CN102070604A

CN102070604A - 一种伊马替尼游离碱的制备方法

Info

Publication number: CN102070604A
Application number: CN2009102162601A
Authority: CN
Inventors: 陈书明; 秦欣荣; 阳海
Original assignee: CHENGDU HONGDA PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: Sichuan Hongyuan Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2009-11-20
Filing date: 2009-11-20
Publication date: 2011-05-25
Anticipated expiration: 2029-11-20
Also published as: CN102070604B

Abstract

本发明涉及由N-[5-[4-(4-甲基哌嗪甲基苯甲酰胺基)-2-甲基苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺、对氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪通过“一锅法”合成伊马替尼游离碱，无需分离、纯化出中间体，步骤短，反应条件简单，后处理简单、整个反应操作容易控制，设备要求低，所用优选溶剂价格低，可回收套用，毒性低，污染少，能源消耗低，成本低，总收率高，质量好，适合工业化大生产。

Description

一种伊马替尼游离碱的制备方法

技术领域

本发明涉及一种医药原料的制备方法，尤其涉及一种伊马替尼游离碱的制备方法。

背景技术

慢性粒细胞白血病(CML)是以携带费城染色体(Ph)异常造血细胞克隆扩增为特征的骨髓增殖性血液疾病，临床较为常见，占成人白血病总数的15％～25％。经过专家多年以来临床及基础研究发现95％的CML患者均存在Ph1染色体阳性，形成异常的BCR-ABL融合基因，这个致病基因可以通过转录等过程产生融合蛋白p210，与正常的C-ABL蛋白p150相比，p210具有较高的酪氨酸激酶活性，可刺激异常白细胞增殖，最终导致白血病。CML的药物治疗经历了马利兰、羟基脲、干扰素2α和其他的化疗联合应用等过程，但均不能获得理想的疗效。异基因造血干细胞移植因其供者的限制和移植的高费用和高风险，使其在CML治疗中的作用受到限制。分子靶向药物——甲磺酸伊马替尼的问世，无疑揭开了CML靶向治疗的新时代。伊马替尼主要通过抑制ABL酪氨酸激酶的活性，特异性地抑制BCR-ABL细胞的增殖和p210的表达，从而阻断肿瘤细胞信号传导而致其生长停滞和凋亡，使正常造血恢复，长期使用可使Ph1染色体阳性转阴。

该药由瑞士诺华(Novartis)公司开发，于2001年5月被美国联邦食品与药物管理局(FDA)批准上市用于治疗CML。基于大型国际临床研究所显示其卓越的临床疗效，美国国家癌症综合网(NCCN)指南2008及欧洲白血病协作网的专家推荐(2006和2007)都将伊马替尼作为CML的首选治疗，并且不再将骨髓移植作为患者的首选治疗。2002年2月该药进一步被批准用于治疗恶性转移性及手术无法切除的胃肠道间质瘤(GIST)，成为其他实体瘤靶向治疗的典范，这也是FDA批准的第一个治疗GIST的药物。到目前为此，甲磺酸伊马替尼在美国、中国及许多国家被批准用于不可切除和或转移性治疗GIST的一线药物。

式(I)化合物4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[(4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺是伊马替尼游离碱。

现有技术中伊马替尼游离碱的合成工艺中存在较多的不足，主要表现在合成路线长，反应温度过高，反应条件苛刻，总收率较低、后处理繁琐等缺陷。

EP0564409A1公开了以2-甲基-5-硝基苯胺为原料，经过硝酸胍的制备、环合、还原、酰胺化共4步反应制备伊马替尼碱的方法，其中酰胺化的酰化剂还需5步反应制备，整个工艺路线长，总收率低，而且后面几步反应的收率特别低，导致原料利用率低，生产成本很高，环境污染大。

WO200418699A1公开了以2-甲基-5-硝基苯胺为原料经过硝酸胍的制备、环合、还原、酰胺化、烷基化5步反应制备伊马替尼碱的方法，其中前三步与EP0564409A1的相比，路线一样，但对具体的工艺条件进行了一些改进，不过后两步酰胺化、烷基化反应收率低，两步总收率仅为42.7％，导致原料成本上升，而烷基化反应的加料方式也比较复杂，导致工艺的经济性较差。

WO2006071130A2则对WO200418699A1的工艺进行了更大的改进，大幅度的提高了总收率，但仍然存在许多问题如后两步反应中的酰胺化反应后所得中间体需要分离纯化，过滤，干燥；烷基化反应温度太高。

