CN1121714A - 新的5-吡咯基-2-吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑衍生物 - Google Patents

新的5-吡咯基-2-吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)的新5-吡咯基-2-吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑衍生物，其中X为S，SO或SO2，R1和R2各自独立为氢或烷基，R3为氢，C1-C8烷基，-SR6，-N(R7)2，1-哌啶基，4-吗啉基，4-甲基哌嗪-1-基，1-吡咯烷基，-OR6，或-O(CH2)m-Z，其中R6为C1-C4烷基，C2-C4烯基，C3-C10环烷基，C2-C5氟烷基，或苯基或苄基，它们各自独立地被1个或多个卤素或卤素随意取代的C1-C4烷基或烷氧基取代，R7为氢或C1-C5烷基，Z为-(O)(CH2)p-OR8，-O(CH2)q-R9或O(CH2)rO(CH2)s-OR10，其中p和q各自独立地为1至3的整数，r和s各自独立为1至5的整数，R8为氢，低级烷基，芳基或芳烷基，R9为氢，烷氧羰基，芳基或杂芳基，R10为氢或低级烷基，m为2至10的整数，R4和R5各自独立为氢或C1-C5烷基，或当R4和R5通过碳碳原子一块连接到吡啶环上成环时，R4和R3或R3和R5为-CH＝CH-CH＝CH-，-O(CH2)n-，-O(CH2)n-O-，-CH2(CH2)n-或-OCH＝CH-，其中n为1至4的整数，本发明还涉及通式(I)的化合物的制备方法，定义同上，以及涉及用它作为抗溃疡剂。

Description

新的5—吡咯基—2—吡啶基甲基亚 磺酰基苯并咪唑衍生物
本发明涉及新的5—吡咯基—2—吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑衍生物。更具体讲，本发明涉及由下面的通式(I)表示的新的5—吡咯基—2—吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑衍生物，涉及它们的盐，其中
X为S、SO或SO2，
R1和R2各自独立为氢或烷基，
R3为氢，C1—C8烷基，—SR6，—N(R7)2，1—哌啶基，4—吗啉基，4—甲基哌嗪—1—基，1—吡咯烷基，—OR6或者—O(CH2)m-Z，其中
R6为C1—C4烷基，C2—C4烯基，C3—C10环烷基，C2—C5氟代烷基，或苯基或苄基，它们各自独立地被1个或多个卤素或卤素随意取代的C1—C4烷基或烷氧基取代，
R7为卤素或C1—C5烷基，
Z为—O(CH2)P—OR8，—O(CH2)q—R9或O(CH2)rO(CH2)s—OR10，其中p和q各自独立地为1至3的整数，r和s各自独立为1至5的整数，
R8为氢，低级烷基，芳基或芳烷基，
R9为氢，烷氧羰基，芳基或杂芳基，
R10为氢或低级烷基，
m为2至10的整数，
R4和R5各自独立为氢或C1—C5烷基，或当R4和R5通过碳原子一块连接到吡啶环上成环时，R4和R3或R3和R5为—CH＝CH—CH＝CH—，—O(CH2)n—，—O(CH2)nO—，—CH2(CH2)n—或—OCH＝CH—，其中n为1至4的整数。
本发明还涉及制备上面定义的通式(I)的方法，涉及使用通式(I)的化合物作为胃和十二指肠溃疡的预防和治疗剂。
胃和十二指肠溃疡是由各种因素，例如精神紧张，饮食习惯，吃进刺激性食物等因素引起的胃肠道疾病。消化性溃疡的直接原因是胃酸分泌亢进引起胃粘膜伤害。这样，普遍用来治疗消化性溃疡的治疗剂包括，例如中和胃酸的抗酸药，抗胃蛋白酶药物，保护胃粘膜的药物，抑制胃分泌的胆碱能药，副交感神经阻滞剂，H2—受体拮抗剂，等等。目前，由于已经发现抗酸剂和中枢神经系统作用的抗溃疡药仅仅提供了不满意的治疗效果，长期服用还可以引起副作用，H2—受体拮抗剂用于治疗胃和十二指肠疡与日具增。
此外，目前已经开发了5—甲氧基—2—〔〔(4—甲氧基—3.5—二甲基—2—吡啶基)甲基〕亚磺酰基—1H—苯并咪唑(常用名为奥美拉唑)，并已证实是一种优秀的抗溃疡药，疗效在常规H2—受体拮抗剂之上，例如在cimetidine，famotidine，雷尼替定等之上，(见美国专利说明书No.4,1255,431，4,337,257，4,508,905，4,1758,579，英国专利No.2,134,523，欧洲专利No.0,005,129和0,268,956)。同样，奥美拉唑以各种剂型广泛使用。
从作用机理看，与常规的H2—受体拮抗剂相反，奥美拉唑阻断存在于胃粘膜中的H+，K+—ATP酶的质子泵，从而抑制胃分泌。奥美拉唑的另一优点是，与常规抗溃疡药相比，它可以长期耐受。
本发明人长时间开发新的抗溃疡药。结果，我们合成了通式(I)的新化合物，定义同上，然后测定出通式(I)的化合物具有比奥美拉唑优越的抗溃疡作用。这样，我们完成了本发明。
提供下面通式(I)的新5—吡咯基—2—吡啶甲基亚磺酰基苯并咪唑衍生物和它们的盐，是本发明的目标，其中：
Figure A9419191300111
X为S、SO或SO2，
R1和R2各自独立为氢或烷基，
R3为氢，C1—C8烷基，—SR6，—N(R7)2，1—哌啶基，4—吗啉基，4—甲基哌嗪—1—基，1—吡咯烷基，—OR6，或—O(CH2)m—Z，其中
R6为C1—C4烷基，C2—C4烯基，C3—C10环烷基，C2—C5氟烷基，或苯基，或苄基，它们每个都独立被1个或多个卤素或被卤素随意取代的C1—C4烷基或烷氧基取代，
R7为氢或C1—C5烷基，
Z为—O(CH2)P—OR8，—O(CH2)q—R9，或—O(CH2)rO(CH2)s—OR10，其中p和q各自独立为1至3的整数，
r和s各自独立为1至5的整数，
R8为氢，低级烷基，芳基或芳烷基，
R9为氢，烷氧羰基，芳基或杂芳基，
R10为氢或低级烷基，
m为2至10的整数，
R4和R5各自独立为氢，或C1—C5烷基，或当R4和R5通过碳原子一块连接到吡啶环上成环时，R4和R3或R3和R5为—CH＝CH—CH＝CH—，—O(CH2)n—，—O(CH2)nO—，—CH2(CH2)n—或—OCH＝CH—，其中n为1至4的整数。
提供制备通式(I)的化合物和它们的盐的方法，是本发明的另一目标，其中X，R1，R2，R3，R4，和R5的
Figure A9419191300131
定义同上，该制备方法的特征在于：
(a)通式(II)的化合物，其中R1和R2的定义同上，
Figure A9419191300132
与通式(III)的化合物反应，在通式(III)中R3，R4
Figure A9419191300133
和R5的定义同上，Y为卤素，酯化的羟基或酰氧基，反应在有机溶剂中碱存在下进行，或
(b)通式(IV)的化合物，其中R1和R2的定义同上，t为1或2，M为碱金属，与通式(V)的化合物反应，通式(V)中R3，R4和R5的定义同上，或
Figure A9419191300142
(c)通式(VI)的化合物，其中R1和R2的定义同上，
Figure A9419191300143
