CN102140092A

CN102140092A - 艾普拉唑盐的水合物及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN102140092A
Application number: CN2010101049233A
Authority: CN
Inventors: 侯雪梅; 周月广; 毛文金; 杨春; 杨纶
Original assignee: Livzon Pharmaceutical Group Inc
Current assignee: Livzon Pharmaceutical Group Inc
Priority date: 2010-02-03
Filing date: 2010-02-03
Publication date: 2011-08-03
Anticipated expiration: 2030-02-03
Also published as: CN102140092B

Abstract

本发明提供一种艾普拉唑盐的水合物及其制备方法，该化合物如式(I)所示：

Description

艾普拉唑盐的水合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及艾普拉唑盐的水合物及其制备方法和用途。

背景技术

以奥美拉唑为首的拉唑类质子泵抑制剂能够有效治疗消化性溃疡疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和佐-艾氏综合症等。中国专利申请CN1121714公开了一种新型拉唑类化合物——艾普拉唑(2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲硫酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑，其结构如式III所示)。该化合物的消旋体作为质子泵抑制剂可以用于治疗胃和十二指肠溃疡疾病，并显示出比奥美拉唑更加优越的抗溃疡作用，试验表明它是一种更加优越的质子泵抑制剂。

然而，拉唑类药物的非盐形式对高温、高湿不稳定，为了改善拉唑类药物的稳定性并提高其水溶性，可以把拉唑类药物制备成碱金属盐，例如奥美拉唑钠、雷贝拉唑钠、兰索拉唑钠和泮托拉唑钠等。同时也有文献报道，拉唑类的碱土金属盐也是比较稳定的，例如奥美拉唑镁、雷贝拉唑镁、兰索拉唑镁和泮托拉唑镁等。拉唑类药物的这些盐同样具有抑制质子泵的作用，目前已经出现了包含奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑盐的制剂。

然而临床研究表明艾普拉唑或其盐的疗效还有待于进一步提高，同时还存在着一定的副作用。

发明内容

因此，为了克服现有技术中的上述缺陷，本发明的一个目的是提供一种艾普拉唑盐的水合物。

本发明的另一个目的是提供本发明的艾普拉唑盐的水合物的制备方法。

本发明再一个目的是提供本发明的艾普拉唑盐的水合物在制备用于治疗消化道溃疡的药物中的用途。

本发明一方面提供了一种式(I)表示的化合物，

其中，M为Li、Na或K，n＝1，x＝0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4或4.5；或者M为Ca、Mg或Zn，n＝2，x＝0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4或4.5。

在上述化合物中，优选地，M为Li、Na或K，n＝1，x＝1；或者M为Ca、Mg或Zn，n＝2，x＝2；更优选地，M为Li、Na或K，n＝1，x＝1；最优选地，M为Na，n＝1，x＝1。

本发明的另一方面提供了上述化合物的一种制备方法，该制备方法包括将艾普拉唑与式(II)所示化合物在含水溶剂中反应，

MOR

(II)

其中，M为Li、Na或K，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，优选地，式(II)化合物与艾普拉唑的摩尔比为0.5-5∶1，更优选地，所述式(II)化合物与艾普拉唑的摩尔比为0.8-3∶1。

优选地，所述制备方法还可以包括1)反应后将得到的反应产物冷却至-10-5℃或2)在不溶于水的溶剂中结晶，得到所述的化合物，优选为在C₅-C₈烷烃、醚或芳香烃中结晶，最优选在异丙醚中结晶。

优选地，所述的结晶温度为-20℃至溶剂的沸点，优选的结晶温度为-10-0℃。

本发明的再一方面提供了上述化合物的另一种的制备方法，该制备方法包括艾普拉唑钠与M盐在含水溶剂中反应，其中，M为Mg、Ca或Zn。

优选地，M为Mg时，M的盐为甲醇镁、乙醇镁、异丙醇镁、氯化镁、溴化镁、氟化镁、硫酸镁、硝酸镁、磷酸镁、醋酸镁、碘酸镁或溴酸镁，更优选为氯化镁或醋酸镁；所述M为Ca时，M的盐可以为氯化钙、溴化钙、氟化钙、硫酸钙、硝酸钙、磷酸钙、醋酸钙、碘酸钙或溴酸钙，优选为氯化钙；M为Zn时，M的盐为氯化锌、溴化锌、氟化锌、硫酸锌、硝酸锌、磷酸锌、醋酸锌、碘酸锌或溴酸锌，更优选为醋酸锌。