发明内容

为解决现有技术制备式(I)化合物制备步骤长、原料成本高、污染高、能耗大等问题，

本发明提供了一种式(I)化合物的新制备方法，其特征在于：式(II)化合物与式(III)化合物在有机溶剂中、碱性条件下进行酰胺化反应后，直接向反应液中加入式(IV)化合物进行烷基化反应制得式(I)化合物。

其中所述的有机溶剂可以为C_1-4的脂肪醇、C_3-4的脂肪酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、氯仿、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲脂、甲酸乙酯、甲酸甲酯等任一种或两种以上的混合物，优选为C_1-4的脂肪族醇、C_3-4的脂肪族酮、四氢呋喃作为溶剂；更优选为乙醇或四氢呋喃。

所述酰胺化反应中所述的碱性条件所用的碱优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱。

所述的烷基化反应中(II)化合物与式(IV)化合物的摩尔比为1∶3-1∶6；反应温度为室温至溶剂沸点。

本发明提供的式(I)化合物的制备方法，优选为将式(II)化合物、有机溶剂、无机碱进行混合后冷却，滴加式(III)化合物，然后升温至室温反应完全后，直接向反应液中加入式(IV)化合物，室温或溶剂沸点温度继续反应制得式(I)化合物；更优选为将式(II)化合物、乙醇、碳酸氢钠搅拌混合后，滴加式(III)化合物，滴完继续冷却搅拌2小时，升温至室温反应完全后，直接向反应液中滴加(IV)化合物，回流反应完全后，蒸出大部分溶剂、趁热加入碱水、冷却析晶，过滤得(I)化合物。

本发明与现有技术相比的有益效果：

本发明是采用“一锅法”反应，无需分离、纯化出中间体，步骤短，反应条件简单，后处理简单、整个反应操作容易控制，设备要求低，所用优选溶剂价格低，可回收套用，毒性低，污染少，能源消耗低，成本低，总收率高，质量好，适合工业化大生产。

具体实施方式

本发明的具体内容包括但不限于下述各实施例。

实施例14-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[(4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼碱)的制备：N-[5-[4-(4-甲基哌嗪甲基苯甲酰胺基)-2-甲基苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺10.00g(36.1mmol)、四氢呋喃100ml、碳酸氢钾7.50g(74.9mmol)投入反应瓶，开机械搅拌，冷却，滴加对氯甲基苯甲酰氯7.51g(39.7mmol)，滴完继续冷却搅拌反应0.5小时，升温至室温反应5小时，TLC监测反应结束，加入N-甲基哌嗪14.46g(144.4mmol)，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全，蒸出大部分溶剂，趁热加入5％氢氧化钠水溶液，冷却降温，过滤，洗涤，干燥得到类白色固体伊马替尼碱(14.47g，81.30％)。mp

211-212.5℃。HPLC(归一法)纯度99.40％。

HPLC测试仪器：岛津LC-2010C高效液相色谱仪岛津SPD-M20A二极管阵列检测器安捷伦C18250*4.6mm 5μm柱。

条件：检测波长267nm，柱温40℃。取辛烷磺酸钠7.5g，加水1000ml溶解，用10％磷酸调节pH值至2.5，为流动相A；甲醇为流动相B。流速1.2ml/分。开始15分钟，42％流动相A和58％流动相B；然后开始线性增加流动相B的比例，至25分钟流动相B的比例变为87％；再减少流动相B的比例，至30分钟流动相B的比例变为58％，保持10分钟。

¹H-NMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ2.145(s，-CH₃，3H)，2.221(s，-CH₃，3H)，2.371(br，8H)，3.522(s，--CH₂-，2H)，7.194-7.214(d，J＝8.0Hz，1H)，7.424-7.439(d，J＝6.0Hz，3H)，7.470-7.491(d，J＝8.4Hz，1H)，7.505-7.519(d，J＝5.6Hz，1H)，7.524-7.537(d，J＝5.2，Hz，1H)，7.893-7.912(d，J＝7.6Hz，2H)，8.077(s，1H)，8.468-8.488(d，J＝8.0Hz，1H)，8.505-8.517(d，J＝4.8，Hz，1H)，8.680-8.689(d，J＝3.6Hz，1H)，8.987(s，1H)，9.277(s，1H)，10.166(s，1H).

