsblandingen ble sugefiltrert og derved tørket under redusert trykk (en utvendig temperatur på 20°C i 40 minutter og deretter ved 60°C i 3 timer) for å gi 7,2 g av de vannfrie krystaller av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 8, 61-8, 57 (m, 1H) , 8,53 (d, 1H) , 8,47 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,83 (ddd, 1H), 7,78 (ddd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,61-7,48 (m, 6H), 7,31-7,28
(m, 1H)
(Referanseeksempel Dl)
Fremstilling av de vannfrie krystaller av 3-( 2- cyanofenyl)- 5-( 2- pyridyl)- 1- fenyl- l, 2- dihydropyridin- 2- on ( vannfri form I)
En 1 1 beholder fylt med 8 g 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on (hydrat). Etylacetat (480 ml) ble tilsatt til beholderen og blandingen ble omrørt ved oppvarming under tilbakeløp (i et oljebad) for å bevirke oppløsning. Oppvarming ble stanset og omrøringen fikk fortsette mens beholderen var i oljebadet (under gradvis avkjøling). Ved det punkt at den indre temperaturen nådde 50,9°C, ble 0,2 g krystallkimer [3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on (vannfri krystall)) tilsatt til blandingen. Deretter fortsatte omrøringen inntil den indre temperaturen nådde 31,3°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer i et isbad. De presipiterte krystallene ble samlet ved filtrering og tørket under lufting (50°C/18 timer) til å gi 5,8 g vannfrie krystaller av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 8, 58 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,83 (ddd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,61-7,48 (m, 6H) , 7, 32-7,27 (m, 1H) .
Fysisk stabilitet i blandeoperasjon i nærvær av vann eller vann- etanol ( 1:1) blandet oppløsning
(Arbeidsprosedyre)
Omtrent 150 mg av respektive krystaller anbringes i en agat-morter, og blandeoperasjonen utføres ved romtemperatur i noen få minutter mens den dråpevise tilsetning av vann (eller vann-etanol (1:1) blandet oppløsning) fortsetter. Deretter tørkes respektive krystaller ved omtrent 60°C i 2 til 3 timer.
(Resultater)
Pulver-røntgendiffraksjonsanalysen viste at krystallene oppnådd i referanseeksempel Al undergikk en forandring i krystallform under blandeoperasjonen i nærvær av vann eller en vann-etanol (1:1) blandet oppløsning og den samme krystallform som den oppnådd i referanseeksempel Dl økte i mengde.
Pulver-røntgendiffraksjonsanalysen viste at de respektive krystaller oppnådd i eksempel Bl, referanseeksempel Cl og referanseeksempel Dl ikke utviser noen forandring i krystallform og de var fysisk stabile i nærvær av vann eller en vann-etanol (1:1) blandet oppløsning.
Innvirkning av endring i temperatur og fuktighet på hydrat
(Apparatur)
rigaku X-ray DTA-system: RINT-2000 produsert av Rigaku Corporation
(Arbeidsmetode)
Krystaller oppnådd i eksempel Bl (hydrat) ble malt i en morter og deretter prøvet på en glassplate med 13 mm diameter. Måling ble utført under betingelsene nedenfor.
Røntgen i bruk: CuKa-stråle
Rørspenning: 40 kV
Rørstrøm: 200 mA
Divergent spalte: 1/2 grad
Mottagende spalte: 0,3 mm
Spredende spalte: 1/2 grad
Scanningshastighet: 2°/min
Scanningstrinn: 0,01°
Scanningsområde (20): 5 til 40°
Måletemperatur ble endret som følger i tur og orden og pulver-diffraksjonsmønsteret ble målt ved de respektive temperaturer i rekkefølge: 30, 40, 50, 60, 70, 80, 100, 70, 60, 50, 40 og 30°C.
(Resultater)
Fig. 11 viser pulver-røntgendiffraksjonsmønstere for hydrat ved respektive temperaturer ovenfor. Endringene i pulver-røntgendi f f raks j onsmønstrene åpenbarte at krystallene i henhold til eksempel Bl (hydrat) omdannes til de samme krystallene som krystallene i henhold til referanseeksempel El (vannfri form III) ved omtrent 60°C eller mer, og returnerer igjen til hydrat når temperaturen blir senket.