在上述两种制备方法中，含水溶剂可以选自水、C₁-C₆的烷醇、酮、酯、卤代烃或乙腈。

优选地，所述的C₁-C₆的烷醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。

更优选地，所述的C₁-C₆的烷醇为甲醇或乙醇。

优选地，所述的酮为丙酮、2-丁酮或4-甲基戊-2酮，所述的酯为乙酸乙酯、甲酸乙酯或乙酸正丁酯，所述的卤代烷为二氯甲烷或三氯甲烷。

本发明还提供了上述化合物在制备用于治疗消化道溃疡，例如胃溃疡和/或十二指肠溃疡的药物中的用途。

相对于艾普拉唑及其盐而言，本发明提供的艾普拉唑盐的水合物可以作为质子泵抑制剂更有效地用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，且副作用更低，可以开发成临床上可接受的新药。同时，本发明的制备方法简单易行，重复实验证明其工艺稳定，能够工业化生产。具体而言，本发明的艾普拉唑水合物与艾普拉唑及其盐相比，对消化性溃疡的治疗效果更为明显，特别是艾普拉唑钠一水合物的治疗效果与艾普拉唑、艾普拉唑钠对消化性溃疡的治疗效果相比，艾普拉唑钠一水合物的溃疡愈合率高于艾普拉唑及艾普拉唑钠。

具体实施方式

下面结合具体实施例详细描述本发明，但这些实施例仅是示例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照厂商所建议的条件。

实施例1

艾普拉唑钠的合成

将艾普拉唑10.0g(0.0273mol)加入50ml甲醇中，升温至50℃，加入包含30％(重量)甲醇钠的甲醇溶液4.92g(0.0273mol)，搅拌2小时，冷却至0℃，过滤，所得产品于60℃减压干燥得白色结晶，即艾普拉唑钠9.33g，收率：88％，含量：99.9％。

对得到的化合物进行元素分析：实测值：C，58.63％；H，4.53％；N，14.36％；Na，6.12％；O，8.21％；S，8.15％。艾普拉唑钠的理论值：C，58.75％；H，4.41％；N，14.42％；Na，5.92％；O，8.24％；S，8.26％。由此可见，采用以上方法制备得到了艾普拉唑钠化合物。

实施例2

艾普拉唑钠的合成

将艾普拉唑10.0g(0.0273mol)加入50ml甲醇中，升温至50℃，加入1.09g(0.0273mol)氢氧化钠溶于10ml甲醇的溶液，搅拌2小时，冷却至0℃，过滤，所得产品于60℃减压干燥得白色结晶，即艾普拉唑钠9.33g，收率：88％，含量：99.9％。

对得到的化合物进行元素分析：实测值：C，58.53％；H，4.59％；N，14.35％；Na，6.05％；O，8.28％；S，8.20％。艾普拉唑钠的理论值：C，58.75％；H，4.41％；N，14.42％；Na，5.92％；O，8.24％；S，8.26％。由此可见，采用以上方法制备得到了艾普拉唑钠化合物。

实施例3

艾普拉唑钠的合成

将艾普拉唑10.0g(0.0273mol)加入50ml甲醇中，加入氢氧化钠1.09g(0.0273mol)，室温搅拌2小时，浓缩，加入正丁醇，加入异丙醚室温结晶，所得产品于60℃减压干燥得白色结晶，即艾普拉唑钠9.5g，收率：90％，含量：99.8％。

