CN103204843B - 结晶型艾普拉唑钠乙醇化物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种结晶型艾普拉唑钠乙醇化物及其制备方法。本发明提供的结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的X射线粉末衍射图谱中包括以下以2θ角表示的衍射峰:5.9°±0.1°和10.8°±0.1°。本发明提供的结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的晶型纯度高。此外,本发明提供的制备结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的方法操作简单,反应条件温和,容易控制,生产成本低廉,并且可以很确定的、重现性好的获得目标产物晶型,引入杂质少,并且显著提高药物的生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,涉及一种结晶型艾普拉唑钠乙醇化物及其制备方法。
背景技术
艾普拉唑(Ilaprazole)结构属于苯丙咪唑类,是不可逆型的质子泵抑制剂。艾普拉唑经口服后选择性地进入胃壁细胞,转化为次磺酰胺活性代谢物,与H+、K+-ATP酶上的巯基作用,形成二硫键的共价结合,不可逆抑制H+、K+-ATP酶,产生抑制胃酸分泌的作用。
第一代PPI因为可以引起胃排空延迟、壁细胞肿胀和明显的停药后胃酸分泌反弹,所以临床应用有局限性。艾普拉唑作为新一代的质子泵抑制剂(PPI)之一,已在不同程度上克服了原有同类产品的某些缺陷,同时能增强对动力障碍样功能性消化不良(GERD)及其他酸相关性疾病的疗效。艾普拉唑的主要特点包括:①临床抑酸效果好;②抑酸作用起效快;③昼夜均可维持较高的抑酸水平;④疗效确切,个体差异小;⑤与其他药物之间无相互影响;⑥不良反应少。
目前制备使用的艾普拉唑药物中采用的是艾普拉唑的钠盐形式,其化学式如式(I)所示:
但是,该药物稳定性及生物利用度等还有待进一步提高。
发明内容
因此,本发明的目的是提供一种结晶型艾普拉唑钠乙醇化物。
本发明的另一个目的是提供制备上述结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。
一方面,本发明提供一种结晶型艾普拉唑钠乙醇化物,使用Cu-Kα辐射,所述晶体的X射线粉末衍射图谱中包括以下以2θ角表示的衍射峰:5.9°±0.1°和10.8°±0.1°。
优选地,所述结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的X射线粉末衍射图谱中还包括以下以2θ角表示的衍射峰:16.1°±0.1°、25.1°±0.1°、14.1°±0.1°、24.5°±0.1°、23.6°±0.1°、26.2°±0.1°和14.9°±0.1°。
优选地,所述结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的X射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。
优选地,所述结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的晶胞参数为:a=7.6237(5)α=89.283(5)°,b=15.0371(9)β=84.472(5)°,c=19.4193(13)γ=83.217(5)°,空间群为P-1。
另一方面,本发明提供一种制备上述结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的方法,所述方法包括以下步骤:将艾普拉唑钠溶于二氯甲烷与乙醇的混合溶剂中制成饱和溶液,其中二氯甲烷与乙醇的混合溶剂中二氯甲烷与乙醇的体积比为10∶1,pH为11-13,挥发结晶,得到黄色针状晶体。
本发明提供另一种制备上述结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的方法,所述方法包括以下步骤:将艾普拉唑钠溶于二氯甲烷与乙醇的混合溶剂中制成饱和溶液,其中二氯甲烷与乙醇的混合溶剂中二氯甲烷与乙醇的体积比为10∶1,pH为11-13,真空抽干,得到白色粉末。
此外,本发明还提供了上述结晶型艾普拉唑钠乙醇化物在制备用于治疗胃溃疡、反流性食管炎、十二指肠溃疡的药物中的应用。
用作口服疗法,可以将结晶型艾普拉唑钠乙醇化物物制备成肠溶片或肠溶胶囊。还可以将结晶型艾普拉唑钠水合物制备成注射粉针剂,可作为当口服疗法不适用时的替代疗法。
本发明提供的结晶型艾普拉唑钠乙醇化物是一种更为稳定的形态,便于药物储存,晶型纯度高,比无定形具有更高的生物利用度。通过实验证明,本发明提供的结晶型艾普拉唑钠水合物的晶型纯度高、稳定并且在动物体内的生物利用度更高。此外,本发明提供的制备结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的方法操作简单,反应条件温和,容易控制,生产成本低廉,并且可以很确定的、重现性好的获得目标产物晶型,引入杂质少。
附图说明
以下,结合附图来详细说明本发明的实施方案,其中:
图1为实施例1所制备结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的实测粉末衍射图。
图2为实施例1所制备结晶型艾普拉唑钠乙醇化物从单晶结构数据模拟的粉末衍射图。
图3为实施例1所制备结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的单晶结构图。
图4为实施例1所制备结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的晶胞堆积图。
图5为实施例1所制备结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的差示扫描热分析(DSC)图。
