CN103732584B - 哌嗪类衍生物及其制备方法以及在治疗胰岛素抵抗中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式（Ⅰ）所示的化合物，其中，R1、R2、R3、m、n和L1如权利要求1中所定义。本发明还涉及该化合物的制备方法，含有该化合物的药物组合物以及该化合物在治疗与胰岛素抵抗综合征相关的病状的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的专门用于与胰岛素抵抗综合征（或者X综合征）相关的病状的治疗的化合物，尤其是用于对2型糖尿病的治疗。
背景技术
据调查，近几年全球糖尿病的病例在显著增长。目前全世界有将近2.5亿的糖尿病患者，预计2030年将会有高于4亿的糖尿病患者。1型糖尿病（产生胰岛素的细胞遭破坏）主要通过注射胰岛素进行治疗，更为普遍的2型糖尿病（占90%的糖尿病病例）的特点为机体组织存在胰岛素抵抗因此需要特殊的治疗。
大量的化合物被提出用于治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病。特别是在EP2781797中提及的哌嗪类衍生物，以及在WO02/100341中提及的苯基化的衍生物。
目前，在大约40%的病例中，所用的治疗并无效果并且不能得到空腹时的1.26g/升血的血糖阈值。
因此需要提出新的化合物，使得其能够针对与胰岛素抵抗综合征相关的病状得到更有效的治疗效果。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种更有效地治疗与胰岛素抵抗综合征相关的病状的化合物。
本发明的另一个目的在于提供制备上述化合物的方法。
本发明的又一个目的在于提供一种治疗与胰岛素抵抗综合征相关的病状的方法，特别是2型糖尿病。本发明的一个目的在于提供特别用于抑制糖原异生（neoglucogenesis）的化合物。
其他目的将在对以下的本发明的描述的解读中表明。
本发明涉及式（Ⅰ）所示的化合物：
其中，n表示0或1，以及其对映体、非对映异构体和与药学上可接受的碱或者酸的加成盐（additionsalt）。
本发明还涉及式（Ⅰ）所示的化合物中的n=0时的对应式（Ⅰa）所示的化合物，以及其对映体、非对映异构体和与药学上可接受的碱或者酸的加成盐。
本发明还涉及式（Ⅰ）所示的化合物中的n=1时的对应式（Ⅰb）所示的化合物，以及其对映体、非对映异构体和与药学上可接受的碱或者酸的加成盐。
在根据本发明的式（Ⅰ）、（Ⅰa）和（Ⅰb）所示的化合物中：
■R1表示：-(CH2)4C(O)OH基团
■n表示0或1；
■m表示0-8的整数；
■L1表示-C(O)-、-C(O)O-或-S(O)2-基团；
■R2表示：
-取代或者未取代的，饱和的、部分不饱和的或者芳香的，5元、6元或7元的碳环基团；
-取代或者未取代的，饱和的、部分不饱和的或者芳香的，8-14元的多元碳环（polycarbocycle）基团；
-饱和的、部分不饱和的或者芳香的，取代或者未取代的，含有1个、2个或3个相同或者不同的杂原子的5元、6元或7元的杂环基团，该杂原子特别选自氮、氧或硫；
-饱和的、部分不饱和的或者芳香的，取代或者未取代的，可以含有1个、2个或3个相同或者不同的杂原子的8-14元的杂多环（polyheterocycle）基团，优选为9元或10元杂多环基团，该杂原子特别选自氮、氧或硫；
--L2-碳环基团，其中，该碳环为取代或者未取代的，饱和的、部分饱和的或者芳香的，5元、6元或7元的碳环；
--L2-多元碳环基团，其中，该多元碳环为取代或者未取代的，饱和的、部分饱和的或者芳香的，8-14元的多元碳环，优选为9元或10元的多元碳环；
--L2-杂环基团，其中，该杂环为饱和的、部分不饱和的或者芳香的，取代或者未取代，含有1个、2个或3个相同或者不同的杂原子的5元、6元或7元的杂环，该杂原子特别选自氮、氧或者硫；
--L2-杂多环基团，其中，该杂多环为饱和的、部分不饱和的或者芳香的，取代或者未取代，含有1个、2个或3个相同或者不同的杂原子的8-14元的杂多环，优选为9元或者10元的杂多环，该杂原子特别选自氮、氧或者硫；或者
-C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烃基，更优选C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基；
■L2为C1-C5的优选为C1-C4的直链的或支链的烷基；
■R3表示相同的或者不同的：
-C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基；
--L2-碳环基团，其中，该碳环为取代或者未取代的，饱和的、部分饱和的或者芳香的，5元、6元或7元的碳环；
--L2-多元碳环基团，其中，该多元碳环为取代或者未取代的，饱和的、部分饱和的或者芳香的，8-14元的多元碳环，优选9元或者10元的多元碳环；
--L2-杂环基团，其中，该杂环为饱和的、部分不饱和的或者芳香的，取代或者未取代的，可以含有1个、2个或3个相同或者不同的杂原子的5元、6元或7元的杂环，该杂原子特别选自氮、氧或硫；或者
--L2-杂多环基团，其中，该杂多环为饱和的、部分不饱和的或者芳香的，取代或者未取代的，含有1个、2个或3个相同或者不同的杂原子的8-14元的杂多环，优选9元或者10元的杂多环，该杂原子特别选自氮、氧或硫。
