CN101687849B - 艾普拉唑溶剂化物的晶形 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及艾普拉唑,2[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶)-甲基]磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)的1H-苯并咪唑的各种溶剂化物的晶形。本发明还涉及抑制胃酸分泌的药物组合物,其包括足以抑制胃酸分泌的有效量的本发明的艾普拉唑水合物晶体,以及药学可用载体。本发明还提供治疗各种酸相关胃肠(GI)失调的方法。
Description
优先权申明
本申请主张享有依据美国法典35条119(e)款的临时申请No.60/877,608(提交于2006年12月29日)和No.60/887,499(提交于2007年1月31日)的权益,上述两项临时申请在此都以全文引用的方式并入。
技术领域
本发明涉及艾普拉唑,2[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶)-甲基]磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)的1H-苯并咪唑(2[[(4-memoxy~3-methyl-2-pyridinyl)-methyl]sulfinyl]-5-(1H-pyrrol-l-y1)1H-Benzimidazole)),一种具有一手性硫原子的取代苯并咪唑。更特别的,本发明涉及艾普拉唑溶剂化物的晶形。艾普拉唑是一种质子泵抑制剂(proton pump inhibitor),广泛用于各种酸相关肠胃失调的治疗。
背景技术
自19世纪80年代末引入质子泵抑制剂以来,包括胃食管反流病(GERD)、消化道溃疡、十二指肠综合症(ZES)、溃疡、以及非甾体抗炎药(NSAID)诱发胃病的各种酸相关肠胃(GI)失调的治疗水平有所提高。GERD包括三类疾病:非糜烂性反流病(NERD),糜烂性食道炎和巴雷特食管(Barrett′s esophagus)。ZES是由于胰腺的胃泌素分泌肿瘤刺激胃的酸分泌细胞进行最大量分泌而引发的疾病。质子泵抑制剂也被用来治疗诸如十二指肠、胃、以及非甾体抗炎药(NSAID)相关性胃/十二指肠的溃疡。
作为抑制分泌(antisecretory)药物,质子泵抑制剂是目前建议的一线治疗方法,被视为是比其他方法更有效的治疗方法。一般,质子泵抑制剂可比组胺类H2-受体阻滞剂更好地抑制胃酸。一般认为,胃酸相关失调的病人施用质子泵抑制剂后,将提高他们的生活质量,生产力和总体生活质量。
质子泵抑制剂也用于治疗GERD的外食管表现(哮喘,声音嘶哑,慢性咳嗽,非心脏胸痛),并与抗生素联用根治幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)。胃食管反流病的治疗目标有三个方面:迅速和持续的症状控制;愈合受损食管黏膜和预防GERD相关的并发症(包括形成狭窄,巴雷特食管和/或腺癌)。用质子泵抑制剂的药物治疗是快速和长期治疗GERD的基础。质子泵抑制剂能够有效缓解症状并治疗食管炎,同时维持长期缓解(remission)。
虽然治疗功效是治疗剂的首要关注点,但备选药物的固态形式,以及盐形式也对其发展非常重要。每种备选药物的固态形式(晶体或无定形)都具有不同的物理和化学性质,例如,溶解度,稳定性,或重现性(the ability to be reproduced)。这些性质会影响最终的药物剂型,生产流程的优化,和药物在体内的吸收。此外,找到最适当的形式可为进一步的药物开发缩短周期和降低成本。
获取大量纯晶体,无定形或甚至其他非晶形式对药物开发极为有益。这样能够更好地表征备选药物的化学和物理性质,从而可以结合治疗效果和相对易于制备的最优组合识别该形式。固态晶形可能比非晶具有更有利的药学效果,或更易于制备,并具有更好的储存稳定性。
备选药物的固态物理性质也会影响将其作为药学活性成分,以及其药物组合物的药剂形式的选择,如制粉前后的固体的流动性就是这种性质。流动性影响了将其制备为药物组合物的处理难易程度。当粉碎后的化合物的颗粒不能容易地相互流动,剂型专家必须考虑到这一事实,在发展片剂或胶囊剂时可能需要使用助流剂(glidant),如硅胶、滑石粉,淀粉或三钙磷酸盐(tribasic calcium phosphate)。药物化合物的另一个重要的固态性质是其在液体流体中的溶出速率(dissolution rate dissolution rate)。由于活性成分在病人胃肠流体中的溶出率会影响口服活性成分到达患者血流的速率,因此它可能影响治疗效果。
在化学合成诸如艾普拉唑的备选药物时,中间体的制备和多余的副产品或杂质的去除可在较初始的步骤进行。通常引入过滤,分离,和/或纯化步骤来去除多余的副产品或杂质。在制备过程中加入这类步骤不仅增加成本,而且会降低合成的总体收率。在多步骤合成中,备选药物具有晶体中间体或溶剂化物晶体可以解决这些问题。备选药物的晶体中间体或溶剂化物晶体具有一定的优势——高纯度中间体可以减少其他纯化步骤,降低合成工艺的成本。在合成中,在将其转化为实际的药物产品前,这种晶体化合物提供了一个合成过程中能够获得理想纯度的焦点(focal point)。
这些实用的物理性质由化合物的特定固态形式的性质决定,如晶体化合物的晶胞(unit cell)中分子的构造和取向。晶形往往与无定形,非晶形或其他多态形具有不同的热行为(Thermal behavior)特征。在实验室中,热行为通过诸如毛细管熔点(capillary melting point),热重分析(TG)和差示扫描量热法(DSC)的方法来测定,并区别不同的多态形(polymorphic forms)。一种具体的固态形式一般具有独特的晶体及光谱特性,可通过粉末X射线衍射(XRPD),单晶X射线晶体学,以及红外光谱等技术进行检测。
发明概述
