JP5969603B2 - ピペラジン誘導体、それらの製造方法及びインスリン抵抗性の処置におけるそれらの使用 - Google Patents
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Description
nは、0又は1を表す)
の化合物、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、及びそれらの医薬的に許容される塩基又は酸付加塩に関する。
R1は、‐(CH2)4C(O)OH基を表し;
nは、0又は1を表し;
mは、0〜8の範囲の整数を表し;
L1は、‐C(O)‐、‐C(O)O‐、又は‐S(O)2‐基を表し;
R2は、以下:
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、5、6又は7員の炭素環基;
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、8〜14員、好ましくは9又は10員の多炭素環(polycarbocycle)基;
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、同一又は異なる、特に、窒素、酸素又は硫黄から選択される、1、2又は3つのヘテロ原子を含んでもよい、5、6又は7員の複素環基;
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、同一又は異なる、特に、窒素、酸素又は硫黄から選択される、1、2又は3つのヘテロ原子を含んでもよい、8〜14員、好ましくは9又は10員の多複素環(polyheterocycle)基;
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、炭素環が5、6又は7員である、‐L2‐炭素環基;
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、多炭素環が8〜14員、好ましくは9又は10員である、‐L2‐多炭素環基;
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、同一又は異なる、特に、窒素、酸素又は硫黄から選択される、1、2又は3つのヘテロ原子を含んでもよい、複素環が5、6又は7員である、‐L2‐複素環基;
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、同一又は異なる、特に、窒素、酸素又は硫黄から選択される、1、2又は3つのヘテロ原子を含んでもよい、多複素環が8〜14員、好ましくは9又は10員である、‐L2‐多複素環基;又は
‐直鎖又は分岐の、C1〜C5、好ましくは、C1〜C4の、炭化水素基、好ましくは、直鎖又は分岐の、C1〜C5、好ましくはC1〜C4の、アルキル
を表し;
L2は、直鎖又は分岐の、C1〜C5、好ましくはC1〜C4の、アルキルであり;
R3は、同一又は異なる以下:
‐直鎖又は分岐の、C1〜C5、好ましくはC1〜C4の、アルキル;例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert‐ブチル;
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、炭素環が5、6又は7員である、‐L2‐炭素環基;
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、多炭素環が8〜14員、好ましくは9又は10員である、‐L2‐多炭素環基;
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、同一又は異なる、特に、窒素、酸素又は硫黄から選択される、1、2又は3つのヘテロ原子を含んでもよい、複素環が5、6又は7員である、‐L2‐複素環基;又は
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、同一又は異なる、特に、窒素、酸素又は硫黄から選択される、1、2又は3つのヘテロ原子を含んでもよい、多複素環が8〜14員、好ましくは9又は10員である、‐L2‐多複素環基
を表す。
‐直鎖又は分岐の、C1〜C6アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はtert‐ブトキシ;
‐ハロゲン原子;
‐直鎖又は分岐の、炭化水素基、好ましくは、C1〜C5、好ましくはC1〜C4の、アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、tert‐ブチル;
‐直鎖又は分岐の、炭化水素基、好ましくは、特に1つ以上のハロゲン原子で置換される、C1〜C5、好ましくはC1〜C4の、アルキル;
‐シアノ(‐CN)基;又は
‐スルホニルアルキル(‐S(O)2‐アルキル)基、ここでアルキルが直鎖又は分岐の、C1〜C5、好ましくは、C1〜C4であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチル;
