CN102617486B - 一种6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制备方法，以6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶为原料，经酸性水解和氯化剂氯化反应合成6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶。与常规的添加剂不同，氯化时添加容易与三氯氧磷发生反应的添加剂醇、水等，可使氯化收率明显提高至80%。同现行制备方法相比，本发明方法具有原料价廉易得、条件温和、收率高、生产成本低等特点，非常适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成化学技术领域，具体涉及一种6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶I的制备新方法。
背景技术
6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶I是合成降血压药物乌拉地尔(urapidil)和抗心律失常药物尼非卡兰(nifekalant)的重要中间体。
乌拉地尔为1981年由Byk Gulden 公司首次开发上市的降压药，目前已在英、法等30多个国家批准上市，临床用于治疗原发性肾性高血压、嗜铬细胞瘤和心力衰竭等。该药是第一个上市的具有外周和中枢活性的降压药，对外周血管平滑肌和交感神经末梢突触后膜上的α1-受体具有阻滞作用，并直接兴奋脑干5-HT1A受体，产生中枢性降压作用。我国已进口该药多年，在临床上得到了广泛的应用。
尼非卡兰是1999年首次在日本上市的新型III类抗心律失常药，属非选择性钾通道拮抗剂，能有效控制折返引起的快速室性心律失常，对缺血性心律失常有较好的疗效，与其它抗心律失常药物相比具有更安全、更广谱高效的优点。
有关6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶I的合成，文献上仅有二甲脲与丙二酸在醋酸/醋酐中缩合先制得1,3-二甲基巴比妥酸，再经三氯氧磷氯化制备的方法，如美国专利4,659,651（1987）报道的工艺，两步收率分别为73.6%和65.0%，总收率仅47.8%，而且丙二酸、醋酐、三氯氧磷用量较大，后处理繁琐，成本较高。王亚楼等（中国医药工业杂志2002，33（1），521-523）报道了类似的合成方法，1,3-二甲基巴比妥酸不经分离，直接与三氯氧磷氯化，总收率有所提高，达63.3%。
现有工艺氯化步骤存在收率低，操作困难等缺点，导致生产成本偏高，产品质量不高。
发明内容
本发明旨在提供一种易于操作、收率较高的6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶制备方法。
本发明以6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶III为原料，经酸水解制得6-羟基-1,3-二甲基脲嘧啶II，再经氯化制得6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶I，其中水解收率90%以上，氯化收率80%以上，两步总收率达70%以上，显著高于文献方法。其原料6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶III可以方便地由二甲脲与氰乙酸缩合制备，条件温和，收率很高，均在90%以上，而且氰乙酸价格低，不需过量，如许佑君等（中国医药工业杂志2000，31（7），294-296）、付晔等（中国新药杂志2004，13（6），538-539）等所报道的工艺。
本发明的合成路线如下：
III II I
本发明中的水解反应可以参照文献方法进行，无机酸可选磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸等，有机酸可为甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸等，均可取得良好效果，溶剂可选甲醇、乙醇、异丙醇、水，或醇与水的混合物，反应温度60℃～120℃，反应时间1h～10h。
本发明中的氯化反应虽可参照文献方法进行，选用五氯化磷，五氯化磷加三氯氧磷，三氯氧磷，三氯化磷加三氯氧磷，双光气，三光气，草酰氯，氯化亚砜等，同时添加或不添加N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基甲酰胺等，但氯化收率均不超过65%。
中间体II氯化时，一般要求严格无水条件，因此一般不会添加容易与三氯氧磷发生反应的添加剂。然而，本发明者却意外发现，在II的氯化时，常规的添加剂没有很大作用，而添加少量的醇，特别是水，则对反应有很大的促进作用，收率可以由65%提高至80%以上，而且后处理也得以简化。II与添加剂的摩尔比为1.0：0.05～0.5，但添加剂不能预先加入反应釜中，而必须在低温下慢慢滴入三氯氧磷中。
本发明由6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶经两步反应制得6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶，反应条件温和，方法简便，产物收率高，成本低，所用原料价廉易得。本发明方法的上述效果为工业化生产提供了良好前景。
具体实施方式
实施例1 在1000 L反应釜中加入6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶150㎏，水600㎏，浓硫酸（98%）50㎏，逐渐加热升温至回流，保持5小时，冷却结晶，离心，干燥得乳白色结晶6-羟基-1,3-二甲基脲嘧啶140.5㎏，熔点121℃-124℃，收率93.0%。于500 L干燥反应釜内，分别抽入450㎏三氯氧磷和150㎏三氯化磷，降温至20℃以下，缓慢滴加水14㎏，滴毕分批加入共50㎏如上制得的6-羟基-1,3-二甲基脲嘧啶，加完后逐渐升温至回流，保温3小时后停止加热，缓慢打入真空，开始减压回收三氯氧磷，至90℃左右釜内物料变浑浊时停止蒸馏，趁热转料至预先加有500㎏冰水的釜内，控制60℃以下水解，完毕继续搅拌15-30分钟，降温至40℃以下，用液碱调pH＝2～3，控温在40℃内。搅10分钟，降温至30℃以下，离心得固体粗品47㎏，含量98%以上。该粗品加入水100㎏，甲醇80㎏，活性炭3㎏，回流脱色，过滤，冷却结晶，离心，烘干得精品6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶44.9㎏，含量99.2%，熔点113-114℃，收率80.3%。