本发明涉及艾普拉唑,2[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶)-甲基]磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)的1H-苯并咪唑溶剂化物的晶形。晶形能够以非溶剂化晶体形式或根据其形式,以溶剂化晶体的形式出现,这是本领域技术人员的公知常识,公开了晶形C、D、G和K,它们是艾普拉唑分别和溶剂1,4-二氧六环(1,4-dioxane),四氢呋喃(THF),甲醇和水的溶剂化晶体。
本发明还涉及抑制胃酸分泌,包含本发明的抑制胃酸分泌有效量的艾普拉唑外消旋水合物,以及药学可用载体的药物组合物。该发明还提供如上所述的各种酸相关性胃肠疾病的治疗方法。
附图说明
图1是1,4-二氧六环/外消旋艾普拉唑半溶剂化物晶体,晶形C的XRPD图;
图2是1,4-二氧六环/外消旋艾普拉唑半溶剂化物晶体,晶形C的TGA热分析图;
图3是1,4-二氧六环/外消旋艾普拉唑半溶剂化物晶体,晶形C的DSC热分析图;
图4是1,4-二氧六环/外消旋艾普拉唑半溶剂化物晶体,晶形C的溶液状态质子核磁共振(NMR)图谱;
图5是1,4-二氧六环/外消旋艾普拉唑半溶剂化物晶体,晶形C的红外(IR)光谱;
图6是1,4-二氧六环/外消旋艾普拉唑半溶剂化物晶体,晶形C的拉曼(RAMAN)光谱;
图7是1,4-二氧六环/外消旋艾普拉唑半溶剂化物晶体,晶形C的DVS等温曲线;
图8是THF/外消旋艾普拉唑半溶剂化物晶体,晶形D的XRPD图;
图9是THF/外消旋艾普拉唑半溶剂化物晶体,晶形D的TGA热分析图;
图10是THF/外消旋艾普拉唑半溶剂化物晶体,晶形D的DSC热分析图;
图11是THF/外消旋艾普拉唑半溶剂化物晶体,晶形D的溶液状态质子核磁共振(NMR)图谱;
图12是THF/外消旋艾普拉唑半溶剂化物晶体,晶形D的红外(IR)光谱;
图13是THF/外消旋艾普拉唑半溶剂化物晶体,晶形D的拉曼(RAMAN)光谱;
图14是THF/外消旋艾普拉唑半溶剂化物晶体,晶形D的DVS等温曲线;
图15是甲醇/外消旋艾普拉唑半溶剂化物晶体,晶形G的XRPD图;
图16是甲醇/外消旋艾普拉唑半溶剂化物晶体,晶形G的DSC热分析图;
图17是甲醇/外消旋艾普拉唑半溶剂化物晶体,晶形G在CD2Cl2.中的质子核磁共振(NMR)图谱;
图18是甲醇/外消旋艾普拉唑半溶剂化物晶体,晶形G在.DMSO-d6中的质子核磁共振(NMR)图谱;
图19是甲醇/外消旋艾普拉唑半溶剂化物晶体,晶形G的DVS等温曲线;
图20是甲醇/外消旋艾普拉唑半溶剂化物晶体,晶形G和艾普拉唑非溶剂化物晶体,晶形I的初始XPRD图的比较;
图21是外消旋艾普拉唑水合物晶体,晶形K的XRPD图谱;
发明详述
艾普拉唑,2[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶)-甲基]磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)1H-苯并咪唑,是一种取代苯并咪唑,可作为质子泵抑制剂。艾普拉唑能够通过抑制氢-钾三磷酸腺苷酶(H+K+-ATP酶)(质子泵)的机制选择性地和不可逆转地抑制胃酸分泌。通过与酶的邻近的半胱氨酸(accessible cysteines)形成二硫共价键,质子泵发生抑制。艾普拉唑具有持续的起效时间,即使从血浆中消除,也可以保持起效。见美国专利No.5,703,097和No.6,280,773,它们都在此作为参考并入。
艾普拉唑的经验式为C19H18N4O2S,分子量为366.44道尔顿。艾普拉唑是手性分子,具有以下结构式(I):
与所有质子泵抑制剂一样,艾普拉唑具有手性硫原子,S*的独有特点。这可以用如下手性硫原子的孤对电子来描述,该手性硫原子在立体异构体占据一个位置,如下所示:
(-)-S-艾普拉唑的绝对构型通过单晶结构测定法进行测定,如下所示。见同时待审的美国专利申请:Brackett等的序列号为No.11/966,808,题目为“对映体艾普拉唑的固态形式”,2007年12月28日提交的专利申请,其在此全文引用。
因此,它的补充对映体是(+)-R-艾普拉唑,如下所示:
手性分子是药剂师的公知常识,它存在于互为镜像的两个镜像对映体(enantiomorphic form)中,与左手和右手互为镜像,且不能相互重叠一样,手性分子的对映体也不能相互重叠。分子的唯一区别是连接在手性中心的基团在三维空间排布。除了偏振光平面的旋光度,对映体的物理性质是相同的,偏振光的旋光度能够使本领域技术人员确定手性材料是否是纯的对映体。
按照定义,固态的纯的对映体材料(也称为纯对映体材料)由单一对映体组成,并与外消旋化合物相比,具有非常不同的性质,尤其是在晶体形式更是如此。外消旋物可结晶为整体(其中两种对映体形成均一的纯对映体的镜像晶体),外消旋化合物(其中两种对映体共生并占据晶体中的特定位置),或固溶体(对映体随机分布在晶体中)。固态可采用各种物理性质来表征,如溶解度、熔点、X-射线粉末衍射、固体NMR、拉曼和红外光谱。
本发明的外消旋艾普拉唑溶剂化物的固态形式被命名为晶形C,D,G和K,以下实例将描述各种本发明的外消旋艾普拉唑溶剂化物的晶形。通过比较其各自的光谱,如XRPD峰,可识别或表征消旋艾普拉唑溶剂化物的不同的晶形。质子NMR光谱可用于显示每一种艾普拉唑晶形与原材料化学上相同。以下实例还提供了各种晶形的附加数据,其可以用于识别每种出现在以下实例的晶形。在此公开的每种晶形与其他晶形相比,都具有一定的优势,例如,利于某一剂型或制备方法,或作为中间体。
术语“外消旋”或“外消旋物”是指两种不论其物理状态的艾普拉唑对映体的1∶1的混合物。只要对映体的体积组分保持1∶1,艾普拉唑外消旋混合物可以由单一的晶体组成,该晶体可以是纯对映体或R和S对映体的比例为诸如90/10,10/90,86/14,14/86,70/30,30/70,50/50,以及在此范围的其他比例。
每种本发明的外消旋艾普拉唑溶剂化物的晶形为基本纯或基本没有其他的晶形或无定形外消旋艾普拉唑和其他杂质,在本文中,“基本纯”是指包含小于15%的其他晶形或无定形的外消旋艾普拉唑溶剂化物的特定晶形,纯度最好是小于10%,优选小于5%,更优选小于2%,最优选1%,甚至优选小于0.5%。术语“基本纯”也是指包含小于3%其他杂质的外消旋艾普拉唑晶形,优选小于2%,更优选小于1%,甚至优选小于0.5%。