‐飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、5、6又は7員の炭素環基、好ましくは、特に、ハロゲン原子、直鎖又は分岐のC1〜C6アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はtert‐ブトキシ;C1〜C5、好ましくはC1〜C4のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチルから選択される、同一又は異なる、特に1つ以上の置換基によって置換された又は非置換のフェニル
から選択される、1つ以上の置換基によって置換される。
‐直鎖又は分岐の、C1〜C3の、アルキル;又は
‐‐L2‐炭素環基、L2が直鎖又は分岐の、C1〜C5、好ましくはC1〜C4の、アルキルであり;そして炭素環が5又は6員の芳香族、例えば、任意により置換されてもよいフェニルである
を表す。
‐非置換、又は特に、以下:
C1〜C6アルコキシ基、好ましくは、直鎖又は分岐の、C1〜C3、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はtert‐ブトキシ;
ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素又は臭素;
C1〜C5アルキル基、好ましくは、直鎖又は分岐の、C1〜C4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチル;
C1〜C5アルキル基、好ましくは、特に1つ以上のハロゲン原子によって置換された、直鎖又は分岐の、C1〜C4、例えば、トリフルオロメチル;
シアノ(‐CN)基;又は
スルホニルアルキル(‐S(O)2‐アルキル)基、ここでアルキルが直鎖又は分岐の、C1〜C5、好ましくは、C1〜C4であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチルであり、例えば、スルホニルメタン(‐S(O)2CH3);
アリール基、好ましくは、特に、ハロゲン原子、直鎖又は分岐のC1〜C6アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はtert‐ブトキシ;C1〜C5アルキル基、好ましくはC1〜C4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチルから選択される、同一又は異なる、特に1つ以上の置換基によって置換された又は非置換のフェニル
から選択される、同一又は異なる、1つ以上の置換基によって置換される、6員の炭素環基;
‐非置換、又は特に以下:
C1〜C6アルコキシ基、好ましくは、直鎖又は分岐の、C1〜C3、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はtert‐ブトキシ;
ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素又は臭素;
C1〜C5アルキル基、好ましくは、直鎖又は分岐の、C1〜C4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチル;
C1〜C5アルキル基、好ましくは、特に1つ以上のハロゲン原子によって置換された、直鎖又は分岐の、C1〜C4、例えば、トリフルオロメチル;
シアノ(‐CN)基;又は
スルホニルアルキル(‐S(O)2‐アルキル)基、ここでアルキルが直鎖又は分岐の、C1〜C5、好ましくは、C1〜C4であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチルであり、例えば、スルホニルメタン(‐S(O)2CH3);
アリール基、好ましくは、特に、ハロゲン原子、直鎖又は分岐のC1〜C6アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はtert‐ブトキシ;C1〜C5アルキル基、好ましくはC1〜C4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチルから選択される、同一又は異なる、特に1つ以上の置換基によって置換された又は非置換のフェニル
から選択される、同一又は異なる、1つ以上の置換基によって置換される、特に窒素、硫黄及び酸素から選択される、同一又は異なる、1、2又は3つのヘテロ原子を含む、5又は6員の芳香族複素環基;
複素環は、好ましくは、非置換、又は特に、ハロゲン原子、直鎖又は分岐のC1〜C6アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はtert‐ブトキシ;C1〜C5アルキル基、好ましくはC1〜C4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチルから選択される、同一又は異なる、特に1つ以上の置換基によって置換された又は非置換のフェニル基によって置換され;
‐非置換、又は特に以下:
C1〜C6アルコキシ基、好ましくは、直鎖又は分岐の、C1〜C3、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はtert‐ブトキシ;
ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素又は臭素;
C1〜C5アルキル基、好ましくは、直鎖又は分岐の、C1〜C4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチル;
C1〜C5アルキル基、好ましくは、特に1つ以上のハロゲン原子によって置換された、直鎖又は分岐の、C1〜C4、例えば、トリフルオロメチル;