所述碳环、多元碳环、杂环和杂多环为未取代的或者被一个以上的相同或者不同的取代基的取代的，其中，该取代基特别选自：
-C1-C6的直链的或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或者叔丁氧基；
-卤素原子；
-C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烃基，优选为烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基；
-特别被一个以上的卤素原子取代的C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烃基，优选为烷基；
-氰基（-CN）；或者
-磺酰基烷基（-S(O)2-烷基），其中，该烷基为C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基；
-取代或者未取代的，饱和的、部分不饱和的或者芳香的，5元、6元或者7元的碳环基团，优选为取代或者未取代的苯基，特别被一个以上的相同或者不同的取代基取代的，该取代基特别选自卤素原子、C1-C6的直链的或支链的烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基）、C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基）。
优选地，在式（Ⅰ）、（Ⅰa）和（Ⅰb）所示的化合物中，R3表示相同的或者不同的：
-C1-C3的直链的或支链的烷基；
--L2-碳环基团，其中，L2表示C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基；该碳环为5元或6元的芳香环，例如苯环，且可任选地被取代。
优选地，在式（Ⅰ）、（Ⅰa）和（Ⅰb）所示的化合物中m为0或1，更优选为0。
优选地，在式（Ⅰ）、（Ⅰa）和（Ⅰb）所示的化合物中R2表示：
-取代或者被一个以上的相同或者不同的取代基取代的6元的碳环基团，该取代基特别选自：
·C1-C6的优选C1-C3的直链的或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或者叔丁氧基；
·卤素原子，例如氟、氯或溴；
·C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基；
·特别被一个以上卤素原子取代的C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如为三氟甲基；
·氰基（-CN）；或者
·磺酰基烷基（-S(O)2-烷基），其中，该烷基为C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基），该磺酰基烷基例如甲烷磺酰基(-S(O)2CH3)；
·未取代的或者被一个以上的相同或者不同的取代基取代的芳基，优选未取代的或者被一个以上的相同或者不同的取代基取代的苯基，该取代基特别选自卤素原子、C1-C6的直链的或支链的烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基）、C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基）；
-含1个、2个或3个相同或者不同的杂原子的（该杂原子特别选自氮、硫和氧或），未取代的或被一个以上的相同或者不同的取代基取代的5元或6元芳香的杂环基团，该取代基特别选自：
·C1-C6的优选C1-C3的直链的或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基；
·卤素原子，例如氟、氯或溴；
·C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基；
·特别被一个以上的卤素原子取代的C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如为三氟甲基；
·氰基（-CN）；或者
·磺酰基烷基（-S(O)2-烷基），其中，该烷基为C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基），该磺酰基烷基例如为甲烷磺酰基(-S(O)2CH3)；
·未取代的或者被一个以上的相同或者不同的取代基取代的芳基，优选未取代的或者被一个以上的相同或者不同的取代基取代的苯基，该取代基特别选自卤素原子、C1-C6的直链的或支链的烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基）、C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基）；
所述杂环优选为未取代的或被苯基取代的，该苯基为未取代的或特别被一个以上的相同或不同的取代基取代的，该取代基特别选自卤素原子、C1-C6的直链的或支链的烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基）、C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基）；
-含1个、2个或3个相同或者不同的杂原子的（该杂原子选自氮、氧或硫），未取代的或被一个以上相同或者不同的取代基取代的8-14元芳香的杂多环，优选为9元或10元芳香的杂多环，该取代基特别选自：