与通式(VII)的化合物反应，通式(VII)中R3、R4，R5的定义同上，或
Figure A9419191300151
(d)通式(VIII)的化合物，其中R1和R2的定义同上，
Figure A9419191300152
Figure A9419191300153
与通式(IX)的化合物在极性溶剂中强酸存在下反应，在通式(IX)中R3，R4和R5的定义同上。
提供含有上面定义的新的5—吡咯基—2—吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑衍生物的抗溃疡组合物，是本发明的进一步的目标。
一方面，本发明涉及通式(I)的新的5—吡咯基—2—吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑衍生物及它们的盐，其中
Figure A9419191300161
X为S，SO或SO2，
R1和R2各自独立为氢或烷基，
R3为氢，C1—C8烷基，—SR6，—N(R7)2，1—哌啶基，4—吗啉基，4—甲基哌嗪—1—基，1—吡咯烷基，—OR6，或—O(CH2)m—Z，其中
R6为C1—C4烷基，C2—4烯基，C3—C10环烷基，C2—C5氟烷基，或苯基或苄基，它们各自独立被1个或多个卤素取代或被卤素随意取代的C1—C4烷基或烷氧基取代，
R7为氢C1—C5烷基，
Z为—O(CH2)POR8，—O(CH2)q—R9，或—O(CH2)rO(CH2)s—OR10，其中p和q各自独立为1至3的整数，
r和s各自独立为1至5的整数，
R8为氢，低级烷基，芳基或芳烷基，
R9为氢，烷氧羰基，芳基或杂芳基，
R10为氢或低级烷基，
m为2至10的整数，
R4和R5各自独立为氢，或C1—C5烷基，或当R4和R5通过碳原子一块连接到吡啶环上成环时，R4和R3或R3和R5为—CH＝CH—CH＝CH—，—O(CH2)n—，—O(CH2)nO—，—CH2(CH2)n—或OCH＝CH—，其中n为1至4的整数。
本发明的优选的通式(I)的化合物包括那些其中
X为S、SO或SO2，
R1和R2各自独立为氢或烷基，
R3为氢，C1—C8烷基，—SR6，—N(R7)2，1—哌啶基，4—吗啉基，4—甲基哌嗪—1—基，1—吡咯烷基，—OR6或O(CH2)m—Z，其中
R6为C1—C4烷基，C2—C4烯基，C3—C10环烷基，该环烷基随意被C1—C4烷基，含3至8个氟原子的C2—C5氟烷基，1个或多个氟原子取代或，卤素随意取代的C1—C4烷基或烷氧基取代的苯基，
R7为氢或C1—C5烷基，
Z为—O(CH2)q—OR8，—O(CH2)q—R9，或—O(CH2)rO(CH2)s—OR10，其中p和q各自独立为1至3的整数，
r和s各自独立为1至5的整数，
R8为氢，低级烷基，芳基或芳烷基，
R9为氢，烷氧羰基，芳基或杂芳基，
R10为氢或低级烷基，
m为2至10的整数，
R4和R5各自独立为氢或C1—C5烷基，或当R4和R5通过碳原子一块连接到吡啶环上成环时，R4和R3或R3和R5为—CH＝CH—CH＝CH—，—O(CH2)n—，—CH2(CH2)n—或OCH＝CH—，其中n为2至4的整数，而且氧原子必须位于R3的位置。
在上面R6的优选定义中，C2—C4烯基包括，例如1—丙烯基，3—丁烯基或它们的异构体；C3—C10环烷基的例子可以包括未取代的或取代的环烷基，例如环丙基，2—甲基环丙基，2，2—二甲基环丙基，2，3—二乙基环丙基，2—丁基环丙基，环丁基，2—甲基环丁基，3—丙基环丁基，2，3，4—三乙基环丁基，2，2—二甲基环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环葵基等。此外，“被1个或多个卤素或被卤素取随意取代的C1—C4烷基或烷氧基取代的苯基”的例子包括，苯基(邻—，间—或对—)甲苯基，(邻—，间—或对—)乙基苯基，2—乙基甲苯基，4—乙基—邻—甲苯基，5—乙基—间—甲苯基，(邻—，间—或对—)丙基苯基，2—丙基—(邻—、间—或对—)甲苯基，4—异丙基—2，6—二甲苯基，3—丙基-4—乙基苯基，(2，3，4—，2，3，6—，或2，4，5—)三甲基苯基，(邻—，间—或对—)氟苯基，(2，4—，2，5—，2，6—，3，4—或3，5—)二氟苯基，(邻—，间—或对—)氯苯基，2—氯—对甲苯基，(3—，4—，5—，或6—)氯—邻甲苯基，(邻—，间—或对—三氟甲基)苯基，4—氟—2，5—二甲苯基，4—氯—2—丙基苯基，2—异丙基—4—氯苯基，4—氯—3，5—二甲苯基，(2，3—，2，4—，2，5—，2，6—或3，5—)二氯苯基，4—氯—3—氟苯基，(3—或4—)氯—2—氟苯基，(邻—，间—或对—)三氟甲基苯基，(邻—，间—或对—)乙氧苯基，(4—或对—(4—或5—)氯-2—甲氧苯基，或2，4—二氯—(5—或6—)甲基苯基。“C2—C5氟烷基”的例子可以包括2，2，2—三氟乙基，2，2，3，3，3—五氟丙基，2，2，3，3—四氟丙基，1—(三氟甲基)—2，2，2—三氟乙基，2，2，3，3，4，4，4—七氟丁基，2，2，3，3，4，4，5，5—八氟戊基等。
本发明的通式(I)的更优选的化合物包括其中X为S，SO或SO2，
R1和R2各自独立为氢或甲基，
R3为氢，甲基，甲氧基，乙氧基，2，2，2—三氟乙氧基，或3，3，3，2，2—五氟丙氧基，
R4为氢或甲基，以及
R5为氢，甲基或乙基，的化合物。
此外，本发明的最优选的化合物包括那些其中X为SO，
R1和R2各自独立为氢，
R3为甲氧基或乙氧基，而且
R4和R5各自独立为氢，甲基或乙基的化合物。
另一方面，本发明涉及制备上面定义的通式(1)的化合物的方法。
本发明的通式(I)的化合物可以由通式(II)的化合物与通式(III)的化合物在有机溶剂中，在碱存在下按下面的反应路线(A)反应制备：
反应路线(A)
Figure A9419191300191
Figure A9419191300201
在上面的反应路线中，X、R1、R2、R3、R4和R5按上面的通式(I)的化合物定义，而且Y为卤素，酯化的羟基或酰氧基。
在本反应中，能够使用的溶剂包括普通有机溶剂，例如低级醇，例如甲醇，乙醇等等，丙酮，乙醚，四氢呋喃，二氯甲烧，乙腈，二甲基亚砜或二甲基甲酰胺，这些溶剂中可随意加水。反应温度一般在0℃至150℃之间，最好在500℃至100℃之间。
本反应中可用的碱有碱金属或土金属的氢氧化物，碳酸盐或氢化物，或叔胺，它们中的例子包括氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钙，甲氧基钠，碳酸氢钠，氢化钾，氢化钠，吡啶，三乙胺，乙基二异丙基胺，或类似的碱。
如同上面的反应路线(A)表示的，用适量氧化剂氧化通式(Ia)的化合物，可以制得本发明的通式(I)的化合物。这种情况下，根据氧化剂的种类和用量，生成的通式(I)的化合物或者为亚砜(—SO—)化物，或者为砜(—SO2—)化物。
可用于该目标的氧化剂包括：间—氯过氧苯甲酸，过氧化氢，过氧乙酸，三氟过氧乙酸，3，5—二硝基过氧苯甲酸，过氧顺丁烯二酸，五氧化钒，硝酸，臭氧，四氧化二氮，二氧碘基苯，N—卤代琥珀酰亚胺，1—氯苯并三唑，过氯酸叔丁酯，偶氮双环〔2，2，2〕辛烷，偏高碘酸钠，二氧化硒，二氧化锰，铬酸，硝酸铵高铈，溴氯、磺酰氯，以及类似的氧化剂。反应最好在惰性溶剂中进行，例如在芳烃，例如在苯或甲苯中进行反应；在卤代烃中进行，例如在氯仿或二氯甲烷中进行；或在丙酮中进行。