溶剂化物的晶形中,溶剂分子包含在化合物的晶格中,溶剂化物可化学计量或非化学计量。化学计量的溶剂化物具有溶剂分子相对于化合物分子的固定比例,这通常是由于溶剂和化合物分子之间的键的相互作用。非化学计量溶剂化物中,溶剂相对于化合物分子不以固定比例出现且有变化。非化学计量溶剂化物中,溶剂通常出现在晶格的空位和通道处,这种非化学计量溶剂化物通常称为“通道溶剂化物”。
大块外消旋艾普拉唑与1,4-二氧六环、THF、甲醇和水形成溶剂化物晶体,这些溶剂化物晶体,本发明的主题,包括1,4-二氧六环/消旋艾普拉唑溶剂化物晶体晶形C、THF/外消旋艾普拉唑溶剂化物晶体晶形D、甲醇/外消旋艾普拉唑溶剂化物晶体晶形G,以及外消旋艾普拉唑水合物晶体晶形K。
虽然1,4-二氧六环、THF、甲醇溶剂化物不适用于治疗各种酸相关胃肠(GI)失调,但它们为高纯形式,经过脱溶剂后可生产出高纯艾普拉唑而不含有其他有害杂质。例如,当甲醇溶剂化物晶形G脱除溶剂后,可生产出如在此全文引用的同时待审的美国专利申请:Brackett等于2007年12月28日提交的序列号为11/966,808,题目为“外消旋艾普拉唑的固态形式”的专利申请中所述的艾普拉唑晶体晶形I。由于水合物通常用作活性药物成分,晶形K是本发明的优选实施方式。化合物的溶剂化物形式也可用于合成过程中分离纯化物的点。由于溶剂化物是在该溶剂化物的溶剂中溶解最小的可溶形式,因此提高化合物和其在特定溶剂中的溶剂化物的产量可提高化合物在溶剂中的回收率。
药物组合物及方法
艾普拉唑可广泛用于抑制包括人类在内的哺乳动物的胃酸分泌,以及提供胃肠细胞保护作用。在更为普遍的意义来说,艾普拉唑可用于预防和治疗哺乳动物包括诸如胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡的胃肠炎性疾病。如上所述,这些GI失调包括诸如胃食管反流病(GERD)、消化道溃疡、十二指肠综合症(ZES)、溃疡、以及非甾体抗炎药(NSAID)诱发胃病。艾普拉唑也可用于预防和治疗其他需要细胞保护和/或胃分泌抑制作用的胃肠失调,例如胃泌素瘤患者,急性上消化道出血患者,以及有长期过度饮酒史的患者。
对艾普拉唑的第一阶段临床研究结果说明了其在剂量研究中,胃酸抑制作用可起效24小时。在对艾普拉唑的第二阶段临床研究中,结果说明在剂量研究中,艾普拉唑可缓解酸相关失调患者的症状,促进酸相关胃和十二指肠溃疡的快速愈合。
因此,本发明涉及抑制胃酸分泌的药物组合物,其包括抑制胃酸分泌的有效量的本发明的消旋艾普拉唑水合物晶体晶形K,以及药学可接受载体。以下详述药物组合物。
本发明还涉及治疗如上面所述的各种酸相关性胃肠炎性疾病和失调,并提供胃肠细胞保护。本发明提供了一种抑制胃酸分泌的方法,其通过对哺乳动物施用有效量的抑制胃酸分泌的本发明的外消旋艾普拉唑水合物晶体晶形K,或含有该物质的药物组合物来实现。本发明还提供了一种用于治疗哺乳动物的胃肠道炎性疾病的方法,其通过对哺乳动物施用有效量的治疗胃肠炎症的本发明的外消旋艾普拉唑水合物晶体晶形K,或含有该物质的药物组合物来实现。该发明还提供了一种为哺乳动物提供胃肠细胞保护的方法,其通过对哺乳动物施用有效量的提供胃肠保护的本发明的消旋外艾普拉唑水合物晶体晶形K,或含有该物质的药物组合物来实现。
本发明涉及含有治疗有效量的本发明的外消旋艾普拉唑水合物晶体晶形K,以及药学可用载体(也称为药学可用赋形剂)的药物组合物。该药物组合物还可以包含外消旋艾普拉唑晶形的混合物。如上所述,外消旋艾普拉唑水合物晶体晶形K适合于治疗各种酸相关性胃肠紊乱。用于治疗这些疾病和失调的药物组合物含有治疗有效量的本发明的外消旋艾普拉唑水合物晶体晶形K,来抑制胃分泌,适当治疗特定疾病或失调的患者。
抑制胃酸分泌的治疗有效量的外消旋艾普拉唑水合物晶体晶形K”(这里讨论的关于药物组合物)是指数量足以抑制或减少胃液分泌,从而来治疗,即减少影响,抑制或预防各种酸相关性胃肠(GI)失调和/或提供胃肠细胞保护。对特定患者的治疗所需的实际量取决于多种因素,包括正在接受治疗的失调及其严重程度;采用的具体药物组合物;年龄,体重,健康状况,性别和病人的饮食;给药方式;给药时间;给药途径;本发明外消旋艾普拉唑晶形的代谢率;治疗时间;与其他药物的组合使用或采用特定化合物配合使用;以及其他医疗领域公知的因素。这些因素在Goodman和Gilman的“ThePharmacological Basis of Therapeutics”第十版(A.Gilman,J.Hardmanand L.Limbird,eds.,McGraw-Hill出版)155-173(2001)中有所探讨,其在此处纳入供参考。
依赖于受试者何时进食并何时给药,外消旋艾普拉唑的晶形的吸收会发生改变。吸收率还依赖于饮食的种类,特别是饮食中是否有大量脂肪。这些因素,以及其他本领域技术人员公知的因素可以影响质子泵抑制剂的吸收,并因此影响外消旋艾普拉唑溶剂化物的晶形抑制胃酸分泌的功效。已经发现在进食状态或约五分钟前进食过高脂肪餐的状态给药时,与在禁食状态给药时相比,外消旋艾普拉唑溶剂化物晶形的吸收会延迟,生物利用率会增加。当在约一小时之前进食过高脂肪餐状态给药时,外消旋艾普拉唑的晶形与在禁食状态给药时发挥相似的作用。这项发现与对其他质子泵抑制剂的片剂进行的类似研究的结果一致。
根据药物组合物的种类,药学可用载体可选择本技术公知载体中的任意一个或组合。根据药物的形式和希望用于给药的方法,选择药学上可用载体。对于本发明的药物组合物,即含有本发明外消旋艾普拉唑的晶形的组合物,载体将会选择可以维持本发明外消旋艾普拉唑水合物晶形K的载体,换句话说,载体不会在实质上改变本发明的外消旋艾普拉唑水合物的晶形K,也不能与本发明的外消旋艾普拉唑水合物的晶形K不相容,如产生任何不希望的生物效应或与药物组合物的任何其他组分产生有害的相互作用。
本发明的药物组合物优选配制成单位剂型(unit dosage form),以便于给药管理和剂量的均一。“单位剂型”是指适于治疗患者的物理离散单元,但可以理解为,本发明的外消旋艾普拉唑水合物的晶形的每日剂量的总数和它的依照本发明的药物组合物将取决于主治医师在合理的医学判定范畴内作出的决定。