对得到的化合物进行元素分析：实测值：C，58.60％；H，4.57％；N，14.35％；Na，6.09％；O，8.29％；S，8.10％；艾普拉唑钠的理论值：C，58.75％；H，4.41％；N，14.42％；Na，5.92％；O，8.24％；S，8.26％。由此可见，采用以上方法制备得到了艾普拉唑钠化合物。

实施例4

艾普拉唑钠一水合物的合成

将艾普拉唑10.0g(0.0273mol)加入60ml乙醇中，升温至30℃，加入20％(重量)的氢氧化钠溶液5.46g(0.0273mol)，搅拌2小时，冷却至-10℃，过滤，所得产品于60℃下减压干燥得白色结晶，即艾普拉唑钠一水合物10.43g，收率：90％，含量：99.7％。

减压干燥至恒重后，卡氏水分仪检测水分的重量含量为4.62％。对得到的化合物进行元素分析：实测值：C，56.10％；H，4.82％；N，13.66％；Na，5.70％；O，11.92％；S，7.80％；艾普拉唑钠一水合物的理论值：C，56.15％；H，4.71％；N，13.78％；Na，5.66％；O，11.81％；S，7.89％。由此可见，采用以上方法制备得到了艾普拉唑钠一水合物。

实施例5

艾普拉唑钠一水合物的合成

将艾普拉唑10.0g(0.0273mol)加入60ml乙醇中，升温至30℃，加入20％(重量)的氢氧化钠溶液5.46g(0.0273mol)，搅拌2小时，加入异丙醚300ml，0℃下结晶，过滤，所得产品于60℃下减压干燥得白色结晶，即艾普拉唑钠一水合物11g，收率：95％，含量：99.9％。

减压干燥至恒重后，卡氏水分仪检测水分的重量含量为4.81％。对得到的化合物进行元素分析：实测值：C，56.08％；H，4.80％；N，13.65％；Na，5.60％；O，11.95％；S，7.92％；艾普拉唑钠一水合物的理论值：C，56.15％；H，4.71％；N，13.78％；Na，5.66％；O，11.81％；S，7.89％，由此可见，采用以上方法制备得到了艾普拉唑钠一水合物。

实施例6

艾普拉唑钠一水合物的合成

将艾普拉唑10.0g(0.0273mol)加入40ml丙酮和20％(重量)的氢氧化钠溶液14.2g(0.071mol)，室温搅拌2小时，分层，加入异丙醚400ml，50℃下结晶，所得产品于60℃减压干燥得白色结晶，即艾普拉唑钠一水合物11g，收率：95％，含量：99.8％。

减压干燥至恒重后，卡氏水分仪检测水分的重量含量为4.49％。对得到的化合物进行元素分析：实测值：C，56.09％；H，4.79％；N，13.70％；Na，5.69％；O，11.90％；S，7.83％；艾普拉唑钠一水合物的理论值：C，56.15％；H，4.71％；N，13.78％；Na，5.66％；O，11.81％；S，7.89％。由此可见，采用以上方法制备得到了艾普拉唑钠一水合物。

实施例7

艾普拉唑钠一水合物的合成

将艾普拉唑10.0g(0.0273mol)加入40ml丙酮和20％(重量)的氢氧化钠溶液14.2g(0.071mol)，室温搅拌2小时，分层，用针剂碳和硫酸钠干燥去除杂质，过滤，用丙酮洗涤滤饼，浓缩，加入甲醇，加入异丙醚400ml，室温结晶，所得产品于60℃减压干燥得白色结晶，即艾普拉唑钠一水合物11g，收率：95％，含量：99.9％。

减压干燥至恒重后，卡氏水分仪检测水分的重量含量为4.53％。对得到的化合物进行元素分析：实测值：C，56.21％；H，4.77％；N，13.64％；Na，5.80％；O，11.82％；S，7.76％；艾普拉唑钠一水合物的理论值：C，56.15％；H，4.71％；N，13.78％；Na，5.66％；O，11.81％；S，7.89％。由此可见，采用以上方法制备得到了艾普拉唑钠一水合物。

