CN103058936A - 4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法，该制备方法使用NN,-二甲氨基丙烯酸酯与对胍基苯腈反应生成II，再与当量级的三氯氧磷的氯代反应生成目的产物。该制备方法能够提高产品收率和质量，降低成本，操作简便，是适合工业化生产的利匹韦林中间体的合成路线。
Description
技术领域
本发明属医药产品的制备技术领域，涉及一种利匹韦林重要中间体的制备技术领域，具体地，本发明涉及4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法。
背景技术
利匹韦林(rilpivrine)是由美国Tibotec公司开发的新型非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse tran-scriptase inhibitor,NNRTI)，用于艾滋病的治疗，商品名为Edurant，于2011年5月20日获美国FDA批准上市，具有易合成、抗病毒活性强、口服生物利用度高、安全性好等特点。
已有的合成路线主要是以对胍基苯腈和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯在NMP中先环合，生成中间态，再脱羧成4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈（US20080171878A1)。再由三氯氧磷直接氯代反应成最终产物。该制备方法中对胍基苯腈和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯环合十分简单，但脱羧过程需要需要长时间的高温反应。在长时间的高温反应生产的能耗高，产物高温下不稳定，氯代反应中由于三氯氧磷的用量较大，后处理比较麻烦，生产危险性较高。反应式如下：
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法。该制备方法能够提高产品收率和质量，降低成本，操作简便，是适合工业化生产的利匹韦林中间体的合成路线。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法，包括如下步骤：
第一步，使式I所示的对胍基苯腈与NN,-二甲氨基丙烯酸酯反应，反应液经过滤分离纯化制备得到式II所示的4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈；所述NN-二甲氨基丙烯酸酯为NN,二甲氨基丙烯酸甲酯或者NN,-二甲氨基丙烯酸乙酯；
第二步，使所述第一步得到的4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈与缚酸剂、三氯氧磷反应，反应液经分离纯化制备得到式III所示4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈。
所述第一步中，式I所示的对胍基苯腈与NN-二甲氨基丙烯酸酯在溶剂一中反应，所述的溶剂一选自水、甲苯、NMP、二甲苯、DMSO、DMF、乙醇中的一种或多种。优选地，所述溶剂一为水，或者二甲苯和NMP的混合溶剂，或者甲苯和DMSO的混合溶剂。更优选地，所述溶剂一为二甲苯：NMP按10:0.5~2体积比例混合的混合溶剂。更优选地，所述溶剂一为甲苯：DMSO按10:0.5~2体积比例混合的混合溶剂。
所述第一步中，式I所示的对胍基苯腈、NN-二甲氨基丙烯酸酯投料的物质的量的比为1:1.0~2.0。
所述第一步中，所述溶剂一的用量为所投式I所示的对氨基苯腈投料量的4-20倍。
所述第一步中，所述的反应温度为70-140℃，反应时间为7-26小时。
所述第一步中，所述反应液经过滤分离纯化的具体步骤使：将反应液过滤直接得到式II的粗品，将所得式II的粗品再用DMF重结晶得到式II所示4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈的纯品。
所述第二步中，所述第一步得到的4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈纯品与缚酸剂、三氯氧磷反应，在溶剂二中反应，所述溶剂二选自甲苯、二甲苯、苯甲醚、氯苯中的一种。优选地，所述溶剂二为甲苯。所述缚酸剂选自三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、二甲基乙胺中的一种。
所述第二步中，式II所示的4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈、缚酸剂、三氯氧磷投料的物质的量的比为1:1.05~1.4:1.05~1.3。
所述第二步中，所述反应温度保持在80-95℃，反应1~5小时；优选地，所述反应温度保持在90℃，反应1~5小时，反应完全。
所述第二步中，所述反应液分离纯化的具体步骤是：将反应液在0~5℃下用稀碱水调pH到7-8；过滤，将滤饼水洗并烘干得到粗品，滤液分层减压蒸馏回收溶剂；所得粗品再用含四氢呋喃和水的混合溶剂重结晶，得到纯品式III所示4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
本发明将现有技术中使用的原料乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯换成了NN,-二甲氨基丙烯酸酯(
其中R=CH3或者C2H5)。它与对胍基苯腈反应生成II，再与当量级的三氯氧磷的氯代反应生成目的产物。该制备方法能够提高产品收率和质量，降低成本，操作简便，是适合工业化生产的利匹韦林中间体的合成路线。
附图说明
图1是本发明的反应流程示意图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于对本发明进一步说明，而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明所述的内容后，该领域的技术人员对本发明作出一些非本质的改动或调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1利用对胍基苯腈制备4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈
4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈粗品的制备：500ml反应瓶中加入甲苯300ml，DMF15ml，对胍基苯腈30g（0.187mol），NN-二甲氨基丙烯酸乙酯37.5g（0.262mol）。加热，117℃左右回流。回流反应过夜，HPLC跟踪反应至反应完全后停止反应。总共反应时间24小时左右。冷却，冷至20℃左右，过滤，得到白色固体。80-90℃烘干，即得4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈的粗品。
4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈纯品的制备：在500ml反应瓶中加入DMF120ml，加入上述粗品。搅拌，加热溶清时。冷却析出固体，抽干。得类白色固体。所得固体再用300ml乙醇回流打浆1次，抽滤烘干得4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈的纯品。收率75%。
实施例2利用4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈制备4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈
4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈粗品的制备：在500ml的反应釜中加入苯甲醚210ml，式II化合物4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈31g（0.146mol)。冷却至10℃以下。加入三乙胺19.2g（0.19mol）。缓慢滴加三氯氧磷24.6(0.16mol），约1小时左右滴加完毕。滴加完毕后撤冷阱，自然升温至室温，继续搅拌1小时。加热，控温85-90℃，保温反应2-3小时。HPLC跟踪，原料反应完全。停止反应，冷却0-5℃，滴加5%的氢氧化钠水溶液。缓慢滴加，调pH至7-8。继续搅拌1小时，复测PH，使维持pH至7-8。过滤。滤饼用水洗。70℃烘干。得4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的粗品。
