CN105884694A - 替格瑞洛中间体4,6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法 - Google Patents
替格瑞洛中间体4,6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105884694A CN105884694A CN201410840498.2A CN201410840498A CN105884694A CN 105884694 A CN105884694 A CN 105884694A CN 201410840498 A CN201410840498 A CN 201410840498A CN 105884694 A CN105884694 A CN 105884694A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sulfydryl
- nitro
- aminopyrimidine
- chloro
- bis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法属于药物制备领域，本发明4，6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法，包括以下反应步骤：以丙二酸二烷烃酯为原料，经过硝化，得到2-硝基丙二酸二烷烃酯，再与硫脲环合生成5-硝基-2-硫代巴比妥酸，再与卤代正丙烷进行硫代烷基化反应得到4，6-二羟基-5-硝基-2-丙巯基嘧啶，再在催化氢化下得到4，6-二羟基-5-氨基-2-丙巯基嘧啶，最后与三氯氧磷经氯代反应得到目标化合物4，6-二氯-5-氨基-2-丙巯基嘧啶。本发明的方法具有反应步骤少、反应条件温和、易于工业化的特点。
Description
技术领域
本发明属于原料药和中间体制备技术领域，特别涉及替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法。
背景技术
替格瑞洛是阿斯利康公司开发的一种口服、可逆、直接作用于二磷酸腺苷受体P2Y12抑制剂，适应症是用于治疗急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。替格瑞洛2010年12月获欧盟批准，2011年7月获FDA批准，2012年12月获中国食品药品监督管理总局批准，商品名倍林达。替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板P2Y12ADP受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化。欧洲心脏病协会的两个主要指南(2011年ESC NSTE-ACS指南和2012年的STEMI指南)已将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷。
替格瑞洛化合物专利WO9905143和WO0034283已由阿斯利康公司公开，它是一种环戊三唑嘧啶(CPTP)类化合物，化学名为：(1S，2S，3R，5S)-3-[7-{[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯)环丙基]氨基}-5-(丙基硫氧嘧啶)-3H-[1，2，3]-三氮唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)环戊烷-1，2-二醇。
替格瑞洛起始剂量为单次负荷量180mg，此后每次1片(90mg)，每日2次，治疗时间可长达12个月，故对原料药的需求量大。
替格瑞洛的合成路线有三个主要的中间体A、B和C，组合方式的不同体现在三个片段的连接先后次序不同：
中间体A(4，6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶)的合成方法主要有两条：
合成方法1：WO2011036479和WO2012138981专利报道以硫代巴比妥酸为起始物料，通过硫烷基化、硝化、氯代及催化还原等反应，得到中间体A。路线为：
合成方法2：WO0192263、WO2005095358和WO2007093368专利报道以对甲苯胺重氮化后，与4，6-二羟基-2-丙巯基嘧啶反应，在5位上连接重氮基团，进一步氯代和催化水解得到4，6-二羟基-2-丙巯基-5-氨基嘧啶。路线为：
合成方法1是通过先得到嘧啶环，再在5位硝基化和还原成氨基的思路，这种方法有收率低和杂质多的明显缺点，另外4，6位的氯代后，用Pd/C还原硝基时有氯被还原消去的副产物存在，增加了杂质分离的难度。合成方法2通过5-位重氮化的引入思路，再通过还原和水解重氮盐得到5-氨基基团，同样存在收率低和杂质多的缺点，而且重氮盐反应要求低温且不稳定，不利于工业化生产。
发明内容
为克服现有技术中中间体A(4，6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶)制备方法中存在的技术缺陷，发明人经过创造性劳动，提供了一种简便的、具有产业化价值的替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法，该方法具有一种或多种选自如下的优势：反应步骤少、反应条件温和或易于工业化。
本发明所要解决的技术问题是提供简便的替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法。
因此，本发明提供了：
