CN115745876A - 一种吡仑帕奈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吡仑帕奈的制备方法，在反应过程中添加一定量的水，促进了Suzuki偶联反应反应进行，缩短反应时间，溴代物无残留，不需要添加铜离子催化剂，避免了在反应过程中引入铜离子而使得后处理过程繁杂，所得反应液利用吡仑帕奈难溶于水的性质，加水降温析晶，直接过滤得到吡仑帕奈粗品，再溶解于丙酮和水混合溶液中，重结晶得到高纯度的吡仑帕奈，整个后处理操作简便，目标产物的收率和纯度高，纯度大于99％，单杂小于0.1％，生产效率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于原料药制备技术领域，具体涉及一种吡仑帕奈的制备方法。
背景技术
吡仑帕奈(perampanel)的化学名称为：3-(2-氰基苯基)-1-苯基-5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(3/4)水合物，其结构式如下：
癫痫是一种由于大脑神经元突发性异常放电导致短暂的大脑功能障碍的慢性疾病。据中国最新流行病学资料显示，国内癫痫的总体患病率为7.0‰，年发病率为28.8/10万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6‰。据此估计中国约有900万左右的癫痫患者，其中500～600万是活动性癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者约40万，在中国癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。
癫痫发作的临床现象复杂多样，针对不同发病症状目前市面上已开发出多种类抗癫痫药。按照抗癫痫药的发展史，基本可以把抗癫痫药分为三代。目前第三代抗癫痫药吡仑帕奈已进入中国市场，剂型为片剂，用于局部癫痫的治疗以及12岁以上儿童与成年人癫痫的治疗。
吡仑帕奈(perampanel)是一种离子通道型的、突触后神经元上的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体谷氨酸的非竞争性拮抗剂。谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，与很多神经元过度兴奋导致的神经系统疾病有关。本品通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性,减少神经元过度兴奋而发挥抗癫痫。吡仑帕奈是FDA批准的首个非竞争性AMPA，最早于2012年7月于德国上市，2012年10月于美国上市，2016在日本上市，商品名为Fycompa。并在2018年扩大了适应证，被批准用于单药治疗4岁及以上的部分性癫痫发作(POS)的患者，伴或不伴继发性全身性癫痫发作。吡仑帕奈目前尚未报道指出会加剧其他类型癫痫的发作，具有广大的商业前景。
文献J Med.Chem.2012.55:10584、SYNTHESIS.2012.44:57和专利CN CN1984890报道的吡仑帕奈合成路线如下：
此路线最后一步Suzuki偶联反应时，采用的是乙二醇二甲醚做溶剂，加碳酸钾、醋酸钯、碘化亚铜、三苯基磷等原料进行回流反应4～6小时，得到目标产物吡仑帕奈，在反应过程中采用乙二醇二甲醚作溶剂，由于碳酸钾、碘化亚铜在乙二醇二甲醚中难以溶解，导致反应时间长，溴代物难以反应完全，使得原料残留过多；在最后一步反应中引入钯以外的金属铜离子，后处理困难，收率和纯度比较低，所得吡仑帕奈性状差。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中制备吡仑帕奈的过程中普遍存在反应时间长，溴代物残留过多、产物的收率和纯度低、后处理复杂的问题，提供一种吡仑帕奈的制备方法，在反应过程中添加一定量的水，促进了Suzuki偶联反应反应进行，缩短反应时间，溴代物无残留，后处理操作简便，不需要添加铜离子催化剂，避免了在反应过程中引入铜离子而使得后处理过程繁杂，产物的收率和纯度高，适合工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种吡仑帕奈的制备方法，它包括如下步骤：化合物1(溴代物)、化合物2、溶剂、三苯基磷、钯催化剂、碱和水混合均匀，在50～80℃的条件下进行化学反应，反应完成后，将得到的反应液过滤，所得滤液与水混合，降温析晶，再次过滤，干燥得到吡仑帕奈粗品，具体合成路线如下：
对于本发明而言，在制备吡仑帕奈的过程中，添加一定量的水，促进了Suzuki偶联反应反应进行，缩短反应时间，溴代物无残留，不需要添加铜离子催化剂，避免了在反应过程中引入铜离子而使得后处理过程繁杂等问题。在制备吡仑帕奈的过程中，不加水的条件下，溴代物反应不完全残留较多，导致产物的收率和纯度偏低。即使在反应过程中添加水，也需要严格控制水的添加量，例如，在水量过多的情况下，由于溴代物在碱性条件下易水解，生成的脱溴杂质较大，导致产物的收率和纯度大幅度下降，不利于后续的纯化。
