CN103772295B - 替格瑞洛中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种替格瑞洛(Ticagrelor)中间体4，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶(中间体A)的制备方法，其包括如下步骤：用2-保护的氨基-l，3-丙二酸烷基酯(I)和硫脲(II)发生环合反应生成5-保护的氨基-2-硫代-巴比妥酸钠(III)，该化合物(III)与卤代丙烷(IV)硫烷基化反应得到4，6-二羟基-5-保护的氨基-2-(丙巯基)嘧啶(V)，化合物(V)经过氯代反应得到4，6-二氯-5-保护的氨基-2-(丙巯基)嘧啶(VI)，化合物(VI)通过脱保护制得替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶。该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。

Description

替格瑞洛中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种替格瑞洛中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法。
背景技术
替格瑞洛(Ticagrelor，亦称替卡格雷)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市，商品名为Brilinta。其进口制剂替格瑞洛片已获中国食品药品监督管理总局(CFDA)批准在我国上市，中文商品名为倍林达。
基于替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物是一种不同化学分类的药物，因此中文用名“替卡格雷”更换为“替格瑞洛”。
替格瑞洛的化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙巯基)-3H-[1，2,3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇。
替格瑞洛的合成路线和制备方法已有很多报道，分析已公开的合成路线和制备方法后发现，尽管路线不同，但其过程大多通过以下三个中间体A、B及C的不同化学反应、不同反应次序、和不同链接方式来制备得到替格瑞洛的。
其中，中间体A的化学名为4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶，其合成路线主要有两种：
CN1432017、CN1938284、WO2007093368等专利报道的方法一是以硫代巴比妥酸为原料，通过烷基化、与对甲基苯胺的重氮化缩合、羟基的氯代以及催化还原等步骤，从而制得中间体A。
WO2005095358、US2011071290、WO2012138981等专利报道的方法二同样以硫代巴比妥酸为原料，通过烷基化、硝化、羟基的氯代以及催化还原等步骤，最终制得中间体A。
上述合成方法的主要不同在于嘧啶环上5-位氨基的引入方式。前者先通过重氮化，再与对甲基苯胺缩合成偶氮化合物，该偶氮化合物通过催化氢化，还原得到目标中间体A。另一种方法是通过硝化反应引入硝基，再将硝基还原得到目标中间体A。考察上述方法，无论选择何种路线，均要进行重氮化或硝化反应，因而存在较大的环保和安全压力。另外，在硝基氢化还原的同时，氢气等还原剂还容易将嘧啶环4.6-位上的卤素氯还原，产生新的副反应，从而不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种新的替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶(中间体A)的制备方法，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。
为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶(中间体A)的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：用2-保护的氨基-1，3-丙二酸烷基酯(I)和硫脲(II)发生环合反应生成5-保护的氨基-2-硫代-巴比妥酸钠(III)，5-保护的氨基-2-硫代-巴比妥酸钠(III)与卤代丙烷(IV)硫烷基化反应得到4，6-二羟基-5-保护的氨基-2-(丙巯基)嘧啶(V)，4，6-二羟基-5-保护的氨基-2-(丙巯基)嘧啶(V)经过氯代反应得到4，6-二氯-5-保护的氨基-2-(丙巯基)嘧啶(VI)，4，6-二氯-5-保护的氨基-2-(丙巯基)嘧啶(VI)通过脱保护制得替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶(中间体A)。