シアノ(‐CN)基;又は
スルホニルアルキル(‐S(O)2‐アルキル)基、ここでアルキルが直鎖又は分岐の、C1〜C5、好ましくは、C1〜C4であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチルであり、例えば、スルホニルメタン(‐S(O)2CH3);
アリール基、好ましくは、特に、ハロゲン原子、直鎖又は分岐のC1〜C6アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はtert‐ブトキシ;C1〜C5アルキル基、好ましくはC1〜C4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチルから選択される、同一又は異なる、特に1つ以上の置換基によって置換された又は非置換のフェニル
から選択される、同一又は異なる、1つ以上の置換基によって置換された、窒素、硫黄及び酸素から選択される、同一又は異なる、1、2又は3つのヘテロ原子を含む、8〜14員、好ましくは、9〜10員の芳香族多複素環;
‐直鎖又は分岐の、C1〜C5、好ましくはC1〜C4の、アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert‐ブチル;又は
‐炭素環が5又は6員の芳香族である、‐L2‐炭素環基、例えば、非置換、又は特に以下:
C1〜C6アルコキシ基、好ましくは、直鎖又は分岐の、C1〜C3、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はtert‐ブトキシ;
ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素又は臭素;
C1〜C5アルキル基、好ましくは、直鎖又は分岐の、C1〜C4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチル;
C1〜C5アルキル基、好ましくは、特に1つ以上のハロゲン原子によって置換された、直鎖又は分岐の、C1〜C4、例えば、トリフルオロメチル;
シアノ(‐CN)基;又は
スルホニルアルキル(‐S(O)2‐アルキル)基、ここでアルキルが直鎖又は分岐の、C1〜C5、好ましくは、C1〜C4であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチルであり、例えば、スルホニルメタン(‐S(O)2CH3);
アリール基、好ましくは、特に、ハロゲン原子、直鎖又は分岐のC1〜C6アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はtert‐ブトキシ;C1〜C5アルキル基、好ましくはC1〜C4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチルから選択される、同一又は異なる、特に1つ以上の置換基によって置換された又は非置換のフェニル
から選択される、同一又は異なる、1つ以上の置換基によって置換された、フェニル;
L2は、直鎖又は分岐の、C1〜C5、好ましくはC1〜C4の、アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチルである
を表す。
‐非置換、又は特に以下:
C1〜C6アルコキシ基、好ましくは、直鎖又は分岐の、C1〜C3、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はtert‐ブトキシ;
ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素又は臭素;
C1〜C5アルキル基、好ましくは、直鎖又は分岐の、C1〜C4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチル;
C1〜C5アルキル基、好ましくは、特に1つ以上のハロゲン原子によって置換された、直鎖又は分岐の、C1〜C4、例えば、トリフルオロメチル;
シアノ(‐CN)基;又は
スルホニルアルキル(‐S(O)2‐アルキル)基、ここでアルキルが直鎖又は分岐の、C1〜C5、好ましくは、C1〜C4であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチルであり、例えば、スルホニルメタン(‐S(O)2CH3);
特に、ハロゲン原子、直鎖又は分岐のC1〜C6アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はtert‐ブトキシ;C1〜C5アルキル基、好ましくはC1〜C4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチルから選択される、同一又は異なる、特に1つ以上の置換基によって置換された又は非置換の、フェニル基
から選択される、同一又は異なる、1つ以上の置換基によって置換された、フェニル;
好ましくは、置換基は、フェニルのオルト又はパラ位にあり;
‐非置換、又は特に、以下:
C1〜C6アルコキシ基、好ましくは、直鎖又は分岐の、C1〜C3、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はtert‐ブトキシ;
ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素又は臭素;