在此情况下，反应混度一般为—70℃至使用的溶剂的沸点温度之间，最好是—50℃至—20℃。
本发明的化合物还可按反应路线(B)，用通式(IV)的化合物与通式(V)的化合物反应制备：反应路线(B)
Figure A9419191300211
在上面的反应路线中，
X、R1、R2、R3、R4和R5按上面通式(I)的化合物定义，t为1或2，M为碱金属。
本反应最好在上面提到的常规惰性溶剂中进行。此外，反应一般在0℃至120℃之间进行，最好在这里使用的溶剂的沸点温度下进行。
反应路线(B)中制备本发明的通式(I)的化合物的原料，即通式(V)的化合物可以通过吡啶N—氧化物中间体与常用卤化剂，例如与氧氯化磷，五氯化磷，以及类似的化合物反应制备。
另外，本发明的通式(I)的化合物还可以用反应路线(c)，通过通式(VI)的化合物与通式(VII)的化合物反应制备：反应路线(C)在上面的反应路线中，X，R1，R2，R3，R4和R5按上面的通式(I)的化合物定义。
本发明的反应中，反应条件主体上与反应路线(A)中制备本发明的通式(I)的化合物的反应条件相同。
此外，按上面方法生成的通式(la)的化合物可以在反应路线(A)相同的条件下氧化，制备本发明的通式(I)的化合物。
此外，还可以按照下面的反应路线(D)，用通式(VIII)的化合物与通式(IX)的化合物在极性溶剂中反应，制备本发明的通式(I)的化合物：反应路线(D)
Figure A9419191300231
在上面的反应路线中，X，R1，R2，R3，R4和R5按上面通式(I)化合物定义。
在本反应中，极性溶剂中可以含水。
反应路线(D)的反应可以在使用的溶剂的沸点温度下进行。
能够按照反应路线(C)和(D)生成的通式(I)的化合物可以采用反应路线(A)的相同方法氧化，制备本发明的通式(I)的化合物。
上面提到的本发明的方法中使用的原料目前为已知并可按已知方法制备。
按本发明的上述方法制备的通式(I)的化合物可以按照常规后处理方法分离和纯化，或按常规方法使转变为它们的可以药用的盐。
本发明的通式(I)的化合物可用于预防和治疗胃和十二指肠溃疡。通式(I)的化合物具有与已知的抗溃疡药奥美拉唑相似的化学结构，因而显示与奥美拉唑相似的药理作用机制。更甚的是，体外试验表明，本发明的通式(I)的化合物的药理作用大约是奥美拉唑的7倍。整体动物试验也表明，本发明的化合物药理作用为奥美拉唑的2.5至3倍。
此外，药理毒性试验表明，本发明的通式(I)的化合物无急性毒性或中枢神经系统毒性。
这样，本发明的通式(I)的新化合物是优秀的抗溃疡剂，它具有比任何已知抗溃疡剂远为优秀的药理作用，并可以长期耐受。
本发明的通式(I)化合物可以口服或非肠道给药。最好的给药途径是口服。
本发明的通式(I)的化合物可以以它的原型给药。也可以以它的可以药用的盐给药。通式(I)的化合物的盐的适宜的例子包括与酸生成的盐和碱金属盐。碱金属盐可以提到的有钠盐，钾盐，锂盐，镁盐，钙盐或烷氨基盐。在与通式(I)的化合物成盐的酸中，可以提到的酸有：硫酸、磺酸、磷酸、硝酸、过氯酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸，顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、对—氨基苯甲酸、对羟基苯甲酸、水杨酸、对氨基水杨酸、安波酸(ambonicacid)、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、亚乙基二磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、磺胺酸、樟脑磺酸奎尼酸、邻—亚基扁桃酸(O—menylene-mandelic acid)，氢化苯磺酸、蛋氨酸、色氨酸、赖氨酸、精氨酸、苦味酸、或d—O—对甲苯磺酰基苹果酸。
本发明的通式(I)的化合物可以以适当的可以接受的剂型服用，制备这种剂型时可使用可以药用的辅加剂及适宜的载体，采用文献中熟知的方法。虽然这类剂型包括可以药用的各种剂型，例如胶囊、片剂、缓释剂型、糖衣片、糖浆或注射剂，但肠溶胶囊或片剂最好。
本发明的化合物可以与常规的赋型剂混合使用，即与可以药用的有机或无机载体物质混合使用，这些物质适于非肠道或肠道(口服)给药，这些物质不与活性化合物发生有害的作用。适宜的可以药用的载体包括水，盐溶液，醇类，阿拉伯胶，植物油，苄醇，聚乙二醇，明胶，糖，例如乳糖，直链淀粉或淀粉，硬脂酸镁，滑石粉，硅酸，粘性石蜡，香精油，脂肪酸单甘油酯和二甘油酯，季戊四醇脂肪酸酯，羟甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮和类似的化合物，但不限于这些。这些药用制剂可以消毒，希望的话还可以与辅助剂混合，例如与防腐剂，稳定剂，乳化剂，影响渗透压的盐，缓冲溶液，芬芳和/或芳香物质，以及类似的物料混合，这些物料不与活性化合物发生有害的反应。它们还可以和其它的活性剂联合使用，例如与维生素联合使用。
对于非肠道给药，特别适合的有可注射的灭菌溶液，最好是油溶液或水溶液，以及悬浮液，乳化液，或植入剂，包括栓剂。安瓿是常规的单位剂量。
对于肠道给药，特别适合的有片剂，糖衣丸，液体剂，滴剂或胶囊。使用甜味赋型剂时，可以做成糖浆，驰剂或类似的剂型。
本发明的化合物用于成年病人，预防或治疗胃和十二指肠溃疡时的剂量为1至1000mg/天，最好是3至100mg/天。正如专业文献中评价的那样，可以用常规考虑确定剂量，例如通过对不同活性的目标化合物与已知药物进行例行比较，即使用适当的常规的药理程序比较。
下面用实施例更特定地描述本发明。不过，应当理解到，本发明不局限于这些实施例。制备实施例实施例1制备2—[[(4—甲氧基—3—甲基)—2—吡啶基]甲基硫基]—5—(1H—吡咯—1—基)—1H苯并咪唑(化合物1)
室温下将2g(9.3mmol)5—(1H—吡咯—1—基)—2—巯基苯并咪唑溶解到0.74g(2当量重)氢氧化钠与100ml甲醇的溶液中。往得到的溶液中加1.9g(1当量重)4—甲氧基—3—甲基—2—氯甲基吡啶盐酸盐，然后在50至60℃反应3小时，过滤除去无机物沉淀。减压除去溶剂，残留物用乙醚结晶，得到2.7g(85％)期待的化合物。
熔点：191—193℃1H-NMRδ[DMSO-d6]：2.3(s，3H)，3.9(s，3H)，4.8(s，2H)，
                 6.3(t，2H)，7.0(d，1H)，7.4(t，2H)，
                 7.6(d，1H)，7.7(s，1H)，7.8(d，1H)，
                 8.3(d，1H)实施例2制备2—[[(4—甲氧基—3—甲基)—2—吡啶基]甲基亚磺酰基]—5—(1H—吡咯—1—基)—1H—苯并咪唑(化合物2)