替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法，反应路线如下：
其中：R1是C1-4烷基，所述的C1-4烷基是包含1-4个碳原子的直链或者支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等；优选的是甲基或乙基；
R2是离去集团，例如是溴或碘。
1.替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法，包括如下步骤：
(1)丙二酸二C1-4烷基酯硝化得2-硝基丙二酸二C1-4烷基酯；
(2)2-硝基丙二酸二C1-4烷基酯与硫脲环合生成5-硝基-2-硫代巴比妥酸；
(3)5-硝基-2-硫代巴比妥酸与卤代正丙烷在含醇溶剂中进行硫代烷基化反应得到4，6-二羟基-5-硝基-2-丙巯基嘧啶；
(4)4，6-二羟基-5-硝基-2-丙巯基嘧啶在溶剂中催化氢化得4，6-二羟基-5-氨基-2-丙巯基嘧啶；
(5)4，6-二羟基-5-氨基-2-丙巯基嘧啶与氯代试剂反应得4，6-二氯-5-氨基-2-丙巯基嘧啶；
所述的C1-4烷基是包含1-4个碳原子的直链或者支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等；优选的是甲基或乙基；
所述的卤代正丙烷选自：溴代正丙烷和碘代正丙烷。
2.根据1的替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法，其特 征在于，步骤(1)丙二酸二C1-4烷基酯硝化，使用发烟硝酸，缓慢滴加，反应温度5-10℃。
3.根据1或2的替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)5-硝基硫代巴比妥酸的环合反应的投料摩尔比可以是硝基丙二酸二C1-4烷基酯∶硫脲1∶1.0-2.0；优选1∶1.5。
4.根据1-3任一所述的替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(3)硫代烷基化反应卤代烷是1-溴正丙烷或1-碘正丙烷，投料摩尔比5-硝基硫代巴比妥酸∶1-卤正丙烷1∶1.0-1.5，优选1∶1.2；所述的含醇溶剂为醇类与水的混合溶剂，醇类与水的体积比是20-80％，优选是40-60％，其中醇类选自C1-5的低级醇，优选是甲醇、乙醇或异丙醇。
5.根据1-4任一所述的替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(4)催化氢化的所用的还原试剂为5％Pd/C，反应溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇，优选是甲醇；反应釜通氢前需要充分用氮气置换，反应压力5-10个大气压，优选10个大气压；反应温度20-40℃，优选25℃。
6.根据1-5任一所述的替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(5)的氯代试剂选自三氯氧磷、三氯化磷、氯化亚砜，优选三氯氧磷。
本发明将硝基的引入放到丙二酸二烷烃酯的2位取代步骤，通过早期直接引入硝基和精馏手段得到高纯度的2-硝基丙二酸二烷烃酯，从而有效的控制了杂质的产生。另外将硝基的催化还原步骤放到氯代步骤之前，能够有效的避免因催化氢化脱去氯原子的风险，明显降低了杂质的产生可能和实现有效控制。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步说明本发明，但是必须申明的是这些实施例仅 仅是说明性的，不以任何方式限制本发明的范围。
实施例一：
50L玻璃反应釜内加入丙二酸二甲酯10.0kg(75.69mol)，开启搅拌，冰水浴下控制温度10℃左右，缓慢滴加发烟硝酸9.54kg。滴加完毕后继续保持温度5-10℃反应6小时。加入食盐水20L，放出溶液并移至100L反应釜内，加入乙酸乙酯20L，搅拌10分钟，静置分层。乙酸乙酯层用10％碳酸钠20洗涤2次，再用蒸馏水洗涤至pH为7，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后蒸去乙酸乙酯，收集98-102℃馏分(1mmHg)，得到2-硝基丙二酸二甲酯10.26kg，摩尔收率76.5％。
实施例二：
100L反应釜内加入甲醇30L和硫脲6.45kg(84.69mol)，开启搅拌溶解后，加入2-硝基丙二酸二甲酯10.0kg(56.46mol)，升温至回流，缓慢滴加30％甲醇钠的甲醇溶液15kg，滴加完成后反应10小时，TLC显示反应完全，停止搅拌，冷去至50℃后放出反应液，继续冷去至室温后，析出白色固体，加入6N盐酸调pH至7，离心甩滤得到白色固体，水洗多次，真空烘干后得到5-硝基-2-硫代巴比妥酸9.22kg，摩尔收率86.4％。
实施例三：
200L反应釜内加入甲醇50L和10％NaOH溶液50kg，开启搅拌，加入5-硝基-2-硫代巴比妥酸9.0kg(47.58mol)，滴加1-碘丙烷9.70kg(57.09mol)，滴加完毕，室温下反应10小时，TLC显示反应完全。放出反应液，用6N盐酸调pH至2-3，析出大量固体，离心甩滤，蒸馏水洗涤，得白色固体，真空烘干得到4，6-二羟基-5-硝基-2-丙巯基嘧啶9.71kg，摩尔收率88.3％。
实施例四：
