CN104031028A - 一种伊马替尼中间体环保工艺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一种伊马替尼中间体环保工艺的制备方法，将伊马替尼胺N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶悬浮于无机碱水溶液和有机溶剂的混合体系中，在-20～40℃温度下滴加对氯甲基苯甲酰氯溶液，反应时间为1～24小时，反应温度为0～60℃；反应后过滤、水洗、精制，得到目标产物——伊马替尼中间体；其反应方程式为：
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，具体的涉及伊马替尼中间体“4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺”环保工艺的制备方法。
背景技术
根据文献报道，到目前为止，以伊马替尼胺为起始原料制备“4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺”的工艺主要是以三乙胺为缚酸剂，以四氢呋喃为有机溶剂，在室温或者回流下进行反应的工艺；其后处理是加水后过滤得到产品。该工艺的收率在90%左右，但试剂成本较高，且四氢呋喃及三乙胺容易对水体造成污染，这对该工艺进入工业化规模应用有相当大的影响。
WO2004/108699专利文献公开了一种方法，采用氯仿作为溶剂，采用三乙胺为碱，后处理经过滤水洗得到产品。但该方法收率很低，只有不到70%，导致成本也很高，难以在工业生产中占得一席之地。WO2011/95835专利文献公开了另一种方法，采用吡啶做缚酸剂，四氢呋喃为溶剂。但该方法有着与采用三乙胺一样的问题，难以投入生产运用。WO2006/71130专利文献公开了另一种方法，采用碳酸钾做碱替换三乙胺，使得污染性降低，依然采用四氢呋喃做溶剂，报道的收率有95%，但实际操作的收率只有85%左右，成本可以接受；其不足之处在于，产品的灼烧残渣结果会较高，需要增加一个操作步骤去除多余的无机盐。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种伊马替尼中间体“4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺”环保工艺的制备方法，它使用无机碱水溶液做碱，采用卤代烃做溶剂，反应后处理简易，溶剂回收方便快捷，对水体无污染且成本低、产品收率很高，适用于工业化规模生产。
为实现上述目的，本发明采取了以下技术方案。
一种伊马替尼中间体环保工艺的制备方法，其特征在于，将伊马替尼胺 N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶悬浮于无机碱水溶液和有机溶剂的混合体系中，在-20～40℃温度下滴加对氯甲基苯甲酰氯溶液，反应时间为1～24小时，反应温度为0～60℃；反应后过滤、水洗、精制，得到目标产物——伊马替尼中间体4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺；
其反应方程式为：
。
可选的，所述有机溶剂为二氯甲烷；氯仿；1,1-二氯乙烷；1,2-二氯乙烷或1,1,1-三氯乙烷的一种。
可选的，所述无机碱水溶液为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
可选的，所述碱性水溶液的pH值为8～14。
进一步，所述对氯甲基苯甲酰氯与伊马替尼胺投料的摩尔比为1.01～2.5:1。
进一步，所述对氯甲基苯甲酰氯溶液的滴加温度为0～15℃。
本发明一种伊马替尼中间体环保工艺的制备方法的积极效果是：
（1）采用无机碱水溶液为碱，采用卤代烃做溶剂，反应后处理简易，溶剂的回收方便快捷。
（2）制备工艺对水体无污染，且成本低、产品收率高，收率可达88～94.6%。
（3）适用于工业化规模生产。
具体实施方法
以下继续介绍本发明一种伊马替尼中间体环保工艺的制备方法的具体实施方式，介绍5个实施例。但是需要指出的是，本发明的实施不限于以下的实施方式。
实施例1
一种伊马替尼中间体〔4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺〕环保工艺的制备方法，在1L三颈瓶中加入伊马替尼胺N-（5-氨基-2-甲基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-氨基嘧啶粉末45.9克，加入350mL二氯甲烷，用400r/min的转速搅拌为均匀悬浮液；取碳酸钾91.4克（或碳酸钠70.2克）加入91mL水中配置为澄清水溶液，倒入三颈瓶中，调整碱性水溶液的pH值为11；体系在冰水浴中降至内温5℃时开始滴加50.0克对氯甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液150mL，内温保持在5～15℃；滴完或在30℃下继续搅拌2小时进行反应；反应完毕后抽滤，用500mL水洗滤饼；将固体转移至瓶中，加入750mL丙酮，回流搅拌30分钟；恢复至室温，抽滤，用100mL丙酮淋洗；在60℃下鼓风烘干，得到乳白色的伊马替尼中间体粉末66.4克；收率为88%。
对实施例1制备的伊马替尼中间体粉末采用液相HPLC分析方法进行分析测试。
所述液相HPLC分析方法为：
色谱条件：
柱型号：Agilent C18（安捷伦 十八烷基硅烷键合硅胶填料）4.6×250mm×5μm；
检测波长：267nm；
流速：1.0ml/min；
进样量：5μl；
柱温：30℃。
流动相：
A：缓冲液：称取5.8g乙酸铵于1000ml容量瓶中用高纯水溶解定容，用稀磷酸调整pH值为4.0；
B: 乙腈。
梯度程序：
。
溶剂：四氢呋喃。
标准品/样品溶液：精确称取50mg标准品/样品于50ml容量瓶中，用溶剂溶解并定容到刻度，摇匀备用，用外标法测定含量。