4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈纯品的制备：在500ml的反应瓶中加入四氢呋喃100ml，水30ml和上述4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈粗品。加热回流，溶清。冷却降温至10℃，保温搅拌1小时。过滤烘干。得4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的纯品产品31g。收率：91.9%，HPLC纯度：99.5%。
实施例3利用对胍基苯腈制备4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈
4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈粗品的制备：500ml反应瓶中加入水300ml，对胍基苯腈30g（0.187mol），NN-二甲氨基丙烯酸乙酯32.1g（0.22mol）。加热升温。80℃左右有微回流。温度会继续上升至96℃左右。反应6-8小时后，取样HPLC检测，原料基本反应完全。停止加热。待温度冷至80℃左右。滴加浓盐酸。约1.5小时调pH为6-7过滤得4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈粗品。
4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈纯品的制备：精制步骤同实施例1，精制后得白色固体28g，收率70%。
实施例4利用对胍基苯腈制备4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈
4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈粗品的制备：500ml反应瓶中加入甲苯300ml，对胍基苯腈30g（0.187mol），NN-二甲氨基丙烯酸甲酯37.5g（0.29mol）。加热升温。117℃左右有微回流。反应26小时后，取样HPLC检测，原料基本反应完全。滴加醋酸，调PH为6-7过滤得粗品。
4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈纯品的制备：精制步骤同实施例1，精制后得白色固体25g，收率63.2%。
实施例5利用4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈制备4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈
4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈粗品的制备：在500ml的反应釜中加入甲苯210ml，式II化合物31g（0.146mol）。冷却至10℃以下。加入三乙胺19.2g（0.19mol）。缓慢滴加三氯氧磷31.2g（0.20mol），约1小时左右滴加完毕。滴加完毕后撤冷阱，自然升温至室温，继续搅拌1小时。加热，控温85-90℃，保温反应2-3小时。HPLC跟踪，原料反应完全。停止反应，冷却0-5℃，滴加5%的氢氧化钠水溶液。缓慢滴加，调pH至7-8。继续搅拌1小时，复测pH，维持pH7-8。过滤。滤饼用水洗。70℃烘干。得粗品。
4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈纯品的制备：精制步骤同实施例2。得到目标产物28.6g，收率：80%。
实施例6利用4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈制备4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈
4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈粗品的制备：在500ml的反应釜中加入氯苯210ml，式II化合物31g（0.146mol）。冷却至10℃以下。加入三乙胺19.2g（0.19mol）缓慢滴加三氯氧磷31.2g（0.20mol），约1小时左右滴加完毕。滴加完毕后撤冷阱，自然升温至室温，继续搅拌1小时。加热，控温85-90℃，保温反应2-3小时。HPLC跟踪，原料反应完全。停止反应，冷却0-5℃，滴加5%的氢氧化钠水溶液。缓慢滴加，调pH至7-8。继续搅拌1小时，复测pH，维持pH7-8。过滤。滤饼用水洗。70℃烘干。得粗品。
4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈纯品的制备：精制步骤同实施例2。得到目标产物26.3g，收率：78%。纯度99.2%。
如上所述，便可以较好地实现本发明。
Claims (10)
1.4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第二步，使所述第一步得到的4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈与缚酸剂、三氯氧磷反应，反应液经分离纯化制备得到式III所示4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈。
2.根据权利要求1所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法，其特征在于，所述第一步中，式I所示的对胍基苯腈与NN,二甲氨基丙烯酸酯在溶剂一中反应，所述的溶剂一选自水、甲苯、NMP、二甲苯、DMSO、DMF、乙醇中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法，其特征在于，所述第一步中，式I所示的对胍基苯腈、NN,-二甲氨基丙烯酸酯投料的物质的量的比为1∶1.0~2.0。
4.根据权利要求3所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法，其特征在于，所述第一步中，所述溶剂一的用量为所投式I所示的对氨基苯腈投料量的4-20倍。
5.根据权利要求3所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法，其特征在于，所述第一步中，所述的反应温度为70-140℃，反应时间为7-26小时。
6.根据权利要求3所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法，其特征在于，所述第二步中，所述第一步得到的4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈与缚酸剂、三氯氧磷反应，在溶剂二中反应，所述溶剂二选自甲苯、二甲苯、苯甲醚、氯苯中的一种；所述缚酸剂选自三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、二甲基乙胺中的一种。
7.根据权利要求6所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法，其特征在于，所述第二步中，式II所示的4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈、缚酸剂、三氯氧磷投料的物质的量的比为1:1.05~1.4:1.05~1.3。
8.根据权利要求6所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法，其特征在于，所述第二步中，所述反应温度保持在80-95℃，反应1~5小时。
9.根据权利要求6所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法，其特征在于，所述第二步中，所述反应温度保持在90℃，反应1~5小时，反应完全。
10.根据权利要求1-9任意一项所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法，其特征在于，所述第二步中，所述反应液分离纯化的具体步骤是：将反应液在0~5℃下调pH到7-8；过滤，将滤饼水洗并烘干得到粗品；所得粗品再用含四氢呋喃和水的混合溶剂重结晶，得到纯品式III所示4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈。
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