6.7g(19mmol)实施例1中制备的化合物溶入150ml氯仿，然后冷至-40℃。间—氯过氧苯甲酸(1当量重量)溶于氯仿中并慢慢滴加到上面的溶液中，混合物于-40℃搅拌20分钟。反应混合物用氯仿稀释，用碳酸氢钠水溶液洗，以及饱和食盐水洗。氯仿溶液用硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂后，得到的初产品溶于乙酸乙酯，用乙醚结晶，得5.6g(80％)期待的产物。
熔点：122—123℃1H-NMRδ[DMSO-d6]：2.3(s，3H)，3.8(s，3H)，4.7-4.9(dd，
                 2H)，6.3(t，2H)，7.0(d，1H)，7.4(t，
                 2H)，7.6(d，1H)，7.7(s，1H)，7.8(d，
                 1H)，8.3(d，1H)
按照实施例2的相同方法制得后面的表1和表2中列出的化合物3至12。实施例3制备2—[[(4—(2，2，2—三氟乙氧基)-3—甲基)—2—吡啶基]甲基亚磺酰基]—5—(1H—吡咯—1—基)—1H—苯并咪唑(化合物13)
将2g(9.3mmol)5—(1H—吡咯—1—基)—2-巯基苯并咪唑溶解到0.74g(2当量重)氢氧化钠与100ml甲醇的溶液中。往得到的溶液中加2.6g(1当量重)4—(2，2，2—三氟乙氧基)—3—甲基—2—氯甲基吡啶盐酸盐，然后混合物在50至60℃反应3小时。减压除去溶剂，得到的产物溶于氯仿，然后冷至-40℃。往该反应溶液中慢慢滴加间一氯过氧苯甲酸(1当量重)与二氯甲烷的溶液，混合物于-40℃搅拌20分钟，用氯仿稀释，用碳酸氢钠水溶液洗和饱和食盐水洗。氯仿溶液用硫酸钠干燥。减压除去溶剂后，得到的粗产品溶于乙酸乙酯，然后用乙醚结晶，得3.6g(88％)期待的产物。
熔点：156—157℃1H-NMRδ[DMSO]：2.2(s，3H)，4.3(q，2H)，4.6-4.9(dd，
             2H)，6.3(t，2H)，6.6(d，1H)，7.1(t，
             2H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.7(d，
            1H)，8.3(d，1H)实施例4制备2—[[(4—(2，2，3，3，3—五氟丙氧基)—3—甲基)—2—吡啶基]甲基亚磺酰基]—5—[1H—吡咯—1—基)—1H—苯并咪唑(化合物14)
2g(9.3mmol)5—(1H—吡咯—1—基)—2—巯基苯并咪唑溶于0.74g(2当量重)氢氧化钠与100ml甲醇的溶液中。往得到的溶液中加3g(1当量重)4—(2，2，3，3，3—五氟丙氧基)—3—甲基—2—氯甲基吡啶盐酸盐，混合物然后于50至60℃反应3小时。减压除去溶剂后，得到的产物溶于150ml氯仿，然后冷至-40℃。往该反应溶液中缓慢滴加间—氯过氧苯甲酸(1当量重)的氯仿溶液，然后混合物于-40℃搅拌20分钟，用氯仿稀释，用碳酸氢钠水溶液洗和饱和盐水洗。氯仿溶液用硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂后，得到的粗产品溶于乙酸乙酯，然后用乙醚结晶，得到4g(90％)期待的化合物。
熔点：158-160℃1H-NMRδ[DMSO-d6]：2.2(s，3H)，4.7-4.9(dd，2H)，5.0(t，
                 2H)，6.3(t，2H)，7.1(d，1H)，7.4(t，
                 2H)，7.6(d，1H)，7.7(s，1H)，7.8(d，
                 1H)，a.3(d，1H)实施例5制备2—[[(4—甲氟基—3—甲基)—2—吡啶基]甲基亚磺酰基]—5—(1H—2，5—二甲基吡咯—1—基)—1H—苯并咪唑(化合物15)
2g(8.2mmol)5—(2，5—二甲基吡咯—1—基)—2—巯基苯并咪唑溶到0.66g(2当量重)氢氧化钠与100ml甲醇的溶液中。往该生成的溶液中加117g(1当量重)4—甲氧—3—甲基—2—氯甲基吡啶盐酸盐，然后混合物在50至60℃反应3小时。减压除去溶剂后，得到的产物溶于150ml氯仿，然后冷却到一40℃。往该反应溶液中缓慢滴加间—氯过氧苯甲酸(1当量重)与氯仿的溶液，然后混合物于-40℃搅拌20分钟。40℃减压蒸除溶剂后，残留物用硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，得114g(40％)期待的产物。
熔点：94—96℃1H-NMRδ[DMSO-d6]：1.9(s，6H)，2.1(s，3H)，3.8(s，3H)，
                 4.5-4.8(dd，2H)，5.8(d，2H)，6.9(d，
                 1H)，7.2(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(d，
                 1H)，6.2(d，1H)实施例6制备2—[[(4—甲基—3—甲基)—2—吡啶基]甲基亚磺酰基]—5—(1H—吡咯—1—基)—1H—苯并咪唑钠盐
1g(2.7mmol)实施例2中制得的化合物溶入到15ml二氯甲烷中，然后往里加0.1g(2.7mmol)氢氧化钠与10ml水的溶液。混合物激烈搅拌。分离水层，用二氯甲烷洗数次，然后冷冻干燥，得到0.98g(85％)期待的化合物。
熔点：230—232℃1H-NMRδ(D2O)：2.0(s，3H)，3.9(s，3H)，4.5-4.9(dd，2H)，
             6.4(t，2H)，6.9(d，1H)，7.4(t，2H)，7.5(d，
             1H)，7.7(s，1H)，7.8(d，1H)，8.2(d，1H)实施例7制备2—[[(4—甲氧基—3甲基)—2—吡啶基]甲基亚磺酰基]—5—(1H—吡咯—1—基)—1H—苯并咪唑(化合物2)
2g(7.9mmol)2—(锂甲基亚磺酰基)—5—(1H—吡咯—1—基)苯并咪唑溶解到100ml苯中，然后加入1.25g(1当量重)2—氯—(4—甲氧基—3—甲基)吡啶。反应混合物回流2小时，滤去氯化锂。减压蒸去溶剂，得到的粗产品溶入乙酸乙酯，然后用乙醚结晶，得2.4g(84％)期待的产物。
熔点：122—123℃1H-NMRδ(DMSO-d6)：2.3(s，3H)，3.8(s，3H)，4.7-4.9(dd，
                 2H)，6.3(t，2H)，7.0(d，1H)，7.4(t，
                 2H)，7.6(d，1H)，7.7(s，1H)，7.8(d，
                 1H)，8.3(d，1H)实施例8制备2—[[(4—甲氧基—3—甲基)—2—吡啶基]甲基硫基]—5—(1H—吡咯—1—基)—1H—苯并咪唑(化合物1)。
2g(9.2mmol)4—甲氧基—3—甲基—2—硫甲基吡啶溶解到0.4g(1当量重)氢氧化钠与100ml乙醇的溶液中。往该溶液中加2g(1当量重)2—氯—5—(1H—吡咯—1—基)苯并咪唑，然后将反应混合物回流2小时。减压蒸去溶剂后，得到的产物用乙醚结晶，得2.7g(85％)期待的化合物。