此外，本发明还提供如下附属技术方案：
所述原料2-保护的氨基-1，3-丙二酸烷基酯(I)中的保护基Pg(Protectgroup)为甲酰基、乙酰基(Ac)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)、三氯乙氧羰基(Troc)或烯丙氧羰基(Alloc)，优选乙酰基(Ac)或苄氧羰基(Cbz)；酯基中的烷基R为1-5个碳原子的烷基，优选甲基或乙基。
所述环合反应的原料2-保护的氨基-1，3-丙二酸烷基酯(I)和硫脲(II)的投料摩尔比为1∶0.5-1.5，优选1∶1.1-1.3。
所述硫烷基化反应的原料5-保护的氨基-2-硫代-巴比妥酸钠(III)与卤代丙烷(IV)的投料摩尔比为1∶0.5-1.5，优选1∶1.0-1.2。
所述硫烷基化反应的原料卤代丙烷(IV)中的卤素X为氟、氯、溴或碘，优选溴或碘。
所述硫烷基化反应的溶剂为水与有机溶剂所组成的混合溶剂，其中有机溶剂独立选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、丙酮或乙腈，优选乙醇或乙腈；水与有机溶剂的体积比为10-90％，优选40-60％。
所述氯代反应的氯代剂为三氯氧磷、三氯化磷或氯化亚砜，优选三氯氧磷。
所述脱保护采用水解反应或还原反应。
当保护基为甲酰基或乙酰基时，脱保护优选水解反应，水解所使用的酸碱催化剂为三氟醋酸、盐酸、硫酸、氢氧化钠或氢氧化钾，优选三氟醋酸或氢氧化钠。
当保护基为苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、叔丁氧羰基、三氯乙氧羰基或烯丙氧羰基时，脱保护优选还原反应，所使用的还原剂为镁粉、锌粉、铁粉、硼氢化钠或硼氢化钾，优选硼氢化钠或锌粉。
相比于现有技术，本发明的优点在于：所提供的替格瑞洛中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法，通过经济易得的原料，省略了嘧啶环上的重氮化或硝化反应以及偶氮化合物或硝基的还原反应，使制备过程更加简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。
具体实施方式
实施例一：
于干燥反应瓶中加入2-乙酰氨基-1，3-丙二酸二乙酯(I)(10.9g，50mmol)、硫脲(4.76g，62.5mmol，1.25eq)和甲醇100mL，开动搅拌并升温至回流。滴加30％的甲醇钠的甲醇溶液12g，保持回流反应约3小时，TLC检测反应完成。冷却至室温，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤，50-55℃下真空干燥得类白色固体5-乙酰氨基-2-硫代-巴比妥酸钠(III)10.5g，收率94.2％。
实施例二：
于干燥反应瓶中加入2-苄氧甲酰氨基-1，3-丙二酸二乙酯(I)(15.5g，50mmol)、硫脲(4.76g，62.5mmol，1.25eq)和甲醇150mL，开动搅拌并升温至回流。滴加30％的甲醇钠的甲醇溶液12g，保持回流反应约4小时，TLC检测反应完成。冷却至室温，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤，50-55℃下真空干燥得白色固体5-苄氧甲酰氨基-2-硫代-巴比妥酸钠(III)14.6g，收率92.7％。
实施例三：
于反应瓶中将5-乙酰氨基-2-硫代-巴比妥酸钠(III)(8.92g，40mmol)加入到50mL水和50mL甲醇溶液中，室温下滴加溴代正丙烷(IV)(5.37g，44mmol，1.1eq)，搅拌15分钟后，缓慢滴加10％的氢氧化钠溶液20mL并保持室温，继续搅拌反应20小时，TLC检测反应完成。加水100mL，用稀盐酸调节pH至1.8-2.2，缓慢搅拌结晶。过滤，滤饼用水洗涤三次，55-60℃下真空干燥，得类白色固体4,6-二羟基-5-乙酰氨基-2-(丙巯基)嘧啶(V)7.29g，收率75.0％。
实施例四：
于反应瓶中将5-苄氧甲酰氨基-2-硫代-巴比妥酸钠(III)(12.6g，40mmol)加入到100mL水和100mL甲醇溶液中，室温下滴加溴代正丙烷(IV)(5.37g，44mmol，1.1eq)，搅拌15分钟后，缓慢滴加10％的氢氧化钠溶液20mL并保持室温，继续搅拌反应20小时，TLC检测反应完成。用稀盐酸调节pH至1.8-2.2，缓慢搅拌结晶。过滤，滤饼用水洗涤三次，55-60℃下真空干燥，得白色固体4,6-二羟基-5-苄氧甲酰氨基-2-(丙巯基)嘧啶(V)10.5g，收率78.4％。