管理组合物的剂量是所希望的,其中外消旋艾普拉唑溶剂化物的晶形从剂型中释放为第一和第二剂量,其中第一和第二剂量中都包含有足以将血液中的水平增加至希望浓度的外消旋艾普拉唑溶剂化物的晶形。可达到此目的的适当剂型在PCT公开申请No.WO2006/009602中公开,其全文被参考引用。
由于本发明的外消旋艾普拉唑水合物晶体晶形K在制备过程中非常易于保持,因此本发明的药物组合优选固体剂型。优选口服的固体剂型,包括胶囊、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在固体剂型中,活性化合物与至少一种惰性药学可用载体(也称为药学可用赋形剂)混合,固体剂型可包括一种或多种本领域公知的药用载体/赋形剂,如包括:a)填料或填充剂,如淀粉、乳糖、一水合乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、柠檬酸钠、磷酸二钙和硅酸;b)粘合剂,如羧甲基纤维素、微晶纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidinone)、蔗糖和阿拉伯胶;c)湿润剂,如甘油;d)崩解剂,如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、褐藻酸、特定的硅酸盐、羟基淀粉乙酸钠和碳酸钠;e)阻溶剂,如石蜡;f)促吸收剂,如季铵化合物;g)润湿剂,如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;h)吸收剂,如高岭土和膨润土;i)润滑剂,如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、氢氧化镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠;和j)助流剂,如胶体二氧化硅。固体剂型还可以包含缓冲剂。它们也可以可选地包含遮光剂,还可以是唯一的、优选的在肠道某一部分释放活性成分和/或可选择性的延迟释放活性成分的组合物。雷明顿药物科学(Remington′s PharmaceuticalSciences),第十六版,E.W.Martin(马克出版公司,Mack PublishingCo.,Easton,Pa.,1980),其全文参考引用,公开了多种用于配制药物组合物的载体以及其公知的制备方法。本发明的药物组合物的固体剂型还可以用外衣和壳制备,如肠溶衣和其他药物制剂技术中常见的外衣,包括为了延长活性药物成分(API)的释放而设计的剂型和外衣。例如,美国专利No.6,605,303,其在此参考引用,描述了质子泵抑制剂奥梅普拉佐耳(omeprazole)的口服缓释剂型,因此,固体剂型可以是延长或延迟释放的剂型。示例的延迟释放片剂剂型在美国专利申请No.11/966,868的实施例8中描述。
本发明的外消旋艾普拉唑水合物晶体晶形K也可以与上述的一种或多种载体形成固体微胶囊形式,本发明的外消旋艾普拉唑水合物晶体的晶形K的微胶囊形式也可与诸如乳糖或牛奶乳糖以及高分子量聚乙二醇及类似物的载体,用作明胶填充的软胶囊和硬胶囊。
本发明还提供治疗上述的胃肠(GI)紊乱的方法。本发明的外消旋艾普拉唑水合物晶体晶形K以及包含它们的药物组合物,可以以任意量、药物组合物的任意形式和任意治疗有效的途径给药。如本领域技术人员所熟知,经过与适当的药学上可接受的载体配制成需要的剂量后,本发明的药物组合物可以根据治疗的部位和严重程度,以下述方式施用于人或其他动物:口服、直肠给药、非肠道给药、静脉内给药、胞内给药、阴道给药、腹膜给药、表面给药(通过粉末、软膏或点滴),如口服或鼻喷法的腔内给药,或类似方法。如上所述,当通过这些途径中的一种施用本发明的药物组合物时,该药物组合物含有本发明的外消旋艾普拉唑水合物晶形K。通常优选口服片剂或胶囊剂。
在特定的实施方式中,本发明的外消旋艾普拉唑水合物晶体晶形K可以每日约0.001mg/kg至约50mg/kg患者体重的剂量水平给药,或以约0.01mg/kg至约25mg/kg,或以约0.1mg/kg至约10mg/kg,一天一次或多次,以获得理想的治疗效果。为受试者施用小于0.001mg/kg或大于50mg/kg(如50-100mg/kg)的剂量也是可以理解的。对于延长释放的剂型,剂量可以从约5mg至约80mg,优选约10mg至约50mg艾普拉唑,更优选约20mg至约40mg。
具体实施方式
实施例1描述了艾普拉唑晶形A的制备。实施例2-4描述和表征了本发明的四种艾普拉唑溶剂化物的晶形C、D、G和K。这些固态形式可通过各种方法表征,各方法描述如下:
差示扫描量热法(DSC):在热分析(TA)设备差示扫描量热计2920上进行该分析。设备以铟作为对照物质校准。将样品放入铝制的DSC坩埚,并精确地记录重量。样品单元在25℃下达到平衡后,在氮气吹扫下按10℃/min的速率加热直到终温350.0℃。每个单独样品的特定的加热速率和坩埚形状在注释部分都已经指明,使用无褶(NC)坩埚。
蒸汽吸附/解吸动力曲线(DVS):在VTI SGA100湿度平衡系统收集数据。对于等温吸附线,吸附范围从5到95%相对湿度(RH),解吸范围从95到5%RH,以10%RH的增量来进行分析。样品在分析前不用干燥。用于分析的平衡标准是在最大平衡时间3小时中5分钟内的重量变化小于0.0100%,如果重量标准不符合,样品的初始含水量数据不能被修正。
IR光谱:红外光谱是在Magna-IR傅里叶变换红外线(FT-IR)光谱仪(Thermo Nicolet)上获得的,其装配有Ever-Glo中/远红外线光源、溴化钾(KBr)分光镜扩充域、和氘化硫酸三甘肽(DTGS)检测器。衰减全反射(ATR)附件(ThunderdomeTM,ThermoSpectra-Tech)和锗(Ge)晶体一起用于获取数据。光谱表示为在光谱分辨率4cm-1下收集256共增扫描。背景数据设置是利用纯锗晶体获得的。Log 1/R(R=反射比)光谱是取这两个数据设置相互对比的比例获得的。用聚苯乙烯进行波长校正。
NMR分析:样品以实例指明的溶剂制备成用于NMR光谱图的5-50mg溶液。光谱在INOVA-400光谱仪上获得。光谱是在表1所示的采集参数下获得的。
