CN104177408B - （z）-2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰氯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
（Z）‑2‑(5‑二氯磷酰氨基‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑乙氧亚胺基乙酰氯的制备方法。本发明公开了一种头孢洛林酯侧链ATDE‑Cl的制备方法，该方法包括肟化反应、脱水反应、氨化反应、环合反应、水解反应、酰氯化反应六个步骤，反应步骤短，所用原料易获得，收率高，并且制备得到头孢洛林酯的含量在93％以上，符合药用中间体的要求，能够满足头孢洛林酯生产的需要。同时本发明所述制备方法成本低，能够为企业创造可观的经济效益。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及头孢洛林酯侧链的制备方法。
背景技术
头孢洛林酯属于第五代头孢菌素类抗生素，注射剂，用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染，由日本武田制药研制开发，2010年在美国上市。
(Z)-2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰氯是用于制备头孢洛林酯的侧链，简称ATDE-Cl，分子量：351.5，CAS：90211-01-1，为类白色或浅黄色固体粉末，结构如式(Ⅰ)所示。
目前制备得到的头孢洛林酯侧链的含量较低，不能直接用于头孢洛林酯的合成，而且所用的方法反应步骤长，收率低，有待改进。更为重要的是，目前的制备工艺生产成本高，生产企业没有利益可获得，因此，没有生产头孢洛林酯侧链产品的动力，严重阻碍了头孢洛林酯的推广应用。
发明内容
本发明为了解决头孢洛林酯侧链ATDE-Cl制备方法步骤长、收率低，制备得到的头孢洛林酯侧链含量低问题的，提供了一种头孢洛林酯侧链的 制备方法，该方法步骤短、收率高，制备得到的头孢洛林酯侧链的含量在93％以上。
为了解决本发明所述技术问题，发明人提供了以下技术方案。
(Z)-2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰氯的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤：
A.肟化反应
将氰基乙酰胺和乙酸加入到水中，搅拌，控温-5～0℃，在2-3小时内，加入亚硝酸钠，加完反应1小时，然后升温至50-60℃反应2小时；
将所得反应液降温至8-12℃，加入液碱调节pH值为7-8，随后升温至50-60℃，加入硫酸二乙酯，用时2-3小时，加完后控温50-60℃反应2小时；
将所得反应液降温至8-12℃，搅拌1小时，抽滤，滤饼用冰水洗涤、抽干，在65-75℃条件下真空干燥，得到1-氰基-1-乙氧亚氨基乙酰胺；
B.脱水反应
将三氯氧磷以及步骤A所得1-氰基-1-乙氧亚氨基乙酰胺加入到甲苯中，搅拌，控温100-110℃，回流反应8小时，所得反应液备用；
将所得反应液加入到不超过5℃的水中进行水洗，加入过程控制反应液温度≤5℃，加完后静置，分离甲苯相，再加入不超过5℃的水进行水洗、静置，分离含有2-乙氧亚氨基丙二腈的甲苯相备用；
C.氨化反应
将步骤B得到的含有2-乙氧亚氨基丙二腈的甲苯相加入到25％的氨水中，加入过程控制反应液温度≤10℃，控温-10～10℃，反应48小时；
将反应48小时后的反应液抽滤，滤饼用5％的氯化钠水溶液进行洗涤，常温条件下真空干燥，得到1-氨基-1-亚氨基-2-乙氧亚氨基丙腈；
D.环合反应
向甲醇中加入步骤C所得1-氨基-1-亚氨基-2-乙氧亚氨基丙腈，搅拌，加入液溴，用时2-3小时，加入过程控制反应液温度≤10℃，加完后控温-10～10℃，反应2小时；
向所得反应液中加入甲醇钠调节pH值为7.0-8.0，然后加入硫氰酸钾，在加入硫氰酸钾的过程中通过加入甲醇钠控制反应液pH值为7.0-8.0，同时控制反应液的温度≤10℃，硫氰酸钾加完后控温-10～10℃，反应2小时；
将所得反应液降温至-10～0℃，保持1小时，抽滤，滤饼水洗，50-60℃干燥，得到(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙腈；
