CN117024379B - 一种2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氨基‑4‑(4‑甲基‑1‑哌嗪)苯甲酸叔丁酯的制备方法及应用，属于化合物制备技术领域，所述制备方法包括如下步骤：S1：在溶剂中加入4‑氯‑2‑硝基苯甲酸、4‑二甲氨基吡啶、二碳酸二叔丁酯，搅拌，加入叔丁醇反应制得4‑氯‑2‑硝基苯甲酸叔丁酯；S2：在二甲基亚砜中加入4‑氯‑2‑硝基苯甲酸叔丁酯、N‑甲基哌嗪、二氮杂二环反应制得2‑硝基‑4‑(4‑甲基‑1‑哌嗪)苯甲酸叔丁酯；S3：在甲醇中加入2‑硝基‑4‑(4‑甲基‑1‑哌嗪)苯甲酸叔丁酯、雷尼镍、80%水合肼，升温反应制得2‑氨基‑4‑(4‑甲基‑1‑哌嗪)苯甲酸叔丁酯。本发明采用4‑氯‑2‑硝基苯甲酸为起始原料，原材料易得、成本低；本发明的方法反应速度快，反应时间不超过20h，同时后处理过程简单，生产周期短，能耗低。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，具体为一种2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的制备方法及应用。
背景技术
恩曲替尼是一种口服的高效靶向ALK、ROS1和NTRK基因融合的激酶抑制剂，其通过与ATP竞争结合位点，实现抑制激酶催化活性，从而达到抑制肿瘤的治疗作用，对ALK、ROS1和NTRK基因融合的晚期或转移性肿瘤具有很强抑制作用。它与第一代ALK抑制剂克唑替尼相比，能更好地透过血脑屏障，可以避免第一代ALK抑制剂因为肿瘤发生脑转移而导致的治疗失败。
2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯作为制备恩曲替尼的关键中间体，市场需求量较大，其合成研究至关重要。目前关于2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的合成路径公开最多的是：以4-氟-2-硝基苯甲酸为原料，先酯化再与N-甲基哌嗪反应，最后硝基还原制得，其反应方程式如下：
专利WO2016096709A1公开了以4-氟-2-硝基苯甲酸为初始原料的制备工艺，其第一步酯化反应制备的4-氟-2-硝基苯甲酸叔丁酯的收率为86%、纯度为98%、反应时间为24h；第二步与N-甲基哌嗪的亲核取代反应制备的4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酸叔丁酯的收率为95%、纯度为98%；第三步硝基还原制备的2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的收率为80%、纯度为98%。该反应路线使用的原材料成本高、反应时间长，导致工业化生产成本较高。
因此，开发一条经济环保、适合工业化生产的2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯合成路线尤为重要。
发明内容
针对现有技术中存在的这些问题，本发明提供了一种2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的制备方法，采用4-氯-2-硝基苯甲酸为起始原料，先酯化保护羧基，后在有机碱的作用下用N-甲基哌嗪取代氯，最后进行硝基还原得到目标化合物。
一种2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：
S1：在溶剂中加入4-氯-2-硝基苯甲酸、4-二甲氨基吡啶、二碳酸二叔丁酯，搅拌，加入叔丁醇反应制得4-氯-2-硝基苯甲酸叔丁酯；
S2：在二甲基亚砜中加入4-氯-2-硝基苯甲酸叔丁酯、N-甲基哌嗪、二氮杂二环反应制得2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯；
S3：在甲醇中加入2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯、雷尼镍、80%水合肼，升温反应制得2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯。
所述2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的合成路线如下：
进一步地，步骤S1中，所述溶剂为二氯甲烷、1,2二氯乙烷中的一种；
所述4-氯-2-硝基苯甲酸、叔丁醇、4-二甲氨基吡啶与二碳酸二叔丁酯的投料摩尔比为1:(8-10):(0.3-0.5):(2-3)；
所述反应时的温度控制在10℃-35℃，优选为30℃；反应时间为5-12h。
进一步地，步骤S2中，4-氯-2-硝基苯甲酸叔丁酯、N-甲基哌嗪与二氮杂二环的投料摩尔比为1.0:(1.8-3):(0.2-1.0)；
所述反应时的温度控制在60-120℃，优选为90℃。
进一步地，步骤S3中，所述雷尼镍的加入量为2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯重量的5%-30%；2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯与水合肼的投料摩尔比为1:(3-5)；
所述反应时的温度控制在40-65℃，优选为60℃。
