CN106496133A - 替卡格雷中间体的制备方法 - Google Patents

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    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

本发明公开了一种替卡格雷中间体的制备方法，该制备方法包括：步骤一：将2‑硝基‑1,3‑丙二酸二酯与硫氰酸钠、乙酸铵在乙酸水溶液中反应得到式II所示的化合物；步骤二：将式II所示的化合物在醇钠作用下乙醇中回流得到式III所示的化合物；步骤三：在氯化锌催化以及碱存在下，将式III所示的化合物与1‑溴丙烷在1,4‑二氧六环中进行接触反应；步骤四：将步骤三产物与氯化试剂在乙腈中氯代反应得到替卡格雷中间体4,6‑二氯‑5‑硝基‑2‑(丙硫基)嘧啶；

Description

替卡格雷中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种替卡格雷中间体的制备方法。
背景技术
替卡格雷(Ticagrelor)，化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，它是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该化合物是由阿斯利康公司研发并于2010年和2011年分别通过审批在欧盟及美国上市，另外，进口片剂也已获得中国食品药品监督管理总局(SFDA)的批准在我国上市。替卡格雷具体结构式如下。
本领域关于关于替卡格雷及其中间体的制备已经进行了广泛的研究，例如，WO2010030224、WO2011036479、CN1680340、WO2012138981、WO2012142983、CN101143864、CN102731467、CN102659815、CN102675321等等。尽管上述方法中的路线有所不同，但基本都是用到了以下嘧啶中间体。
已公开的文献中，4,6-二氯-5-氨基-2-(丙硫基)嘧啶中间体M的制备过程存在诸多问题，制约着替卡格雷的制备和应用。US2011071290、WO2012138981等报道了以硫代巴比妥酸为原料通过，烷基化、硝化以及氯代等步骤，得到4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶。
已经报道的中间体(P)的制备方法大多通过2-硫代巴比妥酸或其钠盐为起始原料，经过2-位的硫丙基化、5-位的硝化以及4,6-位的氯代等反应制备得到。上述方法要得到目标产物需要经过硝化反应，但是成环后的硫基嘧啶环，由于硝化反应中需要使用的强烈混酸，不可避免地对嘧啶环上的其他活性官能团如羟基或氯等发生取代副反应，条件苛刻，收率低。并且，强酸体系对于设备、环保和安全也会带来不利的影响因素，不利于工业化放大。
CN103787984B公开了一种4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制备方法，该方法以2-硝基-1,3-丙二酸烷基酯和硫脲发生环合反应生成5-硝基-2-硫代-巴比妥酸钠，5-硝基-2-硫代-巴比妥酸钠与卤代丙烷进行硫烷基化反应得到4,6-二羟基-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶，最后4,6-二羟基-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶经过氯代反应得到4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶。该方法由于使用大量硫脲，不易从产物中除去，增大了后处理成本，还会对后续硫烷基化产生影响。具体反应如下：
另外上述方法中，特别是在硫-烷基化步骤，由于羟基影响，会出现氧-烷基化副产物。导致烷基化反应较低，且不太易于纯化。
因此，尽管现有技术公开了较多的关于制备替卡格雷中间体4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的方法，但是本领域仍然亟需一种产物更易纯化、产品收率更高的4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制备方法。
发明内容
本发明目的在于克服现有的替卡格雷中间体4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制备方法中存在产物不易纯化、收率特别是硫-烷基化的收率偏低的缺陷，提高一种副产物少、产物易于纯化且收率高的替卡格雷中间体4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制备方法。
发明人在实践中发现，将2-硝基-1,3-丙二酸二酯在乙酸水溶液中能够在温和条件下与硫氰酸钠、乙酸铵反应得到丙二酸-硫脲产物，该产物在碱性条件下能够高收率得到2-硫代-5-硝基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮，由于采用水溶性硫氰酸钠以及乙酸铵，纯化简单，不会产生残留问题。另外，发明人还发现，氯化锌能够特异的作用于硫原子，降低硫-烷基化活化能，提高硫-烷基化反应的竞争性，避免氧-烷基化副产物，从而提高反应收率。