NMR分析:样品以实例指明的溶剂制备成用于NMR光谱图的5-50mg溶液。光谱在INOVA-400光谱仪上获得。光谱是在表1所示的采集参数下获得的。
表1 1H NMR采集参数
溶剂: CD2Cl2,DMSOd6
温度: 室温
旋转速率:20Hz
脉冲序列:s2pu1
延迟松弛:5秒
脉冲宽度:7.0-8.4μs
谱宽: 6400-7000Hz
扫描: 40
采集点: 32000-35000
数据处理:
谱线宽化:0.2Hz
热重分析(TG):在TA设备2950热重分析仪上进行分析。校正标准是镍和阿卢梅尔镍合金(AlumelTM)。将样品置于铝制的样品坩埚中插入到TG炉,样品直接从室温开始,在氮气流中以10℃/min的速率被加热到终温350℃。
X射线粉末衍射(XRPD):采用配置有2θ范围为120°的曲线位置灵敏检测器的Inel XRG-3000衍射仪获得XRPD图。利用Cu Ka反射从约4°2θ开始,以0.03°2θ的分辨率收集实时数据。管电压(tube voltage)和电流(amperage)分别设置为40Kv和30mA,样品运行5或15分钟。图谱都从2.5(2θ)显示到40°2θ,以便于直接比较谱图。将样品载入薄壁玻璃毛细管以制备分析样品。各毛细管架在被驱动的测角仪头上,以使毛细管在数据采集期间旋转。仪器每日用硅参照标准进行校正。
XRPD寻峰方法:任何由Inel仪器生成的XRPD文件都可采用File Monkey version 3.0.4转化为Shimadzu原文件。Shimadzu原文件可通过Shimadzu XRD-6000版本4.1软件处理以自动找到峰值。“峰值”是指峰强度曲线的最大强度。寻峰所用的参数以数据的参数设置显示。以下过程用于Shimadzu XRD-6000″Basic Process″version 2.6的算法:1)平滑所有谱图;2)去除背景干扰获得净值,峰的相对强度;3)在所有的谱图中从Cu K alpha2(1.5444波长)峰值中减去50%Cu K alpha(1.5406)峰强度
各表将列出利用上述寻峰方法选取的各晶形的XRPD峰值。峰值以角度2θ±0.2°2θ.来示出,I/Io是相对强度。下表列出的各晶形的峰值显示了衍射图中可见的峰值,只列出I/Io大于3的峰值,峰值大致表征了为每种晶形设定的特征峰。标示出的峰(Shaded entries)表征了相对强度大于或等于10的特征峰。
实施例1外消旋艾普拉唑晶体A晶形的制备
3% NH4OH/氰化甲烷(MeCN)(6.00kg,15.0份)装入烧瓶中,调节温度至5℃(2-8℃),加入艾普拉唑粗品(0.400kg),搅拌1小时,滤去滤液,滤饼用3% NH4OH/MeCN(2×0.400kg,2×1.00份)漂洗。
将滤饼装入烧瓶,然后加入0.5% NH4OH/EtOH(0.200kg,0.500份)并在20-25℃下减压浓缩,直到没有馏出物。向烧瓶中加入0.5%NH4OH/EtOH(1.00kg,2.50份),再加入二氯甲烷(2.40kg,6.00份)。得到的溶液在20-25℃下减压浓缩至ca.1.0L(2.50体积)。加入0.5%NH4OH/EtOH(1.20kg,3.00份),混合物在20-25℃下减压浓缩至ca.1.2L(3.00体积)。再加入0.5%NH4OH/EtOH(0.200kg,0.500份),调节至5℃(2-8℃),搅拌45分钟。滤去滤液后用0.5%NH4OH/EtOH(0.200kg,0.500份),EtOH(0.200kg,0.500份)以及MTBE(2×0.200kg,2×0.500份)漂洗。滤饼抽滤干燥(pull-dried)2小时,再在最高温度53℃条件下真空干燥92小时,外消旋艾普拉唑晶体晶形A的收率:0.338kg(85%),粒径大小:206。
实施例2外消旋1,4-二氧六环/艾普拉唑半溶剂化晶体晶形C的制备和表征
将外消旋艾普拉唑A晶形饱和的含有7ml 1,4-二氧六环和10μL三乙胺(TEA,用于稳定溶液中的艾普拉唑)的溶液,以过量固体超声处理约3分钟,用0.2微米的尼龙滤膜过滤,所得的滤液置于玻璃小瓶中。将小瓶盖好,置于冰箱中。约6天后用倾析法收集,得到的白色固体置于空气中室温干燥得到C晶形。
采用Inel XRG-3000衍射仪获得溶剂化艾普拉唑晶形C的XPRD图,数据处理条件见表2,图1显示了1,4-二氧六环/艾普拉唑半溶剂化晶体晶形C的XPRD图,表3记录了从XPRD图识别的峰。
表2晶形C的XPRD数据处理条件
平滑平滑点 | [AUTO]=47 |
去除背景干扰进样点重复次数 | [AUTO]=13=30 |
KaI-a2分离KaI a2比例 | [MANUAL]=50.0(%) |
寻峰微分点 | [AUTO]=13 |
FWHM阀值强度阀值FWHM比例(n-1)/n | =0.050(度)=30(par mil)=2 |
系统数据纠错:精确峰值修正: | [NO][NO] |
表3晶形C的XRPD峰值
位置 I/Io(°2θ±0.2°2θ) |
7.2 34 |
8.3 10 |
10.3 4 |
11.7 8 |
13.3 23 |
14.5 42 |
15.7 13 |
16.5 30 |
17.6 12 |
18.9 12 |
19.5 39 |
20.1 48 |
21.3 100 |
22.2 56 |
22.8 32 |
23.6 17 |
24.1 12 |
25.4 13 |
26.3 10 |
27.2 45 |
28.1 33 |
29.3 19 |
29.9 12 |
31.0 5 |
32.7 6 |
33.4 8 |
34.5 5 |
图2是1,4-二氧六环/消旋艾普拉唑半溶剂化晶体晶形C的TG热重图,样品在100℃显示失重12.8%。
图3是1,4-二氧六环/消旋艾普拉唑半溶剂化晶体晶形C的DSC热分析图,吸热起始点为94℃(最大111℃)。
图4是1,4-二氧六环/艾普拉唑半溶剂化晶体晶形C在CD2Cl2中的溶液状态质子NMR谱图。在约3.65ppm的峰是1,4-二氧六环,整体对应于~0.5摩尔1,4-二氧六环,因此,溶液状态质子NMR谱图显示晶形C中艾普拉唑与1,4-二氧六环的摩尔比约为1∶0.5。因此晶形C可被认为是1,4-二氧六环/艾普拉唑半溶剂化晶体。质子NMR谱图见图4,峰见表4。临近5.32的峰是氘化溶剂(deuterated solvent)的残余质子,不是艾普拉唑;临近1.0和2.5的峰是用于稳定溶液中的艾普拉唑的三乙胺(TEA),不是艾普拉唑。
