CN103910711A - 一种伊马替尼游离碱晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种伊马替尼游离碱晶型及其制备方法，化学名为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺，该伊马替尼游离碱晶型物的XRPD在6.0，8.6，14.2，17.8，18.1，19.6，19.9，20.5，21.6，22.3，23.5，25.3，30.4，32.1，38.1±0.2o2θ处具有主峰；制备方法是先制备伊马替尼三盐酸一水合物，再将其溶于水中，加入活性炭脱色过滤，用浓氨水调节pH至碱性，析出伊马替尼游离碱，加入甲醇和少量氨水，置水浴搅拌，室温下放置至析出大量白色晶体，过滤，用甲醇洗涤，干燥后即得伊马替尼游离碱晶体。采用本发明制备的伊马替尼游离碱晶型物稳定性好、纯度高、成本低。
Description
技术领域
本发明涉及伊马替尼游离碱4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺的新结晶多晶型物及其制备方法。
背景技术
甲磺酸伊马替尼为苯胺嘧啶的衍生物，是一特异性的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinases inhibitors,TKI）。该药物2001年5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病，2003年被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤（GIST）。
作为全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂，甲磺酸伊马替尼的上市已经博得了国际医药学界各方的一致好评：它不仅代表一类作用机制全新的抗肿瘤药物已经由此正式走入临床应用，且其本身就已预示了一种疾病治疗药物发展的方向，即药物作用靶的必将日益趋向分子水平，而这正是提高药物治疗效果并降低它毒、副反应的有效途径。
伊马替尼游离碱是制备例如甲磺酸伊马替尼的伊马替尼盐的关键中间体。伊马替尼游离碱的化学名为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺，其结构式如下所示：
美国专利5521184、国际申请WO 03/066613，04/108699，04/074502，06/071130和美国申请04/0248918，06/0149061，06/0223817公开了一种伊马替尼游离碱的合成，它通过柱色谱法或不同溶剂中结晶进行分离纯化，得到了I型伊马替尼游离碱晶型，该晶型的特征是XRPD在6.0，17.2，18.2，18.7，19.8，20.9，23.8，24.3和25.2±0.2o 2θ处具有主峰。
中国专利CN 101641345A公开了一种晶体伊马替尼游离碱，其特征在于XRPD在6.4，8.1，10.2，12.8，16.1，19.4，20.4，21.7，22.1，25.8和26.7±0.2o 2θ处具有主峰。
在常年的研究中，我们发现伊马替尼游离碱的热稳定性较差，在40℃干燥过夜时即发生一定程度的降解，温度越高降解越大，上述公开的技术方法通过不同溶剂中重结晶需要加热，导致杂质增加；而美国专利等公开的柱层析分离方法则需要较长时间，并且消耗大量溶剂，增加制作成本，不利于工业化生产，亦不利于环境保护。
我们还发现伊马替尼游离碱的纯度很大程度决定了终产品甲磺酸伊马替尼的质量，成为甲磺酸盐后进行多次重结晶亦很难去除杂质，这主要是由于杂质与伊马替尼的结构与性质相似、同样形成甲磺酸盐、与甲磺酸伊马替尼易共结晶有关。
综上，伊马替尼游离碱作为一种制备伊马替尼盐的中间体，目前存在的问题是：一是它常常以无定形形式存在，是较不稳定性形式，不利于保存和运输；二是纯度不高，影响最终产品的品质。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定性好、纯度高、成本低、生产无污染的伊马替尼游离碱的结晶多晶型物及其制备方法。