在酯化反应阶段，基于底物结构不一致，反应活性存在差异，在步骤S1中4-氯-2-硝基苯甲酸的活性官能团为羧基，在4-二甲氨基吡啶的催化下与叔丁醇发生酯化反应。羧基对位卤素的电负性存在差异，氟的电负性大，导致苯环电子云密度降低，不利于羧基发生酯化反应；而氯原子的电负性相对于氟要小很多，因此，在实际进行反应过程中，反应速率要比4-氟-2-硝基苯甲酸更快，本发明S1步骤可节约反应时间10h以上。
与N-甲基哌嗪的亲核取代反应阶段为芳香环的亲核取代反应，有SNAr机理：亲核试剂进攻芳香环上的本位碳（这里指带有离去基团的碳）然后离去基团脱去，重新形成芳香环；第一阶段为决速步骤，离去基团的电负性增加，被进攻位点的电子云密度降低，导致亲核试剂进攻速度加快；F的相对反应速率是Cl的3300倍（《高等有机化学-反应、机理与结构》，李艳梅、黄志平译，第13章芳香族化合物的取代反应，第445页），在没有碱催化的情况下，氯很难被取代，但是当胺（N-甲基哌嗪是空间位阻相对比较大的胺）作为亲核试剂时，在碱的催化下可发生目标反应，并且在本发明中有机碱选择二氮杂二环时，才能产生较高的收率。碱不能催化第一阶段，能催化第二阶段，此时第二阶段为决速步骤；并且碱的催化和溶剂类型相关，不同的溶剂类型也会改变反应路径。本发明在多次试验基础上，筛选出合适的碱性催化剂、合适的反应溶剂、反应温度，突破了氯代物取代反应的障碍，使得本发明的方案得以实现。
本发明第二个方面提供了一种2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的制备方法在制备恩曲替尼中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明采用4-氯-2-硝基苯甲酸为起始原料，原材料易得、成本低；本发明的方法反应速度快，反应时间不超过20h即可获得较高收率的目标产物，同时后处理过程简单，生产周期缩短，能耗低；本发明在与N-甲基哌嗪的亲核取代反应过程中加入二氮杂二环，实现了4-氯-2-硝基苯甲酸叔丁酯与N-甲基哌嗪的反应。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1制备的4-氯-2-硝基苯甲酸叔丁酯的质谱图；
图2为本发明实施例1制备的4-氯-2-硝基苯甲酸叔丁酯的液相图；
图3为本发明实施例1制备的4-氯-2-硝基苯甲酸叔丁酯的H-NMR；
图4为本发明实施例5制备的2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的质谱图；
图5为本发明实施例5制备的2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的液相图；
图6为本发明实施例5制备的2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的H-NMR；
图7为本发明实施例7制备的2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的质谱图；
图8为本发明实施例7制备的2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的液相图；
图9为本发明实施例7制备的2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的H-NMR。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
实施例1
本发明实施例1提供了一种4-氯-2-硝基苯甲酸叔丁酯的制备方法，其具体如下：
于三口烧瓶中加入二氯甲烷3000ml，开启搅拌，加入4氯-2-硝基苯甲酸200g（0.9923mol）、4-二甲氨基吡啶48.7g（0.3970mol）、二碳酸二叔丁酯541g，30℃下搅拌30min，然后加入叔丁醇800ml，搅拌反应6.0h，TLC监控原料反应完毕；然后加入400ml 1N盐酸搅拌30min，静置分层；保留有机相，用400ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，400ml去离子水洗涤一次，无水硫酸钠干燥、旋干得到242.8g黄色结晶体，收率：94.9%，液相纯度：99.7%。
LCMS(ESI)：m/z：258.0[M+1]；
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.3, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 1.1 Hz,9H)。
液相检测结果如图2所示，其数据分析如表1所示，从图2和表1可以看出，制备的4-氯-2-硝基苯甲酸叔丁酯的杂质较少，纯度比较高。
表1
| 序号 | 保留时间[min] | 峰高[mAU] | 峰高[%] | 峰面积[mAU.s] | 峰面积[%] |
| 1 | 18.512 | 3011.356 | 99.6 | 22167.249 | 99.7349 |
| 2 | 19.590 | 11.000 | 0.4 | 58.915 | 0.2651 |
| 合计 | 3022.356 | 100.0 | 22226.164 | 100.0000 |
实施例2
本发明实施例2提供了一种4-氯-2-硝基苯甲酸叔丁酯的制备方法，其具体如下：
