CN111205232B - 一种替格瑞洛中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种替格瑞洛中间体1的合成方法。本发明通过选择更稳定的氨基保护基，有利于控制环合步骤中副产物的形成，并且本发明各步骤反应条件温和，转化率较高，有效降低了成本，适合工业化生产
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种替格瑞洛中间体的合成方法。
背景技术
替格瑞洛(Ticagrelor)，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，结构式如下式所示：
替格瑞洛是由阿斯利康公司开发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。
替格瑞洛可由关键中间体1(4,6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺)与环丙胺片段和环戊胺片段通过若干步骤合成获得。
专利WO200192263公开了一种中间体1的合成方法，该方法以硫代巴比妥酸为原料，与对甲苯胺的重氮盐反应后的重氮物经三氯氧膦氯化，最后铂碳还原重氮物获得中间体1，该方法需使用昂贵的铂碳催化剂，生产成本较高，不适合工业化生产。
专利CN104520278公开了一种中间体1的合成方法，该方法用2-乙酰胺基-1，3-丙二酸烷基酯和硫脲发生环合反应生成5-乙酰胺基-2-硫代-巴比妥酸，5-乙酰胺基-2-硫代-巴比妥酸与卤代丙烷发生烷基化反应得到4，6-二羟基-5-乙酰胺基-2-(丙巯基)嘧啶，4，6-二羟基-5-乙酰胺基-2-(丙巯基)嘧啶经成HCl盐、氯代反应得到替格瑞洛中间体1，该方法使用的乙酰基保护基，该保护基的稳定性有限，在环合过程中容易脱去，不利于控制环合产物的质量。
为了克服现有技术的不足，需进一步研究高质量的，低成本的中间体1的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种改进的替格瑞洛中间体1的合成方法。
本发明所提供的替格瑞洛中间体1的合成方法，合成路线如下所示:
所述合成方法包括如下步骤：
步骤1：在有机溶剂中，在相转移催化剂存在的条件下，化合物2与邻苯二甲酰亚胺钾发生N-烷基化反应，得到化合物3；
步骤2：在叔丁醇中，在叔丁醇钾的作用下，化合物3与硫脲发生环合反应，得到化合物4；
步骤3：在甲醇中，在氢氧化钠的作用下，化合物4与1-溴丙烷发生硫烷基化反应，得到化合物5；
步骤4：在酸性条件下将化合物5脱除邻苯二甲酰基保护，得到化合物6；
步骤5：在吡啶存在的条件下，化合物6与三氯氧磷发生双氯代反应，得到替格瑞洛中间体1。
在一些实施方案中，在步骤1中，所述相转移催化剂是四丁基溴化铵。
在一些实施方案中，在步骤1中，所述有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、乙腈等，优选为甲苯。
在一些实施方案中，在步骤1中，化合物2和邻苯二甲酰亚胺钾的摩尔比为1:1-1.5，优选为1:1.2。
在一些实施方案中，在步骤1中，化合物2与所述相转移催化剂的质量比为1:0.02-1:0.1，优选为1:0.05。
在一些实施方案中，在步骤1中，反应温度控制在15-30℃，优选为20-25℃。
在一些实施方案中，在步骤2中，化合物3和硫脲的摩尔比为1:1-1.5，优选为1:1.1。
在一些实施方案中，在步骤2中，化合物3与叔丁醇钾的摩尔比为1:2-2.5，优选为1:2.1。
在一些实施方案中，在步骤2中，反应温度控制在70-90℃，优选为80-85℃。
在一些实施方案中，在步骤3中，化合物4和1-溴丙烷的摩尔比为1:1-1.3，优选为1:1.1。
在一些实施方案中，在步骤3中，化合物4与氢氧化钠的摩尔比为1:1-1.5，优选为1:1.3。
在一些实施方案中，在步骤3中，反应温度控制在35-50℃，优选为40-45℃。
在一些实施方案中，在步骤4中，反应在甲醇与30％盐酸中进行，体积比为1:1-1:3，优选为1:2。
在一些实施方案中，在步骤4中，反应温度控制在40-50℃。
在一些实施方案中，在步骤5中，化合物6和吡啶的质量比为1:1-1.3，优选为1:1.1。
在一些实施方案中，在步骤5中，化合物6与三氯氧磷的质量比为1:20-30，优选为1:25。
在一些实施方案中，在步骤5中，反应温度控制在80-100℃，优选为88-92℃。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明通过选择更稳定的氨基保护基，有利于控制环合步骤中副产物的形成。
(2)本发明各步骤反应条件温和，转化率较高，有效降低了成本，适合工业化生产。
具体实施方式
为使本领域内的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