Måling av fuktighet blir endret som følger i tur og orden og pulver-røntgendiffraksjonsmønstere ble målt ved de respektive fuktigheter i rekkefølge: 4, 5, 10, 15, 20, 50, 90, 50, 15 og 5% RH (relativ fuktighet).
(Resultater)
Fig. 12 viser pulver-røntgendiffraksjonsmønstere for hydrat ved respektive fuktigheter ovenfor. Fra endringer i pulver-røntgendif f raks j onsmønstrene ble reversible mønstere for
hydrat og vannfri form III observert under fuktigheten på mer eller mindre omtrent 10% RH. Det er bekreftet at krystallene i henhold til eksempel Bl (hydrat) forandres til vannfri form III under fuktigheten på omtrent 10% RH eller lavere, og
forblir hydrat under fuktigheten på omtrent 10% RH eller høyere.
Disse forsøkene vedrører innvirkningen av endringer i temperatur og fuktighet på hydrat, og eksempel IX åpenbarte at tilstanden av presipitatene før lufttørkingen var de samme krystallene som dem i henhold til referanseeksempel El (vannfri form III) eller en blanding av vannfri form III og hydrat, som er et anvendbart mellomprodukt for fremstillingen av hydrat.
Minimums tenningsenergi og lavere
eksplosj onskonsentrasjonsgrense
(Arbeidsmetode)
En passende mengde av hydrat svarende til en konsentrasjon ble ensartet anbrakt på en prøveskål til et støveksplosjon-testaparat av "blown-up" type. 50 kPa luft ble komprimert i en 1,3 1 trykktank, og luften ble innført i en glassylinder ved å åpne solenoid-operert ventil til å danne støvskyer. En utladningselektrode ble forsynt med energi etter 0,1 sekund etter åpningen av den solenoid-opererte ventil. Kriteriet for tenning er at en flamme kommer frem til et tenningsmørke fastsatt 100 mm over utladningselektroden.
(Målebetingelser for nedre eksplosjonskonsentrasjonsgrense)
Temperatur i målerommet: 2 4°C
Fuktighet: 4 9%
Kalltrykk (popping pressure) av komprimert luft: 50 kPa Tenningsstarttid: 0,1 sek.
Repetisjon av tenningstest: 5 ganger
Tenningsutladningsenergi: 10 J
(Målebetingelser for minimum tenningsenergi)
Temperatur i målerommet: 2 4°C
Fuktighet: 4 9%
Kalltrykk av komprimert luft: 50 kPa
Tenningsstarttid: 0,1 sek.
Repetisjon av tenningstest: 10 ganger
(Apparatur)
Støveksplosjon-testapparat av "blown-up" type (Environmental Technolgoy Co., Ltd., DES-10)
(Resultater)
Nedre eksplosjonskonsentrasjonsgrense: 160-170 g/m<3>
Minimum tenningsenergi: 50-100 mJ
Støvkonsentrasjon: 1250 g/m<3>
Ladningsevne:
(Arbeidsmetode)
Omtrent 1 g av respektive forbindelser veies inn i en veiekolbe (diameter 35 mm). En rørestav (fluorplast-(tetrafluoretylenharpiks) belegg; 20 mm) anbringes i kolben og etter at lokket er på plass omrøres pulverne i 30 minutter. Lokket åpnes på samme tid som røringen stanses, og det statiske potensial av pulveret måles ved anvendelse av et måleinstrument for statisk potensial.
(Apparatur)
STATIRON-DZ3 produsert av Shishido Electrostatic, Ltd.
(Resultater)
Krystaller i henhold til referanseeksempel Al: 70-100 V Krystaller i henhold til eksempel Bl: 0 V
Måling av infrarødt- spektra
Infrarødt-spektrum for krystallene oppnådd i eksempel Bl ble målt under målebetingelsene beskrevet nedenfor i overensstemmelse med metoden med kaliumbromid-skive for måling av infrarødt-spektrum som beskrevet i General Tests i Japanese Pharmacopoeia.