·C1-C6的优选C1-C3的直链的或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基；
·卤素原子，例如氟、氯或溴；
·C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基；
·特别被一个以上的卤素原子取代的C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如为三氟甲基；
·氰基（-CN）；或者
·磺酰基烷基（-S(O)2-烷基），其中，该烷基为C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基），该磺酰基烷基例如为甲烷磺酰基(-S(O)2CH3)；
·未取代的或者被一个以上的相同或者不同的取代基取代的芳基，优选未取代的或者被一个以上的相同或者不同的取代基取代的苯基，该取代基特别选自卤素原子、C1-C6的直链的或支链的烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基）、C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基）；
-C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基；
--L2-碳环基团，其中，该碳环为未取代的或者被一个以上的相同或者不同的取代基取代的，5元或6元芳香的碳环，例如未取代的或者被一个以上的相同或者不同的取代基取代的苯基，该取代基特别选自；
·C1-C6的优选C1-C3的直链的或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基；
·卤素原子，例如氟、氯或溴；
·C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基；
·特别被一个以上的卤素原子取代的C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如为三氟甲基；
·氰基（-CN）；或者
·磺酰基烷基（-S(O)2-烷基），其中，该烷基为C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基），该磺酰基烷基例如为甲烷磺酰基(-S(O)2CH3)；
·未取代的或者被一个以上的相同或者不同的取代基取代的芳基，优选未取代的或者被一个以上的相同或者不同的取代基取代的苯基，该取代基特别选自卤素原子、C1-C6的直链的或支链的烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基）、C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基）；
L2为C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基。
优选地，在式（Ⅰ）、（Ⅰa）和（Ⅰb）所示的化合物中R2表示：
-未取代的或者被一个以上的相同或者不同的取代基取代的苯基，该取代基特别选自：
·C1-C6的优选C1-C3的直链的或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基；
·卤素原子，例如氟、氯或溴；
·C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基；
·特别被一个以上的卤素原子取代的C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如为三氟甲基；
·氰基（-CN）；或者
·磺酰基烷基（-S(O)2-烷基），其中，该烷基为C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基），该磺酰基烷基例如为甲烷磺酰基(-S(O)2CH3)；
·未取代的或者被一个以上的相同或者不同的取代基取代的苯基，该取代基特别选自卤素原子、C1-C6的直链的或支链的烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基）、C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基）；
优选地，该一个或多个取代基位于苯基的邻位或对位；
-单环或者多环的杂芳基选自：未取代的或者被一个以上的相同或不同的取代基取代的
该取代基特别选自：
·C1-C6的优选C1-C3的直链的或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基；
·卤素原子，例如氟、氯或溴；
·C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基；
·特别被一个以上的卤素原子取代的C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如为三氟甲基；
·氰基（-CN）；或者
·磺酰基烷基（-S(O)2-烷基），其中，该烷基为C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基），该磺酰基烷基例如为甲烷磺酰基(-S(O)2CH3)；