熔点：191—193℃1H-NMRδ(DMSO-d6)：2.3(s，3H)，3.9(s，3H)，4.8(s，2H)，
                 6.3(t，2H)，7.0(d，1H)，7.4(t，2H)，
                 7.6(d，1H)，7.7(s，1H)，7.8(d，1H)，
                 8.3(d，1H)实施例9制备2—[[(4—甲氧基—3—甲基)—2—吡啶基]甲基硫基]—5—(1H—吡咯—1—基)—1H—苯并咪唑(化合物I)
17.3g(0.1mole)2—[[2—(4—甲氧基—3—甲基)吡啶基]甲基硫基]甲酸和21.3g(1当量重)邻—[5—(1H—吡咯—1—基)苯二胺在100ml4N盐酸中回流40分钟。反应混合物冷却后用氨水中和。该溶液用活性碳处理，然后用乙酸乙酯萃取。减压除去溶剂，残留物用乙醚结晶，得8.8g(25％)期待的化合物。
熔点：191—193℃1H-NMRδ(DMSO-d6)：2.3(s，3H)，3.9(s，3H)，4.8(s，2H)，
                 6.3(t，2H)，7.0(d，1H)，7.4(t，2H)，
                 7.6(d，1H)，7.7(s，1H)，7.8(d，1H)，
                 8.3(d，1H)
按照与上面实施例中大体相同的方法制备的化合物的理化性质描述在后面的表1和表2中。
Figure A9419191300321
                         表1
 化合物号No.    X   R1   R2      R3     R4     R5      mp(℃)   产率(％)
 化合物1    S    H    H     OCH3    CH3     H     191-193    85
 化合物2    SO    H    H     OCH3    CH3     H     122-123    80
 化合物3    SO2    H    H     OCH3    CH3     H     230-232    51
 化合物4    SO    H    H     OCH3    CH3    CH3     116-118    84
 化合物5    SO    H    H     OCH3     H    CH3      80-82    79
 化合物6    SO    H    H     CH3     H    CH3      90-92    01
 化合物7    SO    H    H     CH3     H     H      91-93    90
 化合物8    SO    H    H     OCH3     H     H        80    74
 化合物9    SO    H    H     OCH2CH3    CH3     H      96-98    78
 化合物10    SO    H    H     OCH3     H  CH2CH3     118-120    84
 化合物11    SO    H    H       H     H     H     162-164    93
 化合物12    SO    H    H       H     CH3     CH3     130-132    82
 化合物13    SO    H    H     OCH2CF3     CH3     H     156-157    88
 化合物14    SO    H    H OCH2CF2CF3     CH3     H     158-150    90
 化合物15    SO   CH3   CH3      OCH3     CH3     H      94-96    40
                          表1(续)
 化合物    X  R1     R2     R3     R4    R5    mp(℃)     产率(％)
化合物16(钠盐)   SO  H     H    OCH3    CH3    H   230-232     85
化合物17(钠盐)   SO  H     H    OCH3    CH3    H   248-250     80
化合物18(钠盐)   SO  H     H    OCH3     H   CH3   232-234     91
                        表2
化合物号                        1H-NMRδ(DMSO-d6)
   1234567 2.3(s，3H)；3.9(s，3H)；4.8(s，2H)；6.3(t，2H)；7.0(d，1H)；7.4(t，2H)；7.6(d，1H)；7.7(s，1H)；7.8(d，1H)；8.3(d，1H)2.3(s，3H)；3.8(s，3H)；4.7-4.9(dd，2H)；6.3(t，2H)；7.0(d，1H)；7.4(t，2H)；7.6(d，1H)； 7.7(s，1H)；7.8(d，1H)；8.3(d，1H)2.2(s，3H)；3.9(s，3H)；5.1(s，1H)；6.3(t，2H)；7.0(d，1H)；7.4(t，2H)；7.6(d，1H)；7.7(s，1H)；7.8(d，1H)；8.3(d，1H)2.2(d，6H)；3.7(s，3H)；4.6-4.9(dd，2H)；6.3(t，2H)；7.0(d，1H)；7.3(t，2H)；7.6(t，2H)；7.7(s，1H)；7.8(d，1H)；8.3(d，1H)2.1(s，3H)；3.7(s，3H)；4.6-4.8(dd，2H)；6.2(t，2H)；6.8(s，1H)；7.4(t，2H)；7.6(d，1H)；7.7(s，1H)；7.8(d，1H)；8.2(s，1H)2.2-2.3(d，6H)；4.5-4.8(dd，2H)；6.2(t，2H)；7.1(s，1H)；7.3(t，2H)；7.5(d，1H)；7.6(s，1H)；7.8(d，1H)；8.3(s，1H)2.4(s，3H)；4.4-4.8(dd，2H)；6.3(t，2H)；6.9(d，1H)；7.0(s，1H)；7.3(t，2H)；7.5(d，1H)；7.6(s，1H)；7.7(d，1H)；8.3(s，1H)
                          表2(续)
化合物号                        1H-NMRδ(DMsO-d6)