为了实现上述目的，本发明提供一种替卡格雷中间体的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
步骤一：将2-硝基-1,3-丙二酸二酯与硫氰酸钠、乙酸铵在乙酸水溶液中反应得到式II所示的化合物；
步骤二：将式II所示的化合物在醇钠作用下乙醇中回流得到式III所示的化合物2-硫代-5-硝基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮；
步骤三：在氯化锌催化以及碱存在下，将式III所示的化合物与1-溴丙烷在1,4-二氧六环中进行接触反应得到4,6-二羟基-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶；
步骤四：将4,6-二羟基-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶与氯化试剂在乙腈中氯代反应得到替卡格雷中间体4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶；
在本发明中，为了提高原子经济性，优选情况下，步骤一中，2-硝基-1,3-丙二酸二酯与硫氰酸钠、乙酸铵的用量的摩尔比为1：1.2～1.4：1.5～2，所述乙酸水溶液为20～30％乙酸水溶液。优选地，步骤一的反应温度为20～40℃。
在本发明中，步骤二中，对于醇钠并没有特别的要求，可以为本领域常用的一元醇钠或多元醇钠，例如所述醇钠为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。对于醇钠的用量也并没有特别的要求，只要使用大于式III所示的化合物2-硫代-5-硝基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮当量即可，例如醇钠的用量为式III所示的化合物2-硫代-5-硝基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮的1～3倍当量。
在本发明中，氯化锌用量为催化量即可，例如式III所示的化合物与氯化锌的摩尔用量比例为1：0.005～0.1，优选地，式III所示的化合物与氯化锌的摩尔用量比例为1：0.01～0.1，氯化锌用量如果加大，催化效果并没有明显提高，反而会增加后处理纯化的工作量。优选情况下，氯化锌先与式III所示的化合物进行接触10～30min后再与其他组分(1-溴丙烷)进行反应。步骤三中，式III所示的化合物与1-溴丙烷、碱的摩尔用量比例优选为1：1～1.5：1.5～3，进一步优选为1：1.1～1.3：1.5～2。
在本发明中的步骤三中，所述碱的种类并没有特别限定，例如可以为无机碱或有机碱，由于碱的用量较大，为了方便纯化，所述碱优选为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等无机碱。
本发明提供的替卡格雷中间体的制备方法，在步骤四中，氯化的试剂可以本领域常规使用的三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、氯化亚砜等，发明人大量实践发现，通常使用氯化试剂回流虽然提高氯化反应的效率，但是更容易形成开环副产物，造成收率偏低，必须严格监控反应才行。而当所述氯化试剂为三氯氧磷，氯代反应的温度为60～70℃时，反应条件温和，副反应少，收率有效提高。
优选地，所述2-硝基-1,3-丙二酸二酯为2-硝基-1,3-丙二酸二甲酯、2-硝基-1,3-丙二酸二乙酯或2-硝基-1,3-丙二酸二丁酯。
在本发明中，无论步骤一还是步骤二、步骤三和步骤四得到的产物，都可以根据本领域常规的手段进行反应后处理，例如洗涤、过滤、结晶等。每步骤的过程中可以根据常用手段进行监控，例如LCMS、GCMS、TLC等。在没有其他特殊说明情况下，在本发明中所使用的室温是指23±2℃。
根据本发明的一种具体实施方式，本发明提供的替卡格雷中间体的制备方法具体路线如下：
本发明提供的替卡格雷中间体4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制备方法，副产物少、产物易于纯化且收率高，具体地：1)采用2-硝基-1,3-丙二酸二酯、硫氰酸钠和乙酸铵为原料在乙酸水溶液反应得丙二酸-硫脲产物，原料廉价易得，过量原料不会残留，易纯化，并且收率高；2)在硫-烷基化步骤中，加入亲硫的锌化合物，解决了氧-烷基化副产物与硫-烷基化目标产物的竞争，有效提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
在500ml烧瓶中，加入200ml 30％乙酸水溶液，然后将2-硝基-1,3-丙二酸二乙酯41g(200mmol)、硫氰酸钠19.5g(240mmol)和乙酸铵24.8g(400mmol)加入烧瓶中，保持25℃搅拌反应5小时，TLC监测反应完毕，将反应液倾入冰水中，碳酸氢钠调节pH为8，过滤，滤饼水洗三次，真空干燥得式II所示的化合物45.7g，收率97.1％。
实施例2