实施例8

艾普拉唑钠一水合物的合成

将艾普拉唑10.0g(0.0273mol)加入50ml丙酮中，加入20(重量)％氢氧化钠溶液15g，室温搅拌2小时，分层，丙酮层加入活性炭3g，搅拌1小时后过滤，滤液加入异丙醚室温结晶，所得产品于40℃减压干燥得白色结晶，艾普拉唑钠一水合物9.5g，收率：90％，含量：99.7％。

减压干燥至恒重后，卡氏水分仪检测水分的重量含量为4.55％。对得到的化合物进行元素分析：实测值：C，56.09％；H，4.79％；N，13.61％；Na，5.63％；O，11.94％；S，7.94％。艾普拉唑钠一水合物的理论值：C，56.15％；H，4.71％；N，13.78％；Na，5.66％；O，11.81％；S，7.89％。由此可见，采用以上方法制备得到了艾普拉唑钠一水合物。

实施例9

艾普拉唑镁水合物的合成

将艾普拉唑钠10.0g(25.77mmol)溶于50ml乙醇和250ml去离子水中，加入醋酸镁1.83g(12.89mmol)溶于16ml去离子水的溶液，室温搅拌2小时，过滤，所得产品于60℃减压干燥得白色结晶，即艾普拉唑镁水合物9.84g，收率：98％，含量：99.9％。

实施例10

艾普拉唑镁水合物的合成

将艾普拉唑钠10.0g(25.77mmol)溶于250ml去离子水中，加入氯化镁2.45g(25.77mmol)溶于16ml去离子水的溶液，室温搅拌2小时，过滤，所得产品于60℃减压干燥得白色结晶，即艾普拉唑镁水合物9.84g，收率：98％，含量：99.7％。

实施例11

艾普拉唑钙水合物的合成

将艾普拉唑钠10.0g(25.77mmol)溶于250ml去离子水中，加入氯化钙4.29g(38.66mmol)溶于10ml去离子水的溶液，室温搅拌2小时，过滤，所得产品于60℃减压干燥得白色结晶，即艾普拉唑钙水合物9.92g，收率：95％，含量：99.6％。

实施例12

艾普拉唑锌水合物的合成

将艾普拉唑钠10.0g(25.77mmol)溶于250ml去离子水中，加入醋酸锌2.82g(25.77mmol)溶于30ml去离子水的溶液，室温搅拌小时，过滤，所得产品于40℃减压干燥白色结晶，即艾普拉唑锌水合物10.55g，收率：95％，含量：99.5％。

实施例13

艾普拉唑钠一水合物治疗消化性溃疡的研究

1.实验目的：比较艾普拉唑钠一水合物、艾普拉唑及艾普拉唑钠治疗消化性溃疡效果(抑酸)的差异。

2.实验对象与方法

2.1对象：将73例消化性溃疡患者分为3组，其中十二指肠溃疡(DU)57例，胃溃疡(GU)16例。临床症状均有腹痛、腹胀、反酸、纳差、呕血或黑便等症状。A组：23例，其中DU 18例，GU 5例；B组：25例，其中DU 19例，GU 6例；C组：25例，其中DU 20例，GU5例。全部经内镜确诊后3天内随机分组治疗。呕血或黑便者先行止血或给予支持疗法，病情改善后再行分组。三组患者性别、年龄、症状、病程及溃疡灶大小等具有可比性，经统计学处理，差异不显著(P＞0.05)。

2.2治疗方法：A组于晚21:00～22:00口服艾普拉唑钠一水合物20mg；B组于晚21:00～22:00口服艾普拉唑20mg；C组于晚21:00～22:00口服艾普拉唑钠20mg。三组疗程均为4周，疗程结束后3天内由同一医师进行内镜复查。治疗期间停用其他抗溃疡药物，对吸烟、饮酒嗜好者未加严格限制。

2.3疗效评定标准：愈合：临床症状消失，内镜下溃疡灶消失或仅遗留瘢痕者；有效：症状消失或明显缓解，内镜下溃疡灶面积缩小一半以上；无效：症状无明显缓解，内镜下溃疡灶面积缩小不足一半或面积大小无变化者。