    891011121314 3.7(s，3H)；4.6-4.8(dd，2H)；6.3(t，2H)；6.9(s，1H)；7.0(d，1H)；7.4(t，2H)；7.6(d，1H)；7.7(s，1H)；7.8(d，1H)；8.3(d，1H)1.4(t，3H)；2.2(s，3H)；4.1(q，2H)；4.7-4.9(dd，2H)；6.3(t，2H)；7.0(d，1H)；7.4(t，2H)；7.6(d，1H)；7.7(s，1H)；7.8(d，1H)；8.3(d，1H)1.1(t，3H)；2.5(q，2H)；3.6(s，3H)；4.6-4.8(dd，2H)；6.2(t，2H)；6.8(s，1H)；7.4(t，2H)；7.5(d，1H)；7.6(s，1H)；7.7(d，1H)；8.2(s，1H)4.6-4.9(dd，2H)；6.3(t，3H)；7.3-7.4(m，3H)；7.5(d，1H)；7.6(s，1H)；7.7-7.9(m，3H)；8.5(d，1H)2.2(s，3H)；2.3(s，3H)；4.6-4.8(dd，2H)；6.2(t，2H)；7.3(t，2H)；7.4(s，1H)；7.5(s，1H)；7.6(s，1H)；7.7(d，1H)；8.3(s，1H)2.2(s，3H)；4.3(q，2H)；4.6-4.9(dd，2H)6.3(t，2H)；6.6(d，1H)；7.1(t，2H)；7.3(d，1H)；7.4(s，1H)；7.7(d，1H)；8.3(d，1H)2.2(s，3H)；4.7-4.9(dd，2H)；5.0(t，2H)；6.3(t，2H)；7.1(d，1H)；7.4(t，2H)；7.6(d，1H)；7.7(s，1H)；7.8(d，1H)；8.3(d，1H)
                          表2(续)
化合物号                            1H-NMRδ(DMSO-d6)
    1516δ(D2O)17δ(D2O)18δ(D2O) 1.9(s，6H)；2.1(s，3H)；3.8(s，3H)；4.5-4.8(dd，2H)；5.8(d，2H)；6.9(d，1H)；7.2(d，1H)；7.4(s，1H)；7.6(d，1H)；8.2(d，1H)2.0(s，3H)；3.9(s，3H)；4.5-4.9(dd，2H)；6.4(t，2H)；6.9(t，2H)；7.4(t，2H)；7.5(d，1H)；7.7(s，1H)；7.8(d，1H)；8.2(d，1H)2.0(s，3H)；3.9(s，3H)；4.4-4.9(dd，2H)；6.4(t，2H)；6.8(d，1H)；7.3(t，2H)；7.5(d，1H)；7.6(s，1H)；7.7(d，1H)；8.2(d，1H)2.1(s，3H)；3.2(s，3H)；4.6-4.9(dd，2H)；6.2(s，1H)；6.5(t，2H)；7.3(t，2H)；7.4(d，1H)；7.7(s，1H)；7.8(d，1H)
已经用不同的实验阐明了上面定义的本发明的通式(I)的化合物的抗溃疡作用，这些实验包括酶活性，抑制胃酸分泌及酸度，ED50以及类似的实验。实验方法和结果如下。药理试验试验1：抑制酶活性
用体外试验阐明了本发明的通式(I)的化合对H+/K+—TPA酶的抑制作用。
在该试验中，奥美拉唑[5—甲氧基—2—[[(4—甲氧基—3，5—二甲基—2—吡啶基]甲基]亚磺酰基]—1H—苯并咪唑]用作对照化合物。
从兔子取胃粘膜然后用超速离心机在77000×g下离心分离微粒体组分，该组分在本试验中用作H+/K+ATP酶原。60μgH+/K+ATP酶与样品(本发明的化合物)于37℃孵育5分钟，然后加入4mMATP作为底物，4mMg，20mMK+作为辅因子。然后在660nm下用分光光度计测定这样生成的无机磷的量，并转换成蛋白质的量。使酶的活性抑制50％的化合物浓度，即IC50，由3至5支含不同浓度样品化合物的试管中得到的酶活性抑制的百分值计算，计算时间Litch-ficld-Wilcoxon方法。结果描述在下面的表3中。
                              表3
化合物号       IC50(M)     化合物号No.       IC50(M)
    1     ＞4.0×10-4      11     ＞4.0×10-4
    2       2.3×10      12       8.5×10-5
    3     ＞4.0×10-4      13       1.0×10-4
    4       2.1×10-4      14     ＞4.0×10-4
    5       3.2×10-5      15       3.3×10-5
    6      ca.4.0×10-4      16       2.8×10-5
    7     ＞4.0×10-4      17       1.3×10-5
    8       9.1×10-5      18       3.8×10-5
    9       6.4×10-5    奥美拉唑      ca.1.6×10-4
    10       8.8×10-6
试验2：对胃液分泌和酸度的抑制作用(整体动物试验)
作为第二个整体动物试验，用Shay方法以大鼠进行抑制胃液分泌和酸度的试验，结果与正常对照组和奥美拉唑组对照。该特殊试验方法如下。
SD雄性大鼠(200±20g)禁食24小时，自由饮水，然后乙醚麻碎。大鼠剖腹，然后结扎幽门。被测化合物悬浮或溶于5％CMC中(羧甲基纤维素)并注射到十二指肠中。腹腔缝合后，大鼠放置5小时，然后用乙醚处死。取只大鼠的胃，收集胃液。胃液用1000×g于4℃离心10分钟，除去沉淀。胃液的量和酸度用0.02N NaOH测定PH7.0终点并计算释放的酸的总量。
结果描述在下面的表4和表5中。
                         表4
               对胃液分泌的抑制作用
  剂量(mg/kg)  动物数        体积(ml/100g体重)    抑制率(％)
  正常组     6    3.70±0.38       -
  奥美拉唑     10     6    1.68±0.30     54.49
化合物2     3     6    1.98±0.23     46.45
    10     6    1.31±0.10     64.55
    30     6    0.99±0.14     73.11
  正常组     6    2.77±0.52       -
化合物5     10     6    1.31±0.23     52.81
    30     6    0.99±0.16     64.30
  正常组     6    1.99±0.21       -
化合物6     10     6    1.42±0.24     28.85
    30     6    0.87±0.15     56.09
  正常组     6    2.35±0.26       -
化合物9     10     6    1.50±0.15     36.04
    30     6    1.14±0.12     51.46
                          表4(续)
  剂量(mg/kg)  动物数         体积(ml/100g体重)    抑制率(％)
    正常组     6    3.50±0.28       -
化合物16     3     6    2.05±0.16     41.29
    10     5    1.35±0.12     61.51