表41,4-二氧六环艾普拉唑半溶剂化晶形C的溶液1H NMR峰
PPM |
8.3 |
7.7 |
7.6 |
7.4 |
7.1 |
6.8 |
6.3 |
4.8 |
4.6 |
3.9 |
3.6 |
2.2 |
图5是1,4-二氧六环/外消旋艾普拉唑半溶剂化晶体的IR光谱,表5记录了IR光谱的吸收峰。
表5艾普拉唑溶剂化晶形C IR谱的峰
位置:706.8 强度:0.0051
位置:729.4 强度:0.0635
位置:782.1 强度:0.0043
位置:817.4 强度:0.0357
位置:828.3 强度:0.0152
位置:851.8 强度:0.0133
位置:869.0 强度:0.0479
位置:886.8 强度:0.0178
位置:903.7 强度:0.0097
位置:956.2 强度:0.0064
位置:969.7 强度:0.0142
位置:1023.8强度:0.0969
位置:1047.9强度:0.0085
位置:1069.3强度:0.0182
位置:1080.1强度:0.0216
位置:1098.2强度:0.0211
位置:1117.0强度:0.0435
位置:1132.3强度:0.0096
位置:1155.8强度:0.0063
位置:1170.7强度:0.0038
位置:1223.0强度:0.0120
位置:1251.7强度:0.0238
位置:1262.7强度:0.0181
位置:1273.4强度:0.0138
位置:1302.1强度:0.0324
位置:1342.9强度:0.0066
位置:1361.2强度:0.0093
位置:1382.4强度:0.0066
位置:1391.2强度:0.0080
位置:1407.2强度:0.0158
位置:1437.1强度:0.0141
位置:1450.8强度:0.0091
位置:1460.4强度:0.0087
位置:1479.7强度:0.0176
位置:1518.1强度:0.0147
位置:1582.0强度:0.0224
位置:1626.5强度:0.0107
位置:1696.1强度:0.0019
位置:2575.8强度:0.0024
位置:2803.0强度:0.0040
位置:2851.9强度:0.0067
位置:2883.6强度:0.0056
位置:2911.0强度:0.0057
位置:2965.0强度:0.0070
位置:2985.2强度:0.0069
位置:3052.8强度:0.0081
位置:3081.5强度:0.0081
图6是1,4-二氧六环/外消旋艾普拉唑半溶剂化晶体的RAMAN光谱,表6记录了RAMAN光谱的吸收峰。
表6艾普拉唑溶剂化晶形C拉曼光谱的峰
位置:416.7 强度:14.205
位置:443.0 强度:17.849
位置:466-9 强度:6.773
位置:486.9 强度:8.740
位置:498.4 强度:12.577
位置:507.3 强度:16.005
位置:531.9 强度:11.313
位置:543.4 强度:7.302
位置:574.0 强度:9.796
位置:607.0 强度:92.240
位置:640.3 强度:3.518
位置:665.0 强度:7.185
位置:690.9 强度:36.389
位置:707.7 强度:95.182
位置:717.7 强度:101.517
位置:758.6 强度:4.166
位置:782.9 强度:48.570
位置:821.0 强度:47.913
位置:831.9 强度:68.359
位置:852.5 强度:11.437
位置:873.2 强度:11.618
位置:892.4 强度:16.041
位置:904.3 强度:18.712
位置:955.0 强度:26.683
位置:967.5 强度:92.863
位置:1019.2强度:81.462
位置:1070.3强度:20.919
位置:1080.5强度;12.424
位置:1099.0强度:27.385
位置:1113.0强度:21.472
位置:1134.0强度:73.551
位置:1179.6强度:90.482
位置:1202.9强度:34.082
位置:1224.9强度:46.371
位置:1252.5强度:58.963
位置:1263.1强度:57.765
位置:1274.8强度:203.385
位置:1306.0强度:169.771
位置:1343.5强度:387.824
位置:139L0 强度:73.318
位置:1410.1强度:54.936
位置:1437.8强度:117.225
位置:1469.7强度:79.147
位置:1484.9强度:51.522
位置:1514.5强度:123.228
位置:1577.9强度:57.554
位置:1591.7强度:65.022
位置:1628.0强度:142.296
位置:2520.5强度:1.451
位置:2663.9强度:4.214
位置:2717.9强度:11.387
位置:2745.6强度:7.485
位置:2773.2强度:7.385
位置:2852.2强度:70.064
位置:2867.9强度:39.738
位置:2882.9强度:35.868
位置:2894.0强度:36.531
位置:2936.2强度:79.432
位置:2966.1强度:108.294
位置:2984.8强度:65.967
位置:3017.1强度:38.215
位置:3068.2强度:70.018
位置:3105.1强度:45.900
位置:3122.3强度:25.130
位置:3140.0强度:63.509
图7是1,4-二氧六环/外消旋艾普拉唑半溶剂化晶体晶形C的DVS等温线;DVS等温线表明在5%RH有1.2%的失重,从5到95%RH有约1.1%的失重,以及从95到5%RH有4.1%的失重。
实施例3THF/外消旋艾普拉唑半溶剂化晶体晶形D的制备和表征