·未取代的或者被一个以上的相同或者不同的取代基取代的苯基，该取代基特别选自卤素原子、C1-C6的直链的或支链的烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基）、C1-C5的优选C1-C4的烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基）；
优选地，该单环或者多环的杂芳基选自
--L2-碳环基团，其中，该碳环为未取代的或者被一个以上的相同或不同的取代基取代的苯基，该取代基特别选自：
·C1-C6的优选C1-C3的直链的或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基；
·卤素原子，例如氟、氯或溴；
·C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基；
·特别被一个以上的卤素原子取代的C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如为三氟甲基；
·氰基（-CN）；或者
·磺酰基烷基（-S(O)2-烷基），其中，该烷基为C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基），该烷基磺酰基例如为磺酰基烷基(-S(O)2CH3)；
·未取代的或者被一个以上的相同或者不同的取代基取代的苯基，该取代基特别选自卤素原子、C1-C6的直链的或支链的烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基）、C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基）；
L2为C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基，例如-CH2-；或者
-C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基。
优选地，在式（Ⅰ）、（Ⅰa）和（Ⅰb）所示的化合物中R2表示：
-未取代的或者被一个以上的相同或者不同的取代基取代的苯基，该取代基特别选自：
·C1-C6的优选C1-C3的直链的或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基；
·卤素原子，例如氟、氯或溴；
·C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基；
·特别被一个以上的卤素原子取代的C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如三氟甲基；
·氰基（-CN）；或者
·磺酰基烷基（-S(O)2-烷基），其中，该烷基为C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基），该磺酰基烷基例如为甲烷磺酰基(-S(O)2CH3)；
优选地，该一个或多个取代基位于苯基的邻位或对位；
-单环或者多环的杂芳基选自：未取代的或者被一个以上的相同或不同的取代基取代的
该取代基特别选自：
·C1-C6的优选C1-C3的直链的或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基；
·卤素原子，例如氟、氯或溴；
·C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基；
·特别被一个以上的卤素原子取代的C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如为三氟甲基；
·氰基（-CN）；或者
·磺酰基烷基（-S(O)2-烷基），其中，该烷基为C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基），该磺酰基烷基例如为甲烷磺酰基(-S(O)2CH3)；
·未取代的或者被一个以上的相同或者不同的取代基取代的苯基，该取代基特别选自卤素原子、C1-C6的直链的或支链的烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基）、C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基）；
优选地，该单环或者多环的杂芳基选自
--L2-碳环基团，其中，该碳环为未取代的或者被一个以上的相同或不同的取代基取代的苯基，该取代基特别选自：
·C1-C6的优选C1-C3的直链的或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基；
·卤素原子，例如氟、氯或溴；
·C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基；
·特别被一个以上的卤素原子取代的C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如为三氟甲基；
·氰基（-CN）；或者
·磺酰基烷基（-S(O)2-烷基），其中，该烷基为C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基），该磺酰基烷基例如为甲烷磺酰基(-S(O)2CH3)；
L2为C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基，例如-CH2-；或者
-C1-C5的优选C1-C4的直链的或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基。
根据本发明的多元碳环和杂多环是指多个碳环和多环的杂环（heterocarbocycle），优选为相并的两个环（twomergedcycles）。
优选地，除非有相反地指示，根据本发明的式（Ⅰ）、（Ⅰa）和（Ⅰb）所示的化合物中的多元碳环含有9元或者10元的取代或者未取代的，优选含有10元的芳香的取代或未取代的环。
优选地，除非有相反地指示，根据本发明的式（Ⅰ）、（Ⅰa）和（Ⅰb）所示的化合物中的杂多环含有9元或10元的取代或未取代的，饱和的、部分饱和的或芳香的优选芳香的环，该环并且可以含有1个、2个或3个相同或不同的杂原子的（该杂原子特别选自氮、氧或硫），所述杂多环特别为
优选地，除非有相反地指示，根据本发明的式（Ⅰ）、（Ⅰa）和（Ⅰb）所示的化合物中的碳环含有5元或6元的，饱和的、部分饱和的或芳香的，取代或未取代的环，优选地，该碳环含有6元芳香环，例如苯基。
优选地，除非有相反地指示，根据本发明的式（Ⅰ）、（Ⅰa）和（Ⅰb）所示的化合物中的杂环含有5元或6元的取代或未取代的，饱和的、部分饱和的或芳香的优选芳香的环，并且该杂环可以含有1个、2个或3个相同或不同的杂原子的（该杂原子特别选自氮、氧或硫）。例如该杂环选自
本发明还关于式（Ⅰ）、（Ⅰa）和（Ⅰb）所示的化合物的溶剂化物。
式（Ⅰ）、（Ⅰa）和（Ⅰb）所示的化合物中含有羧基官能团从而可以成盐。可以与有机碱或者无机碱形成加成盐的形式。所述碱的加成盐例如可以为药学上可接受的盐如钠盐、钾盐或钙盐，通过相应的碱金属和碱土金属的氢氧化物作为的碱来获得。作为另一种药学上可接受的碱的加成盐，可以提及的是与有机胺形成的盐，所述有机胺优选为葡糖胺、N-甲基葡糖胺、N,N-二甲基葡糖胺、乙醇胺、吗啉、N-甲基吗啉或赖氨酸。
式（Ⅰ）、（Ⅰa）和（Ⅰb）所示的化合物也可以与无机酸或者有机酸形成盐，该酸优选为药学上可接受的酸，例如盐酸、磷酸、反丁烯二酸、柠檬酸、草酸、硫酸、抗坏血酸、酒石酸（tartricacid）、马来酸、扁桃酸、甲基磺酸、乳糖酸、葡糖酸、葡糖二酸、琥珀酸、磺酸或羟丙基磺酸（hydroxypropanesulfonicacid）。
本发明还涉及制备式（Ⅰ）所示的化合物的第一种制备方法（P1），该方法包括：
（a）将式（Ⅱ）所示的化合物的酸性官能团（由R1携带）进行保护，
其中，R1表示具有如式（Ⅰ）中的定义。
（b）将步骤（a）制得的化合物与式R4-(CH2)2-R5的化合物进行反应，其中，R4和R5表示相同或者不同的离去基团，优选地，R5是比R4更好的离核体；
（c）将步骤（c）制得的化合物与式（Ⅲ）所示的化合物进行反应，
其中，L1、n、m、R2和R3具有式（Ⅰ）的定义；
（d）将步骤（c）制得的化合物进行脱保护。
起始的原材料可以是市售品或者本领域技术人员可以根据普通的有机化学的知识进行合成得到。
关于对酸性官能团进行保护的步骤（a）可以采用任何一种本领域技术人员所熟知的方法进行，只要该保护可以使得所述酸性官能团相对醇官能团能够选择性地被保护。在保护羧基官能团的基团中，GreeneT.W.等发表的《有机合成中的保护基》（ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,GreeneT.W.andWutsP.G.M,ed.JohnWileyandSons,1991）和KocienskiP.J.等发表的《保护基》（ProtectiveGroups,KocienskiP.J.,1994,GeorgThiemeVerlag）中概述的保护基可能较符合。举例说明羧基官能团的保护可以通过形成酯的形式（C1-C6的烷基，如甲基）进行。例如步骤（a）可以为在酸的存在下将式（Ⅰ）所示的化合物与甲醇进行反应，该酸特别为硫酸。
步骤（b）优选在非质子极性溶剂中，例如乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二甲基亚砜和卤代烃（如二氯甲烷或二氯乙烷）中，在合适的温度下特别在15-80℃，优选在15-35℃下进行。优选的溶剂特别为乙腈。有利地，该步骤在碱如碳酸钾的存在下进行。本领域技术人员了解的是离去基团越不稳定，其相应的阴离子物种越稳定。因此R5是比R4更好的离核体是源于R5-比R4-更加稳定。该离去基团R4和R5选自相同的或不同的卤素原子（优选为氯和溴）、（C6-C10）芳基磺酰氧基（（arylsulfonyloxy）该芳基可以任选地被一个以上的C1-C6的烷基所取代）、（C1-C6）烷基磺酰氧基（该烷基可以任选地被一个以上的卤素原子所取代）。优选地，R4表示氯且R5表示溴。
步骤（c）是亲核取代的步骤，本领域技术人员可以容易地确定其操作条件。有利地，该反应在碱的存在下在非质子极性溶剂中进行。适合的溶剂例如为乙腈、二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亚砜和卤代烃（如二氯甲烷或二氯乙烷）。碱金属的或碱土金属的碳酸盐例如碳酸钾可以用作碱。有利地，步骤（c）的反应在50-120℃的温度下进行，例如在碱金属碘化物如碘化钾的存在下回流其溶剂。所述碱金属碘化物的用量可以是变动的并且主要取决于所用的试剂的性质、所述溶剂的性质和反应的温度。通常该反应是化学计量的，但是某种所用试剂有稍微的过量也是可以进行的。
所述脱保护的步骤（d）可以采用本领域技术人员所熟知的任何一种脱保护的方法，从而与步骤（a）中采用的保护的方法相互配合以复原该酸官能团。例如，可以采用在碱、酸或者催化剂介质（Pd/C）中的皂化反应。
用于制备式（Ⅰa）所示的化合物的方法，同样的方法（P1）也用于制备式（Ⅲa）所示的化合物。
其中，R2、R3和m如式（Ⅰa）定义。
所用的起始的原材料可以是市售品或者本领域技术人员可以根据普通的有机化学的知识进行制备得到。
适用于制备式（Ⅰb）所示的化合物的方法，同样的方法（P1）也用于制备式（Ⅲb）所示的化合物。
其中，L1、n、m、R2和R3具有式（Ⅰb）的定义。
所用的起始的原材料可以是市售品或者本领域技术人员可以根据普通的有机化学的知识进行制备得到。
本发明还涉及制备式（Ⅰ）所示的化合物的第二种制备方法（P2），该方法包括：
（ⅰ）将式（Ⅲ）所示的化合物与式R4-(CH2)2-R5的化合物进行反应，其中，R4和R5具有与上述方法(P1)中相同的定义；
（ⅱ）将式（Ⅱ）所示的化合物的酸性官能团进行保护，
（ⅲ）将步骤（ⅰ）制得的化合物和步骤（ⅱ）制得的化合物进行反应；
（ⅳ）将步骤（ⅲ）制得的化合物进行脱保护。
所用的起始的原材料可以是市售品或者本领域技术人员可以根据普通的有机化学的知识进行制备得到。
步骤（ⅰ）优选在非质子极性溶剂中，例如乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二甲基亚砜和卤代烃（如二氯甲烷或二氯乙烷）中，在合适的温度下特别在15-80℃，优选在15-35℃下进行。优选的溶剂特别为乙腈。有利地，该步骤在碱如碳酸钾的存在下进行。
关于对酸性官能团进行保护的步骤（ⅱ）可以采用任何一种本领域技术人员所熟知的方法进行，只要该保护可以使得所述酸性官能团相对醇官能团能够选择性地被保护。在保护羧基官能团的基团中，GreeneT.W.等发表的《有机合成中的保护基》（ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,GreeneT.W.andWutsP.G.M,ed.JohnWileyandSons,1991）和KocienskiP.J.等发表的《保护基》（ProtectiveGroups,KocienskiP.J.,1994,GeorgThiemeVerlag）中概述的保护基可能较符合。举例说明羧基官能团的保护可以通过形成酯的形式（C1-C6的烷基，如甲基）进行。例如步骤（a）可以为在酸的存在下将式（Ⅰ）所示的化合物与甲醇进行反应，该酸特别为硫酸。
步骤（ⅲ）是亲核取代的步骤，本领域技术人员可以容易地确定其操作条件。有利地，该反应在碱的存在下在非质子极性溶剂中进行。适合的溶剂例如为乙腈、二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亚砜和卤代烃（如二氯甲烷或二氯乙烷）。碱金属的或碱土金属的碳酸盐例如碳酸钾可以用作碱。有利地，步骤（c）的反应在50-120℃的温度下进行，例如在碱金属碘化物如碘化钾的存在下回流其溶剂。所述碱金属碘化物的用量可以是变动的并且主要取决于所用的试剂的性质、所述溶剂的性质和反应的温度。通常该反应是化学计量的，但是某种所用试剂有稍微的过量也是可以进行的。
所述脱保护的步骤（ⅳ）可以采用本领域技术人员所熟知的任何一种脱保护的方法，从而与步骤（ⅱ）中采用的保护的方法相互配合以复原该羧酸官能团。例如，可以采用在碱、酸或者催化剂介质（Pd/C）中的皂化反应。
适用于制备式（Ⅰa）所示的化合物的方法，同样的方法（P2）也用于制备式（Ⅲa）所示的化合物。
其中，m、R2和R3如式（Ⅰa）所定义。
所用的起始的原材料可以是市售品或者本领域技术人员可以根据普通的有机化学的知识进行制备得到。
适用于制备式（Ⅰb）所示的化合物的方法，同样的方法（P2）也用于制备式（Ⅲb）所示的化合物。
其中，L1、n、m、R2和R3具有式（Ⅰb）的定义。
所用的起始的原材料可以是市售品或者本领域技术人员可以根据普通的有机化学的知识进行制备得到。
本发明的化合物可以用作药物。该药物特别应用于治疗与胰岛素抵抗综合征（或X综合征）相关的病状，特别是2型糖尿病。
本发明还涉及根据本发明的化合物与其他治疗方法相结合的应用，特别与其他的抗糖尿病治疗方法相结合。
有利地，本发明的化合物具有强的抑制糖原异生（neoglucogenesis）的活性。
有利地，本发明的化合物具有葡萄糖消耗的活性。
本发明还涉及根据本发明的化合物用于制备药物的应用。
本发明还涉及根据本发明的化合物用于制备用于治疗与胰岛素抵抗综合征（或X综合征）相关的病状的药物的应用，特别是2型糖尿病。
本发明还涉及根据本发明的化合物与其他治疗方法相结合的应用，特别与至少一种其他的抗糖尿病药剂相结合，例如选自胰岛素、磺酰脲（例如格列苯脲、格列美脲、格列吡嗪）、噻唑啉二酮类（thiazoline-diones）、格列奈类、DPP-Ⅳ抑制剂（二肽酰肽酶的抑制剂）、GLP-1（胰高血糖素样肽-1）或者它们的类似物。
本发明还涉及含有作为有效成分的至少一种根据本发明的化合物的药物组合物。该组合物也可以含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。
所述药物组合物可以形成本领域技术人员所熟知的任何一种剂型。优选地，形成的剂型可以通过注射（parenteral）、口服、直肠、粘膜或者皮肤，优选通过口服，进行给药。
根据本发明的组合物可以形成可注射的溶质或混悬剂或多剂瓶（multi-doseflasks）的剂型，可以形成裸露的或包衣的片剂、丸剂、胶囊、粉剂、栓剂或者直肠用胶囊的剂型，形成经皮肤用的或经粘膜用的溶于极性溶剂中的溶液或混悬剂的剂型。
适用于如上给药的所述赋形剂可以是纤维素的衍生物或微晶纤维素、碱土金属的碳酸盐（alkaline-earthcarbonates）、磷酸镁、淀粉、改性淀粉或者固体形式的乳糖。
对于用于直肠给药的，可可油或聚乙二醇硬脂酸酯（polyethyleneglycolstearate）是最优选的赋形剂。
对于用于注射给药的，水、含水溶质（aqueoussolutes）、生理血清（physiologicalserum）和等渗的溶质（isotonicsolutes）是最适用的载体。
根据治疗指示和给药方法以及病患的年纪和体重，药剂学可以在较大范围内变动。
本发明还涉及含有作为有效成分的至少一种根据本发明的化合物以及与至少一种其他抗糖尿病药剂相结合的组合物。所述抗糖尿病药剂例如选自胰岛素、磺酰脲（例如格列苯脲、格列美脲、格列吡嗪）、噻唑啉二酮类、格列奈类、DPP-Ⅳ抑制剂（二肽酰肽酶的抑制剂）、GLP-1（胰高血糖素样肽-1）或者它们的类似物。
这些组合物还含有药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还涉及治疗与胰岛素抵抗综合征（或X综合征）相关的病状的方法，特别是2型糖尿病。该方法包括对非常需要的病人进行给药，该药为充足的用量的至少一种根据本发明的化合物并含有药学上可接受的载体或赋形剂。
需要上述疗法的病人的鉴定是由本领域技术人员所界定的。兽医或者医生可以通过临床试验、身体检查、生物学试验或诊断以及通过家族和/或病历，来确定需要如上的疗法的病患。
充足的用量是指根据本发明的化合物的用量能够有效地防止或治疗病理状态。本领域技术人员可以通过常规的技术以及观测类似情况下获得的结果来确定该充足的用量。为了确定该充足的用量，本领域技术人员必须考虑多种因素，特别但不限定：病患、体型、年纪、他的健康的一般状况、所涉及的疾病和疾病的严重程度；病患的回应、化合物的种类、给药的方法、所给组合物的生物利用度、剂量、同时使用的其他的药物等。优选地，根据本发明的化合物以5-500mg/天分成一剂或多剂对病人进行给药，优选分成一剂。
本发明还涉及治疗与胰岛素抵抗综合征（或X综合征）相关的病状的方法，特别是2型糖尿病。该方法包括对需要的病人进行给药，该药为充足的用量的至少一种根据本发明的化合物并含有药学上可接受的载体或赋形剂和至少一种其他抗糖尿病药剂，该抗糖尿病药剂例如选自胰岛素、磺酰脲（例如格列苯脲、格列美脲、格列吡嗪）、噻唑啉二酮类、格列奈类、DPP-Ⅳ抑制剂（二肽酰肽酶的抑制剂）、GLP-1（胰高血糖素样肽-1）或者它们的类似物。
现在本发明将借助以下非限制的实施例进行详细的描述。
实施例1
制备根据本发明的化合物的总合成路线。
步骤1是酯化反应，步骤2和3是亲核取代反应以及步骤4是水解反应。
步骤1：酯化
装置：配置有磁力搅拌500mL的三颈烧瓶和制冷的且置于氮气吹扫下的油浴。
将5-(4-羟苯基)-戊酸1（25g）加入到甲醇（375mL）中，然后缓慢地加到硫酸溶液（25mL）中。将所得的溶液在65℃下加热过夜。
通过TLC（洗脱液：庚烷/乙酸乙酯：1:1）监测该反应的进度。在这样的条件下经过一夜的搅拌后，起始的酸1已消失取而代之的是更低极性的产物。
将该反应介质进行减压干燥浓缩。用二氯甲烷（300mL）将残留物取出，将该多相介质仔细地用碳酸氢钠（sodiumhydrogenocarbonate）饱和溶液（pH8-9）进行中和和碱化。然后用二氯甲烷将其水相萃取3次。合并有机相，将该有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压浓缩以得到浅桃色油状物（27g）。
产率99%。
步骤2：亲核取代
装置：配置有磁力搅拌500mL的三颈烧瓶和制冷的且置于氮气吹扫下的油浴。
将甲基5-(4-羟苯基)-4-戊酸酯2（26.8g）加入到乙腈（250mL）中以得到溶液。将预先干燥的碳酸钾（53.36g）加入到该溶液中。将该反应介质加热至50℃后缓慢地加入溶有1-溴-2-氯乙烷（55.36g）的乙腈（60mL）。将所得的反应介质在80℃下加热过夜。
通过TLC（洗脱液：庚烷/乙酸乙酯：7/3）监测该反应的进度。在这样的条件下经过24小时的搅拌后，仍可检测到酚2的存在。再加入1-溴-2-氯乙烷（9.23g，64.3mmol，0.5eq）并且将所得反应介质继续在80℃下搅拌24小时。检测结果显示反应并没有变化。等分的反应介质的质子NMR量化得到化合物2和3的比例为33/66。
待降至室温后，将上述反应介质过滤以去除碳酸钾。用乙酸乙酯冲洗碳酸钾随后将滤液再减压下进行干燥浓缩。用水（100mL）将残留物取出并且用乙酸乙酯（100mL）将水相萃取3次。合并有机相，用1M氢氧化钠溶液（200mL）洗涤一次后再用水（100mL）洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压浓缩以得到米黄色油状物（39.5g）。
所得的原始反应产物的1HNMR分析结果显示在混有约30%的原料2的混合物中存在预期的氯代衍生物3。
将反应介质用硅胶色谱柱（1升）进行纯化。
采用庚烷/乙酸乙酯的梯度对所要分离的化合物进行洗脱。
分离得到的所需化合物为油状物（22.4g）。
产率64%。
步骤3：亲核取代