图6为实施例1所制备结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的红外光谱图。
图7为实施例1所制备结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的质谱图。
图8为实施例1所制备结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的拉曼光谱图。
图9为实施例1所制备结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的热重(TG)图。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解,这些实施例仅用于说明本发明,其不以任何方式限制本发明的范围。
以下实施例1-2提供了本发明提供的结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的制备方法。
实施例1
将固体NaOH溶于乙醇,配置成pH 11左右的溶液,将该溶液加入二氯甲烷中,调碱性至pH 10左右,二氯甲烷与乙醇的体积比为10∶1。将100mg艾普拉唑钠溶于该溶液制备成饱和溶液,过滤,置于通风橱室温挥发。一天后得到淡黄色针状单晶85mg,产率85%。
实施例2
将固体NaOH溶于乙醇,配置成pH 11左右的溶液,将该溶液加入二氯甲烷中,调碱性至pH 10左右,二氯甲烷与乙醇的体积比为10∶1。室温下,将100mg艾普拉唑钠溶于该溶液制备成饱和溶液,过滤,真空泵中将该溶液抽干,得到白色粉末90mg,产率90%。
实施例3
本实施例对实施例1所制备的结晶型艾普拉唑钠乙醇化物进行了测定和表征,具体如下。
采用Bruker D8 Advance衍射仪测定实施例1中获得的结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的粉末衍射图,测定条件如下:Cu Kα,40kV,40mV为光源,步长0.018°,扫描速度4°/min,扫描范围5~35°,室温,其粉末X射线衍射图中,在其以下的2θ衍射角度处有衍射峰:5.914、7.479、9.143、10.89、10.902、14.185、14.97、14.991、15.574、16.174、18.674、18.754、20.851、21.88、22.668、23.593、23.602、23.646、23.654、24.478、24.53、24.552、25.024、25.034、25.179、26.01、26.222、28.22、30.188度处有衍射峰,粉末衍射图如图1所示。以晶面间距d、Bragg角(2θ)和相对强度的百分比I进行表达,如下所示:
使用带有石墨单色器的Oxford Gemini S Ultra单晶衍射仪在150(2)K下测定本发明实施例7获得的结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的晶体结构。用Cu Kα射线(1.54178),以ω/2θ扫描方式收集数据。数据的还原及吸收校正使用Rigaku RAPID AUTO(Rigaku,1998,Ver2.30)程序包。空间群根据系统的消光规律确定,并由精修结果验证。所有的晶体结构均使用SHELXS-97程序,由直接法解出,用SHELXL-97程序以全矩阵最小二乘法修正结构,氢原子坐标由理论计算加入。其晶体学参数如下表所示:
*R1=∑||Fo|-|Fc||/∑|Fo|,wR2=[∑w(Fo 2-Fc 2)2/∑w(Fo 2)2]1/2,w=[σ2(Fo)2+(0.1(max(0,Fo 2)+2Fc 2)/3)2]-1
根据单晶结构数据模拟结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的粉末衍射图如图2所示,与实测所制备的结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的粉末衍射图(见图1)的的峰重合,证明制备的结晶型艾普拉唑钠乙醇化物为纯的单一晶型。
结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的单晶结构图如图3所示。结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的晶胞堆积图见图4。
结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的差示扫描热分析图(DSC)如图5所示。
结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的红外光谱图如图6所示,在波数为3444、3135、3097、3053、3019、2972、2943、2842、1908、1649、1613、1585、1497、1408、1438、1376、1330、1295、1276、1255、1230、1194、1158、1132、1098、1081、1030、1018、982、957、895、876、860、835、811、777、718、697、628、612、531、513、495、476、443处有吸收峰。
结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的质谱图如图7所示,m/z=389,为分子离子峰。
结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的拉曼光谱图如图8所示。
结晶型艾普拉唑钠乙醇化物热重(TG)图如图9所示。由图可见,在室温至140℃间失重为13.1%,与失去2个水分子和0.5个乙醇分子的的计算失重13.1%一致,表明结晶型艾普拉唑钠水合物中含有2个水分子和0.5个乙醇分子。热重图在140℃至200℃左右没有失重,表明失水后的结晶型艾普拉唑钠可稳定到200℃左右。