本发明实施例中使用的主要原料的信息如下:
以下为本发明的操作实例
实施例1：化合物3(2-邻苯二甲酰亚胺基-1，3-丙二酸二乙酯)的合成
向四口瓶中加入邻苯二甲酰亚胺钾22.2g，化合物2(2-溴-1，3-丙二酸二乙酯)24g，四丁基溴化铵1.2g，甲苯240mL，开启搅拌，控制温度20～25℃。保温反应10小时反应完全。过滤，滤饼25mL甲苯淋洗一次，滤液加入120mL水，搅拌，静置，分液。有机层用120mL水洗涤一次，水层用120mL甲苯萃取一次，合并有机层，用元明粉干燥，过滤，滤饼用120mL甲苯淋洗一次，滤液于减压脱溶至干，得29.9g化合物3，收率98％。ESI-HRMS(m/z):C15H16NO6[M+H+]理论计算值：306.0972，实测值：306.0966。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.90(m，2H)，7.77(m，2H)，5.49(s，1H)，4.32(q，J＝7.2Hz，4H)，1.32(t，J＝7.2Hz，6H)；13C-NMR(100MHz，d6-DMSO)δ：166.52，164.37，134.48，131.73，123.84，62.80，54.47，13.98。
实施例2：化合物4(5-邻苯二甲酰亚胺基-2-硫代-巴比妥酸钾)的合成
向四口瓶中加入5g化合物3，1.37g硫脲，30mL叔丁醇，搅拌，缓慢升温到80～85℃。缓慢滴加叔丁醇钾-叔丁醇溶液(10mL叔丁醇，3.85g叔丁醇钾)，滴加时间15-30min。滴加完毕，保温反应6小时反应完全。缓慢降温到25～30℃,过滤，滤饼用30mL乙酸乙酯淋洗一次，放入真空干燥箱，温度50～55℃干燥，得5g化合物4，收率93％。ESI-HRMS(m/z):C12H6N3O4S[M-H+]理论计算值：288.0084，实测值：288.0088。化合物4未经进一步纯化，直接投入下步反应。
实施例3：化合物5(5-邻苯二甲酰亚胺基-2-丙硫基-嘧啶)的合成
向四口瓶中加入32.7g化合物4(根据实施例2的方法制备得到)，160mL水，160mL甲醇，搅拌，缓慢升温到40～45℃。缓慢滴加13.5g 1-溴丙烷，滴加完毕，保温搅拌15min。缓慢滴加130mLNaOH(1mol/L)。滴加完毕，保温反应5小时，反应完全。缓慢降温到20～25℃，缓慢滴加30％盐酸，调节pH＝2。保温反应1小时，再缓慢降温到0～5℃，保温反应25小时。过滤，滤饼放入真空干燥箱，温度50～55℃干燥，得23.2g化合物5，收率70％。ESI-HRMS(m/z):C15H14N3O4S[M+H+]理论计算值：332.0700，实测值：332.0708。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.19(br，2H)，7.84(m，4H)，3.00(t，J＝7.2Hz，2H)，1.62(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)；13C-NMR(100MHz，d6-DMSO)δ：168.20，134.15，132.08，122.70，31.18，22.33，13.18。
实施例4：化合物6(4，6-二羟基-5-氨基-2-(丙巯基)嘧啶盐酸盐)的合成
向四口瓶中加入33.1g化合物5(根据实施例3的方法制备得到)、50mL甲醇，搅拌，加入100mL 30％盐酸，缓慢升温到40～50℃，保温反应8小时。反应完毕，料液于温度40～50℃，真空度0.095MPa以上脱溶至干，残余物加入到四口瓶中，加入80mL甲醇，搅拌，缓慢升温到50～55℃，料液溶清，缓慢滴加50mL EA，滴加完毕，保温搅拌1小时。缓慢降温到20～25℃结晶，过滤，滤饼用50mL EA淋洗一次，于真空干燥箱中干燥得19.0g化合物6，收率95％。ESI-HRMS(m/z):C7H12N3O2S[M+H+]理论计算值：202.0645，实测值：202.0639。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：12.4(br，2H)，5.34(br，2H)，3.47(t，J＝7.5Hz，2H)，1.97(m，2H)，1.14(t，J＝7.5Hz，3H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：158.46，140.32，134.54，35.45，21.59，14.04。
实施例5：化合物1(4,6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺)的合成