装置：配置有加热系统和轨道搅拌的导杆装置（Stemapparatus），9mL反应器-多支管-Multivac蒸发系统-Allexis萃取装置。
在氮气的吹扫下，将氯代衍生物4（500mg，1.85mmol，1eq.）分散到多个反应器中，随后加入含有R-哌嗪（1.85mmol，1eq.）、提前干燥后的碳酸钾（766mg，5.54mmol，3eq.）和碘化钾（307mg，1.85mmol，1eq.）的乙腈（5mL）溶液中。经氮气吹扫后，将反应器关闭并加热至80℃。
72小时后，停止加热。待降至室温后，将多个反应介质通过连接多支管的色谱科（Supelco）柱套来进行平行过滤以去除无机盐。用乙腈冲洗后，用Multivac将滤液进行减压干燥浓缩。用水（20mL）将残留物取出并用乙酸乙酯（10mL）凭借Allexis萃取装置平行萃取3次。合并多个有机相，并用硫酸镁干燥，过滤，然后在用Multivac减压浓缩。
将多个原始反应物采用Redisep40g预装柱、SP4系统微反应器和二氯甲烷/甲醇的梯度通过层析法将其进行提纯。
步骤4：水解
装置：配置有加热系统和轨道搅拌的导杆装置（Stemapparatus），9mL反应器-Multivac蒸发系统。
将由3得到的多种酯加入到含有三甲基硅醇钾（potassiumtrimethylsilanoate）的二氯甲烷（5mL）溶液中。将所得的反应介质在35℃下加热过夜。
在这样的条件下经过一夜的搅拌后，通过TLC（洗脱液：二氯甲烷/甲醇：98/2，UV揭示）的检测证实酯已消失取而代之的是更大极性的产物。
将多个反应介质在减压下进行干燥浓缩。用乙醚（4体积）和乙醇（2体积）的混合物对残留物进行研磨，以除去多余的三甲基硅醇钾和残余的甲氧基三甲基硅烷（trimethylmethoxysilane）。过滤后分离出羧酸钾盐并在减压下干燥。
将每份羧酸钾盐加入到少量的蒸馏水（1-11mL）中形成溶液，然后加入1N盐酸溶液（2eq.）。搅拌30分钟后，所得的酸以胶状物的形式形成沉淀。将每份酸进行常规研磨直到粉状沉淀出现。过滤所得沉淀，并用水洗一次随后在P2O5的存在下进行减压干燥。
以下化合物是实施根据上面的总路线所示的方法而得的。
实施例2
在db/db小鼠中的抗糖尿病活性的研究。
式（Ⅰ）所示的化合物的抗糖尿病活性是通过对2型糖尿病的动物模型，即db/db小鼠，口服给药来进行测试的。
所采用的是8周大的糖尿病小鼠，它们具有严重的高血糖症。在接收后且进行实验前，将所用的动物在规定的温度21-22℃、给予固定的光亮（7a.m.-7p.m.）和黑暗（7p.m.-7a.m.）的动物房中稳定至少一周并直到实验的那天。它们的食物包括一种保养制度；水和食物都可供自由采食。
将所要测试的药物在每天实验的早晨对小鼠进行口服给药（200mg/kg口服），该药物悬浮于水和甲基纤维素的混合物中或者在载体中（水和甲基纤维素的混合物）。在给药前以及给药后的1个小时和2个小时的时候，从尾部的小切口处取血样（一滴血）进行血糖的测定。
血糖是通过血糖仪（理康稳豪型，理康，强生公司）(LifescanOneTouchUltra,LifeScan,Johnson-JohnsonCompany)和稳豪型血糖试纸来进行测试的。
表1是得到的结果。该结果表明了相对于初始血糖的下降百分比。作为对比，没有接受载体和二甲双胍的对照组的动物也给出了血糖下降情况。
表1
上述结果表明式（Ⅰ）所示的化合物具有致使糖尿病动物的血糖降低的功效。
Claims (7)
1.一种式(Ⅰ)所示的化合物以及该化合物与药学上可接受的碱或者酸的加成盐：
其中：
R1表示：-(CH2)4C(O)OH基团；
R2表示：被C1-C6的直链的或支链的烷氧基取代的苯基。
2.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，该方法包括：
(a)将式(Ⅱ)所示的化合物的R1携带的酸性官能团进行保护，
其中R1为权利要求1中所定义的；
(b)将步骤(a)制得的化合物与式R4-(CH2)2-R5的化合物进行反应，其中，R4和R5表示相同或者不同的离去基团；
(c)将步骤(b)制得的化合物与式(Ⅲ)所示的化合物进行反应，
其中，R2为权利要求1中所定义的；
(d)将步骤(c)制得的化合物进行脱保护。
3.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，该方法包括：
(ⅰ)将式(Ⅲ)所示的化合物与式R4-(CH2)2-R5的化合物进行反应，
其中，R2为权利要求1中所定义的，R4和R5为权利要求2中所定义的；
(ⅱ)将式(Ⅱ)所示的化合物的R1携带的酸性官能团进行保护，
其中，R1为权利要求1中所定义的；
(ⅲ)将步骤(ⅰ)制得的化合物和步骤(ⅱ)制得的化合物进行反应；
(ⅳ)将步骤(ⅲ)制得的化合物进行脱保护。
4.根据权利要求1所述的化合物用于制备用于治疗与胰岛素抵抗综合征相关的病状的药物组合物的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其中，所述病状为2型糖尿病。
6.一种药物组合物，该药物组合物含有至少一种根据权利要求1所述的化合物作为有效成分。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，该药物组合物还含有至少一种其他的抗糖尿病药剂。
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