实施例2 在1000 L反应釜中加入6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶150㎏，水400㎏，浓盐酸（36%）150㎏，逐渐加热升温至回流，保持4小时，冷却至30℃以下结晶，离心，母液冷冻至10℃以下，析出固体，离心，干燥得类白色结晶产物6-羟基-1,3-二甲基脲嘧啶139㎏，熔点121℃-124℃，收率92.0%。于500 L干燥反应釜内，抽入600㎏三氯氧磷，降温至20℃以下，缓慢滴加甲醇20㎏，滴毕分批加入共50㎏如上制得的6-羟基-1,3-二甲基脲嘧啶，加完后逐渐升温至回流，保温5小时后停止加热，缓慢打入真空，开始减压回收三氯氧磷，至90℃左右釜内物料变浑浊时停止蒸馏，趁热转料至预先加有800㎏冰水的釜内，控制60℃以下水解，完毕继续搅拌15-30分钟，降温至40℃以下，用片碱调pH＝2～3，控温在40℃内。搅10分钟，降温至30℃以下，离心得固体粗品48㎏，含量98%以上。该粗品加入水100㎏，丙酮100㎏，活性炭3.5㎏，回流脱色，过滤，冷却结晶，离心。烘干得精品6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶45.3㎏，含量99.3%，熔点113-114℃，收率81.0%。
Claims (4)
1.一种6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制备方法，
其特征是：以6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶III为原料，在酸催化下水解得到6-羟基-1,3-二甲基脲嘧啶II，进而与氯化剂和少量添加剂反应得到6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶I；所述氯化剂为三氯氧磷和三氯化磷的混合物，添加剂是水；所述添加剂的加入方式是在20℃以下慢慢滴入氯化剂中，且6-羟基-1,3-二甲基脲嘧啶II与添加剂的摩尔比为1.0：0.05～0.5，氯化反应过程是将反应釜中的物料逐渐升温至回流，保温3小时；所述的酸催化下水解反应选用浓度为98%的硫酸，溶剂是水，反应温度60℃～120℃，反应时间1h～10h。
2.一种6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制备方法，
其特征是：以6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶III为原料，在酸催化下水解得到6-羟基-1,3-二甲基脲嘧啶II，进而与氯化剂和少量添加剂反应得到6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶I；所述氯化剂为三氯氧磷，添加剂是甲醇；所述添加剂的加入方式是在20℃以下慢慢滴入氯化剂中，且6-羟基-1,3-二甲基脲嘧啶II与添加剂的摩尔比为1.0：0.05～0.5，氯化反应过程是将反应釜中的物料逐渐升温至回流，保温5小时；所述的酸催化下水解反应选用浓度为36%的盐酸，溶剂是水，反应温度60℃～120℃，反应时间1h～10h。
3.如权利要求1所述的6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制备方法，其特征在于：酸催化下水解反应过程是将反应釜中物料逐渐加热升温至回流，保持5小时，而后冷却结晶、离心、干燥得乳白色结晶6-羟基-1,3-二甲基脲嘧啶；氯化反应过程是将打入另一反应釜中的物料逐渐升温至回流，保温3小时后停止加热，缓慢打入真空，开始减压回收三氯氧磷，至90℃左右釜内物料变浑浊时停止蒸馏，趁热转料至预先加有冰水的釜内，控制60℃以下水解，完毕继续搅拌15-30分钟，降温至40℃以下，用液碱调pH＝2～3，控温在40℃以内，搅拌10分钟，降温至30℃以下，离心得固体粗品，该粗品加入水、甲醇、活性炭，经回流脱色、过滤、冷却结晶、离心、烘干得精品6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶Ⅰ。
4.如权利要求2所述的6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制备方法，其特征在于：酸催化下水解反应过程是将反应釜中物料逐渐加热升温至回流，保持4小时，而后冷却至30℃以下结晶、离心，母液冷冻至10℃以下，析出固体，离心、干燥得类白色结晶产物6-羟基-1,3-二甲基脲嘧啶；氯化反应过程是将打入另一反应釜中的物料逐渐升温至回流，保温5小时后停止加热，缓慢打入真空，减压回收三氯氧磷，至90℃左右釜内物料变浑浊时停止蒸馏，趁热转料至预先加有冰水的釜内，控制60℃以下水解，完毕继续搅拌15-30分钟，降温至40℃以下，用片碱调pH＝2～3，控温在40℃以内，搅拌10分钟，降温至30℃以下，离心得固体粗品，该粗品加入水、丙酮、活性炭，经回流脱色、过滤、冷却结晶、离心、烘干得精品6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶Ⅰ。
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| 王亚楼等.盐酸尼非卡兰的合成.《中国医药工业杂志》.2002,第33卷(第11期),521-523. |
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