(Apparatur)
FT/IR-620 produsert av JSCO Corporatioin
Måleområde: 4000-400 cm-<1>
Oppløsning: 4 cm-1
Integrasjonstall: 36
Scanningshastighet: 2 mm/sek
Fig. 1 viser et infrarødt-spektrum for krystallene oppnådd i eksempel Bl (KBr-metode) og fig. 2 viser et infrarødt-spektrum for krystallene oppnådd i referanseeksempel Cl (KBr-metode ) .
Tabell 2 viser bølgetallene (cm-<1>) og transmittanser (%) for absorpsjonstoppene for krystallene oppnådd i eksempel Bl. Tabell 3 viser bølgetallene (cm-<1>) og transmittansene (%) for absorpsjonstoppene for krystallene oppnådd i
referanseeksempel Cl.
Måling av pulver- røntgendiffraksjonsmønster
Pulver-røntgendiffraksjonsmønstere for krystallene oppnådd i de respektive eksempler ble målt under målebetingelsene beskrevet nedenfor i samsvar med målemetoden for pulver- røntgendiffraksjon som beskrevet i General Tests i Japanese Pharmacopoeia.
(Apparatur)
Rigaku X-ray DTA system: RINT-2000 produsert av Rigaku Corporation
(Arbeidsmetode)
En prøve ble malt i en morter og deretter prøvet på en glassplate med 13 mm diameter. Måling ble utført under betingelser nedenfor.
Røntgen i bruk: CuKa-stråle
Rørspenning: 40 kV
Rørstrøm: 200 mA
Divergerende spalte: 1/2 grad
Mottagende spalte: 0,3 mm
Spredende spalte: 1/2 grad
Scanningshastighet: l°/min
Scanningstrinn: 0,01°
Scanningsområde (20): 5 til 40°
Fig. 3 viser et pulver-røntgendiffraksjonsdiagram for krystallene oppnådd i referanseeksempel Al, fig. 4 viser et pulver-røntgendiffraksjonsmønster for krystallene oppnådd i eksempel Bl, fig. 5 viser et pulver-røntgendi f fraksj onsmønster for krystallene oppnådd i referanseeksempel Cl og fig. 6 viser et pulver-røntgendi f fraksj onsmønster for krystallene oppnådd i referanseeksempel Dl.
Tabell 4 viser toppene og deres intensiteter ved diffraksjonsvinkler (20) for krystallene oppnådd i referanseeksempel Al, tabell 5 viser toppene og deres intensiteter ved diffraksjonsvinkler (20) for krystallene oppnådd i eksempel Bl, tabell 6 viser toppene og deres intensiteter ved diffraksjonsvinkler (20) for krystallene oppnådd i referanseeksempel Cl, og tabell 7 viser toppene og deres intensiteter ved diffraksjonsvinkler (20) for krystallene oppnådd i referanseeksempel Dl.
Basert på fig. 4 og tabell 5 som representerer pulver-røntgendif fraksj onsmønsteret for krystallene oppnådd i eksempel Bl, kan det finnes at pulver-røntgendi f fraksj onsmønsteret for krystallene oppnådd i eksempel Bl tilveiebringer en karakteristisk topp som har en diffraksjonsvinkel (20) på omkring 12,5°.
Dette antyder at krystallene oppnådd i referanseeksempel Al ikke inneholder den samme krystallformen som krystallene oppnådd i eksempel IB gjør, siden fig. 3 og tabell 4 som representerer pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret for krystallene oppnådd i referanseeksempel Al ikke tilveiebringer toppen som har en diffraksjonsvinkel (20) på omkring 12,5.
Referanseeksempel El ( vannfri form III)
Med hensyn til krystallene av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on-hydrat, ble pulver-røntgendi f fraksj onsmønsteret målt under betingelser som ligner på den beskrevet ovenfor. Målinger ble imidlertid utført ved en scanningshastighet på 2°/min under oppvarmingsbetingelser i nærheten av 110°C.
Fig. 7 viser pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret og tabell 8 viser toppene og intensiteten for di f fraksj onsvinkler (20 +_ 0,2°) for krystallene.
Måling av<13>C Solid State NMR- spektrum
<13>C Solid State NMR-spektra ble målt for krystallene oppnådd i eksempel Bl, referanseeksempel Cl og Dl under de følgende betingelser.