为实现以上目的，本发明一种伊马替尼游离碱晶型及其制备方法，该伊马替尼游离碱的化学名为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺，其结构式如下：
其特征是：该伊马替尼游离碱的新结晶多晶型物的XRPD在6.0，8.6，14.2，17.8，18.1，19.6，19.9，20.5，21.6，22.3，23.5，25.3，30.4，32.1，38.1±0.2o 2θ处具有主峰。
本发明的伊马替尼游离碱晶体的制备方法如下：
（一）制备伊马替尼三盐酸一水合物
取名化合物A 为N-（5-氨基-2-甲基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺，化合物B为4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰氯二盐酸盐；在化合物A中加DMF搅拌使溶解，加入化合物B，加热反应，并保持加热温度反应一段时间，反应完成后，抽滤，滤饼用适量DMF搅拌洗涤，减压干燥，即得伊马替尼三盐酸一水合物；
所述化合物A与化合物B投料摩尔比例为：（100～1000）：（1～1000），优选（100～200）：（100～200）；反应时DMF用量为理论伊马替尼三盐酸一水合物的3～20倍，优选5～10倍；
所述加热温度为30℃～100℃，优选50℃～80℃，更优选65～75℃；
所述反应时间为2～24，优选15～17h；
所述减压干燥温度为-5℃～100℃，优选20℃～80℃，更优选60℃；
（二）制备伊马替尼游离碱晶体
将制备好的伊马替尼三盐酸一水合物溶于水中，加入活性炭脱色，过滤后取滤液，用浓氨水调节pH至碱性，析出粘稠状伊马替尼游离碱沉淀，倾出上清液，向剩下的伊马替尼游离碱粘稠状物中加入甲醇和少量氨水，置水浴（-80℃～+150℃）搅拌，粘稠状物渐渐溶解成为淡黄色透明溶液，室温下放置至析出大量白色晶体，过滤，用甲醇洗涤，干燥，即得伊马替尼游离碱晶体；
活性炭用量按重量比为0.01%～10%，优选0.05～2%，更优选0.05%；
活性炭脱色温度为-10℃～100℃，优选40～80℃，更优选50℃；
浓氨水调节后的pH为7～14，优选9～12，更优选10～11；
加入的甲醇和氨水的比例为1:99～99:1，优选80:20～97:3，更优选95:5；
加入的甲醇和氨水总量为理论伊马替尼游离碱量的1～10倍，优选3～8倍，更优选4～5倍；
低温水浴的温度为-80℃～ +150℃，优选30～70℃，更优选40℃。
本发明伊马替尼游离碱晶体的制备方法向甲醇中加入适量的氨水有利于伊马替尼游离碱的纯化，且有利于其在低温下结晶。本发明主要解决了给伊马替尼游离碱创造了微碱性结晶条件，该条件下制备的伊马替尼游离碱晶体不同于以往晶体，经X-射线衍射确证为新的晶型，不仅纯度高，而且将该晶型的伊马替尼游离碱在30℃/75%RH条件下放置1个月仍具有良好的稳定性。
附图说明
图1 是本发明伊马替尼游离碱晶型及其制备方法之伊马替尼游离碱晶体的X-射线衍射图。
图2是本发明伊马替尼游离碱晶型及其制备方法之伊马替尼游离碱晶体的HPLC色谱图。
图3是本发明伊马替尼游离碱晶型及其制备方法之伊马替尼游离碱晶体在30℃/75%RH条件下放置1个月的HPLC色谱图。
具体实施方式
以下通过附图和具体实施例及试验例，更详细地说明本发明，而并非限定本发明的范围。
首先制备伊马替尼三盐酸一水合物，按下述方式制备：
取化合物A（N-（5-氨基-2-甲基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺）34.11g（0.123mol），加DMF 170ml，搅拌使溶解，加入化合物B（4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰氯二盐酸盐）51.16g（0.157mol），加热至70℃，保持70℃反应16h，反应完成后，抽滤，滤饼用DMF搅拌洗涤2次（2×50ml），60℃减压干燥，即得伊马替尼三盐酸一水合物。
实施例1：本发明伊马替尼游离碱晶体的制备步骤如下。
取伊马替尼三盐酸一水合物40.15g（0.0647mol），溶于160ml水中，加0.5%活性炭，50℃搅拌30分钟，过滤；滤液用氨水调节pH至约10，析出大量粘稠状淡黄色固体，倾出上清液；向下层粘稠状物中加入152ml甲醇，8ml氨水，置40℃水浴中搅拌，粘稠状物渐渐溶解，呈浅亮黄色澄清溶液，取出，置室温下放置过夜，析出大量白色晶体后抽滤，用甲醇洗涤，40℃减压干燥，即得本发明伊马替尼游离碱晶体。