于三口烧瓶中加入二氯甲烷3000ml，开启搅拌，加入4氯-2-硝基苯甲酸200g、4-二甲氨基吡啶36.6g、二碳酸二叔丁酯435.3g，10℃下搅拌30min，然后加入叔丁醇765ml，搅拌反应12.0h，TLC监控原料反应完毕；然后加入400ml 1N盐酸搅拌30min，静置分层；保留有机相，用400ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，400ml去离子水洗涤一次，无水硫酸钠干燥、旋干得到黄色结晶体，收率82.1%，HPLC：99.5%。
实施例3
本发明实施例3提供了一种4-氯-2-硝基苯甲酸叔丁酯的制备方法，其具体如下：
于三口烧瓶中加入二氯甲烷3000ml，开启搅拌，加入4氯-2-硝基苯甲酸200g、4-二甲氨基吡啶60.9g、二碳酸二叔丁酯652.3g，35℃下搅拌30min，然后加入叔丁醇954ml，搅拌反应5.0h，TLC监控原料反应完毕；然后加入700ml 1N盐酸搅拌30min，静置分层；保留有机相，用400ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，400ml去离子水洗涤一次，无水硫酸钠干燥、旋干得到黄色结晶体，收率80.2%，HPLC：99.0%。
实施例4
本发明实施例4提供了一种4-氯-2-硝基苯甲酸叔丁酯的制备方法，其具体如下：
于三口烧瓶中加入1,2二氯乙烷3000ml，开启搅拌，加入4氯-2-硝基苯甲酸200g（0.9923mol）、4-二甲氨基吡啶48.7g（0.3970mol）、二碳酸二叔丁酯541g，30℃下搅拌30min，然后加入叔丁醇800ml，搅拌反应6.0h，TLC监控原料反应完毕；然后加入400ml 1N盐酸搅拌30min，静置分层；保留有机相，用400ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，400ml去离子水洗涤一次，无水硫酸钠干燥、旋干得到黄色结晶体，收率86.3%，HPLC：99.2%。
实施例5
本发明实施例5提供了一种2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的制备方法，其具体如下：
于三口瓶中依次加入二甲基亚砜200ml、4-氯-2-硝基苯甲酸叔丁酯50.0g、N-甲基哌嗪38.87g、二氮杂二环14.8g，搅拌，升温至90℃反应10小时，TLC监控原料消失；降温至室温，加入去离子水500ml、搅拌析晶2.0h，过滤、干燥得2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯。收率：81.5%；液相纯度：98.1%。
LCMS(ESI)：m/z：322[M+1]；
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (s,1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.56 (t, J = 5.0 Hz,4H), 2.37 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)。
液相检测结果如图5所示，其数据分析如表2所示，从图5和表2可以看出，制备的2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的杂质较少，纯度比较高。
表2
| 序号 | 保留时间[min] | 峰高[mAU] | 峰高[%] | 峰面积[mAU.s] | 峰面积[%] |
| 1 | 12.383 | 894.953 | 98.95 | 4697.312 | 99.0842 |
| 2 | 13.859 | 9.489 | 1.05 | 43.414 | 0.9158 |
| 合计 | 904.442 | 100.0 | 4740.726 | 100.0000 |
实施例6
本发明实施例6提供了一种2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的制备方法，其具体如下：
于三口瓶中依次加入二甲基亚砜200ml、4-氯-2-硝基苯甲酸叔丁酯50.0g、N-甲基哌嗪35.0g、二氮杂二环6.0g，搅拌，升温至100℃反应12小时，TLC监控原料消失；降温至室温，加入去离子水500ml、搅拌析晶2.0h，过滤、干燥得2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯。收率80.2%；HPLC：98.0%。
对比例1
本发明对比例1提供了一种2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的制备方法，其具体如下：
于三口瓶中依次加入二甲基亚砜200ml、4-氯-2-硝基苯甲酸叔丁酯50.0g（0.19mol）、N-甲基哌嗪35.0g（0.58mol）、三乙胺19.7g（0.19mol），搅拌，升温至90℃反应10小时，TLC监控原料消失；降温至室温，加入去离子水500ml、搅拌析晶2.0h，过滤、干燥得2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯。收率72.1%；HPLC：98.2%。
对比例2-8为与实施例5不同工艺参数下制备2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的试验，其收率情况见表3所示。
表3
| 与实施例5不同的工艺参数 | 收率/% | |