实施例2

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[(4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼碱)的制备：N-[5-[4-(4-甲基哌嗪甲基苯甲酰胺基)-2-甲基苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺5.00g(18.0mmol)、无水乙醇150ml、碳酸钠3.80g(36.0mmol)投入反应瓶，搅拌冷却，滴加对氯甲基苯甲酰氯3.74g(19.8mmol)，滴完继续冷却搅拌反应2小时，升温至室温反应3小时，TLC监测反应结束，加入N-甲基哌嗪9.00g(90.0mmol)，室温搅拌反应过夜，50℃反应24小时，TLC监测反应完全，蒸出大部分溶剂，趁热加入5％氢氧化钠水溶液，冷却降温，过滤、干燥得到类白色固体伊马替尼碱(7.08g，79.56％)。mp211-213℃。HPLC(归一法)纯度99.24％。

实施例3

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[(4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼碱)的制备：N-[5-[4-(4-甲基哌嗪甲基苯甲酰胺基)-2-甲基苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺5.00g(18.0mmol)、无水乙醇60ml、碳酸氢钾5.41g(54.0mmol)投入反应瓶，搅拌冷却，加入对氯甲基苯甲酰氯4.08g(21.6mmol)，滴完继续冷却搅拌反应2小时，升温至室温反应过夜，TLC监测反应结束，加入N-甲基哌嗪9.00g(90.0mmol)，回流反应7小时，TLC监测反应完全，蒸出大部分溶剂，趁热加入5％氢氧化钠水溶液，冷却降温，过滤。干燥得到类白色固体伊马替尼碱(7.22g，81.13％)。mp 211.5-212.5℃。HPLC(归一法)纯度99.36％。

实施例4

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[(4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼碱)的制备：N-[5-[4-(4-甲基哌嗪甲基苯甲酰胺基)-2-甲基苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺5.00g(18.0mmol)、无水乙醇100ml、碳酸钾4.98g(36.0mmol)投入反应瓶，搅拌冷却，加入对氯甲基苯甲酰氯4.08g(21.6mmol)，滴完继续冷却搅拌反应2小时，升温至室温反应过夜，TLC监测反应结束，加入N-甲基哌嗪9.00g(90.0mmol)，回流反应8小时，TLC监测反应完全，蒸出大部分溶剂，趁热加入5％氢氧化钠水溶液，冷却降温，过滤、干燥得到类白色固体伊马替尼碱(5.92g，66.52％)。mp 212-213℃。HPLC(归一法)纯度99.13％。

实施例5

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[(4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼碱)的制备：N-[5-[4-(4-甲基哌嗪甲基苯甲酰胺基)-2-甲基苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺5.00g(18.0mmol)、无水乙醇100ml、碳酸氢钠4.54g(54.0mol)投入反应瓶，搅拌冷却，加入对氯甲基苯甲酰氯3.74g(19.8mmol)，滴完继续冷却搅拌反应2小时，升温至室温反应1.5小时，TLC监测反应结束，加入N-甲基哌嗪9.00g(90.0mmol)，回流反应7小时，TLC监测反应完全，蒸出大部分溶剂，趁热加入5％氢氧化钠水溶液，冷却降温，过滤、干燥得到类白色固体伊马替尼碱(7.56g，84.95％)。mp 211-212.5℃。HPLC(归一法)纯度99.50％。

实施例6

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[(4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼碱)的制备：N-[5-[4-(4-甲基哌嗪甲基苯甲酰胺基)-2-甲基苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺5.00g(18.0mmol)、甲醇50ml、碳酸氢钠投4.54g(54.0mol)入反应瓶，搅拌冷却，加入对氯甲基苯甲酰氯4.08g(21.6mmol)，滴完继续冷却搅拌反应2小时，升温至室温反应2小时，TLC监测反应结束，加入N-甲基哌嗪9.00g(90.0mmol)，回流反应8小时，TLC监测反应完全，蒸出大部分溶剂，趁热加入5％氢氧化钠水溶液，冷却降温，过滤、干燥得到类白色固体伊马替尼碱(6.00g，67.42％)。mp 210.5-212.5℃。HPLC(归一法)纯度98.61％。

实施例7

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[(4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼碱)的制备：N-[5-[4-(4-甲基哌嗪甲基苯甲酰胺基)-2-甲基苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺5.00g(18.0mmol)、异丙醇150ml、碳酸氢钠4.54g(54.0mmol)投入反应瓶，开机械搅拌，冷却，滴加对氯甲基苯甲酰氯3.74g(19.8mmol)，滴完继续冷却搅拌反应2小时，升温至室温反应3小时，监测反应结束，加入N-甲基哌嗪9.00g(90.0mmol)，回流反应4小时，，室温反应过夜，TLC监测反应完全，蒸出大部分溶剂，趁热加入5％氢氧化钠水溶液，冷却降温，过滤得到类白色固体伊马替尼碱(7.10g，79.78％)。mp 211-212.5℃。HPLC(归一法)纯度99.45％。