在500ml烧瓶中，加入200ml 20％乙酸水溶液，然后将2-硝基-1,3-丙二酸二乙酯41.0g(200mmol)、硫氰酸钠19.5g(240mmol)和乙酸铵22.4g(360mmol)加入烧瓶中，保持20℃搅拌反应5小时，TLC监测反应完毕，将反应液倾入冰水中，碳酸氢钠调节pH为8，过滤，滤饼水洗三次，真空干燥得式II所示的化合物46.0g，收率97.7％。
实施例3
在500ml烧瓶中，加入220ml 30％乙酸水溶液，然后将2-硝基-1,3-丙二酸二乙酯41g(200mmol)、硫氰酸钠22.7g(280mmol)和乙酸铵18.6g(300mmol)加入烧瓶中，升温并保持40℃搅拌反应4.5小时，TLC监测反应完毕，将反应液倾入冰水中，碳酸氢钠调节pH为8，过滤，滤饼水洗三次，真空干燥得式II所示的化合物45.7g，收率97.2％。
实施例4
在250ml烧瓶中，加入80ml乙醇溶液，然后将式II所示的化合物23.5g(100mmol)、甲醇钠10.8g(200mmol)加入烧瓶中，升温回流反应2小时，TLC监测反应完毕，冷却至室温，反应液浓缩，投入100ml水中，乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯并用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯，浓缩，石油醚重结晶，真空干燥真空干燥得式III所示的化合物2-硫代-5-硝基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮18.0g，收率95.0％，HPLC纯度99.17％(面积归一法)。
实施例5
在250ml烧瓶中，加入120ml乙醇溶液，然后将式II所示的化合物23.5g(100mmol)、甲醇钠8.1g(150mmol)加入烧瓶中，升温回流反应2小时，TLC监测反应完毕，冷却至室温，反应液浓缩，投入100ml水中，乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯并用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯，浓缩，石油醚重结晶，真空干燥真空干燥得式III所示的化合物2-硫代-5-硝基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮17.9g，收率94.7％，HPLC纯度98.95％(面积归一法)。
实施例6
在250ml烧瓶中，加入100ml乙醇溶液，然后将式II所示的化合物23.5g(100mmol)、乙醇钠9.7g(180mmol)加入烧瓶中，升温回流反应2小时，TLC监测反应完毕，冷却至室温，反应液浓缩，投入100ml水中，乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯并用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯，浓缩，石油醚重结晶，真空干燥真空干燥得式III所示的化合物2-硫代-5-硝基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮17.9g，收率94.6％，HPLC纯度99.39％(面积归一法)。
实施例7
在250ml烧瓶中，加入100ml 1,4-二氧六环溶液，然后将式III所示的化合物18.9g(100mmol)与氯化锌0.68g(5mmol)加入烧瓶中，室温下搅拌20min，然后加入碳酸钠21.2g(200mmol)和1-溴丙烷14.8g(120mmol)，室温继续反应9小时，TLC监测反应完毕，反应液浓缩至1/3，倾入100ml水中，1M HCl调节pH至3，过滤，滤饼水洗，石油醚重结晶，真空干燥真空干燥得4,6-二羟基-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶21.1g，收率91.4％，HPLC纯度98.82％(面积归一法)。
实施例8
在250ml烧瓶中，加入120ml1,4-二氧六环溶液，然后将式III所示的化合物18.9g(100mmol)与氯化锌1.36g(10mmol)加入烧瓶中，室温下搅拌20min，然后加入碳酸铯65.2g(200mmol)和1-溴丙烷13.5g(110mmol)，室温继续反应9小时，TLC监测反应完毕，反应液浓缩至1/3，倾入100ml水中，1M HCl调节pH至3，过滤，滤饼水洗，石油醚重结晶，真空干燥真空干燥得4,6-二羟基-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶20.7g，收率89.7％，HPLC纯度99.11％(面积归一法)。
实施例9
在250ml烧瓶中，加入100ml1,4-二氧六环溶液，然后将式III所示的化合物37.8g(200mmol)与氯化锌0.27g(2mmol)加入烧瓶中，室温下搅拌20min，然后加入碳酸钠15.9g(150mmol)和1-溴丙烷18.5g(150mmol)，室温继续反应9小时，TLC监测反应完毕，反应液浓缩至1/3，倾入100ml水中，1M HCl调节pH至3，过滤，滤饼水洗，石油醚重结晶，真空干燥真空干燥得4,6-二羟基-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶41.7g，收率90.2％，HPLC纯度98.75％(面积归一法)。