实施例五：
于反应瓶中加入4,6-二羟基-5-乙酰氨基-2-(丙巯基)嘧啶(V)(7.29g，30mmol)和三氯氧磷(15g)，冰浴下滴加N,N-二异丙基乙胺(7.2g)，并保持温度不超过25℃。加毕后升温至110-115℃，反应4小时，TLC检测反应完成。冷却至室温，缓慢倾入100mL水中，搅拌15分钟后，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，得类白色固体4,6-二氯-5-乙酰氨基-2-(丙巯基)嘧啶(VI)7.25g，收率86.6％。实施例六：
于反应瓶中加入4,6-二羟基-5-苄氧甲酰氨基-2-(丙巯基)嘧啶(V)(10.0g，30mmol)和三氯氧磷(15g)，冰浴下滴加N,N-二异丙基乙胺(7.2g)，并保持温度不超过25℃。加毕后升温至110-115℃，反应5小时，TLC检测反应完成。冷却至室温，缓慢倾入100mL水中，搅拌15分钟后，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，得白色固体4,6-二氯-5-苄氧甲酰氨基-2-(丙巯基)嘧啶(VI)9.8g，收率88.0％。实施例七：
于反应瓶中加入4,6-二氯-5-乙酰氨基-2-(丙巯基)嘧啶(VI)(7.0g，25mmol)和乙醇(50mL)，冰浴下滴加30％氢氧化钠溶液10mL，并保持温度不超过25℃。加毕后升温至40-50℃，反应5小时，TLC检测反应完成。冷却至室温，用稀盐酸调节pH至7-8，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，所得残余物经正已烷重结晶，得类白色固体替格瑞洛中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶(中间体A)5.2g，收率88.1％。
实施例八：
于反应瓶中加入4,6-二氯-5-苄氧甲酰氨基-2-(丙巯基)嘧啶(VI)(9.28g，25mmol)和醋酸50mL，室温下加入锌粉(4.1g.62.5mmol，2.5eq)，保持温度35-40℃反应5小时，TLC检测反应完成。冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液，减压至干，残余物用二氯甲烷溶解，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，所得残余物经正已烷重结晶，得类白色固体替格瑞洛中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶(中间体A)5.3g，收率89.8％。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种替格瑞洛中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶(中间体A)的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：用2-乙酰氨基-1,3-丙二酸乙酯和硫脲按投料摩尔比1:0.5-1.5发生环合反应生成5-乙酰氨基-2-硫代-巴比妥酸钠；所述5-乙酰氨基-2-硫代-巴比妥酸钠与卤代丙烷按投料摩尔比1:0.5-1.5发生硫烷基化反应得到4,6-二羟基-5-乙酰氨基-2-(丙巯基)嘧啶；所述4,6-二羟基-5乙酰氨基-2-(丙巯基)嘧啶与三氯氧磷、三氯化磷或氯化亚砜发生氯代反应得到4,6-二氯-5-乙酰氨基-2-(丙巯基)嘧啶；所述4,6-二氯-5-乙酰氨基-2-(丙巯基)嘧啶通过脱保护制得替格瑞洛中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶(中间体A)；
其中，所述卤代丙烷中的卤素为氟、氯、溴或碘；所述硫烷基化反应的溶剂为水与有机溶剂所组成的混合溶剂，其中有机溶剂独立选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、丙酮或乙腈，水与有机溶剂的体积比为10-90％。
2.根据权利要求1所述替格瑞洛中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于：脱保护为氢氧化钠或氢氧化钾存在下的碱性水解反应。
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