100L反应釜内加入甲醇50L和4，6-二羟基-5-硝基-2-丙巯基嘧啶9.0kg (38.92mol)，开启搅拌使溶解，加入5％Pd/C450g，反应釜内抽真空并充入氮气，连续置换三次使完全，10个大气压和25℃下反应3小时，反应完全后停止反应。放出反应液，过滤，蒸去甲醇，乙酸乙酯重结晶，得到白色固体，真空烘干得到4，6-二羟基-5-氨基-2-丙巯基嘧啶7.26kg，摩尔收率92.7％。
实施例五：
100L玻璃反应釜内加入三氯氧磷20kg和4，6-二羟基-5-氨基-2-丙巯基嘧啶7.0kg(34.78mol)，开启搅拌，升温至110℃，反应10小时，TLC检测反应完全。真空抽去大部分三氯氧磷，加入50L乙酸乙酯，搅拌溶解后，缓慢放出油状液体至冰水浴中，三氯氧磷水解完全并且水洗至pH为7，萃取分类，蒸去溶剂，再用乙酸乙酯-石油醚重结晶得到4，6-二氯-5-硝基-2-丙巯基嘧啶7.76kg，摩尔收率93.8％。
Claims (6)
1.替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法，包括如下步骤：
(1)丙二酸二C1-4烷基酯硝化得2-硝基丙二酸二C1-4烷基酯；
(2)2-硝基丙二酸二C1-4烷基酯与硫脲环合生成5-硝基-2-硫代巴比妥酸；
(3)5-硝基-2-硫代巴比妥酸与卤代正丙烷在含醇溶剂中进行硫代烷基化反应得到4，6-二羟基-5-硝基-2-丙巯基嘧啶；
(4)4，6-二羟基-5-硝基-2-丙巯基嘧啶在溶剂中催化氢化得4，6-二羟基-5-氨基-2-丙巯基嘧啶；
(5)4，6-二羟基-5-氨基-2-丙巯基嘧啶与氯代试剂反应得4，6-二氯-5-氨基-2-丙巯基嘧啶；
所述的C1-4烷基是包含1-4个碳原子的直链或者支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等；优选的是甲基或乙基；
所述的卤代正丙烷选自：溴代正丙烷和碘代正丙烷。
2.根据1的替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(1)丙二酸二C1-4烷基酯硝化，使用发烟硝酸，缓慢滴加，反应温度5-10℃。
3.根据1或2的替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)5-硝基硫代巴比妥酸的环合反应的投料摩尔比是硝基丙二酸二C1-4烷基酯∶硫脲1∶1.0-2.0；优选1∶1.5。
4.根据1-3任一所述的替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(3)硫代烷基化反应卤代烷是1-溴正丙烷或1-碘正丙烷，投料摩尔比5-硝基硫代巴比妥酸∶1-卤正丙烷1∶1.0-1.5，优选1∶1.2；所述的含醇溶剂为醇类与水的混合溶剂，醇类与水的体积比是20-80％，优选是40-60％，其中醇类选自C1-5的低级醇，优选是甲醇、乙醇或异丙醇。
5.根据1-4任一所述的替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(4)催化氢化的所用的还原试剂为5％Pd/C，反应溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇，优选是甲醇；反应釜通氢前需要充分用氮气置换，反应压力5-10个大气压，优选10个大气压；反应温度20-40℃，优选25℃。
6.根据1-5任一所述的替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(5)的氯代试剂选自三氯氧磷、三氯化磷、氯化亚砜，优选三氯氧磷。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410840498.2A CN105884694A (zh) | 2014-12-30 | 2014-12-30 | 替格瑞洛中间体4,6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410840498.2A CN105884694A (zh) | 2014-12-30 | 2014-12-30 | 替格瑞洛中间体4,6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105884694A true CN105884694A (zh) | 2016-08-24 |
Family
ID=56700600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410840498.2A Pending CN105884694A (zh) | 2014-12-30 | 2014-12-30 | 替格瑞洛中间体4,6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105884694A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106496133A (zh) * | 2016-10-19 | 2017-03-15 | 青岛云天生物技术有限公司 | 替卡格雷中间体的制备方法 |
| CN110256360A (zh) * | 2019-06-19 | 2019-09-20 | 浙江科技学院 | 一种4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)-嘧啶的制备方法 |
| CN111763175A (zh) * | 2020-07-23 | 2020-10-13 | 广州康瑞泰药业有限公司 | 4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶的纯化方法 |