实施例8

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[(4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼碱)的制备：N-[5-[4-(4-甲基哌嗪甲基苯甲酰胺基)-2-甲基苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺5.00g(18.0mmol)、丁酮150ml、碳酸钾4.98g(36.0mmol)投入反应瓶，开机械搅拌，冷却，滴加对氯甲基苯甲酰氯3.74g(19.8mmol)，滴完继续冷却搅拌反应0.5小时，升温至室温反应反应过夜，TLC监测反应结束，加入N-甲基哌嗪5.41g(54.0mmol)，回流反应6小时，TLC监测反应完全，蒸出大部分溶剂，趁热加入5％氢氧化钠水溶液，冷却降温，过滤、干燥得到类白色固体伊马替尼碱(7.05g，79.22％)。mp 212-212.5℃。HPLC(归一法)纯度99.14％。

实施例9

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[(4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼碱)的制备：N-[5-[4-(4-甲基哌嗪甲基苯甲酰胺基)-2-甲基苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺5.00g(18.0mmol)、N，N-二甲基甲酰胺50ml、碳酸钠3.82g(36.0mmol)投入反应瓶，搅拌冷却，加入对氯甲基苯甲酰氯3.74g(19.8mmol)，滴完继续冷却搅拌反应0.5小时，升温至室温反应1小时，TLC监测反应结束，加入N-甲基哌嗪5.41g(54.0mmol)，室温反应过夜，TLC监测反应完全，加入5％氢氧化钠水溶液析晶，过滤、干燥得到类白色固体伊马替尼碱(6.82g，76.63％)。mp 210.5-213℃。HPLC(归一法)纯度97.77％。

实施例10

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[(4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼碱)的制备：N-[5-[4-(4-甲基哌嗪甲基苯甲酰胺基)-2-甲基苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺5.00g(18.0mmol)、四氢呋喃150ml、碳酸氢钠4.54g(54.0mmol)投入反应瓶，开机械搅拌，冷却，滴加对氯甲基苯甲酰氯3.74g(19.8mmol)，滴完继续冷却搅拌反应3小时，升温至室温反应2小时，TLC监测反应结束，加入N-甲基哌嗪10.0g(99.8mmol)，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全，蒸出大部分溶剂，趁热加入5％氢氧化钠水溶液，冷却降温，过滤、干燥得到类白色固体伊马替尼碱(7.15g，80.34％)。mp 210-212.5℃。HPLC(归一法)纯度98.83％。

实施例11

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[(4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼碱)的制备：N-[5-[4-(4-甲基哌嗪甲基苯甲酰胺基)-2-甲基苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺5.00g(18.0mmol)、四氢呋喃100ml、N，N-二甲基甲酰胺10ml、碳酸钾5.35g(38.7mmol)投入反应瓶，搅拌冷却，滴加对氯甲基苯甲酰氯3.74g(19.8mmol)，滴完继续冷却搅拌反应0.5小时，升温至室温反应5小时，TLC监测反应结束，加入N-甲基哌嗪3.61g(36.0mmol)，回流反应8小时，TLC监测反应完全，蒸出大部分溶剂，趁热加入5％氢氧化钠水溶液，冷却降温，过滤，洗涤，干燥得到类白色固体伊马替尼碱(4.67g，52.48％)。mp210.5-212.5℃。HPLC(归一法)纯度96.52％。

实施例12

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[(4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼碱)的制备：N-[5-[4-(4-甲基哌嗪甲基苯甲酰胺基)-2-甲基苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺5.00g(18.0mmol)、四氢呋喃50ml、无水乙醇50ml、碳酸氢钠2.5g(38.7mmol)投入反应瓶，搅拌冷却，滴加对氯甲基苯甲酰氯3.74g(19.8mmol)，滴完继续冷却搅拌反应0.5小时，升温至室温反应5小时，TLC监测反应结束，加入N-甲基哌嗪3.61g(36.0mmol)，回流反应8小时，TLC监测反应完全，蒸出大部分溶剂，趁热加入5％氢氧化钠水溶液，冷却降温，过滤，洗涤，干燥得到类白色固体伊马替尼碱(7.18g，80.68％)。mp 210.5-212.5℃。HPLC(归一法)纯度98.92％。