对比例
如实施例7中的4,6-二羟基-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制备方法，所不同的是，不加入氯化锌，具体地：在250ml烧瓶中，加入100ml 1,4-二氧六环溶液，然后将式III所示的化合物18.9g(100mmol)加入烧瓶中，然后加入碳酸钠21.2g(200mmol)和1-溴丙烷14.8g(120mmol)，室温继续反应16小时，TLC监测反应完毕，反应液浓缩至1/3，倾入100ml水中，1MHCl调节pH至3，过滤，滤饼水洗，石油醚重结晶，真空干燥真空干燥得4,6-二羟基-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶18.1g，收率78.4％，HPLC纯度98.49％(面积归一法)。
实施例10
将4,6-二羟基-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶23.1g(100mmol)和三氯氧磷30.7g(200mmol)加入到装有80ml乙腈的烧瓶中，升温至70℃搅拌反应，冷却至室温，真空浓缩，水洗，过滤，石油醚重结晶，真空干燥得4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶23.9g，收率89.4％，HPLC纯度99.52％(面积归一法)。
实施例11
将4,6-二羟基-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶46.2g(200mmol)和三氯氧磷46.0g(300mmol)加入到装有100ml的乙腈的烧瓶中，升温至60℃搅拌反应，冷却至室温，真空浓缩，水洗，过滤，石油醚重结晶，真空干燥得4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶46.9g，收率87.6％，HPLC纯度98.97％(面积归一法)。

Claims (9)

1.替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
步骤一：将2-硝基-1,3-丙二酸二酯与硫氰酸钠、乙酸铵在乙酸水溶液中反应得到式II所示的化合物；
步骤二：将式II所示的化合物在醇钠作用下乙醇中回流得到式III所示的化合物2-硫代-5-硝基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮；
步骤三：在氯化锌催化以及碱存在下，将式III所示的化合物与1-溴丙烷在1,4-二氧六环中进行接触反应得到4,6-二羟基-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶；
步骤四：将4,6-二羟基-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶与氯化试剂在乙腈中氯代反应得到替卡格雷中间体4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中，2-硝基-1,3-丙二酸二酯与硫氰酸钠、乙酸铵的用量的摩尔比为1：1.2～1.4：1.5～2，所述乙酸水溶液为20～30％乙酸水溶液。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一的反应温度为20～40℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤二中，所述醇钠为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤三中，所述接触反应的过程包括：氯化锌先与式III所示的化合物在1,4-二氧六环中进行接触10～30min，然后再加入碱和1-溴丙烷进行反应；式III所示的化合物与1-溴丙烷、氯化锌、碱的摩尔用量比例为1：1～1.5：0.005～0.1：1.5～3。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤三中，式III所示的化合物与1-溴丙烷、氯化锌、碱的摩尔用量比例为1：1.1～1.3：0.01～0.1：1.5～2。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，步骤三中，所述碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤四中，所述氯化试剂为三氯氧磷，氯代反应的温度为60～70℃。
9.根据权利要求1-8所述的制备方法，其特征在于，所述2-硝基-1,3-丙二酸二酯为2-硝基-1,3-丙二酸二甲酯、2-硝基-1,3-丙二酸二乙酯或2-硝基-1,3-丙二酸二丁酯。
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