在本发明中，化合物1与水的质量体积比为2.0～15.0:1g/mL，可以但不局限于2.0:1g/mL、2.2:1g/mL、2.5:1g/mL、3.0:1g/mL、3.1:1g/mL、3.2:1g/mL、3.23:1g/mL、3.25:1g/mL、3.27:1g/mL、3.3:1g/mL、3.5:1g/mL、4.0:1g/mL、5.0:1g/mL、6.0:1g/mL、7.0:1g/mL、8.0:1g/mL、9.0:1g/mL、10.0:1g/mL、10.5:1g/mL、10.8:1g/mL、11:1g/mL、12:1g/mL、13:1g/mL、10.4:1g/mL或15:1g/mL，为了获得更好的效果，化合物1与水的质量体积比为3.0～3.5:1g/mL，进一步地，化合物1与水的质量体积比为3.25:1g/mL。
在本发明中，化合物2与化合物1的摩尔比为1.2～3.0:1，可以但不局限于1.2:1、1.4:1、1.5:1、1.52:1、1.54:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2.0:1、2.5:1或3.0:1，为了获得更好的效果，化合物2与化合物1的摩尔比为1.5～2.0:1。
在本发明中，化合物1与三苯基磷的质量比为12.0～17.0:1，可以但不局限于12.0:1、13.0:1、14.0:1、15.0:1、15.1:1、15.2:1、15.3:1、15.4:1、15.5:1、15.6:1、15.7:1、15.8:1、16.0:1或17.0:1，为了获得更好的效果，化合物1与三苯基磷的质量比为15.0～16.0:1。
在本发明中，钯催化剂为醋酸钯、四(三苯基膦)钯或[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，优选为醋酸钯。
其中，化合物1与钯催化剂的质量比为70.0～75.0:1，可以但不局限于70.0:1、71.0:1、72.0:1、72.1:1、72.2:1、72.3:1、72.4:1、72.5:1、72.6:1、72.7:1、72.8:1、72.9:1、73.0:1、74.0:1或75.0:1，为了获得更好的效果，化合物1与钯催化剂的质量比为72.0～73.0:1。
在本发明中，碱为碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠，优选为碳酸钾。
其中，化合物1与碱的质量比为1.0～2.0:1，可以但不局限于1.0:1、1.1:1、1.2:1、1.4:1、1.5:1、1.52:1、1.54:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2.0:1、2.5:1或3.0:1，为了获得更好的效果，化合物1与碱的质量比为1.1～1.5:1。
在本发明中，反应温度为50～80℃，可以但不限于50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃，为了获得更好的效果，反应温度为55～75℃，进一步优选地，反应温度为60～70℃。
进一步地，反应时间为1～6小时，优选为2～4小时。
在本发明中，溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-吡咯烷酮，优选为四氢呋喃。
其中，溶剂与水的体积比为30～70:1，可以但不局限于30:1、35:1、40:1、43:1、45:1、46:1、47:1、48:1、49:1、50:1、51:1、52:1、53:1、54:1、55:1、56:1、60:1、65:1或70:1，为了获得更好的效果，溶剂与水的体积比为45～55:1。
本发明还提供了吡仑帕奈粗品的精制过程，具体如下：将吡仑帕奈粗品溶解于丙酮和水组成的混合溶液中，降温至15～25℃，保温搅拌析晶3～6小时，过滤，干燥，得到吡仑帕奈精品。
其中，吡仑帕奈粗品与丙酮和水的总体积的质量体积比1:20.0～50.0g/mL，可以但不局限于1:20.0g/mL、1:22.0g/mL、1:25.0g/mL、1:25.5g/mL、1:25.7g/mL、1:26.0g/mL、1:30.0g/mL、1:35.0g/mL、1:38.0g/mL、1:38.5g/mL、1:39.0g/mL、1:40.0g/mL、1:45.0g/mL或1:50.0g/mL，为了获得更好的效果，吡仑帕奈粗品与丙酮和水的总体积的质量体积比1:25.0～40.0g/mL。
丙酮和水组成的混合溶液中，丙酮与水的体积比为1.5～3.5:1，可以但不局限于1.5:1、1.7:1、1.8:1、2.0:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、3.0:1或3.5:1，为了获得更好的效果，丙酮与水的体积比为2.0～2.5:1。