Måletemperatur: romtemperatur (~22°C)
Standardforbindelse: karbonyl-karbon i glysin (ekstern standard: 176,01 ppm)
Målekjerne:<13>C (100, 6248425MHz)
Puls-repetisj onstid:
50 sek for referanseeksempel Cl og Dl
5 sek for eksempel Bl
Pulsmodus: CP/TOSS-måling
Fig. 8 viser et<13>C solid State NMR-spektrum for krystallene oppnådd i eksempel Bl, og de kjemiske skiftene er oppsummert i tabell 9. Fig. 9 viser et<13>C Solid State NMR-spektrum for krystallene oppnådd i referanseeksempel Dl, og de kjemiske skiftene er oppsummert i tabell 10. Fig. 10 viser et<13>C Solid State NMR-spektrum for krystallene oppnådd i referanseeksempel Cl, og de kjemiske skiftene er oppsummert i tabell 11.
Industriell anvendelighet
Krystallformene i henhold til oppfinnelsen har foretrukne egenskaper og er egnet for anvendelse som en aktiv bestanddel av terapeutiske eller profylaktiske midler for neurodegenerative sykdommer eller lignende.
Claims (12)
1. Krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on-hydrat som har diffraksjonstopper ved diffraksjonsvinkler (29 + 0,2°) på 8,7° og 12,5° i en pulver-røntgendi f fraksj on.
2. Krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on-hydrat som har absorpsjonstopper ved bølgetall på 1588 + 1 cm-<1>og 751 + 1 cm-<1>i et infrarødt-absorpsjonsspektrum (KBr-metode).
3. Krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on-hydrat som har topper ved kjemiske skift ved omtrent 146,7 ppm og omtrent 123,3 ppm i et<13>C Solid State Nuclear Magnetic Resonance spektrum.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av en krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on-hydrat som angitt i et eller flere av kravene 1 til 3, idet fremgangsmåten omfatter trinnet med å krystallisere 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on med hjelp av ett eller to krystalliseringsløsningsmidler valgt fra gruppen bestående av et alkoholisk løsningsmiddel, et alkylketon-løsningsmiddel og vann.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, hvori krystalliseringsløsningsmiddelet er et blandet løsningsmiddel av aceton og vann.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, hvori krystalliseringsløsningsmiddelet er et blandet løsningsmiddel av aceton og vann med et volumforhold på 37:3 til 24:16.
7. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 4 til 6, hvori krystalliseringen utføres ved en temperatur på 60 til -30°C.
8. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 4 til 6, omfattende trinnene med å oppvarme en oppløsning av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on oppløst i krystalliseringsløsningsmiddelet ved en temperatur på 50°C eller mer, og deretter å avkjøle oppløsningen til en temperatur på 10 til -20°C ved en avkjølingshastighet på 40 til 5°C per time.
9. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 4 til 8, hvori krystalliseringsløsningsmiddelet anvendes i et volumforhold på 10 til 50 ganger (volum/vekt) basert på vekten av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-l,2-dihydropyridin-2-on.
10. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 4 til 9, hvori krystallkimene tilsettes ved 60°C eller lavere.
11. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 4 til 10, hvori krystallene tørkes under redusert trykk etter krystalliseringen.
12. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 4 til 11, hvori krystallene hensettes i atmosfæren etter krystalliseringen og tørkingen under redusert trykk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004198709 | 2004-07-06 | ||
| PCT/JP2005/012388 WO2006004107A1 (ja) | 2004-07-06 | 2005-07-05 | １，２－ジヒドロピリジン化合物の結晶およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20065754L NO20065754L (no) | 2007-04-04 |
| NO339101B1 true NO339101B1 (no) | 2016-11-14 |
Family
ID=35782900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20065754A NO339101B1 (no) | 2004-07-06 | 2006-12-13 | Krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-1,2- dihydropyridin-2-on-hydrat og fremgangsmåte for fremstilling av den samme |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8304548B2 (no) |
| EP (3) | EP1772450B1 (no) |
| JP (3) | JP5030206B2 (no) |
| KR (2) | KR100939743B1 (no) |
| CN (7) | CN104402808A (no) |
| AT (1) | ATE547405T1 (no) |
| AU (2) | AU2005258385B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0510254B8 (no) |
| CA (2) | CA2561829C (no) |
| CY (1) | CY1114313T1 (no) |
| DK (1) | DK1764361T3 (no) |
| ES (1) | ES2404697T3 (no) |
| HK (2) | HK1102127A1 (no) |
| HR (1) | HRP20130363T1 (no) |
| IL (2) | IL180024A (no) |
| JO (1) | JO2832B1 (no) |
| ME (1) | ME01520B (no) |
| MX (1) | MXPA06014458A (no) |
| MY (1) | MY148809A (no) |
| NO (1) | NO339101B1 (no) |
| NZ (1) | NZ550720A (no) |
| PL (2) | PL1764361T3 (no) |
| PT (1) | PT1764361E (no) |
| RS (1) | RS52752B (no) |
| RU (1) | RU2323930C1 (no) |
| SI (2) | SI1764361T1 (no) |
| TW (1) | TW200606144A (no) |
| WO (2) | WO2006004107A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200609274B (no) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7825133B2 (en) | 2003-11-14 | 2010-11-02 | Shanghai Genomics, Inc. | Derivatives of pyridone and the use of them |
| ME01224B (me) * | 2005-04-04 | 2013-06-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | Jedinjenja dihidropiridina za liječenje neurodegenerativnih bolesti i demencije |
| ES2524922T3 (es) | 2005-05-10 | 2014-12-15 | Intermune, Inc. | Derivados de piridona para modular el sistema de proteína cinasa activada por estrés |
| JPWO2007072869A1 (ja) * | 2005-12-21 | 2009-06-04 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | １，２−ジヒドロピリジン化合物の非晶質体 |
| WO2007072868A1 (ja) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | １，２－ジヒドロピリジン化合物の結晶（ｉｖ型） |
| US7718807B2 (en) | 2006-04-28 | 2010-05-18 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Salt of 1,2-dihydropyridine compound |
| MX2008016008A (es) | 2006-06-16 | 2009-01-16 | Lundbeck & Co As H | Formas cristalinas de 4-[2-(4-metilfenilsulfonil)-fenil] piperidina con inhibicion combinada de la recaptacion de serotonina y norepinefrina para el tratamiento del dolor neuropatico. |
| US20100099714A1 (en) * | 2007-03-05 | 2010-04-22 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | AMPA and NMDA Receptor Antagonists for Neurodegenerative Diseases |
| US20100179343A1 (en) * | 2007-03-29 | 2010-07-15 | Agency For Science, Technology And Research | Method of producing an optically active cyanohydrin derivative |
| WO2008139984A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Cinnamide compounds for dementia |
| JP2010533126A (ja) * | 2007-07-13 | 2010-10-21 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 神経因性疼痛の治療ためのａｍｐａ受容体アンタゴニストとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との併用 |
| US20100222354A1 (en) * | 2007-07-13 | 2010-09-02 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | AMPA Receptor Antagonists and Aldose Reductase Inhibitors for Neuropathic Pain |
| US20100179193A1 (en) * | 2007-07-13 | 2010-07-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd | AMPA Receptor Antagonists and Zonisamide for Neuropathic Pain |
| WO2009054544A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Ampa receptor antagonists for parkinson's disease and movement disorders |