1H-NMR (DMSO-d6,600 MHz): δ10.196 (s, 1H), 9.399 (s, 1H), 9.282(brs,1H),9.002(s,1H),8.688(d,1H),8.518(d,1H),8.482(d,1H),8.087(brs,1H),7.955(d,2H),7.526(dd,1H),7.491(d,1H),7.467(d,2H),7.438(d,1H),7.215(d,1H),3.642(s,2H),3.383(brs,2H),3.045(brs,2H),2.910(brs,2H),2.335(brs,2H),2.795(s,3H),2.335(s,3H),2.228(s,3H)。
实施例2：本发明伊马替尼游离碱晶体的制备步骤如下。
取伊马替尼三盐酸一水合物40g，溶于160ml水中，加0.5%活性炭，60℃搅拌45分钟，过滤，滤液用氨水调节pH至约11，析出大量粘稠状淡黄色固体，倾出上清液，向下层粘稠状物中加入144ml甲醇，16ml氨水，置35℃水浴中搅拌，粘稠状物渐渐溶解，呈浅亮黄色澄清溶液，取出，置室温下放置过夜，析出大量白色晶体，抽滤，用甲醇洗涤，40℃减压干燥，即得。
实施例3：本发明伊马替尼游离碱晶体的制备步骤如下。
取伊马替尼三盐酸一水合物40，溶于160ml水中，加0.5%活性炭，50℃搅拌30分钟，过滤，滤液用氨水调节pH至约12，析出大量粘稠状淡黄色固体，倾出上清液，向下层粘稠状物中加入144ml甲醇，16ml氨水，置45℃水浴中搅拌，粘稠状物渐渐溶解，呈浅亮黄色澄清溶液，取出，置室温下放置过夜，析出大量白色晶体，抽滤，用甲醇洗涤，45℃减压干燥，即得。
试验例1：晶体X-射线衍射
仪器：日本Rigaku D/max-2550粉末X射线衍射仪
测定条件：CuKα辐射，石墨单色器，管压40kV，管流150mA，2θ扫描范围3-80o，扫描速度8o/分，步长0.02o。狭缝条件：发散狭缝为1o，限高狭缝为10mm，防散射狭缝为1o，接收狭缝为0.15mm。
取上述实施例1～实施例3制备的伊马替尼游离碱晶体，进行X-射线衍射测定，其结晶形式的X-射线衍射图见附图1。
结果表明，获得的产品为晶体形式。其XRPD在6.0，8.6，14.2，17.8，18.1，19.6，19.9，20.5，21.6，22.3，23.5，25.3，30.4，32.1，38.1（2θ）处具有主峰。
试验例2：纯度测定
取本发明制备的伊马替尼游离碱晶体，自制无定形物（制备方法：将本发明专利制备的伊马替尼游离碱晶体溶于甲醇中，喷雾干燥，即得），以及按照美国专利和中国专利公开方法制备的伊马替尼游离碱晶体，加甲醇制成0.5mg/mL的溶液，进样，测定其纯度。
HPLC条件：
色谱柱： Waters Symmetry C18（250×4.6mm，5μm）
流动相A：辛烷磺酸钠溶液（取辛烷磺酸钠7.5g，加水1000mL溶解，用10％磷酸调节pH值至2.5）
流动相B：甲醇
梯度洗脱，梯度条件如下：
| 时间 | 流动相A | 流动相B |
| 0 | 35％ | 65％ |
| 15 | 35％ | 65％ |
| 25 | 13％ | 87％ |
| 30 | 35% | 65％ |
| 40 | 35％ | 65％ |
流速：1.0ml/min
检测波长：236nm
柱温：40℃
进样体积：10μL
结果如表1所示。表中，A表示按本专利方法制备的新的伊马替尼游离碱晶型，B表示按照美国专利US5521184制备的伊马替尼游离碱晶型I，C表示按照中国专利CN 101641345A制备的伊马替尼游离碱晶型，D表示无定形物。
表1 HPLC纯度比较
| 试验化合物 | A | B | C | D |
| 纯度 | 99.888% | 99.563% | 99.016% | 99.842% |
| 单个最大杂质 | 0.079% | 0.151% | 0.309% | 0.096% |
| 总杂质 | 0.112% | 0.437% | 0.984% | 0.158% |