3.实验结果

3.1内镜下溃疡灶愈合情况：A组DU愈合18例，GU愈合5例；B组DU愈合8例，GU愈合2例；C组愈合11例，GU愈合3例。组间比较差异显著。

3.2症状缓解情况：用药3天后夜间各组患者症状均缓解，其中A组23例均有缓解。

3.3副作用：A组：患者未见副作用发生；B、C组出现头晕、恶心各2例，未影响治疗观察。

4.实验结论：将73例消化性溃疡患者分为3组，分别用艾普拉唑钠一水合物、艾普拉唑及艾普拉唑钠治疗并进行对比观察，发现艾普拉唑钠一水合物组(按实施例2制备)的溃疡愈合率高于艾普拉唑组及艾普拉唑钠组(按实施例2制备)。

5.讨论

实验证实，艾普拉唑在胃壁细胞分泌小管处与H⁺结合后，才能形成活性物质一次磺酰胺，后者与H⁺、K⁺-ATP酶结合，此酶就失去了活性，从而抑制胃酸的分泌，但4～8小时后新的H⁺、K⁺-ATP酶又会不断再生，致胃酸继续分泌。普通艾普拉唑钠及艾普拉唑对于胃酸pH值为3的持续抑制时间约17小时，而本发明研发的艾普拉唑钠一水合物，足以有效地24小时缓冲胃酸浓度，使溃疡症状有所缓解，故艾普拉唑钠一水合物是药物治疗消化性溃疡最适药物，还能有效地减少药物副作用的发生。

Claims

1.一种式(I)表示的化合物，

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述M为Li、Na或K，n＝1，x＝1；或者M为Ca、Mg或Zn，n＝2，x＝2；优选地，所述M为Li、Na或K，n＝1，x＝1；最优选地，M为Na，n＝1，x＝1。

3.根据权利要求1或2所述的化合物的制备方法，该制备方法包括将艾普拉唑与式(II)所示化合物在含水溶剂中反应，

MOR

(II)

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述该制备方法还包括1)反应后将得到的反应产物冷却至-10-5℃或2)在不溶于水的溶剂中结晶，得到所述的化合物，优选为在C₅-C₈烷烃、醚或芳香烃中结晶，最优选在异丙醚中结晶。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述结晶温度为-20℃至溶剂的沸点，优选的结晶温度为-10-0℃。

6.根据权利要求1或2所述化合物的制备方法，该制备方法包括艾普拉唑钠与M盐在含水溶剂中反应，其中，M为Mg、Ca或Zn。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述M为Mg时，所述M盐为甲醇镁、乙醇镁、异丙醇镁、氯化镁、溴化镁、氟化镁、硫酸镁、硝酸镁、磷酸镁、醋酸镁、碘酸镁或溴酸镁，优选为氯化镁或醋酸镁；所述M为Ca时，所述的M盐为氯化钙、溴化钙、氟化钙、硫酸钙、硝酸钙、磷酸钙、醋酸钙、碘酸钙或溴酸钙，优选为氯化钙；所述M为Zn时，所述M的盐为氯化锌、溴化锌、氟化锌、硫酸锌、硝酸锌、磷酸锌、醋酸锌、碘酸锌或溴酸锌，优选为醋酸锌。

8.根据权利要求3至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述含水溶剂选自水、C₁-C₆的烷醇、酮、酯、卤代烃或乙腈，优选地，所述的C₁-C₆的烷醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇，更优选地，所述的C₁-C₆的烷醇为甲醇或乙醇。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的酮为丙酮、2-丁酮或4-甲基戊-2酮，所述的酯为乙酸乙酯、甲酸乙酯或乙酸正丁酯，所述的卤代烷为二氯甲烷或三氯甲烷。

10.根据权利要求1或2中所述的化合物在制备用于治疗消化道溃疡的药物中的用途，优选地，所述消化道溃疡为胃溃疡和/或十二指肠溃疡。