| CN113024471A (zh) * | 2019-12-25 | 2021-06-25 | 上海泓博智源医药股份有限公司 | 一种4,6-二氯-2-丙巯基-5-氨基密啶的合成方法 |
-
2014
- 2014-12-30 CN CN201410840498.2A patent/CN105884694A/zh active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106496133A (zh) * | 2016-10-19 | 2017-03-15 | 青岛云天生物技术有限公司 | 替卡格雷中间体的制备方法 |
| CN110256360A (zh) * | 2019-06-19 | 2019-09-20 | 浙江科技学院 | 一种4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)-嘧啶的制备方法 |
| CN110256360B (zh) * | 2019-06-19 | 2020-09-15 | 浙江科技学院 | 一种4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)-嘧啶的制备方法 |
| CN113024471A (zh) * | 2019-12-25 | 2021-06-25 | 上海泓博智源医药股份有限公司 | 一种4,6-二氯-2-丙巯基-5-氨基密啶的合成方法 |
| CN111763175A (zh) * | 2020-07-23 | 2020-10-13 | 广州康瑞泰药业有限公司 | 4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶的纯化方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105884694A (zh) | 替格瑞洛中间体4,6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法 | |
| EP3524605B1 (en) | New efficient process for the preparation of sitagliptin | |
| CN101463013A (zh) | 一种盐酸厄洛替尼的制备方法 | |
| CN104744435B (zh) | 喹啉类化合物、其盐、其中间体、制备方法及应用 | |
| CN107428704A (zh) | 制备嘧菌酯的方法 | |
| CN103772295B (zh) | 替格瑞洛中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法 | |
| CN106083826A (zh) | 一种厄贝沙坦异构体及其中间体的制备方法 | |
| CN105541801B (zh) | Ezh2甲基转移酶抑制剂gsk126的合成方法 | |
| CN103787984B (zh) | 替格瑞洛中间体4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制备方法 | |
| CN107001287B (zh) | 用于制备(环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪化合物的方法 | |
| CN102167716A (zh) | 氯法拉滨的合成方法及其中间体和中间体的制备方法 | |
| CN106083759B (zh) | 一种芦曲泊帕的全新合成工艺 | |
| CN117326961A (zh) | 一种非苏拉赞中间体的绿色合成方法 | |
| CN104418793A (zh) | 抗阿茨海默症药物Lu-AE-58054的制备方法 | |
| CN104230818A (zh) | 替卡格雷中间体的改进制备方法 | |
| CN102659629A (zh) | 化合物及其在制备埃罗替尼中的用途 | |
| CN101445485B (zh) | 4,6-二氯-5-氟嘧啶化合物的生产方法 | |
| CN101456825B (zh) | 一种丙烯腈衍生物的制备方法 | |
| US10059654B2 (en) | Composition containing 3-chloro-4-methoxybenzylamine hydrochloride, and method for producing same | |
| CN103739614A (zh) | 氢化吡啶衍生物及其制备方法 | |
| CN102617486B (zh) | 一种6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制备方法 | |
| CN102002056B (zh) | 一种普拉格雷中间体的制备方法 | |
| CN107848927A (zh) | 用于合成9,9‑双(甲氧基甲基)芴的方法 | |
| CN105153232A (zh) | 一种用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法 | |
| CN117777051B (zh) | 一种2-溴-5-氯噻唑-4-羧酸酯的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160824 |