在吡仑帕奈粗品的精制过程中，将吡仑帕奈粗品溶解于丙酮和部分水组成的混合溶液中，降温后再加入剩余的水搅拌析晶。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明提供的吡仑帕奈的制备方法，在反应过程中添加一定量的水，促进了Suzuki偶联反应反应进行，缩短反应时间，溴代物无残留，不需要添加铜离子催化剂，避免了在反应过程中引入铜离子而使得后处理过程繁杂，所得反应液利用吡仑帕奈难溶于水的性质，加水降温析晶，直接过滤得到吡仑帕奈粗品，再溶解于丙酮和水混合溶液中，重结晶得到高纯度的吡仑帕奈，整个后处理操作简便，目标产物的收率和纯度高，纯度大于99％，单杂小于0.1％，生产效率高，适合工业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例1中吡仑帕奈精制品的HNMR图；
图2是本发明实施例1中吡仑帕奈精制品的MS图。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的吡仑帕奈的制备方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
在2L三口瓶中，加入65g化合物1(溴代物)、74.8g化合物2和1000mL四氢呋喃，开动搅拌，依次加入4.3g三苯基磷、0.9g醋酸钯、56g碳酸钾和20mL水。通N2保护，所得混合溶液加热至60～70℃回流反应2～4小时，采用TLC(PE:EA＝1:1)监控溴代物反应完全。所得反应液降温至40～50℃，过滤。所得滤液倒入5L烧杯中，搅拌下加2L水，降温至15～25℃，过滤，水洗，干燥得吡仑帕奈粗品65.2g，收率为93.3％。
精制：在2L三口瓶中，加入65g所得吡仑帕奈粗品，1170mL丙酮和130mL水，加热回流至全溶，降温至15～25℃，滴加370mL水，保温搅拌4h，过滤，干燥，得白色固体吡仑帕奈精品57.9g，收率为89.1％，纯度为99.33％，最大单杂：0.056％。相关谱图见图1和图2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):d＝7.29–7.31(m,1H),7.53–7.54(1H,m),7.58–7.61(5H,m),7.76(1H,d,J＝7.5Hz),7.79(1H,d,J＝15Hz),7.84(1H,d,J＝6.7Hz),7.95(1H,d,J＝7.5Hz),8.01(1H,d,J＝8Hz),8.50(1H,d,J＝2.5Hz),8.54(1H,d,J＝1.5Hz),8.62(1H,d,J＝3.5Hz)；MS:m/z C23H15N3O(MH+):350.13266；(MNa+):372.1489；(MK+):388.0872。
实施例2
在2L三口瓶中，加入65g化合物1(溴代物)、56.1g化合物2和1000mL四氢呋喃，开动搅拌，依次加入4.3g三苯基磷、0.9g醋酸钯、56g碳酸钾和20mL水。通N2保护，所得混合溶液加热至60～70℃回流反应2～4小时，采用TLC(PE:EA＝1:1)监控溴代物反应完全。所得反应液降温至40～50℃，过滤。所得滤液倒入5L烧杯中，搅拌下加2L水，降温至15～25℃，过滤，水洗，干燥得吡仑帕奈粗品66g，收率为95.2％。
精制：在2L三口瓶中，加入55g所得吡仑帕奈粗品，1485mL丙酮和165mL水，加热回流至全溶，降温至15～25℃，滴加470mL水，保温搅拌4h，过滤，干燥，得白色固体吡仑帕奈精品48.1g，收率为87.5％，纯度为99.51％，最大单杂：0.046％。
实施例3
在2L三口瓶中，加入65g化合物1(溴代物)、56.1g化合物2和1000mL四氢呋喃，开动搅拌，依次加入4.3g三苯基磷、0.9g醋酸钯、56g碳酸钾和30mL水。通N2保护，所得混合溶液加热至60～70℃回流反应2～4小时，采用TLC(PE:EA＝1:1)监控溴代物反应完全。所得反应液降温至40～50℃，过滤。所得滤液倒入5L烧杯中，搅拌下加2L水，降温至15～25℃，过滤，水洗，干燥得吡仑帕奈粗品60.3g，收率为86.9％。
精制：在2L三口瓶中，加入60g所得吡仑帕奈粗品，1620mL丙酮和180mL水，加热回流至全溶，降温至15～25℃，滴加510mL水，保温搅拌6h，过滤，干燥，得白色固体吡仑帕奈精品50.7g，收率为84.5％，纯度为99.27％，最大单杂：0.061％。
实施例4
在2L三口瓶中，加入65g化合物1(溴代物)、56.1g化合物2和1000mL四氢呋喃，开动搅拌，依次加入4.3g三苯基磷、0.9g醋酸钯、56g碳酸钾和6mL水。通N2保护，所得混合溶液加热至60～70℃回流反应2～4小时，采用TLC(PE:EA＝1:1)监控溴代物反应完全。所得反应液降温至40～50℃，过滤。所得滤液倒入5L烧杯中，搅拌下加2L水，降温至15～25℃，过滤，水洗，干燥得吡仑帕奈粗品59.4g，收率为85.7％。
精制：在2L三口瓶中，加入55g所得吡仑帕奈粗品，1485mL丙酮和165mL水，加热回流至全溶，降温至15～25℃，滴加470mL水，保温搅拌5h，过滤，干燥，得白色固体吡仑帕奈精品47.2g，收率为85.8％，纯度为99.44％，最大单杂：0.057％。