    30     5    1.17±0.20     66.61
   正常组     6    2.89±0.30       -
化合物17     3     6    1.31±0.18     54.79
    10     6    1.23±0.20     57.55
    30     6    1.15±0.15     60.38
  正常组     6    3.09±0.55       -
化合物18     3     6    2.24±0.12     27.35
    10     6    2.14±0.30     30.90
    30     6    1.53±0.19     50.42
                           表5
                     对酸度的抑制效应
  剂量(mg/kg) 动物数           体积(μEg/hr)     抑制率(％)
  正常组    6     77.88±12.26       -
  奥美拉唑     10    6     12.46±1.85     84.00
化合物2     3    6     31.09±4.10     60.08
    10    6     10.20±1.93     86.90
    30    6     5.32±3.30     93.17
  正常组    6     57.44±16.99       -
化合物5     10    6     16.89±4.06     70.60
    30    6     5.59±2.22     90.27
  正常组    6     36.46±7.97       -
化合物8     10    6     14.29±2.81     60.81
    30     6     2.92±1.42     91.99
  正常组     6     27.31±9.34       -
化合物9     10     6     11.84±3.10     56.66
    30     6     3.80±1.54     86.09
                            表5(续)
   剂量(mg/kg)   动物数          体积(μEg/hr)     抑制率(％)
    正常组     6       75.42±9.85       -
化合物16     3     6       22.59±2.88     70.05
    10     5       10.99±3.05     85.43
    30     5       1.98±1.21     97.37
    正常组     6       59.82±9.63       -
化合物17     3     6       14.94±3.02     75.02
    10     6       8.50±1.30     85.79
    30     6       6.06±3.05     89.87
    正常组     6   60.87±12.70       -
化合物18     3     6       28.37±3.44     53.39
    10     6       23.40±3.94     61.55
    30     6       15.72±3.60     74.18
从上面的测定结果可以看出，在本发明的通式(I)的化合物中，化合物2，4，5，8，9，10，12，13，15，16，17和18显示与已知抗溃疡药奥美拉唑类似的酶抑制活性或比已知抗溃疡药奥美拉唑优秀的酶抑制活性，化合物2，5，8，9，16和17显示良好的抑制胃液分泌和降低酸度的作用。尤其是已经确定即使是在比已知抗溃疡药低的剂量下本发明的通式(I)的化合物2和5对胃液分泌也有强抑制作用和高度的降低胃酸酸度作用，化合物2抑制胃液分泌的ED50为3.6mg/kg，降低酸度的ED50为1.6mg/kg。试验3：急性毒性试验
出生5周的ICR(雌雄兼用)小鼠在饲养笼中饲养1周，然后随机选择缓缓增重的小鼠用于本试验。试验动物的服药量按照4.000mg/kg的最大剂量的1.5倍确定。
被测化合物的粉未悬浮在0.5％甲基纤维素中并使用1ml注射器经口给药。服药的其它特殊条件描述于后。
Figure A9419191300461
在上面的试验中，对照组仅服用0.5％甲基纤维基。
服用被测化合物后立即观察以及在整个试验期间始终观察由被测化合物引起的小鼠的临床症状和死亡数，记录3次体重变化，即服药当天记录1次，服药后1周记录1次，以及试验的最后1天记录1次。
试验完成后所有试验小鼠都用乙醚处死，并观察由待测化合物引起的内外器官变化。
上面的试验结果表明，可以确定本发明的化合物2是一个非常安全的化合物，它的LD50为4000mg/kg或更多，不影响小鼠体重的正常变化，而且对小鼠的内外器官没有影响。
                           表6-1
                  奥美拉唑的致死率和LD50
  性别    剂量(mg/kg)                                    服药后那天的动物死亡数   死亡率     LD50(mg/kg)
 0  1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13 14
雄     0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0     0/5 4000.0＞
   1185  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0     0/5
   1778  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0     0/5
   2667  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0     0/5
   4000  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0     0/5
雌     0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0     0/5 4000.0＞
   1185  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0     0/5
   1175  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0     0/5
   2567  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0     0/5