E.水解反应
向水中加入氢氧化钠、甲醇、25％的双氧水，混合均匀，随后加入步骤D得到的(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙腈，用时4-6小时，加入过程控制反应液温度≤10℃，加完后控温0-10℃，反应18小时；
反应18小时后，再次加入氢氧化钠，控温50-60℃，反应10小时；
将反应液降温至10-20℃，加入浓盐酸调节pH值为7，随后加入活性炭进行脱色，抽滤，滤液控温10-20℃，加浓盐酸调节pH值为0.7，然后控温-5～5℃，搅拌3小时，抽滤，滤饼用10℃以下的水进行洗涤，在50-60℃条件下进行真空干燥，得到(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙酸；
F.酰氯化反应
向甲基叔丁基醚、石油醚的混合溶剂中加入步骤E得到的(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙酸，随后加入五氯化磷，加入过 程控制反应液温度≤5℃，加完后控温0-5℃，反应6小时；
向反应液中加水，加入过程控制反应液温度≤5℃，加完后控温0-5℃，反应1小时；
抽滤，滤饼用石油醚洗涤，在40-50℃真空干燥，得到(Z)-2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰氯。
上述制备方法，步骤A中所述液碱为30％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
上述制备方法，步骤A中氰基乙酰胺、乙酸、亚硝酸钠、硫酸二乙酯的摩尔比为1:1.4:1.3:1.2。
上述制备方法，步骤B中1-氰基-1-乙氧亚氨基乙酰胺与三氯氧磷的摩尔比为1:1.2。
上述制备方法，步骤C中氨水与甲苯相中所含2-乙氧亚氨基丙二腈的摩尔比为1:10。
上述制备方法，步骤D中1-氨基-1-亚氨基-2-乙氧亚氨基丙腈与液溴的摩尔比为1:1.1。
上述制备方法，步骤D中1-氨基-1-亚氨基-2-乙氧亚氨基丙腈与硫氰酸钾的摩尔比为1:1.1。
上述制备方法，步骤E中(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙腈与双氧水的摩尔比为1:4。
上述制备方法，步骤E中(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙腈与第一次、第二次加入的氢氧化钠的摩尔比为1:2:4。
上述制备方法，步骤F中(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙酸与五氯化磷、水的摩尔比为1:2:1。
本发明所述制备方法的反应路线如下：
反应路线中，1为起始原料氰基乙酰胺，2为1-氰基-1-乙氧亚氨基乙酰胺，3为2-乙氧亚氨基丙二腈，4为1-氨基-1-亚氨基-2-乙氧亚氨基丙腈，5为(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙腈，6为(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙酸，7为终产物(Z)-2-(5-二氯磷酰基氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙酰氯。
本发明所述头孢洛林酯侧链ATDE-Cl的制备方法，只有六步，反应步骤短，所用原材料均为普通化工原料，危险危害性小、易获得，六步反应的摩尔总收率为34％，得到的头孢洛林酯侧链的含量在93％以上，符合药用中间体的要求，能够满足头孢洛林酯生产的需要。
另外，本发明所述制备方法生产头孢洛林酯侧链ATDE-Cl的成本低，能为生产企业带来可观的经济效益。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述内容做进一步详细的说明。
实施例1
A.肟化反应
1)向500mL四口瓶中加水200克，搅拌，依次加入氰基乙酰胺51克(0.607mol)和乙酸51克(0.85mol)，分次均匀加入亚硝酸钠54.5克(0.790mol)，用时2小时，加完反应1小时，整个过程控温-5～0℃，随后升温50-60℃反应2小时。