| 对比例2 | 将二氮杂二环14.8g（0.097mol）替换为9.8g三乙胺 | 61.3 |
| 对比例3 | 将二氮杂二环14.8g（0.097mol）替换为12.5gN,N-二异丙基乙胺 | 58.9 |
| 对比例4 | 将二氮杂二环14.8g（0.097mol）替换为10.4g2,6-二甲基吡啶 | 45.8 |
| 对比例5 | 将二氮杂二环14.8g（0.097mol）替换为20.8g2,6-二甲基吡啶 | 58.4 |
| 对比例6 | 反应温度为60℃ | 71.8 |
| 对比例7 | 将二氮杂二环14.8g（0.097mol）替换为7.7g吡啶 | 28.6 |
| 对比例8 | 将二氮杂二环14.8g（0.097mol）替换为11.3g四甲基乙二胺 | 31.4 |
实施例7
本发明实施例7提供了一种2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的制备方法，其具体如下：
于三口瓶中加入2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯100g、甲醇1000ml，搅拌、溶清，然后加入雷尼镍10.0g，升温至60℃，缓慢滴加80wt%水合肼77.8g，回流反应2小时，TLC检测原料消失；待反应完毕，垫硅藻土进行过滤，滤饼弃去，滤液旋干，加水500ml搅拌析晶2.0h，抽滤，得目标产物2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯。收率：80.5%；液相纯度 99.7%。
LCMS(ESI)：m/z：292[M+1]；
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.25 (dd,J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.36-3.23 (m,4H), 2.55 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.75-1.41 (m, 9H)。
液相检测结果如图8所示，其数据分析如表4所示，从图8和表4可以看出，制备的2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的杂质较少，纯度比较高。
表4
| 序号 | 保留时间[min] | 峰高[mAU] | 峰高[%] | 峰面积[mAU.s] | 峰面积[%] |
| 1 | 11.308 | 5.263 | 0.4 | 19.016 | 0.3004 |
| 2 | 11.660 | 1281.452 | 99.6 | 6311.156 | 99.6996 |
| 合计 | 1286.715 | 100.0 | 6330.172 | 100.0000 |
前述的实例仅是说明性的，用于解释本发明所述方法的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制。在权利要求中所用的一些数值范围也包括了在其之内的子范围，这些范围中的变化也应在可能的情况下解释为被所附的权利要求覆盖。
Claims (5)
1.一种2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：在溶剂中加入4-氯-2-硝基苯甲酸、4-二甲氨基吡啶、二碳酸二叔丁酯，搅拌，加入叔丁醇反应制得4-氯-2-硝基苯甲酸叔丁酯；
S2：在二甲基亚砜中加入4-氯-2-硝基苯甲酸叔丁酯、N-甲基哌嗪、二氮杂二环反应制得2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯；
S3：在甲醇中加入2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯、雷尼镍、80%水合肼，升温反应制得2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯；
步骤S1中，所述溶剂为二氯甲烷、1,2二氯乙烷中的一种；
步骤S1的反应时间为5-12h；
步骤S1中，反应温度为10℃-35℃；步骤S2中，反应温度为90-100℃；步骤S3中，反应温度为60℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述4-氯-2-硝基苯甲酸、叔丁醇、4-二甲氨基吡啶与二碳酸二叔丁酯的投料摩尔比为1:(8-10):(0.3-0.5):(2-3)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，4-氯-2-硝基苯甲酸叔丁酯、N-甲基哌嗪与二氮杂二环的投料摩尔比为1:(1.8-3):(0.2-1)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述雷尼镍的加入量为2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯重量的5%-30%；2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯与水合肼的投料摩尔比为1:(3-5)。
5.权利要求1~4任一项所述的制备方法在制备恩曲替尼中的应用。
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