将外消旋艾普拉唑A晶形饱和的含有6ml THF和10μL三乙胺(TEA)的溶液,以过量固体超声处理约3分钟,用0.2微米的尼龙滤膜过滤,所得的滤液置于玻璃小瓶中。将小瓶盖好,置于冰箱中。约1天后,移除澄清溶液,3天后可看到固体,样品置于干冰上约3小时以增加产率,用真空过滤收集白色固体,得到D晶形。
采用Inel XRG-3000衍射仪获得THF/外消旋艾普拉唑半溶剂化晶体晶形D的XPRD图,数据处理条件见表7,图8显示了THF/外消旋艾普拉唑半溶剂化晶体晶形D的XPRD图,表8记录了从XPRD图识别的峰。
表7晶形D的XPRD数据处理条件
平滑平滑点 | [AUTO]=21 |
去除背景干扰进样点重复次数 | [AUTO]=23=30 |
KaI-a2分离KaI a2比例 | [MANUAL]=50.0(%) |
寻峰微分点 | [AUTO]=17 |
FWHM阀值强度阀值FWHM比例(n-1)/n | =0.050(度)=30(par mil)=2 |
系统数据纠错:精确峰值修正: | [NO][NO] |
表8晶形D的XRPD峰值
位置(o2θ±0.2o2θ) | I/Io |
3.3 | 4 |
4.3 | 3 |
6.2 | 3 |
7.1 | 88 |
8.2 | 31 |
8.7 | 3 |
11.1 | 3 |
11.5 | 18 |
13.1 | 4 |
13.4 | 31 |
14.0 | 16 |
14.3 | 44 |
14.8 | 8 |
15.6 | 13 |
16.4 | 25 |
17.0 | 5 |
17.3 | 4 |
18.6 | 13 |
19.5 | 42 |
20.1 | 34 |
20.5 | 8 |
21.4 | 100 |
22.3 | 43 |
22.8 | 27 |
23.2 | 33 |
24.1 | 4 |
27.1 | 18 |
27.3 | 28 |
27.9 | 19 |
28.2 | 13 |
29.1 | 12 |
29.5 | 6 |
30.8 | 3 |
32.6 | 6 |
33.0 | 4 |
33.4 | 4 |
34.2 | 4 |
34.4 | 3 |
36.3 | 4 |
图9是THF/外消旋艾普拉唑半溶剂化晶体晶形D的TG热重图,样品直至100℃显示失重9.8%。
图10是THF/外消旋艾普拉唑半溶剂化晶体晶形D的DSC热分析图,吸热起始点为87℃(最大96℃)。
图11是THF/外消旋艾普拉唑半溶剂化晶体晶形D的溶液状态质子NMR谱图。其中,艾普拉唑与THF的比例约为1∶0.5。在约1.8ppm和3.7ppm的峰是THF以及整体对应于~0.5摩尔THF,质子NMR谱图的峰见表9。临近5.32ppm的所有峰都是氘化溶剂(deuteratedsolvent)的残余质子,不是艾普拉唑;临近1.0和2.5ppm的峰是用于稳定溶液中的艾普拉唑的三乙胺(TEA),不是艾普拉唑。
表9晶形D的1H NMR
PPM |
8.3 |
7.7 |
7.6 |
7.4 |
7.1 |
6.7 |
6.3 |
4.8 |
4.7 |
3.8 |
3.7 |
2.2 |
1.8 |
图12是THF/外消旋艾普拉唑半溶剂化晶体晶形D的IR光谱,表10记录了IR光谱的吸收峰。
表10晶形D的红外(IR)图谱峰
位置:705.9 强度:0.0109
位置:726.9 强度:0.0791
位置:757.8 强度:0.0046
位置:781.9 强度:0.0095
位置:815.7 强度:0.0532
位置:828.3 强度:0.0252
位置:851.5 强度:0.0241
位置:869.1 强度:0.0227
位置:890.6 强度:0.0207
位置:902.1 强度:0.0253
位置:954.7 强度:0.0123
位置:969.6 强度:0.0225
位置:1026.0强度:0.134
位置:1056.3强度:0.0326
位置:1068.1强度:0.0340
位置:1098.9强度:0.0247
位置:1117.5强度:0.0213
位置:1134.2强度:0.0127
位置:1155.4强度:0.0097
位置:1170.3强度:0.0073
位置:1221.6强度:0.0175
位置:1252.1强度:0.0217
位置:1262.4强度:0.0300
位置:1273.1强度:0.0244
位置:1301.2强度:0.0474
位置:1342.4强度:0.0112
位置:1360.2强度:0.0126
位置:1381.8强度:0.0098
位置:1406.8强度:0.0219
位置:1437.9强度:0.0205
位置:1480.2强度:0.0284
位置:1517.9强度:0.0270
位置:1581.4强度:0.0338
位置:1626.4强度:0.0162
位置:2578.1强度:0.0034
位置:2803.2强度:0.0060
位置:2852.8强度:0.0080
位置:2872.3强度:0.0081
位置:2976.6强度:0.0117
位置:3014.1强度:0.0109
位置:3062.0强度:0.0122
位置:3081.0强度:0.0127
图13为THF/外消旋艾普拉唑半溶剂化晶体晶形D的RAMAN光谱,表11记录了RAMAN光谱的吸收峰。
表11晶形D拉曼光谱的峰
位置:100.2 强度:1.737
位置:122.2 强度:1.095
位置:173.2 强度:0.756
位置:244.7 强度:0.385
位置:288.6 强度:0.534
位置:502.7 强度:0.517
位置:605.6 强度:1.312
位置:706.5 强度:1.207
位置:716.8 强度:1.109
位置:781.2 强度:0.483
位置:818.0 强度:0.571
位置:908.4 强度:0.578
位置:954.0 强度:0.496
位置:967.1 强度:1.118
位置:1017.8强度:1.075
位置:1028.1强度:0.815
位置:1072.2强度:0.465
位置:1134.9强度:1.173
位置:1178.8强度:1.425
位置:1225.8强度:0.601
位置:1253.3强度:0.765
位置:1275.0强度:3.032
位置:1306.0强度:2.499
位置:1343.4强度:7.169