2)反应完，将反应液降温至12℃，滴加30％的氢氧化钠水溶液调节pH＝7，升温到50-60℃，开始滴加硫酸二乙酯112克(0.727mol)，用时2小时，加完控温50-60℃反应2小时。
3)将所得反应液降温至12℃，搅拌1小时，抽滤，用100克冰水洗涤并抽干。本步产物在65～75℃真空干燥，得浅棕色晶体75克，摩尔收率87.6％。B.脱水反应
1)向500mL干燥的四口瓶中加入甲苯150克，搅拌，再加入步骤A所得中间体50克(0.355mol)、三氯氧磷65克(0.425mol)，缓慢升温到100-110℃回流反应8个小时。
2)另一四口瓶中加入150克5℃的水，将上述反应液滴入瓶中，控制反应液温度不超过5℃，加完后静置使反应液分层，下层水相放出，甲苯相再加150克5℃的水，进行第二次水洗、静置分层，分离含有2-乙氧亚氨基丙二腈的甲苯相备用。
C.氨化反应
1)向500mL四口瓶中加入25％氨水241克(3.54mol)，搅拌，缓慢加入步骤B所得分离得到的含有2-乙氧亚氨基丙二腈的甲苯相溶液，加入过程控制反应液温度不超过10℃，甲苯相加完后控温10℃反应48小时。
2)反应完，抽滤，用5％氯化钠水溶液50克洗涤滤饼，真空常温干燥得到黄色固体40克，步骤B、步骤C总的摩尔收率为80.6％。
D.环合反应
1)向500mL四口瓶中加入甲醇200克，搅拌，加入步骤C所得中间体40克(0.286mol)，滴加液溴50克(0.313mol)，用时2小时，加入过程控制反应液温度不超过10℃，液溴加完后，控温10℃再反应2小时。
2)向得到反应液中缓慢分次加入甲醇钠，调节pH＝7.0，再缓慢分次加硫氰酸钾30.5克(0.313mol)，同时用甲醇钠调节pH值稳定在7-8，整个过程控制反应液温度不超过10℃，硫氰酸钾加完后，控温10℃反应2小时。
3)反应完，将反应液降温到0℃，保温1个小时，抽滤，滤饼水洗，50-60℃烘干，得到桔黄色固体45克，摩尔收率80.0％。
E.水解反应
1)向500mL四口瓶中加水300克，搅拌，加入氢氧化钠18克(0.45mol)，甲醇100克，25％双氧水124克(0.912mol)，再分次缓慢加入步骤D所得中间体75克(0.228mol)，用时4小时，整个过程控制反应液温度不超过10℃，物料加完后控温10℃反应18小时。此步骤反应终点的确定还可以采用TLC薄层分析法。
2)再次加入氢氧化钠36克(0.9mol)，控制反应液温度为60℃，反应10个小时。
3)将反应液降温到20℃，加入浓盐酸调pH＝7，加入活性炭5g脱色，搅拌20分钟抽滤，滤液入瓶，控温20℃，加入浓盐酸调pH＝0.7，析出白色晶体，降温到5℃，搅拌3个小时后抽滤，滤饼用不超过10℃的冷水洗涤，在50-60℃下真空干燥，得到白色固体粉末40克(0.185mol)，摩尔收率为81.1％，HPLC含量为98.3％。
本步产物为羧酸，是关键中间体，简称ATDE。
F.酰氯化反应
1)向500mL四口瓶中加入甲基叔丁基醚100克和石油醚100克，搅拌，加入ATDE50克(0.231mol)，再分次加入五氯化磷96.5克(0.464mol)，整个过程控制反应液温度不超过5℃，物料加完后控温5℃，反应6个小时。
2)反应完，滴加水4.2克(0.233mol)，加入过程控制反应液温度不超过5℃，水加完后，控温5℃反应1个小时。
3)将反应液抽滤，滤饼用石油醚20克洗涤，随后在40-50℃真空干燥，得到类白色固体粉末60克(0.171mol)，摩尔收率74.0％，HPLC含量为93.4％。
六步反应总的摩尔收率为34.0％。
实施例2
A.肟化反应
1)向500mL四口瓶中加水200克，搅拌，依次加入氰基乙酰胺51克(0.607mol)和乙酸51克(0.85mol)，分次均匀加入亚硝酸钠54.5克(0.790mol)，用时2小时，加完反应1小时，整个过程控温-5～0℃，随后升温50-60℃反应3小时。
2)反应完，将反应液降温至8℃，滴加30％的氢氧化钾水溶液调节pH＝8，升温到50-60℃，开始滴加硫酸二乙酯112克(0.727mol)，用时3小时，加完控温50-60℃反应2小时。
3)将所得反应液降温至8℃，搅拌1小时，抽滤，用100克冰水洗涤并抽干。本步产物在65～75℃真空干燥，得浅棕色晶体77克，摩尔收率90.0％。B.脱水反应
1)向500mL干燥的四口瓶中加入甲苯150克，搅拌，再加入步骤A所 得中间体50克(0.355mol)、三氯氧磷65克(0.425mol)，缓慢升温到100-110℃回流反应8个小时。