C1〜C5アルキル基、好ましくは、直鎖又は分岐の、C1〜C4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチル;
C1〜C5アルキル基、好ましくは、特に1つ以上のハロゲン原子によって置換された、直鎖又は分岐の、C1〜C4、例えば、トリフルオロメチル;
シアノ(‐CN)基;又は
スルホニルアルキル(‐S(O)2‐アルキル)基、ここでアルキルが直鎖又は分岐の、C1〜C5、好ましくは、C1〜C4であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチルであり、例えば、スルホニルメタン(‐S(O)2CH3);
特に、ハロゲン原子、直鎖又は分岐のC1〜C6アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はtert‐ブトキシ;C1〜C5アルキル基、好ましくはC1〜C4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチルから選択される、同一又は異なる、特に1つ以上の置換基によって置換された又は非置換の、フェニル基
から選択される、同一又は異なる、1つ以上の置換基によって置換された、以下:
好ましくは、単環式又は多環式のヘテロアリールは、以下:
‐炭素環が、非置換、又は特に以下:
C1〜C6アルコキシ基、好ましくは、直鎖又は分岐の、C1〜C3、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はtert‐ブトキシ;
ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素又は臭素;
C1〜C5アルキル基、好ましくは、直鎖又は分岐の、C1〜C4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチル;
C1〜C5アルキル基、好ましくは、特に1つ以上のハロゲン原子によって置換された、直鎖又は分岐の、C1〜C4、例えば、トリフルオロメチル;
シアノ(‐CN)基;又は
スルホニルアルキル(‐S(O)2‐アルキル)基、ここでアルキルが直鎖又は分岐の、C1〜C5、好ましくは、C1〜C4であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチルであり、例えば、スルホニルメタン(‐S(O)2CH3);
特に、ハロゲン原子、直鎖又は分岐のC1〜C6アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はtert‐ブトキシ;C1〜C5アルキル基、好ましくはC1〜C4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチルから選択される、同一又は異なる、特に1つ以上の置換基によって置換された又は非置換の、フェニル基
から選択される、同一又は異なる、1つ以上の置換基によって置換される、フェニル基である、‐L2‐炭素環基;
L2は、直鎖又は分岐の、C1〜C5、好ましくはC1〜C4のアルキル基、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチル、例えば、‐CH2‐であり;又は
‐直鎖又は分岐の、C1〜C5、好ましくはC1〜C4のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチル
を表す。
‐非置換、又は特に以下:
C1〜C6アルコキシ基、好ましくは、直鎖又は分岐の、C1〜C3、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はtert‐ブトキシ;
ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素又は臭素;
C1〜C5アルキル基、好ましくは、直鎖又は分岐の、C1〜C4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチル;
C1〜C5アルキル基、好ましくは、特に1つ以上のハロゲン原子によって置換された、直鎖又は分岐の、C1〜C4、例えば、トリフルオロメチル;
シアノ(‐CN)基;又は
スルホニルアルキル(‐S(O)2‐アルキル)基、ここでアルキルが直鎖又は分岐の、C1〜C5、好ましくは、C1〜C4であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチルであり、例えば、スルホニルメタン(‐S(O)2CH3);
から選択される、同一又は異なる、1つ以上の置換基によって置換される、フェニル;
好ましくは、置換基は、フェニルのオルト又はパラ位にあり;
‐非置換、又は特に、以下:
C1〜C6アルコキシ基、好ましくは、直鎖又は分岐の、C1〜C3、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はtert‐ブトキシ;
ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素又は臭素;
C1〜C5アルキル基、好ましくは、直鎖又は分岐の、C1〜C4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチル;
C1〜C5アルキル基、好ましくは、特に1つ以上のハロゲン原子によって置換された、直鎖又は分岐の、C1〜C4、例えば、トリフルオロメチル;