实施例13：

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[(4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼碱)的制备：N-[5-[4-(4-甲基哌嗪甲基苯甲酰胺基)-2-甲基苯基]-4-(3-吡啶

实施例14：

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[(4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼碱)的制备：N-[5-[4-(4-甲基哌嗪甲基苯甲酰胺基)-2-甲基苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺5.00g(18.0mmol)、无水乙醇50ml、三乙胺5.46g(54.0mmol)投入反应瓶，搅拌冷却，滴加对氯甲基苯甲酰氯3.74g(19.8mmol)，滴完继续冷却搅拌反应0.5小时，升温至室温反应5小时，TLC监测反应结束，加入N-甲基哌嗪3.61g(36.0mmol)，回流反应8小时，TLC监测反应完全，蒸出大部分溶剂，趁热加入5％氢氧化钠水溶液，冷却降温，氯仿150ml×3提取，饱和食盐水90ml×3洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出大部分溶剂，乙酸乙酯析晶，过滤，干燥得到泥黄色固体伊马替尼碱(5.56g，62.48％)(5.56g，62.48％)。mp 208.5-211℃。HPLC(归一法)纯度94.86％。

实施例15

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[(4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼碱)的制备：N-[5-[4-(4-甲基哌嗪甲基苯甲酰胺基)-2-甲基苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺5.00g(18.0mmol)、无水乙醇50ml、吡啶4.27g(54.0mmol)投入反应瓶，搅拌冷却，滴加对氯甲基苯甲酰氯3.74g(19.8mmol)，滴完继续冷却搅拌反应0.5小时，升温至室温反应5小时，TLC监测反应结束，加入N-甲基哌嗪3.61g(36.0mmol)，回流反应8小时，TLC监测反应完全，蒸出大部分溶剂，趁热加入5％氢氧化钠水溶液，冷却降温，氯仿150ml×3提取，饱和食盐水90ml×3洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出大部分溶剂，乙酸乙酯析晶，过滤，干燥得到米白色固体伊马替尼碱(5.24g，58.88％)。mp 208.0-211.5℃。HPLC(归一法)纯度95.32％。

实施例16

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[(4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼碱)的制备：N-[5-[4-(4-甲基哌嗪甲基苯甲酰胺基)-2-甲基苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺100.0g(360.6mmol)、无水乙醇1.8L、碳酸氢钠90.8g(1.082mol)投入反应瓶，搅拌冷却，加入对氯甲基苯甲酰氯75.0g(396.7mmol)，滴完继续冷却搅拌反应2小时，升温至室温反应5小时，TLC监测反应结束，加入N-甲基哌嗪144.5g(1.443mol)，回流反应10小时，TLC监测反应完全，蒸出大部分溶剂，趁热加入5％氢氧化钠水溶液，冷却降温，过滤、干燥得到类白色固体伊马替尼碱(152.4g，85.62％)。mp 211-212.5℃。HPLC(归一法)纯度99.45％。

Claims

1.一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于：式(II)化合物与式(III)化合物在有机溶剂中、碱性条件下进行酰胺化反应后，直接向反应液中加入式(IV)化合物进行烷基化反应制得式(I)化合物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为C_1-4的脂肪醇、C_3-4的脂肪酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、N，N二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、氯仿、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲脂、甲酸乙酯、甲酸甲酯等任一种或两种以上的混合物。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为C_1-4的脂肪族醇、C_3-4的脂肪族酮、四氢呋喃作为溶剂。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙醇或四氢呋喃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的烷基化反应中(II)化合物与式(IV)化合物的摩尔比为1∶3-1∶6。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的碱性条件所用的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的烷基化反应所用的温度为室温至溶剂沸点。

8.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于将式(II)化合物、有机溶剂、无机碱进行混合后冷却，滴加式(III)化合物，然后升温至室温反应完全后，直接向反应液中加入式(IV)化合物，室温或溶剂沸点温度继续反应制得式(I)化合物。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于将式(II)化合物、乙醇、碳酸氢钠搅拌混合后，滴加式(III)化合物，滴完继续冷却搅拌，升温至室温反应完全后，直接向反应液中滴加(IV)化合物，回流反应完全后，蒸出大部分溶剂、趁热加入碱水、冷却析晶，过滤得(I)化合物。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于将式(II)化合物、四氢呋喃、碳酸氢钠搅拌混合后，滴加式(III)化合物，滴完继续冷却搅拌，升温至室温反应完全后，直接向反应液中滴加(IV)化合物，回流反应完全后，蒸出大部分溶剂、趁热加入碱水、冷却析晶，过滤得(I)化合物。