2)另一四口瓶中加入160克0℃的冷水，将上述反应液滴入瓶中，控制反应液温度不超过5℃，加完后静置使反应液分层，下层水相放出，甲苯相再加160克0℃的冷水，进行第二次水洗、静置分层，分离含有2-乙氧亚氨基丙二腈的甲苯相备用。
C.氨化反应
1)向500mL四口瓶中加入25％氨水241克(3.54mol)，搅拌，缓慢加入步骤B所得分离后含有2-乙氧亚氨基丙二腈的甲苯相溶液，加入过程控制反应液温度不超过10℃，甲苯相加完后控温-10℃反应48小时。
2)反应完，抽滤，用5％氯化钠水溶液55克洗涤滤饼，真空常温干燥得到黄色固体41克，步骤B、步骤C总的摩尔收率为82.6％。
D.环合反应
1)向500mL四口瓶中加入甲醇200克，搅拌，加入步骤C所得中间体41克(0.286mol)，滴加液溴50克(0.313mol)，用时3小时，加入过程控制反应液温度不超过10℃，液溴加完后，控温-10℃再反应2小时。
2)向得到反应液中缓慢分次加入甲醇钠，调节pH＝8.0，再缓慢分次加硫氰酸钾30.5克(0.313mol)，同时用甲醇钠调节pH值稳定在7-8，整个过程控制反应液温度不超过10℃，硫氰酸钾加完后，控温-10℃反应2小时。
3)反应完，将反应液降温到-10℃，保温1个小时，抽滤，滤饼水洗，50-60℃烘干，得到桔黄色固体47克，收率81.5％。
E.水解反应
1)向500mL四口瓶中加水300克，搅拌，加入氢氧化钠18克(0.45mol)， 甲醇100克，25％双氧水124克(0.912mol)，再分次缓慢加入步骤D所得中间体79克(0.228mol)，用时6小时，整个过程控制反应液温度不超过10℃，物料加完后控温0℃反应18小时。
2)再加入氢氧化钠36克(0.9mol)，控制反应液温度为50℃，反应10个小时。
3)将反应液降温到10℃，加入浓盐酸调pH＝7，加入活性炭5g脱色，搅拌15分钟抽滤，滤液入瓶，控温10℃，加入浓盐酸调pH＝0.7，析出白色晶体，降温到-5℃，搅拌3个小时后抽滤，滤饼用10℃以下的冷水洗涤，在50-60℃下真空干燥，得到类白色固体粉末41克，摩尔收率为79.6％，HPLC含量为98.6％。
F.酰氯化反应
1)向500mL四口瓶中加入甲基叔丁基醚100克和石油醚100克，搅拌，加入ATDE 50克(0.231mol)，再分次加入五氯化磷96.5克(0.464mol)，整个过程控制反应液温度不超过5℃，物料加完后控温0℃，反应6个小时。
2)反应完，滴加水4.2克(0.233mol)，加入过程控制反应液温度不超过5℃，水加完后，控温0℃反应1个小时。
3)将反应液抽滤，滤饼用石油醚20克洗涤，随后在40-50℃真空干燥，得到浅黄色固体粉末61克(0.174mol)，摩尔收率75.1％，HPLC含量为93.8％。
六步反应总的摩尔收率为36.2％。
Claims (10)
1.(Z)-2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰氯的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤：
A.肟化反应
将氰基乙酰胺和乙酸加入到水中，搅拌，控温-5～0℃，在2-3小时内，加入亚硝酸钠，加完反应1小时，然后升温至50-60℃反应2小时；
将所得反应液降温至8-12℃，加入液碱调节pH值为7-8，随后升温至50-60℃，加入硫酸二乙酯，用时2-3小时，加完后控温50-60℃反应2小时；
将所得反应液降温至8-12℃，搅拌1小时，抽滤，滤饼用冰水洗涤、抽干，在65-75℃条件下真空干燥，得到1-氰基-1-乙氧亚氨基乙酰胺；
B.脱水反应
将三氯氧磷以及步骤A所得1-氰基-1-乙氧亚氨基乙酰胺加入到甲苯中，搅拌，控温100-110℃，回流反应8小时，所得反应液备用；
将所得反应液加入到不超过5℃的水中进行水洗，加入过程控制反应液温度≤5℃，加完后静置，分离甲苯相，再加入不超过5℃的水进行水洗、静置，分离含有2-乙氧亚氨基丙二腈的甲苯相备用；
C.氨化反应
将步骤B得到的含有2-乙氧亚氨基丙二腈的甲苯相加入到25％的氨水中，加入过程控制反应液温度≤10℃，控温-10～10℃，反应48小时；
将反应48小时后的反应液抽滤，滤饼用5％的氯化钠水溶液进行洗涤，常温条件下真空干燥，得到1-氨基-1-亚氨基-2-乙氧亚氨基丙腈；