对比试验1：
在2L三口瓶中，加入65g化合物1(溴代物)、74.8g化合物2和1000mL四氢呋喃，开动搅拌，依次加入4.3g三苯基磷、0.9g醋酸钯和56g碳酸钾。通N2保护，所得混合溶液加热至60～70℃回流反应2～4小时，采用TLC(PE:EA＝1:1)监控溴代物，溴代物反应不完全。所得反应液降温至40～50℃，过滤。所得滤液倒入5L烧杯中，搅拌下加2L水，降温至15～25℃，过滤，水洗，干燥得吡仑帕奈粗品50.3g，收率为72.5％。
精制：在2L三口瓶中，加入50g所得吡仑帕奈粗品，1350mL丙酮和150mL水，加热回流至全溶，降温至15～25℃，滴加430mL水，保温搅拌4h，过滤，干燥，得白色固体吡仑帕奈精品38.3g，收率为76.6％，纯度为98.6％，最大单杂：0.23％。
对比试验2：
在2L三口瓶中，加入65g化合物1(溴代物)、74.8g化合物2和1000mL四氢呋喃，开动搅拌，依次加入4.3g三苯基磷、0.9g醋酸钯、56g碳酸钾和水200ml。通N2保护，所得混合溶液加热至60～70℃回流反应2～4小时，采用TLC(PE:EA＝1:1)监控溴代物，溴代物反应完全。所得反应液降温至40～50℃，过滤。所得滤液倒入5L烧杯中，搅拌下加2L水，降温至15～25℃，过滤，水洗，干燥得吡仑帕奈粗品52.3g，收率为75.5％。
精制：在2L三口瓶中，加入50g所得吡仑帕奈粗品，1350mL丙酮和150mL水，加热回流至全溶，降温至15～25℃，滴加430mL水，保温搅拌6h，过滤，干燥，得白色固体吡仑帕奈精品36.1g，收率为72.2％，纯度为97.7％，最大单杂：0.46％。
结合本实施例1～4和对比试验1～2可知，在不加水的条件下，溴代物反应不完全残留较多；而水量过多的情况下，由于溴代物在碱性条件下易水解，生成的脱溴杂质较大，影响收率及纯化效果。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：化合物1、化合物2、溶剂、三苯基磷、钯催化剂、碱和水混合均匀，在50～80℃的条件下进行化学反应，反应完成后，将得到的反应液过滤，所得滤液与水混合，降温析晶，再次过滤，干燥得到吡仑帕奈粗品，具体合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，所述化合物1与水的质量体积比为2.0～15.0:1g/mL；优选为3.0～3.5:1g/mL；更优选为3.25:1g/mL。
3.根据权利要求1所述的吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:1.2～3.0，优选为1:1.5～2.0；所述化合物1与三苯基磷的质量比为12.0～17.0:1，优选为15.0～16.0:1。
4.根据权利要求1所述的吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂为醋酸钯、四(三苯基膦)钯或[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，优选为醋酸钯；所述化合物1与钯催化剂的质量比为70.0～75.0:1，优选为72.0～73.0:1。
5.根据权利要求1所述的吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠，优选为碳酸钾；所述化合物1与碱的质量比为1.0～2.0:1，优选为1.1～1.5:1。
6.根据权利要求1所述的吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，反应温度为55～75℃，优选为60～70℃；反应时间为1～6小时，优选为2～4小时。
7.根据权利要求1所述的吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-吡咯烷酮，优选为四氢呋喃。
8.根据权利要求7所述的吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，所述溶剂与水的体积比为30～70:1，优选为45～55:1。
9.根据权利要求1所述的吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，所述吡仑帕奈粗品溶解于丙酮和水组成的混合溶液中，降温至15～25℃，保温搅拌析晶3～6小时，过滤，干燥，得到吡仑帕奈精品。
10.根据权利要求9所述的吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，所述吡仑帕奈粗品与丙酮和水的总体积的质量体积比1:20.0～50.0g/mL，优选为1:25.0～40.0g/mL；所述丙酮和水组成的混合溶液中，丙酮与水的体积比为1.5～3.5:1，优选为2.0～2.5:1。
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