シアノ(‐CN)基;又は
スルホニルアルキル(‐S(O)2‐アルキル)基、ここでアルキルが直鎖又は分岐の、C1〜C5、好ましくは、C1〜C4であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチルであり、例えば、スルホニルメタン(‐S(O)2CH3);
特に、ハロゲン原子、直鎖又は分岐のC1〜C6アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はtert‐ブトキシ;C1〜C5アルキル基、好ましくはC1〜C4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチルから選択される、同一又は異なる、特に1つ以上の置換基によって置換された又は非置換の、フェニル基
から選択される、同一又は異なる、1つ以上の置換基によって置換される、以下:
好ましくは、単環式又は多環式のヘテロアリールが、以下:
‐炭素環が、非置換、又は特に以下:
C1〜C6アルコキシ基、好ましくは、直鎖又は分岐の、C1〜C3、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はtert‐ブトキシ;
ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素又は臭素;
C1〜C5アルキル基、好ましくは、直鎖又は分岐の、C1〜C4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチル;
C1〜C5アルキル基、好ましくは、特に1つ以上のハロゲン原子によって置換された、直鎖又は分岐の、C1〜C4、例えば、トリフルオロメチル;
シアノ(‐CN)基;又は
スルホニルアルキル(‐S(O)2‐アルキル)基、ここでアルキルが直鎖又は分岐の、C1〜C5、好ましくは、C1〜C4であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチルであり、例えば、スルホニルメタン(‐S(O)2CH3);
から選択される、同一又は異なる、1つ以上の置換基によって置換される、フェニル基である、‐L2‐炭素環基;
L2は、直鎖又は分岐の、C1〜C5、好ましくはC1〜C4のアルキル基、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチル、例えば、‐CH2‐であり;又は
‐直鎖又は分岐の、C1〜C5、好ましくは、C1〜C4のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はtert‐ブチル
を表す。
(a)以下の式(II):
R1は、式(I)について定義したとおりである)
の化合物の酸官能基(R1によってもたらされる)を保護し;
(b)ステップ(a)で得られた化合物と式R4‐(CH2)2‐R5(式中、R4及びR5は、同一又は異なる、脱離基を表し、好ましくは、R5は、R4よりも優れた脱離基である)とを反応させ;
(c)ステップ(c)で得られた化合物と以下の式(III):
L1、n、m、R2及びR3は、式(I)について定義した通りである)
の化合物とを反応させ、
(d)ステップ(c)で得られた化合物を脱保護する
ことを含む、式(I)の化合物を調製するための第一方法(P1)に関する。
R2、R3及びmは、式(Ia)について定義した通りである)
の化合物で、同じ方法(P1)を適用する。
L1、n、m、R2及びR3は、式(Ib)について定義した通りである)
の化合物で、同じ方法(P1)を適用する。
(i)式(III)の化合物と式R4‐(CH2)2‐R5(式中、R4及びR5は、方法(P1)で定義した通りである)とを反応させ;
(ii)式(II)の化合物の酸官能基を保護し;
(iii)ステップ(i)で得た化合物とステップ(ii)で得た化合物とを反応させ;
(iv)ステップ(iii)で得た化合物を脱保護する
ことを含む、式(I)の化合物を調製するための第二方法(P2)に関する。
m、R2及びR3は、式(Ia)について定義した通りである)
の化合物で、同じ方法(P2)を適用する。
L1、n、m、R2及びR3は、式(Ib)について定義した通りである)
の化合物で、同じ方法(P2)を適用する。
一般合成略図
2型糖尿病モデル動物、db/dbマウスにおいて、式(I)の化合物の抗糖尿病活性を、経口的に試験した。8週齢の糖尿病マウスを使用し、それらはその後、非常に高い血糖値を示す。動物を、受け入れ後から実験日まで、少なくとも1週間、21℃〜22℃に制御され、そして昼(午前7時〜午後7時)及び夜(午後7時〜午前7時)の固定されたサイクルに供される動物室で飼育する。それらの餌は、維持食で構成され、水と餌を自由摂取させた。
Claims (14)
- 以下の式(I):
R1は、‐(CH2)4C(O)OH基を表し;
nは、0又は1を表し;
mは、0〜8の範囲の整数を表し;
L1は、‐C(O)‐、‐C(O)O‐、又は‐S(O)2‐基を表し;
R2は、以下:
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、5、6又は7員の炭素環基;
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、8〜14員の多炭素環(polycarbocycle)基;