D.环合反应
向甲醇中加入步骤C所得1-氨基-1-亚氨基-2-乙氧亚氨基丙腈，搅拌，加入液溴，用时2-3小时，加入过程控制反应液温度≤10℃，加完后控温-10～10℃，反应2小时；
向所得反应液中加入甲醇钠调节pH值为7.0-8.0，然后加入硫氰酸钾，在加入硫氰酸钾的过程中通过加入甲醇钠控制反应液pH值为7.0-8.0，同时控制反应液的温度≤10℃，硫氰酸钾加完后控温-10～10℃，反应2小时；
将所得反应液降温至-10～0℃，保持1小时，抽滤，滤饼水洗，50-60℃干燥，得到(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙腈；
E.水解反应
向水中加入氢氧化钠、甲醇、25％的双氧水，混合均匀，随后加入步骤D得到的(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙腈，用时4-6小时，加入过程控制反应液温度≤10℃，加完后控温0-10℃，反应18小时；
反应18小时后，再次加入氢氧化钠，控温50-60℃，反应10小时；
将反应液降温至10-20℃，加入浓盐酸调节pH值为7，随后加入活性炭进行脱色，抽滤，滤液控温10-20℃，加浓盐酸调节pH值为0.7，然后控温-5～5℃，搅拌3小时，抽滤，滤饼用10℃以下的水进行洗涤，在50-60℃条件下进行真空干燥，得到(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙酸；
F.酰氯化反应
向甲基叔丁基醚、石油醚的混合溶剂中加入步骤E得到的(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙酸，随后加入五氯化磷，加入过程控制反应液温度≤5℃，加完后控温0-5℃，反应6小时；
向反应液中加水，加入过程控制反应液温度≤5℃，加完后控温0-5℃，反应1小时；
抽滤，滤饼用石油醚洗涤，在40-50℃真空干燥，得到(Z)-2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰氯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述液碱为30％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A中氰基乙酰胺、乙酸、亚硝酸钠、硫酸二乙酯的摩尔比为1:1.4:1.3:1.2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B中1-氰基-1-乙氧亚氨基乙酰胺与三氯氧磷的摩尔比为1:1.2。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤C中氨水与甲苯相中所含2-乙氧亚氨基丙二腈的摩尔比为1:10。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤D中1-氨基-1-亚氨基-2-乙氧亚氨基丙腈与液溴的摩尔比为1:1.1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤D中1-氨基-1-亚氨基-2-乙氧亚氨基丙腈与硫氰酸钾的摩尔比为1:1.1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤E中(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙腈与双氧水的摩尔比为1:4。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤E中(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙腈与第一次、第二次加入的氢氧化钠的摩尔比为1:2:4。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤F中(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙酸与五氯化磷、水的摩尔比为1:2:1。
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