此外,经检测,实施例2制备结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的晶体结构及其X射线粉末衍射图谱与实施例1的相同。可见,本发明方法的重复性很好,可获得稳定的结晶型艾普拉唑钠乙醇化物。
实施例4
本实施例通过药代动力学研究考察了结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的生物利用度。
试验药物:将艾普拉唑、结晶型艾普拉唑钠乙醇化物分别制成肠溶胶囊。
试验动物:Beagle犬。
给药剂量和方式:给药剂量分别为10mg,动物禁食后早晨口服给药,每次清洗一周后交叉给药。
样品采集:分别于动物给药前和给药后不同时间(0.5、0.75、1、1.33、1.67、2、2.5、3、4、6、8、12、24h)由犬前肢取血,每次取血约2ml,加入预先用肝素抗凝的离心管内,血样采集后立刻放到内置有冰袋的保温泡沫盒内静置20分钟,3000rpm低温离心10分钟后分离血浆,-40℃保存,待检。
样品的预处理:血浆样品室温下解冻,取0.2ml的血浆加入到1.5ml离心管中,再加入100μL 50mM甲酸铵溶液,50mL 280ng/ml的奥美拉唑内标液,涡旋混合30s,再加入0.6ml的叔丁基甲基醚,涡旋震荡2分钟,离心(13,000转/分)10min后,取上清液30℃水浴加热N2挥干,残渣用200μl流动相溶解,取10μl进行LC/MS/MS分析,记录色谱图。
药代动力学结果见表1和表2。由表1和表2可见,结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的血药浓度显著高于对照非结晶型的艾普拉唑的血药浓度,表明结晶型艾普拉唑钠乙醇化物使得有效成分在体内的生物利用度得到显著提高。
Claims (6)
1.一种结晶型艾普拉唑钠乙醇化物,其特征在于,使用Cu-Kα辐射,所述结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的X射线粉末衍射图谱中包括以下以2θ角表示的衍射峰:5.9°±0.1°和10.8°±0.1°;所述结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的晶胞参数为:α=89.283(5)°,β=84.472(5)°,γ=83.217(5)°,空间群为P-1。
2.根据权利要求1所述的结晶型艾普拉唑钠乙醇化物,其特征在于,所述结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的X射线粉末衍射图谱中还包括以下以2θ角表示的衍射峰:16.1°±0.1°、25.1°±0.1°、14.1°±0.1°、24.5°±0.1°、23.6°±0.1°、26.2°±0.1°和14.9°±0.1°。
3.根据权利要求1或2所述的结晶型艾普拉唑钠乙醇化物,其特征在于,所述结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的X射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。
4.一种制备权利要求1至3中任一项所述结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的方法,其特征在于,所述方法的步骤为:
将艾普拉唑钠溶于二氯甲烷与乙醇的混合溶剂中制成饱和溶液,挥发结晶,得到黄色针状晶体。
5.一种制备权利要求1至3中任一项所述结晶型艾普拉唑钠乙醇化物的方法,其特征在于,所述方法的步骤为:
将艾普拉唑钠溶于二氯甲烷与乙醇的混合溶剂中制成饱和溶液,真空抽干,得到白色粉末。
6.权利要求1至3中任一项所述结晶型艾普拉唑钠乙醇化物在制备用于治疗胃溃疡、反流性食管炎、十二指肠溃疡的药物中的应用。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101687849A (zh) * | 2006-12-29 | 2010-03-31 | 一洋药品株式会社 | 艾普拉唑溶剂化物的晶形 |
WO2011071314A2 (en) * | 2009-12-08 | 2011-06-16 | Il-Yang Pharm. Co., Ltd. | Processes for preparing crystalline forms a and b of ilaprazole and process for converting the crystalline forms |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101687849A (zh) * | 2006-12-29 | 2010-03-31 | 一洋药品株式会社 | 艾普拉唑溶剂化物的晶形 |
WO2011071314A2 (en) * | 2009-12-08 | 2011-06-16 | Il-Yang Pharm. Co., Ltd. | Processes for preparing crystalline forms a and b of ilaprazole and process for converting the crystalline forms |
CN102140092A (zh) * | 2010-02-03 | 2011-08-03 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 艾普拉唑盐的水合物及其制备方法和用途 |
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