结果表明，本发明制备的新的伊马替尼游离碱晶体的纯度（峰面积归一化法）高达99.888%，最大单个杂质为0.079%，所有杂质均低于0.1%（见附图2），作为甲磺酸伊马替尼的关键中间体，对确保最终产品的质量起到了关键作用。
试验例3：固体状态的稳定性
取实施例1制备的伊马替尼游离碱晶体，自制无定形物，以及按照上述美国专利和上述中国专利公开方法制备的伊马替尼游离碱晶体，分别置玻璃平皿中，平铺约3mm厚度，置30℃/75% RH条件下放置1个月，取样进行检测，考察原料药的降解情况。
图3是本发明伊马替尼游离碱晶型及其制备方法之伊马替尼游离碱晶体在30℃/75%RH条件下放置1个月的HPLC色谱图。
色谱条件同试验例2，结果如表2所示。表2中，A表示按本专利方法制备的新的伊马替尼游离碱晶型，B表示按照美国专利US5521184制备的伊马替尼游离碱晶型I，C表示按照中国专利CN 101641345A制备的伊马替尼游离碱晶型，D表示无定形物。
表2 固体状态的稳定性结果
结果表明，本法制备的伊马替尼游离碱晶体在30℃/75% RH条件下放置1个月后，与放置前相比杂质谱无明显变化，本品在该条件下1个月内稳定性良好，有利于中间体的储存和运输。
Claims (10)
1.一种伊马替尼游离碱晶型，化学名为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺，其结构式如下：
其特征是：该伊马替尼游离碱的新结晶多晶型物的XRPD在6.0，8.6，14.2，17.8，18.1，19.6，19.9，20.5，21.6，22.3，23.5，25.3，30.4，32.1，38.1±0.2o 2θ处具有主峰。
2.一种权利要求1所述伊马替尼游离碱晶体的制备方法，先制备伊马替尼三盐酸一水合物：
在化合物A （N-（5-氨基-2-甲基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺）中加DMF搅拌使溶解，加入化合物B（4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰氯二盐酸盐），加热反应，并保持加热温度反应一段时间，反应完成后，抽滤，滤饼用适量DMF搅拌洗涤，减压干燥，即得伊马替尼三盐酸一水合物；
所述化合物A与化合物B投料摩尔比例为（100～200）：（100～200），反应时DMF用量为理论伊马替尼三盐酸一水合物的3～20倍；
所述加热温度为50℃～80℃，反应时间为2～24；
所述减压干燥温度为20℃～80℃；
其特征是：再按以下步骤制备伊马替尼游离碱晶体：
第一步：将制备好的伊马替尼三盐酸一水合物溶于水中，加入活性炭脱色，过滤后取滤液，用浓氨水调节pH至碱性；
第二步：析出粘稠状伊马替尼游离碱沉淀，倾出上清液；
第三步：向剩下的伊马替尼游离碱粘稠状物中加入甲醇和少量氨水，置水浴（-80℃～+150℃）搅拌，粘稠状物渐渐溶解成为淡黄色透明溶液；
第四步：室温下放置至析出大量白色晶体，过滤，用甲醇洗涤，干燥，即得伊马替尼游离碱晶体。
3.根据权利要求2所述伊马替尼游离碱晶体的制备方法，其特征是：所述活性炭用量按重量比为0.05～2%。
4.根据权利要求2所述伊马替尼游离碱晶体的制备方法，其特征是：所述活性炭脱色的温度为40～80℃。
5.根据权利要求2所述伊马替尼游离碱晶体的制备方法，其特征是：所述经浓氨水调节后的pH为7～14。
6.根据权利要求5所述伊马替尼游离碱晶体的制备方法，其特征是：所述经浓氨水调节后的pH为9～12。
7.根据权利要求2所述伊马替尼游离碱晶体的制备方法，其特征是：所述加入的甲醇和氨水的比例为（80:20）～（97:3）。
8.根据权利要求7所述伊马替尼游离碱晶体的制备方法，其特征是：所述加入的甲醇和氨水的比例为95:5。
9.根据权利要求2所述伊马替尼游离碱晶体的制备方法，其特征是：所述加入的甲醇和氨水总量为理论伊马替尼游离碱量的3～8倍。
10.根据权利要求2所述伊马替尼游离碱晶体的制备方法，其特征是：所述水浴的温度为30～70℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140709 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |