CN113045544A - 艾普拉唑钠化合物及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了艾普拉唑钠化合物的多种晶型，在光照高温高湿的影响因素试验及加速试验中，晶型稳定性良好，其中C晶型最为稳定，适合制备注射剂及肠溶固体制剂。上述多种晶型的制备方法简单，适合工业化生产。

Description

艾普拉唑钠化合物及其药物组合物

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及艾普拉唑钠化合物的多晶型物及其制备方法，以及含有所述艾普拉唑钠化合物的药物组合物。

背景技术

消化性溃疡是一种常见的慢性和复发性的疾病，它的死亡率很小，却给患者带来很大的痛苦和增加国家和患者的经济负担。消化性溃疡是一种界限分明的粘膜病，可穿透粘膜肌层，发生在胃肠道与胃液接触的区域，可见于胃小弯(胃溃疡)、幽门管(幽门管溃疡)、十二指肠球部(十二指肠溃疡)、十二指肠球后(球后溃疡)、食管下段(反流性食管炎)以及胃空肠吻合术引起的边缘吻合口溃疡或空肠溃疡。目前，抑酸剂是消化性溃疡治疗的主要药物，特别是80年代后期质子泵抑制剂的问世，给消化性溃疡的患者带来了福音。

艾普拉唑(Ilaprazole)，化学名2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲硫酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑，又名TY-81149，是由韩国一洋制药公司研制的一种新型不可逆质子泵抑制剂。2007年12月由丽珠集团研发并在中国上市，2008年9月韩国获准上市。艾普拉唑经口服后选择性进入胃壁细胞，转化为次磺酰胺活性代谢物，与H⁺/K⁺-ATP酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，不可逆抑制H⁺/K⁺-ATP酶，产生抑制胃酸分泌作用。与第一代质子泵抑制剂例如奥美拉唑、泮托拉唑和兰索拉唑等相比，第二代质子泵抑制剂艾普拉唑的优势表现在：1)起效更快，抑酸效果更好，能24h持续抑酸，艾普拉唑对质子泵的抑制活性是奥美拉唑的16倍，是雷贝拉唑的2倍；2)较少依赖肝P450酶系列中的CYP2C19酶代谢，个体差异小，与其它药物相互作用少；3)药代动力学方面优势，如艾普拉唑的解离常数(pKa)值较高，因此在壁细胞中能更快聚积，更快、更好地发挥作用；4)艾普拉唑半衰期为3.0～4.0小时，在所有PPIs中最长，作用也最持久。

因为拉唑类药物的非盐形式对高温、高湿不稳定，为了改善拉唑类药物的稳定性，提高其水溶性，宜把拉唑类药物制备成碱金属盐，例如奥美拉唑钠、雷贝拉唑钠、兰索拉唑钠和泮托拉唑钠等。目前制备使用的艾普拉唑药物中采用的就是艾普拉唑的钠盐形式，相较于艾普拉唑游离碱，艾普拉唑钠(如下式I所示)的水溶性、稳定性优势使其更利于开发成注射剂剂型以满足临床上不能口服的病人及消化性溃疡出血的病人对快速抑酸的需求。

固体药物的不同晶型存在形式在稳定性上有明显的差异，可以表现为晶型的稳定存在和晶型转化的现象。根据晶型物质的稳定性不同，可以将药物多晶型分为不稳定型、亚稳型和稳定型。具备一定的晶型稳定性的药物，有利于保证在临床应用过程中药物的疗效不发生变化，因此，临床应用的药物需要具备一定的晶型稳定性。

艾普拉唑钠具有多晶型的专利报道，CN102140092B公开了艾普拉唑盐的水合物及其制备方法和用途。根据其实施例中的描述，为一水合物。该专利未公开相关晶型表征的数据。

CN103204843A公开了结晶型艾普拉唑钠乙醇化物及其制备方法，其权利要求书包括：一种结晶型的艾普拉唑钠乙醇化物特征数据(XRPD，晶胞参数)及获得上述晶型的制备方法和其在用于治疗消化道溃疡的药物中的应用。根据其说明书描述的TG及单晶图谱数据表明该结晶型艾普拉唑钠乙醇化物每一分子含有两分子水和0.5分子的乙醇。

CN103204842A公开了一种结晶型艾普拉唑钠水合物及其制备方法。其权利要求书包括：一种结晶型的艾普拉唑钠水合物特征数据(XRPD，晶胞参数)及获得上述晶型的制备方法和其在用于治疗消化道溃疡的药物中的应用。根据其说明书描述的TG及单晶图谱数据表明该结晶型艾普拉唑钠水合物为二水合物。

CN102746275A公开了一种结晶型艾普拉唑钠晶型及其制备方法。其权利要求书包括：一种结晶形式的艾普拉唑钠特征数据(XRPD，IR，HNMR)及获得上述晶型的制备方法。其制备方法包括以下步骤：取适量艾普拉唑钠加正丙醇搅拌溶解，1小时后溶剂挥发完，抽真空干燥或取少量正丙醇于试管中加入艾普拉唑钠至过饱和，超声一小时，过滤，抽真空干燥得。

CN102746276A公开了一种艾普拉唑钠晶型及其制备方法。其权利要求书包括：一种结晶形式的艾普拉唑钠特征数据(XRPD，IR，HNMR)及获得上述晶型的制备方法。其制备方法包括以下步骤：配制二氯甲烷/甲醇体积比为10/1的混合溶液，在20～30℃下取5.5ml滴加一滴三乙胺，向该溶液中加入艾普拉唑钠至饱和，过滤，挥发或配制0.5mg/ml氢氧化钠甲醇溶液在20～30℃下取其中1ml加入到10ml二氯甲烷中，加入艾普拉唑钠至饱和，过滤，挥发得。

CN102746277A公开了一种结晶形式的艾普拉唑钠盐及其制备方法。其权利要求书包括：一种结晶形式的艾普拉唑钠特征数据(XRPD，IR，HNMR)及获得上述晶型的制备方法。其制备方法包括以下步骤：在20～30℃下取100mg艾普拉唑钠加入到球磨罐中，加1滴1,4-二氧六环溶液，在一定频率下球磨20分钟而得。

现有技术中公开了五种不同的晶型，但对上述晶型的稳定性关键质量属性并未提及。对于多晶型的药物而言，不同的晶型可以在稳定性、物理性质等方面具有差异，直接影响到原料药和制剂的稳定性与生物利用度，开发更具稳定性和适用性的晶型具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供艾普拉唑钠化合物的多晶型物，尤其是多种晶体形式，它们具有较好的稳定性，符合药用要求，并且制备方法简单，纯度高，适合工业化生产。

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

本发明的第一方面提供一种如式(I)所示的艾普拉唑钠化合物，

其特征在于，所述艾普拉唑钠化合物为B型结晶形式，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在约5.61±0.2、10.91±0.2、12.64±0.2、16.23±0.2、16.78±0.2、22.94±0.2、28.15±0.2、33.90±0.2度处有特征峰，进一步地，在约5.61±0.2、10.91±0.2、11.16±0.2、11.87±0.2、12.64±0.2、15.01±0.2、16.23±0.2、16.78±0.2、18.52±0.2、19.33±0.2、22.94±0.2、24.63±0.2、28.15±0.2、28.76±0.2、33.90±0.2度处有特征峰。

更进一步地，上述B型结晶形式的艾普拉唑钠化合物使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在2θ约5.61±0.2、10.91±0.2、11.16±0.2、11.87±0.2、12.64±0.2、15.01±0.2、16.23±0.2、16.78±0.2、18.52±0.2、19.33±0.2、19.79±0.2、20.74±0.2、21.93±0.2、22.94±0.2、24.63±0.2、26.64±0.2、28.15±0.2、28.76±0.2、33.90±0.2、39.76±0.2度处有特征峰。

上述B型结晶形式的艾普拉唑钠化合物的XRPD图基本如图5所示。

本发明还提供一种制备B型结晶形式的艾普拉唑钠化合物的方法，包括：

将艾普拉唑钠原料溶解于良性溶剂中，减压浓缩析晶，过滤，干燥，得到B型结晶形式的艾普拉唑钠；所述良性溶剂选自甲醇或乙醇；所述艾普拉唑钠与良性溶剂的重量体积比为1g/(20～40)ml，减压浓缩可以是在25～50℃下旋转蒸发；或者

将艾普拉唑钠原料溶解于良性溶剂中，缓慢加入不良溶剂，室温下搅拌析晶，过滤，干燥，得到B型结晶形式的艾普拉唑钠；所述良性溶剂选自甲醇或乙醇；所述不良溶剂选自甲基叔丁基醚或二乙基醚；所述艾普拉唑钠与良性溶剂的重量体积比为1g/(10～20)ml；所述艾普拉唑钠与不良溶剂的重量体积比为1g/(40～80)ml。

本发明的第二方面提供一种如式(I)所示的艾普拉唑钠化合物，

其特征在于，所述艾普拉唑钠化合物为C型结晶形式，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在约4.96±0.2、14.15±0.2、14.83±0.2、16.96±0.2、19.16±0.2、27.43±0.2度处有特征峰；进一步地，在2θ约4.96±0.2、9.89±0.2、12.84±0.2、14.15±0.2、14.83±0.2、16.96±0.2、19.18±0.2、20.12±0.2、21.45±0.2、21.89±0.2、23.35±0.2、25.27±0.2、26.18±0.2、27.43±0.2、27.70±0.2、29.93±0.2度处有特征峰。

更进一步地，上述C型结晶形式的艾普拉唑钠化合物使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在2θ约4.96±0.2、9.89±0.2、12.84±0.2、14.15±0.2、14.83±0.2、16.96±0.2、19.18±0.2、20.12±0.2、20.53±0.2、21.45±0.2、21.87±0.2、22.17±0.2、23.35±0.2、25.27±0.2、26.18±0.2、26.67±0.2、27.43±0.2、27.70±0.2、28.37±0.2、29.58±0.2、29.93±0.2、31.04±0.2、31.35±0.2、35.49±0.2、36.02±0.2度处有特征峰。

上述C型结晶形式的艾普拉唑钠化合物的XRPD图基本如图9所示。

本发明还提供了一种制备C型结晶形式的艾普拉唑钠化合物的方法，包括：

将艾普拉唑钠原料悬浮于不良溶剂中，于25～50℃搅拌，过滤，干燥，得到C型结晶形式的艾普拉唑钠；所述不良溶剂选自乙腈或乙酸乙酯；所述艾普拉唑钠与不良溶剂的重量体积比为1g/(20～40)ml；或者

将艾普拉唑钠原料溶解于良性溶剂中，缓慢加入不良溶剂，室温下搅拌析晶，过滤，干燥，得到C型结晶形式的艾普拉唑钠；所述良性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃；所述不良溶剂选自二乙醚或二氯甲烷；所述艾普拉唑钠与良性溶剂的重量体积比为1g/(10～20)ml；所述艾普拉唑钠与不良溶剂的重量体积比为1g/(40～80)ml；或者

将艾普拉唑钠原料溶解于良性溶剂中，40℃减压浓缩除去良性溶剂，向残余物加入不良溶剂，室温下搅拌析晶，过滤，干燥，得到C型结晶形式的艾普拉唑钠；所述良性溶剂选自甲醇、乙醇或丙酮；所述不良溶剂选自乙腈或乙酸乙酯；所述艾普拉唑钠与良性溶剂的重量体积比为1g/(10～20)ml；所述艾普拉唑钠与不良溶剂的重量体积比为1g/(40～80)ml。

本发明的第三方面提供一种如式(I)所示的艾普拉唑钠化合物，

其特征在于，所述艾普拉唑钠化合物为D型结晶形式，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在约4.59±0.2、13.33±0.2、13.72±0.2、14.26±0.2、17.13±0.2、19.75±0.2、22.61±0.2、24.67±0.2、26.52±0.2、27.62±0.2度处有特征峰；进一步地，在约4.59±0.2、6.00±0.2、10.87±0.2、12.48±0.2、13.33±0.2、13.72±0.2、14.26±0.2、17.13±0.2、18.31±0.2、19.75±0.2、20.71±0.2、21.36±0.2、22.61±0.2、24.67±0.2、25.19±0.2、26.52±0.2、27.62±0.2、29.38±0.2、31.76±0.2度处有特征峰。

更进一步地，上述D型结晶形式的艾普拉唑钠化合物使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在2θ约4.59±0.2、6.00±0.2、10.87±0.2、12.48±0.2、13.33±0.2、13.72±0.2、14.26±0.2、16.60±0.2、17.13±0.2、18.31±0.2、19.75±0.2、20.71±0.2、21.36±0.2、22.61±0.2、23.86±0.2、24.67±0.2、25.19±0.2、26.52±0.2、27.62±0.2、28.72±0.2、29.38±0.2、31.76±0.2、35.45±0.2、37.11±0.2度处有特征峰。

上述D型结晶形式的艾普拉唑钠化合物的XRPD图基本如图13所示。

本发明还提供了一种制备D型结晶形式的艾普拉唑钠化合物的方法，包括将艾普拉唑钠原料悬浮于氯仿中，室温搅拌析晶，过滤，干燥，得到D结晶形式的艾普拉唑钠；艾普拉唑钠原料与氯仿的重量体积比为1g/(20～40)ml。

本发明的第四方面提供一种如式(I)所示的艾普拉唑钠化合物，

其特征在于，所述艾普拉唑钠化合物为E型无定形形式，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在约4.28±0.2、16.78±0.2、18.18±0.2、20.02±0.2度处有特征峰。

上述E型无定形形式的艾普拉唑钠化合物具有基本如图17所示的XRPD图。

本发明还提供了一种制备E型无定形形式的艾普拉唑钠化合物的方法，包括：将艾普拉唑钠原料溶解于良性溶剂中，快速加入不良溶剂，室温下搅拌析晶，过滤，干燥，得到E型无定形形式的艾普拉唑钠；所述良性溶剂选自甲醇或丙酮；所述不良溶剂选自异丙基醚或甲基叔丁基醚。艾普拉唑钠原料与良性溶剂的重量体积比为1g/(10～20)ml。艾普拉唑钠原料与不良溶剂的重量体积比为1g/(20～40)ml。

本发明还提供一种药物组合物，其含有上述任意一种晶体形式或无定形形式的艾普拉唑钠化合物，以及药学上可接受的载体。所述药物组合物可以制成任意剂型，优选注射剂和肠溶片。

例如，所述药物组合物中含甘露醇、依地酸二钠，氢氧化钠，所述氢氧化钠的量为当用水溶解所述冻干组合物时，当艾普拉唑钠浓度为10mg/mL时，溶液pH为11.5～12.0，制备成注射剂。或者，所述药物组合物含有艾普拉唑钠、空白丸芯、稳定剂、隔离层、肠溶衣、填充剂以及崩解剂，制备肠溶片。

本发明提供了艾普拉唑钠的多种晶型，在光照高温高湿环境下，晶型没有明显变化，稳定性较好，其中C晶型最为稳定，杂质小，适合制备注射剂及肠溶固体制剂。上述多种晶型的制备方法简单，适合工业化生产。

附图说明

图1是艾普拉唑钠A晶型的XRPD图。

图2是艾普拉唑钠A晶型的TGA图。

图3是艾普拉唑钠A晶型的IR图。

图4是艾普拉唑钠A晶型的拉曼光谱图。

图5是艾普拉唑钠B晶型的XRPD图。

图6是艾普拉唑钠B晶型的TGA图。

图7是艾普拉唑钠B晶型的IR图。

图8是艾普拉唑钠B晶型的拉曼光谱图。

图9是艾普拉唑钠C晶型的XRPD图。

图10是艾普拉唑钠C晶型的TGA图。

图11是艾普拉唑钠C晶型的IR图。

图12是艾普拉唑钠C晶型的拉曼光谱图。

图13是艾普拉唑钠D晶型的XRPD图。

图14是艾普拉唑钠D晶型的TGA图。

图15是艾普拉唑钠D晶型的IR图。

图16是艾普拉唑钠D晶型的拉曼光谱图。

图17是艾普拉唑钠E型无定形的XRPD图。

图18是艾普拉唑钠E型无定形的TGA图。

图19是艾普拉唑钠E型无定形的IR图。

具体实施方式

以下通过具体实施例详细说明本发明，然而本领域技术人员可以理解，下述实施例仅是解释说明的目的，而不以任何方式限制本发明的范围。如无特别说明，实施例中的操作步骤均为常规操作，例如溶解可以在室温下(如10～35℃)进行，也可以在加热下进行，搅拌析晶在室温(如10～35℃)下进行，也可以在低温(如-20～10℃)下进行，减压浓缩按照本领域的常规操作完成，不必局限于实施例的具体数值。搅拌析晶的时间可以是1～24小时。艾普拉唑钠原料可以是任意晶型，实施例中使用的是艾普拉唑钠二水合物结晶，下称艾普拉唑钠A晶型。

测试方法：

XRPD方法：仪器型号：Bruker D8 advance，靶：Cu-Kα(40kV，40mA)，样品到检测器距离：30cm，扫描范围：3°-40°(2theta值)，扫描步径：0.1s

DSC方法：仪器型号：Perkin Elmer DSC 8500，温度范围：50-200℃，扫描速率：10℃/min，氮气流速：50ml/min

TGA方法：仪器型号：Netzsch TG 209F3，温度范围：30-500℃，扫描速率：10K/min，吹扫气：25ml/min，保护气：15ml/min；

HPLC条件：色谱柱：Agilent extend C18，46mm×250mm×5μm，流动相A为0.01M磷酸氢二钾(磷酸调pH＝7.5)，流动相B为乙腈，梯度洗脱。检测波长为237nm，柱温25℃，流速1.0ml/min，稀释液为0.05M NaOH：甲醇，60：40，V/V。

流动相梯度

预备例：艾普拉唑钠原料药(A晶型)的制备

制备方法(参考CN103204842A实施例6)：向反应瓶中加入艾普拉唑100g，浓度为40％的氢氧化钠溶液30g，和800ml异丙醇搅拌溶解，过滤，滤液降至4℃并控制在该温度下搅拌析晶12小时，过滤，得到白色粉末状固体111.8g，产率96.6％。经检测该固体为艾普拉唑钠二水合物结晶，下称A晶型。

艾普拉唑钠A晶型使用Cu-Kα辐射测量的XRPD图谱基本如图1所示，图谱数据列于下表1。TGA图谱基本如图2所示。IR图谱基本如图3所示。拉曼光谱图基本如图4所示。

表1.艾普拉唑钠A晶型的XRPD图谱数据

实施例1：艾普拉唑钠B晶型的制备

方法1：将2.5g艾普拉唑钠原料药加入100ml甲醇中，25℃搅拌溶解，过滤除去不溶物，滤液25℃旋转蒸发析晶，过滤，干燥，得到艾普拉唑钠B型结晶2.2g。收率88％。

方法2：将2.5g艾普拉唑钠原料药加入50ml甲醇中，50℃搅拌溶解，过滤除去不溶物，滤液50℃旋转蒸发析晶，过滤，干燥，得到艾普拉唑钠B型结晶2.24g。收率89.6％。

方法3：将2.5g艾普拉唑钠原料药加入100ml乙醇中，50℃搅拌溶解，过滤除去不溶物，滤液50℃旋转蒸发析晶，过滤，干燥，得到艾普拉唑钠B型结晶2.3g。收率92％。

方法4：将2.5g艾普拉唑钠原料药加入盛有25ml甲醇的烧杯中，室温搅拌溶解，向上述溶液缓慢加入100ml甲基叔丁基醚，搅拌析晶，过滤，干燥，得到艾普拉唑钠B型结晶2.29g。收率91.6％。

方法5：将2.5g艾普拉唑钠原料药加入盛有50ml乙醇的烧杯中，搅拌溶解，向上述溶液缓慢加入200ml二乙醚，搅拌析晶，过滤，干燥，得到艾普拉唑钠B型结晶2.31g。收率92.4％。

偏光照片显示上述艾普拉唑钠化合物B型结晶为柱状晶体，使用Cu-Kα辐射测量的XRPD图谱基本如图5所示，图谱数据列于下表2。TGA图谱基本如图6所示，该晶型在30～200℃有约7.4％的失重，相应的DSC显示在约183.6℃有吸热峰。IR图谱基本如图7所示。拉曼光谱图基本如图8所示。

表2.艾普拉唑钠B型结晶的XRPD图谱数据

实施例2：艾普拉唑钠C晶型的制备

方法1：将2.5g艾普拉唑钠原料药悬浮于100ml乙酸乙酯中，25℃搅拌24h，过滤，干燥，得到艾普拉唑钠C型结晶2.22g。收率88.8％。

方法2：将2.5g艾普拉唑钠原料药悬浮于100ml乙腈中，25℃搅拌24h，过滤，干燥，得到艾普拉唑钠C型结晶2.28g。收率91.2％。

方法3：将2.5g艾普拉唑钠原料药悬浮于50ml乙酸乙酯中，50℃搅拌24h，过滤，干燥，得到艾普拉唑钠C型结晶2.26g。收率90.4％。

方法4：将2.5g艾普拉唑钠原料药悬浮于60ml乙腈中，50℃搅拌24h，过滤，干燥，得到艾普拉唑钠C型结晶2.3g。收率92％。

方法5：将2.5g艾普拉唑钠原料药加入盛有30ml异丙醇的烧杯中，室温搅拌溶解，向上述溶液缓缓加入150ml二乙醚，搅拌析晶，过滤，干燥，得到艾普拉唑钠C型结晶2.38g。收率95.2％。

方法6：将2.5g艾普拉唑钠原料药加入盛有50ml四氢呋喃的烧杯中，室温搅拌溶解，向上述溶液缓缓加入200ml二氯甲烷，搅拌析晶，过滤，干燥，得到艾普拉唑钠C型结晶2.4g。收率96％。

方法6：将2.5g艾普拉唑钠原料药加入盛有25ml甲醇的烧杯中，室温搅拌溶解，向上述溶液缓缓加入100ml二乙醚，搅拌析晶，过滤，干燥，得到艾普拉唑钠C型结晶2.42g。收率96.8％。

方法7：将2.5g艾普拉唑钠原料药加入盛有25ml乙醇的烧杯中，室温搅拌溶解，向上述溶液缓缓加入100ml二氯甲烷，搅拌析晶，过滤，干燥，得到艾普拉唑钠C型结晶2.41g。收率96.4％。

方法8：将2.5g艾普拉唑钠原料药溶解于25ml甲醇中，将上述溶液40℃减压浓缩至无液滴，向残余物加入200ml乙酸乙酯，室温搅拌析晶，过滤，干燥，得到艾普拉唑钠C型结晶2.41g。收率96.4％。

方法9：将2.5g艾普拉唑钠原料药溶解于25ml乙醇中，将上述溶液40℃减压浓缩至无液滴，向残余物加入100ml乙腈搅拌，室温搅拌析晶，过滤，干燥，得到艾普拉唑钠C型结晶2.33g。收率93.2％。

方法10：将2.5g艾普拉唑钠原料药溶解于50ml丙酮中，将上述溶液40℃减压浓缩至无液滴，向残余物加入100ml乙酸乙酯搅拌，室温搅拌析晶，过滤，干燥，得到艾普拉唑钠C型结晶2.35g。收率94％。

偏光照片显示上述艾普拉唑钠化合物C型结晶为粉末状晶体，使用Cu-Kα辐射测量的XRPD图谱基本如图9所示，图谱数据列于下表3。TGA图谱基本如图10所示，该晶型在分解之前没有失重，相应的DSC也没有吸热峰。IR图谱基本如图11所示。拉曼光谱图基本如图12所示。

表3.艾普拉唑钠C型结晶的XRPD图谱数据

序号	2θ	d值	相对强度	序号	2θ	d值	相对强度
								1	4.965	17.7989	100.00	14	25.269	3.5246	6.76
2	9.890	8.944	9.06	15	26.178	3.4043	6.14
								3	12.840	6.8945	3.19	16	26.667	3.3429	3.22
4	14.154	6.2576	13.20	17	27.427	3.2520	21.24
								5	14.826	5.9754	19.70	18	27.700	3.2206	8.28
6	16.965	5.2265	11.09	19	28.369	3.1461	4.10
								7	19.179	4.6277	37.37	20	29.582	3.0198	2.90
8	20.117	4.4141	6.96	21	29.928	2.9857	6.38
								9	20.526	4.3271	5.78	22	31.041	2.8811	4.88
10	21.454	4.1418	6.95	23	31.346	2.8538	3.59
								11	21.870	4.0640	5.50	24	35.495	2.5292	5.71
12	22.169	4.0099	5.21	25	36.019	2.4936	6.03
								13	23.349	3.8098	8.66

实施例3：艾普拉唑钠D晶型的制备

方法1：将2.5g艾普拉唑钠原料药悬浮于100ml三氯甲烷中，25℃搅拌24h，过滤，干燥，得到艾普拉唑钠D型结晶2.45g。收率98％。

方法2：将2.5g艾普拉唑钠原料药悬浮于50ml三氯甲烷中，50℃搅拌24h，过滤，干燥，得到艾普拉唑钠D型结晶2.25g。收率90％。

偏光照片显示上述艾普拉唑钠化合物D型结晶为粉末状晶体，使用Cu-Kα辐射测量的XRPD图谱基本如图13所示，图谱数据列于下表4。TGA图谱基本如图14所示，该晶型在30～200℃有约17.2％的失重，对应的DSC在约74.7℃有吸热峰。IR图谱基本如图15所示。拉曼光谱图基本如图16所示。

表4.艾普拉唑钠D型结晶的XRPD图谱数据

序号	2θ	d值	相对强度	序号	2θ	d值	相对强度
								1	4.592	19.2413	92.40	13	21.357	4.1605	16.64
2	6.005	14.7189	14.19	14	22.614	3.9321	100.00
								3	10.868	8.1407	14.53	15	23.865	3.7287	13.38
4	12.478	7.0941	11.26	16	24.670	3.6088	54.77
								5	13.332	6.6412	56.52	17	25.187	3.5359	17.45
6	13.715	6.4568	70.13	18	26.521	3.3610	22.86
								7	14.263	6.2101	22.39	19	27.625	3.2292	40.12
8	16.602	5.3399	5.30	20	28.716	3.1089	8.71
								9	17.131	5.1762	24.27	21	29.379	3.0402	16.09
10	18.313	4.8447	11.98	22	31.758	2.8177	6.87
								11	19.747	4.4959	70.33	23	35.450	2.5323	6.16
12	20.714	4.2883	11.61	24	37.112	2.4226	10.08

实施例4：艾普拉唑钠E型无定形形式的制备

方法1：取2.5g艾普拉唑钠原料药溶解在25ml甲醇中，过滤除去不溶物，将上述溶液快速搅拌下倾入100ml异丙基醚中，室温搅拌1h析晶，过滤，干燥，得到无定形形式的艾普拉唑钠2.3g。收率：92％。

方法2：取2.5g艾普拉唑钠原料药溶解在25ml甲醇中，过滤除去不溶物，将上述溶液快速搅拌下倾入50ml甲基叔丁基醚中，室温搅拌1h析晶，过滤，干燥，得到无定形形式的艾普拉唑钠2.2g。收率：88％。

方法3：取2.5g艾普拉唑钠原料药溶解在50ml丙酮中，过滤除去不溶物，将上述溶液快速搅拌下倾入50ml甲基叔丁基醚中，室温搅拌1h析晶，过滤，干燥，得到无定形形式的艾普拉唑钠2.1g。收率：84％。

方法4：取2.5g艾普拉唑钠原料药溶解在50ml丙酮中，过滤除去不溶物，将上述溶液快速搅拌下倾入100ml异丙基醚中，室温搅拌1h析晶，过滤，干燥，得到无定形形式的艾普拉唑钠2.4g。收率：96％。

上述艾普拉唑钠化合物E型无定形形式使用Cu-Kα辐射测量的XRPD图谱基本如图17所示，图谱数据列于下表5。TGA图谱基本如图18所示。IR图谱基本如图19所示。

表5.艾普拉唑钠E型无定形的XRPD图谱数据

序号	2θ	d值	相对强度
				1	4.280	20.6281	100
2	16.780	5.2791	78
				3	18.180	4.8756	80
4	20.020	4.4315	78

实施例5：艾普拉唑钠多晶型形式稳定性试验

1、光照试验

将本发明制备的艾普拉唑钠多晶型形式均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别于0、5、10天取样检测。结果见表6。

表6.艾普拉唑钠多晶型的光照试验

实验结果表明，晶型C在影响因素光照条件下外观性状和有关物质变化最小，稳定性最好。晶型A、B、D外观性状和有关物质变化相差不大，稳定性相近。晶型E外观性状和有关物质变化略大，光照条件下稳定性略差。

2、高温实验

将本发明制备的艾普拉唑钠多晶型形式放置于密封洁净的玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别于0、5、10天取样检测。结果见表7。

表7.艾普拉唑钠多晶型的高温试验

实验结果表明，晶型C在影响因素高温条件下外观性状和有关物质变化最小，稳定性最好。晶型A、B、D外观性状和有关物质变化相差不大，稳定性相近。晶型E外观性状和有关物质变化略大，高温条件下稳定性略差。

3、高湿试验

将本发明制备的艾普拉唑钠多晶型形式均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温(25℃左右)，相对湿度为75±5％的恒温培养箱中，分别于0、5、10天取样检测。结果见表8。

表8.艾普拉唑钠多晶型的高湿试验

实验结果表明，晶型C在影响因素高湿条件下外观性状和有关物质变化最小，稳定性最好。晶型A、B、D外观性状和有关物质变化相差不大，稳定性相近。E型无定形形式外观性状和有关物质变化略大，高湿条件下稳定性略差。

4、加速试验

将艾普拉唑钠多晶型形式用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5％的恒温培养箱中，放置6个月，分别于第1、2、3、6月末取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表9。

表9.艾普拉唑钠多晶型形式的加速试验

实验结果表明，晶型C在加速试验条件下外观性状和有关物质变化最小，稳定性最好。晶型A、B、D外观性状和有关物质变化相差不大，稳定性相近。E型无定形形式外观性状和有关物质变化略大，稳定性略差。

实施例7：晶型之间的转变实验

对艾普拉唑钠A、B、C、D、E五种晶型做相互转变实验，每种样品取0.5g，在25℃条件下与50ml溶剂搅拌。实验条件及结果如下表10。

表10.晶型稳定性比较(混悬平衡)

起始样品混合物	混悬溶剂组成	混悬时间(天)	产物晶型
				Form A+Form B	乙腈	2	Form C
Form A+Form C	乙腈	2	Form C
				Form A+Form D	乙腈	2	Form C
Form B+Form C	乙腈	2	Form C
				Form B+Form D	乙腈	2	Form C
Form C+Form D	乙腈	2	Form C
				Form E+Form C	乙腈	2	Form C

实验结果显示，艾普拉唑钠C晶型是最稳定的晶型。A晶型、B晶型、D晶型、E型无定形形式均会转变为C晶型。

Claims (10)

1.一种式I所示的艾普拉唑钠化合物，

其特征在于，所述艾普拉唑钠化合物为B型结晶形式，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在约5.61±0.2、10.91±0.2、12.64±0.2、16.23±0.2、16.78±0.2、22.94±0.2、28.15±0.2、33.90±0.2度处有特征峰；优选地在5.61±0.2、10.91±0.2、11.16±0.2、11.87±0.2、12.64±0.2、15.01±0.2、16.23±0.2、16.78±0.2、18.52±0.2、19.33±0.2、22.94±0.2、24.63±0.2、28.15±0.2、28.76±0.2、33.90±0.2度处有特征峰。

2.一种制备权利要求1所述的艾普拉唑钠化合物的方法，包括：将艾普拉唑钠原料溶解于甲醇或乙醇中，减压浓缩析晶，过滤，干燥，得到B型结晶形式的艾普拉唑钠；或者

将艾普拉唑钠原料溶解于良性溶剂中，缓慢加入不良溶剂，室温搅拌析晶，过滤，干燥，得到B型结晶形式的艾普拉唑钠；所述良性溶剂选自甲醇或乙醇；所述不良溶剂选自甲基叔丁基醚或二乙基醚。

3.一种式I所示的艾普拉唑钠化合物，

其特征在于，所述艾普拉唑钠化合物为C型结晶形式，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在约4.96±0.2、14.15±0.2、14.83±0.2、16.96±0.2、19.16±0.2、27.43±0.2度处有特征峰；优选地，上述C型结晶形式的艾普拉唑钠化合物使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在约4.96±0.2、9.89±0.2、12.84±0.2、14.15±0.2、14.83±0.2、16.96±0.2、19.18±0.2、20.12±0.2、21.45±0.2、21.89±0.2、23.35±0.2、25.27±0.2、26.18±0.2、27.43±0.2、27.70±0.2、29.93±0.2度处有特征峰。

4.一种制备权利要求3所述的艾普拉唑钠化合物的方法，包括：将艾普拉唑钠原料悬浮于不良溶剂中，搅拌，过滤，干燥，得到C型结晶形式的艾普拉唑钠；所述不良溶剂选自乙腈或乙酸乙酯；或者

将艾普拉唑钠原料溶解于良性溶剂中，缓慢加入不良溶剂，室温下搅拌析晶，过滤，干燥，得到C型结晶形式的艾普拉唑钠；所述良性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃；所述不良溶剂选自二乙醚或二氯甲烷；或者

将艾普拉唑钠原料溶解于良性溶剂中，减压浓缩除去良性溶剂，向残余物加入不良溶剂，室温下搅拌析晶，过滤，干燥，得到C型结晶形式的艾普拉唑钠；所述良性溶剂选自甲醇、乙醇或丙酮；所述不良溶剂选自乙腈或乙酸乙酯。

5.一种如式(I)所示的艾普拉唑钠化合物，

其特征在于，所述艾普拉唑钠化合物为D型结晶形式，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在约4.59±0.2、13.33±0.2、13.72±0.2、14.26±0.2、17.13±0.2、19.75±0.2、22.61±0.2、24.67±0.2、26.52±0.2、27.62±0.2度处有特征峰；优选地，上述D型结晶形式的艾普拉唑钠化合物使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在2θ约4.59±0.2、6.00±0.2、10.87±0.2、12.48±0.2、13.33±0.2、13.72±0.2、14.26±0.2、17.13±0.2、18.31±0.2、19.75±0.2、20.71±0.2、21.36±0.2、22.61±0.2、24.67±0.2、25.19±0.2、26.52±0.2、27.62±0.2、29.38±0.2、31.76±0.2度处有特征峰。

6.一种制备权利要求5所述的艾普拉唑钠化合物的方法，包括：将艾普拉唑钠原料悬浮于氯仿中，室温搅拌析晶，过滤，干燥，得到D型结晶形式的艾普拉唑钠。

7.一种如式(I)所示的艾普拉唑钠化合物，

其特征在于，所述艾普拉唑钠化合物为E型无定形形式，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在约4.28±0.2、16.78±0.2、18.18±0.2、20.02±0.2度处有特征峰。

8.一种制备权利要求7所述的艾普拉唑钠化合物的方法，包括：将艾普拉唑钠原料溶解于良性溶剂中，快速加入不良溶剂，室温下搅拌析晶，过滤，干燥，得到E型无定形形式的艾普拉唑钠；所述良性溶剂选自甲醇或丙酮；所述不良溶剂选自异丙基醚或甲基叔丁基醚。

9.一种药物组合物，其含有有效量的权利要求1、3、5、7任一项所述的艾普拉唑钠化合物，以及药学上可接受的载体。

10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述药物组合物可以制备成注射剂或者肠溶片剂。

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