   4000  0  1  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0     1/5
                            表6-2
                   化合物2的致死率和LD50
 性别      剂(mg/kg)                               服药后那天的动物死亡数   致死率     LD50(mg/kg)
 0  1  2  3  4  5  6  7  8  9 10  11 12  13  14
雄       0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0     0/5 4000.0＞
    1185  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0     0/5
    1778  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0     0/5
    2667  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0     0/5
    4000  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0     0/5
雌       0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0     0/5 40000＞
    1185  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0     0/5
    1178  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0     0/5
    2667  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0     0/5
    4000  0  1  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0     1/5

Claims (10)

1.下面的通式(I)的化合物以及它们的盐，其中
Figure A9419191300021
X为S、SO或SO2，R1和R2各自独立为氢或烷基，R3为氢，C1—C8烷基，—SR6，—N(R7)2，1—哌啶基，4—吗啉基，4—甲基哌嗪—1—基，1—吡咯烷基，—OR6或者—O(CH2)m—Z，其中R6为C1—C4烷基，C2—C4烯基，C3—C10环烷基，C2—C5氟烷基，或苯基或苄基，它们均可独立地被1个或多个卤素或卤素随意取代的C1—C4烷基或烷氧基取代，R7为氢或C1—C5烷基，Z为—O(CH2)P—OR8，—O(CH2)q—R9或—O(CH2)rO(CH2)s—OR10，其中p和q各自独立地为1至3的整数，r和s各自独立为1至5的整数，R8为氢，低级烷基，芳基或芳烷基，R9为氢，烷氧羰基，芳基或杂芳基，R10为氢或低级烷基，m为2至10的整数，
R4和R5各自独立为氢或C1—C5烷基，或当R4和R5通过碳原子一块瑟吡啶环连接成环时，R4和R3或R3和R5为—CH＝CH—CH＝CH—，—O(CH2)n—，—O(CH2)nO—，—CH2(CH2)n—，或—OCH＝CH—，其中n为1至4的整数。
2.权利要求1定义的通式(I)的化合物，其中X为S、SO或SO2，
R1和R2各自独立为氢或甲基，
R3为氢，C1—C8烷基，—SR6，—N(R7)2，1—哌啶基，4—吗啉基，4—甲基哌嗪—1—基，1—吡咯烷基，—OR6，或—O(CH2)m—Z，其中
R6为C1—C4烷基，C3—C4烯基，C1—C4烷基随意取代的C3—C10环烷基，含3至8个氟原子的C2—C5氟烷基，或苯基或苄基，它们独立被1个或多个卤素或卤素随意取代的C1—C4烷基或烷氧基取代，
R7为氢或C1—C4烷基，
Z为—O(CH2)P—OR8，—O(CH2)q—R9，或—O(CH2)rO(CH2)s—OR，其中p和q各自独立为1至3的整数，
r和s各自独立为1至5的整数，
R8为氢，低级烷基，芳基或芳烷基，
R9为氢，烷氧羰基，芳基或杂芳基，
R10为氢或低级烷基，
m为2至10的整数，
R4和R5各自独立为氢，或C1—C5烷基，或当R4和R5通过碳原子一块连接到吡啶环上成环时，R4和R3或R3和R5为—CH＝CH—CH＝CH—，—O(CH2)n—，—CH2(CH2)n—或—OCH＝CH—，其中n为2至4的整数，而且氧原子必须出现在R3位置。
3.权利要求2定义的通式(I)的化合物，其中X为S，SO或SO2，
R1和R2各自独立为氢或甲基，
R3为氢，甲基，甲氧基，乙氧基，2，2，2—三氟乙氧基，或3，3，3，2，2—五氟丙氧基，R4为氢或甲基，R5为氢，甲基或乙基，
4.权利要求1定义的通式(I)的化合物，其中X为SO，R1和R2各自独立为氢，R3为甲氧基或乙氧基，R4和R5各自独立为氢，甲基或乙基。
5.权利要求1定义的通式(I)的化合物的制备方法，该方法的特点是，(a)通式(II)的化合物，其中R1和R2按权利要求1
Figure A9419191300051
定义，与通式(III)的化合物，其中R3，R4和R5按
Figure A9419191300052
权利要求1定义，Y为卤素，酯化的羟基或酰氧基，在碱存在下在有机溶剂中反应，或(b)通式(III)的化合物，其中R1和R2按权利要求1
Figure A9419191300061
定义，t为1或2，M为碱金属，与通式(V)的化合物反应，在通式(V)中R3，R4和R5按权利要求1定义，反应，(c)通式(VI)的化合物，其中R1和R2按权利要求1定义，与通式(VII)的化合物反应，通式(VII)中R3，R4和R5按
Figure A9419191300071
权利要求1定义，(d)通式(VIII)的化合物，其中R1和R2按权利要求
Figure A9419191300072
1定义，与通式(IX)的化合物，其中R3，R4和R5 按权利要求1定义，在极性溶剂中强酸存在下反应。
6.权利要求5的方法，特点是(a)项下通式(II)的化合物与通式(III)的化合物的反应在0℃至150℃进行。
7.权利要求5的方法，特点是反应产物进一步氧化。
8.权利要求7的方法，特点是氧化反应在-70℃至所用的溶剂的沸点温度下进行。
9.权利要求5的方法，特点是(b)项下通式(IV)的化合物与通式(V)的化合物的反应在0℃至120℃下进行。
10.抗溃疡组合物，该组合物含有效量的通式(I)
Figure A9419191300081
的化合物作为活性组分，其中X，R1，R2，R3，R4和R5按权利要求I的通式(I)的化合物定义，还含有可以药用的载体，辅料或赋型剂。
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