| US8304413B2 (en) | 2008-06-03 | 2012-11-06 | Intermune, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
| MX2011010058A (es) * | 2009-03-25 | 2011-10-11 | Abbott Lab | Compuestos antivirales y usos de los mismos. |
| ITMI20111952A1 (it) | 2011-10-27 | 2013-04-28 | Italiana Sint Spa | Procedimento per la prepazione di 2-metossi-5-(piridin-2-il)piridina, un intermedio del perampanel |
| US9096574B2 (en) | 2012-01-03 | 2015-08-04 | Mapi Pharma Ltd. | Polymorphs of perampanel |
| ITMI20121390A1 (it) | 2012-08-06 | 2014-02-07 | F I S Fabbrica Italiana Sint P A | Procedimento per la preparazione di acido 2-cianofenilboronico e suoi esteri, intermedi del perampanel o di e2040 |
| AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
| US9695147B2 (en) | 2013-07-25 | 2017-07-04 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Process for the preparation of perampanel |
| CN104649962A (zh) * | 2013-11-25 | 2015-05-27 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 吡仑帕奈倍半水合物化合物 |
| CN103664756A (zh) * | 2013-11-26 | 2014-03-26 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 吡仑帕奈新晶型a及其制备方法 |
| CN104706604A (zh) * | 2013-12-12 | 2015-06-17 | 北京星昊医药股份有限公司 | 一种吡仑帕奈冻干口崩片及其制备方法 |
| CA2943363A1 (en) | 2014-04-02 | 2015-10-08 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
| CN105085382B (zh) * | 2014-05-14 | 2019-10-18 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 吡仑帕奈异构体晶型及其制备方法和用途 |
| CN103980188B (zh) * | 2014-05-30 | 2016-01-27 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法 |
| WO2016132343A1 (en) | 2015-02-17 | 2016-08-25 | Mapi Pharma Ltd. | Process and intermediates for the preparation of perampanel |
| WO2016147104A1 (en) * | 2015-03-14 | 2016-09-22 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | Novel process for the preparation of perampanel and its intermediates thereof |
| WO2016172333A1 (en) * | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | A solid state form of perampanel |
| CN105287411A (zh) * | 2015-09-22 | 2016-02-03 | 美吉斯制药（厦门）有限公司 | 一种吡仑帕奈分散片及其制备方法 |
| CN105906557A (zh) * | 2016-03-30 | 2016-08-31 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 2-甲氧基-5-（吡啶-2-基）吡啶的一种合成方法 |
| CN106389367B (zh) * | 2016-11-16 | 2020-12-18 | 杭州朱养心药业有限公司 | 吡仑帕奈包衣片剂药物组合物 |
| CN110028442B (zh) * | 2018-01-11 | 2020-07-17 | 新发药业有限公司 | 一种吡仑帕奈的简便制备方法 |
| AU2019239394A1 (en) | 2018-03-20 | 2020-08-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Epilepsy treatment agent |
| EP3560934A1 (en) | 2018-04-26 | 2019-10-30 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Process for the preparation of pure 2-cyanophenylboronic acid and esters thereof, intermediates of perampanel or of e2040 |
| AU2019395288A1 (en) * | 2018-12-14 | 2021-09-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Aqueous based pharmaceutical formulations of 1,2-dihydropyridine compounds |
| KR102392825B1 (ko) | 2020-02-18 | 2022-04-29 | 명인제약주식회사 | 2-(2-옥소-1-페닐-5-피리딘-2-일피리딘-3-일)벤조니트릴과 ｌ-말릭산의 공결정 화합물 및 이의 제조 방법 |
| WO2021240540A1 (en) | 2020-05-26 | 2021-12-02 | Celagenex Research (India) Pvt. Ltd. | Novel synergistic nutritional compositions for treating seizures and chronic inflammatory diseases |
| GR1010285B (el) * | 2021-05-31 | 2022-08-24 | Elpen Αε Φαρμακευτικη Βιομηχανια, | Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες περαμπανελης |
| CN115745876A (zh) * | 2022-11-01 | 2023-03-07 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种吡仑帕奈的制备方法 |
| CN118415997A (zh) * | 2024-07-04 | 2024-08-02 | 山东则正医药技术有限公司 | 一种吡仑帕奈细粒剂的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003047577A2 (en) * | 2001-12-06 | 2003-06-12 | Eisai Co Ltd | Pharmaceutical compositions comprising dihydropyridinone compounds and an immunoregulatory or an antiinflammatory agent and their uses |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5283761A (en) | 1976-01-01 | 1977-07-12 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel pyridone derivative |
| JPS5531072A (en) | 1979-07-30 | 1980-03-05 | Rikagaku Kenkyusho | Preparation of 2-pyridone compound |
| IL109397A0 (en) | 1993-04-28 | 1994-07-31 | Schering Ag | Quinoxalinedione derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| HU219777B (hu) | 1993-07-02 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Optikailag aktív 1-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin és eljárás előállítására |
| ES2168383T3 (es) | 1994-09-27 | 2002-06-16 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalindiona y su utilizacion como antagonistas del glutamato receptor. |
| EP0826671B1 (en) | 1995-04-27 | 2004-12-29 | Mitsubishi Pharma Corporation | Heterocyclic amide compounds and medicinal use of the same |
| WO1997018163A1 (en) | 1995-11-15 | 1997-05-22 | California Institute Of Technology | Synthesis of zeolites by hydrothermal reaction of zeolite p1 |
| DE19604920A1 (de) | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US5891871A (en) | 1996-03-21 | 1999-04-06 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
| HU9600871D0 (en) | 1996-04-04 | 1996-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| EP0901487B9 (en) | 1996-05-15 | 2004-09-29 | Pfizer Inc. | 2,3,6 trisubstituted-4(3h)-quinazolinones |
| DE19643037A1 (de) | 1996-10-18 | 1998-04-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| JP2000509731A (ja) | 1997-02-28 | 2000-08-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | ３−アリール−４（３ｈ）−キナゾリノンのアトロプ異性体およびａｍｐａ受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 |
| GB9708945D0 (en) | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9711753D0 (en) | 1997-06-06 | 1997-08-06 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| WO1999031062A1 (fr) | 1997-12-17 | 1999-06-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Nouveaux composes de pyridine |
| JP2002519373A (ja) | 1998-07-02 | 2002-07-02 | エーザイ株式会社 | 製薬組成物及びそれらの使用 |
| DE19835918A1 (de) | 1998-08-07 | 2000-02-10 | Dresden Arzneimittel | Neue antikonvulsiv wirkende 4-Amino-1-aryl-pyridin-2-one und Verfahren zu deren Herstellung |
| PT1300396E (pt) | 2000-06-12 | 2009-04-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compostos de 1,2-di-hidropiridina, processos para a sua preparação e sua utilização |
| JP4208512B2 (ja) | 2002-07-23 | 2009-01-14 | 株式会社クラレ | ５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体の製造方法 |
-
2005
- 2005-06-03 MY MYPI20052537A patent/MY148809A/en unknown
- 2005-07-04 JO JO200597A patent/JO2832B1/en active
- 2005-07-04 TW TW094122578A patent/TW200606144A/zh unknown
- 2005-07-05 PT PT57582322T patent/PT1764361E/pt unknown
- 2005-07-05 NZ NZ550720A patent/NZ550720A/en unknown
- 2005-07-05 ME MEP-2013-40A patent/ME01520B/me unknown
- 2005-07-05 BR BRPI0510254A patent/BRPI0510254B8/pt active IP Right Grant
- 2005-07-05 CN CN201410561673.4A patent/CN104402808A/zh active Pending
- 2005-07-05 CA CA002561829A patent/CA2561829C/en active Active
- 2005-07-05 AT AT05758231T patent/ATE547405T1/de active
- 2005-07-05 CN CN2010102462261A patent/CN101914057B/zh active Active
- 2005-07-05 KR KR1020067020395A patent/KR100939743B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-07-05 PL PL05758232T patent/PL1764361T3/pl unknown
- 2005-07-05 CN CN201410561671.5A patent/CN104402807A/zh active Pending
- 2005-07-05 CN CN2009101385759A patent/CN101544599B/zh active Active
- 2005-07-05 SI SI200531716T patent/SI1764361T1/sl unknown
- 2005-07-05 EP EP05758231A patent/EP1772450B1/en active Active
- 2005-07-05 CN CN201110261753.4A patent/CN102382047B/zh active Active
- 2005-07-05 JP JP2006528897A patent/JP5030206B2/ja active Active
- 2005-07-05 MX MXPA06014458A patent/MXPA06014458A/es active IP Right Grant
- 2005-07-05 EP EP05758232A patent/EP1764361B1/en active Active
- 2005-07-05 AU AU2005258385A patent/AU2005258385B2/en active Active
- 2005-07-05 RS RS20130164A patent/RS52752B/en unknown
- 2005-07-05 PL PL05758231T patent/PL1772450T3/pl unknown
- 2005-07-05 SI SI200531518T patent/SI1772450T1/sl unknown
- 2005-07-05 JP JP2006528904A patent/JPWO2006004107A1/ja active Pending
- 2005-07-05 ES ES05758232T patent/ES2404697T3/es active Active
- 2005-07-05 WO PCT/JP2005/012388 patent/WO2006004107A1/ja active Application Filing
- 2005-07-05 WO PCT/JP2005/012364 patent/WO2006004100A1/ja not_active Application Discontinuation
- 2005-07-05 CA CA2570177A patent/CA2570177C/en active Active
- 2005-07-05 CN CNA2005800230712A patent/CN1984890A/zh active Pending
- 2005-07-05 RU RU2007104342/04A patent/RU2323930C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-07-05 KR KR1020067027447A patent/KR101187218B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-07-05 AU AU2005258378A patent/AU2005258378B2/en active Active
- 2005-07-05 CN CN2005800115659A patent/CN1942443B/zh active Active
- 2005-07-05 EP EP13152837.4A patent/EP2586771A3/en not_active Withdrawn
- 2005-07-05 DK DK05758232.2T patent/DK1764361T3/da active
-
2006
- 2006-11-07 ZA ZA200609274A patent/ZA200609274B/en unknown
- 2006-12-12 IL IL180024A patent/IL180024A/en active IP Right Grant
- 2006-12-13 NO NO20065754A patent/NO339101B1/no unknown
- 2006-12-18 IL IL180151A patent/IL180151A/en active IP Right Grant
-
2007
- 2007-01-04 US US11/649,299 patent/US8304548B2/en active Active
- 2007-09-18 HK HK07110127.8A patent/HK1102127A1/xx unknown
- 2007-09-20 HK HK07110255.2A patent/HK1104999A1/xx unknown
-
2010
- 2010-08-27 US US12/870,507 patent/US8772497B2/en active Active
-
2011
- 2011-10-12 JP JP2011224926A patent/JP5419944B2/ja active Active
-
2013
- 2013-04-25 HR HRP20130363TT patent/HRP20130363T1/hr unknown
- 2013-04-29 CY CY20131100350T patent/CY1114313T1/el unknown
-
2014
- 2014-01-27 US US14/165,365 patent/US9045426B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003047577A2 (en) * | 2001-12-06 | 2003-06-12 | Eisai Co Ltd | Pharmaceutical compositions comprising dihydropyridinone compounds and an immunoregulatory or an antiinflammatory agent and their uses |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO339101B1 (no) | Krystall av 3-(2-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-1-fenyl-1,2- dihydropyridin-2-on-hydrat og fremgangsmåte for fremstilling av den samme | |
| US20090088574A1 (en) | Crystal of 1,2-dihydropyridine compound (type iv) | |
| CA2634056C (en) | Amorphous form of 1,2-dihydropyridine compound | |
| NO339110B1 (no) | Krystall av salt av 4-(3-klor-4-(cyklopropylaminokarbonyl)aminofenoksy)-7-metoksy-6-kinolinkarboksamid eller av solvat derav og fremgangsmåter for fremstilling av disse | |
| US8933114B2 (en) | Polymorphic forms of asenapine maleate and processes for their preparation | |
| EP4056551A1 (en) | Crystal form i of curcumin derivative, preparation method therefor and application thereof | |
| NO340404B1 (no) | Fremgangsmåte for rensing av staurosporin | |
| WO2012123325A1 (en) | NEW CRYSTAL FORMS OF THE SALT OF TRANS-5-CHLORO-2-METHYL-2,3,3A,12b-TETRAHYDRO-1H-DIBENZO[2,3:6,7]OXEPINO[4,5-c]PYRROLE WITH MALEIC ACID | |
| NO342451B1 (no) | Krystallinsk form av mono-sulfatsaltet av 2-klor-4-[1-(4-fluorfenyl)-2,5-dimetyl-1H-imidazol-4-yletynyl]pyridin fremgangsmåte for fremstilling, farmasøytisk preparat samt anvendelse for behandling av sykdom | |
| US9464086B2 (en) | Crystalline forms of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-D]pyrrolo[2,3-B]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| EP2045244B1 (en) | Novel crystal of substituted phenylalkanoic acid and production process | |
| JP2007099781A (ja) | １，２−ジヒドロピリジン化合物の結晶の製造方法 | |
| CN109053717B (zh) | 一种罗格列酮龙胆酸盐及其制备方法 | |
| CN114644681A (zh) | 一种奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型及其制备方法 | |
| WO2006109318A1 (en) | Novel polymorph of 3-hydroxy-3-(3’-sulfamyl-4’-chlorophenyl)phthalimidine |