位置:1391.2强度:0.701
位置:1409.8强度:0.818
位置:1436.6强度:1.821
位置:1468.9强度:1.309
位置:1515.2强度:2.686
位置:1579.7强度:1.068
位置:1591.1强度:1.362
位置:1630.2强度:3.040
位置:2873.7强度:0.990
位置:2936.6强度:2.167
位置:2960.7强度:1.503
位置:2984.1强度:1.665
位置:3069.9强度:1.662
位置:3103.1强度:1.073
位置:3140-6强度:1.154
图14是THF/外消旋艾普拉唑半溶剂化晶体晶形D的DVS等温线;DVS等温线表明在5%RH约有0.6%的失重,从5到95%RH有约0.6%的增重,以及从95到5%RH有约1.2%的失重。
实施例4甲醇/外消旋艾普拉唑半溶剂化晶体晶形G的制备和表征
将外消旋艾普拉唑A晶形饱和的含有3ml MeOH和10μL三乙胺(TEA)的溶液,以过量固体超声处理约3分钟,用0.2微米的尼龙滤膜过滤,所得的滤液置于玻璃小瓶中。将小瓶盖好,置于冰箱中。2天后用真空过滤收集所得的白色固体,得到G晶形。
采用Inel XRG-3000衍射仪获得甲醇/外消旋艾普拉唑半溶剂化晶体晶形G的XPRD图,数据处理条件见表12,图15显示了甲醇/艾普拉唑半溶剂化晶体晶形G的XPRD图,表13记录了从XPRD图识别的峰。
表12晶形G的XPRD数据处理条件
平滑平滑点 | [AUTO]=9 |
去除背景干扰进样点重复次数 | [AUTO]=11=30 |
KaI-a2分离KaI a2比例 | [MANUAL]=50.0(%) |
寻峰微分点 | [AUTO]=11 |
FWHM阀值强度阀值FWHM比例(n-1)/n | =0.050(度)=30(par mil)=2 |
系统数据纠错:精确峰值修正: | [NO][NO] |
表13晶形G的XRPD峰值
位置(°2θ±0.2°2θ) | I/Io |
4.9 | 7 |
6.2 | 100 |
9.4 | 3 |
12.5 | 54 |
13.6 | 3 |
14.8 | 32 |
15.1 | 3 |
图16是甲醇/艾普拉唑半溶剂化晶体晶形G的DSC热分析图,DSC热谱图在约62℃有一个宽吸热峰,第二吸热峰的起始点为114℃(最大96℃),第一吸热峰可能是由于失去溶剂(失去甲醇)造成的,第二吸热峰是去溶剂化物的融化/分解。
图17是甲醇/艾普拉唑半溶剂化晶体在CD2Cl2中的溶液状态质子NMR谱图。在约3.4ppm的峰是MeOH,整体对应于~0.3摩尔MeOH,MeOH的-OH基的峰在约1.0ppm隐藏在TEA峰内,因此,图17的谱图显示晶形G中艾普拉唑与甲醇的摩尔比约为1∶0.3。质子NMR谱图的峰见表14。临近5.32的所有峰是氘化溶剂(deuteratedsolvent)的残余质子,不是艾普拉唑;临近1.0和2.5的峰是用于稳定溶液中的艾普拉唑的三乙胺(TEA),不是艾普拉唑。
表14 晶形G的1H NMR峰
PPM |
8.3 |
7.7 |
7.6 |
7.4 |
7.1 |
6.8 |
6.3 |
5.3 |
4.8 |
4.6 |
3.9 |
3.4 |
2.2 |
图18是甲醇/外消旋艾普拉唑溶剂化晶体在DMSO-d6中的不同溶液状态质子NMR谱图。在谱图中,在约3.2ppm可见是甲醇峰(-CH3),其整体对应于~6.6摩尔甲醇,图17相比,图18所示的是甲醇/外消旋艾普拉唑溶剂化晶体实质上包含更多甲醇,显示甲醇/外消旋艾普拉唑溶剂化晶体是可变的溶剂化物。
图19是甲醇/外消旋艾普拉唑半溶剂化晶体晶形G的DVS等温线;DVS等温线表明在5%RH有4.6%的失重,从5到95%RH有约3.9%的增重,以及从95到5%RH有3.9%的失重。
以甲醇/外消旋艾普拉唑溶剂化晶体晶形G制备非溶剂化艾普拉唑晶体晶形I:将一满匙晶形G置于1dram的玻璃小瓶中,敞口的小瓶置于室温的真空中,约1天后得到的白色固体即为非溶剂化艾普拉唑晶体晶形I,图20显示了初始晶形G和所得晶形I的XRPD图。
实施例5:外消旋艾普拉唑水合物晶体晶形K的制备和表征
将一满匙艾普拉唑晶形G(见实施例4)置于1dram的玻璃小瓶中,敞口的小瓶置于室温、相对湿度75%的条件下。约1天后得到的白色固体即鉴定为外消旋艾普拉唑水合物晶体晶形K,该水合物据信是单一水合物(mono-hydrate)。
采用Inel XRG-3000衍射仪获得外消旋艾普拉唑水合物晶形K的XPRD图,数据处理条件见表15,图21显示了外消旋艾普拉唑水合物晶体晶形K的XPRD图,表16记录了从XPRD图识别的峰。
表15晶形K的XPRD数据处理条件
平滑平滑点 | [AUTO]=9 |
去除背景干扰进样点重复次数 | [AUTO]=11=30 |
KaI-a2分离KaI a2比例 | [MANUAL]=50.0(%) |
寻峰微分点 | [AUTO]=9 |
FWHM阀值强度阀值FWHM比例(n-1)/n | =0.050(度)=30(par mil)=2 |
系统数据纠错:精确峰值修正: | [NO][NO] |
表16晶形K的XRPD峰值
位置(o2θ±0.2o2θ) | I/Io |
5.1 | 4 |
6.5 | 100 |
9.8 | 3 |
13.0 | 61 |
14.2 | 5 |
15.4 | 29 |
15.7 | 5 |
16.8 | 3 |
17.1 | 18 |
17.7 | 47 |
18.1 | 9 |
18.6 | 19 |
20.5 | 7 |
21.3 | 11 |
22.1 | 5 |
23.0 | 36 |
23.2 | 4 |
24.1 | 21 |
24.6 | 9 |
24.7 | 13 |
24.8 | 15 |
25.3 | 18 |
26.8 | 5 |
27.0 | 4 |
27.4 | 9 |
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30.0 | 3 |
30.1 | 4 |
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