向四口瓶中加入20g化合物6(根据实施例4的方法制备)、22g吡啶、500g三氯氧磷，搅拌，缓慢升温到88～92℃。保温反应24小时，降温到60～70℃。缓慢将料液倒入装有1600g的冰中。搅拌15～30分钟。加入150mL乙酸乙酯。搅拌分层，有机层用150mL 10％碳酸氢钠溶液洗涤两次后过滤、减压脱溶至干，残余物经精馏提纯得到20g化合物1，收率84％。ESI-HRMS(m/z):C7H10Cl2N3S[M+H+]理论计算值：237.9967，实测值：237.9974。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.24(br，2H)，3.07(t，J＝7.5Hz，2H)，1.77(m，2H)，1.04(t，J＝7.5Hz，3H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：188.46，145.22，131.50，33.35，22.39，13.44。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，从技术层面讲，对于在本发明合成路线构思框架的基础上，对所述的实施步骤中反应条件的若干优化和为获得本发明所涉及的中间体所做出的方法改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (12)
1.一种替格瑞洛中间体1的合成方法，合成路线如下所示:
所述合成方法包括如下步骤：
步骤1：在有机溶剂中，在相转移催化剂存在的条件下，化合物2与邻苯二甲酰亚胺钾发生N-烷基化反应，得到化合物3；
步骤2：在叔丁醇中，在叔丁醇钾的作用下，化合物3与硫脲发生环合反应，得到化合物4；
步骤3：在甲醇中，在氢氧化钠的作用下，化合物4与1-溴丙烷发生硫烷基化反应，得到化合物5；
步骤4：在酸性条件下将化合物5脱除邻苯二甲酰基保护，得到化合物6；
步骤5：在吡啶存在的条件下，化合物6与三氯氧磷发生双氯代反应，得到替格瑞洛中间体1，反应温度控制在88-92℃；
其中，在步骤1中，所述相转移催化剂是四丁基溴化铵，所述有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷或乙腈，化合物2和邻苯二甲酰亚胺钾的摩尔比为1:1-1.5，化合物2与所述相转移催化剂的质量比为1:0.02-1:0.1，反应温度控制在15-30℃；
在步骤4中，反应在甲醇与30％盐酸中进行，体积比为1:1-1:3；反应温度控制在40-50℃；
在步骤5中，化合物6和吡啶的质量比为1:1-1.3；化合物6与三氯氧磷的质量比为1:20-30。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤2中，化合物3和硫脲的摩尔比为1:1-1.5；化合物3与叔丁醇钾的摩尔比为1:2-2.5。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤2中，反应温度控制在70-90℃。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的合成方法，其特征在于：在步骤3中，化合物4和1-溴丙烷的摩尔比为1:1-1.3；化合物4与氢氧化钠的摩尔比为1:1-1.5；反应温度控制在35-50℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤1中，所述有机溶剂为甲苯。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤1中，化合物2和邻苯二甲酰亚胺钾的摩尔比为1:1.2；化合物2与所述相转移催化剂的质量比为1:0.05。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤1中，反应温度控制在20-25℃。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：在步骤2中，化合物3和硫脲的摩尔比为1:1.1；化合物3与叔丁醇钾的摩尔比为1:2.1。
9.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：在步骤2中，反应温度控制在80-85℃。
10.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：在步骤3中，化合物4和1-溴丙烷的摩尔比为1:1.1；化合物4与氢氧化钠的摩尔比为1:1.3；反应温度控制在40-45℃。
11.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤4中，反应在甲醇与30％盐酸中进行，体积比为1:2。
12.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤5中，化合物6和吡啶的质量比为1:1.1；化合物6与三氯氧磷的质量比为1:25。
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