分析测试的结果是：HPLC含量为99.5%。
实施例2
一种伊马替尼中间体环保工艺的制备方法，在1000mL三颈瓶中加入20.1克N-（5-氨基-2-甲基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-氨基嘧啶和225mL氯仿，室温下搅拌均匀；取现配的5mol/L的氢氧化钠水溶液43.6mL加入体系中，调整碱性水溶液的pH值为14；冰水浴下搅拌至内温为0～5℃；滴加含对氯甲基苯甲酰氯15.1克的氯仿溶液70mL，保持体系内温不超过10℃，滴完后保温30min；然后再升温至30℃，继续搅拌2 h；反应毕，抽滤，用50mL氯仿分两次淋洗；将滤饼转移至瓶中，加入300mL水搅拌30min再抽滤，用25mL丙酮淋洗；滤饼用300mL丙酮回流搅拌1h，缓慢恢复至室温，抽滤，再用50mL丙酮淋洗；将收集到的滤饼在60℃下真空干燥，得到乳白色的伊马替尼中间体粉末28.4克，收率为91%。
参照实施例1的分析方法进行分析测试，其结果为：HPLC含量为99.6%。
实施例3
一种伊马替尼中间体环保工艺的制备方法，在1L三颈瓶中加入N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶粉末45.9克，加入450mL的1,2-二氯乙烷，用450r/min的转速搅拌为均匀悬浮液；取碳酸氢钾66.2克加入165mL水中，30℃下搅拌为澄清水溶液，慢速倒入三颈瓶中，调整碱性水溶液的pH值为8；将体系置于水浴中降至内温不超过15℃，开始滴加包含34.4克对氯甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液150mL，内温保持在3～12℃；滴完后在40℃条件下继续搅拌2h；反应毕，抽滤，将滤饼转移至瓶中，加入750mL水搅拌30min，再抽滤，用100mL水和25mL丙酮依次淋洗；将固体转移至瓶中，加入750mL丙酮回流搅拌30min，恢复至室温，抽滤，用100mL丙酮淋洗，然后再60℃下鼓风烘干，得到乳白色的伊马替尼中间体粉末66.8克，收率为94.6%。
参照实施例1的分析方法进行分析测试，其结果为：HPLC含量为99.2%。
实施例4
一种伊马替尼中间体环保工艺的制备方法，在1000mL三颈瓶中加入20克N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶和300mL的1,1,1,-三氯乙烷，冰水浴下搅拌至内温为0～5℃，搅拌均匀；取现配的4mol/L的氢氧化钾水溶液175mL慢速加入体系中，调整碱性水溶液的pH值为14；在0～5℃保温条件下滴加含对氯甲基苯甲酰氯27.3克的1,1,1,-三氯乙烷溶液70mL；滴完后在10℃条件下搅拌30min，再升温至20℃，继续搅拌1.5h；反应完毕后抽滤，用50mL的1,1,1,-三氯乙烷分两次淋洗；将滤饼转移至瓶中，加入300mL水搅拌30min再抽滤，用50mL水和25mL丙酮依次淋洗；滤饼用300mL丙酮回流搅拌1h，缓慢恢复至室温，抽滤，再用50mL丙酮淋洗；将收集的滤饼在60℃下真空干燥，得到乳白色的伊马替尼中间体粉末27.4克，收率为91%。
参照实施例1的分析方法进行分析测试，其结果为：HPLC含量为99.4%。
实施例5
一种伊马替尼中间体环保工艺的制备方法，在1L三颈瓶中加入20克N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶和350mL的1,1-二氯乙烷，25℃下搅拌均匀；称取碳酸氢钠29.4克加入水265mL配置为澄清溶液，慢速加入体系中，调整碱性水溶液的pH值为9；在水浴中将内温降至不超过10℃，滴加含对氯甲基苯甲酰氯17.7克的1,1,-二氯乙烷溶液50mL；滴完后升温至60℃回流，搅拌2h，继续在25℃下搅拌20h；反应完毕后抽滤，将滤饼转移至瓶中，加入400mL水搅拌30min，再抽滤，用50mL水和25mL丙酮依次淋洗；滤饼用300mL丙酮回流搅拌1h，缓慢恢复至室温，抽滤，再用50mL丙酮淋洗；将收集的滤饼在60℃下鼓风干燥，得到乳白色的伊马替尼中间体粉末28.1克，收率为93.2%。
参照实施例1的分析方法进行分析测试，其结果为：HPLC含量为99.0%。
Claims (6)
1.一种伊马替尼中间体环保工艺的制备方法，其特征在于，将伊马替尼胺 N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶悬浮于无机碱水溶液和有机溶剂的混合体系中，在-20～40℃温度下滴加对氯甲基苯甲酰氯溶液，反应时间为1～24小时，反应温度为0～60℃；反应后过滤、水洗、精制，得到目标产物——伊马替尼中间体4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺；
其反应方程式为：
。
2.根据权利要求1所述的一种伊马替尼中间体环保工艺的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷；氯仿；1,1-二氯乙烷；1,2-二氯乙烷或1,1,1-三氯乙烷的一种。
3.根据权利要求1所述的一种伊马替尼中间体环保工艺的制备方法，其特征在于，所述无机碱水溶液为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
4.根据权利要求3所述的一种伊马替尼中间体环保工艺的制备方法，其特征在于，所述碱性水溶液的pH值为8～14。
5.根据权利要求1所述的一种伊马替尼中间体环保工艺的制备方法，其特征在于，所述对氯甲基苯甲酰氯与伊马替尼胺的投料摩尔比为1.01～2.5:1。
6.根据权利要求1所述的一种伊马替尼中间体环保工艺的制备方法，其特征在于，所述对氯甲基苯甲酰氯溶液的滴加温度为0～15℃。
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