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、同一又は異なる、1、2又は3つのヘテロ原子を含む、5、6又は7員の複素環基;
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、同一又は異なる、1、2又は3つのヘテロ原子を含む、8〜14員の多複素環(polyheterocycle)基;
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、炭素環が5、6又は7員である、‐L2‐炭素環基;
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、多炭素環が8〜14員である、‐L2‐多炭素環基;
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、同一又は異なる、1、2又は3つのヘテロ原子を含む、複素環が5、6又は7員である、‐L2‐複素環基;
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、同一又は異なる、1、2又は3つのヘテロ原子を含む、多複素環が8〜14員である、‐L2‐多複素環基;又は
直鎖又は分岐の、C1〜C5の、炭化水素基
を表し;
L2は、直鎖又は分岐の、C1〜C5の、アルキルであり;
R3は、同一又は異なる以下:
直鎖又は分岐の、C1〜C5の、アルキル;
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、炭素環が5、6又は7員である、‐L2‐炭素環基;
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、多炭素環が8〜14員である、‐L2‐多炭素環基;
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、同一又は異なる、1、2又は3つのヘテロ原子を含む、複素環が5、6又は7員である、‐L2‐複素環基;又は
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、同一又は異なる、1、2又は3つのヘテロ原子を含む、多複素環が8〜14員である、‐L2‐多複素環基
を表す)
の化合物、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、又はそれらの医薬的に許容される塩基若しくは酸付加塩。 - 前記置換又は非置換の、炭素環が、6員の芳香族であり、前記置換又は非置換の、多炭素環が、9又は10員であり、前記置換又は非置換の、複素環が、5又は6員でありそして1、2又は3つのヘテロ原子を含み、前記置換又は非置換の、多複素環が、9又は10員であり、そして1、2又は3つのヘテロ原子を含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記炭素環、多炭素環、複素環及び多複素環が、非置換、又は以下:
直鎖又は分岐の、C1〜C6アルコキシ基;
ハロゲン原子;
直鎖又は分岐の、C1〜C5炭化水素基;
1つ以上のハロゲン原子で置換される、直鎖又は分岐の、C1〜C5炭化水素基;
シアノ基(‐CN);
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、5、6又は7員の炭素環基;又は
アルキルが直鎖又は分岐の、C1〜C5である、スルホニルアルキル基(‐S(O)2‐アルキル)
から選択される、同一又は異なる、1つ以上の置換基によって置換される、請求項1又は2に記載の化合物。 - R2が、以下:
非置換の、又は以下:
直鎖又は分岐の、C1〜C6アルコキシ基;
ハロゲン原子;
直鎖又は分岐の、C1〜C5アルキル基;
1つ以上のハロゲン原子で置換される、直鎖又は分岐の、C1〜C5アルキル基;
シアノ基(‐CN);
アルキルが、直鎖又は分岐の、C1〜C5である、スルホニルアルキル基(‐S(O)2‐アルキル);又は
非置換の、又はハロゲン原子、直鎖又は分岐のC1〜C6アルコキシ基、直鎖又は分岐のC1〜C5アルキル基から選択される、同一又は異なる、1つ以上の置換基により置換される、アリール基
から選択される、同一又は異なる、1つ以上の置換基によって置換される、5又は6員の芳香族炭素環基;
非置換の、又は以下:
直鎖又は分岐の、C1〜C6アルコキシ基;
ハロゲン原子;
直鎖又は分岐の、C1〜C5アルキル基;
1つ以上のハロゲン原子によって置換される、直鎖又は分岐の、C1〜C5アルキル基;
シアノ基(‐CN);
アルキルが、直鎖又は分岐の、C1〜C5である、スルホニルアルキル基(‐S(O)2‐アルキル);又は
非置換の、又はハロゲン原子、直鎖又は分岐のC1〜C6アルコキシ基、直鎖又は分岐のC1〜C5アルキル基から選択される、同一又は異なる、1つ以上の置換基により置換される、アリール基
から選択される、同一又は異なる、1つ以上の置換基によって置換される、同一又は異なる、1、2又は3つのヘテロ原子を含む、5又は6員の芳香族複素環基;
非置換の、又は以下:
直鎖又は分岐の、C1〜C6アルコキシ基;
ハロゲン原子;
直鎖又は分岐の、C1〜C5アルキル基;
1つ以上のハロゲン原子によって置換される、直鎖又は分岐の、C1〜C5アルキル基;
シアノ基(‐CN);
アルキルが、直鎖又は分岐の、C1〜C5である、スルホニルアルキル基(‐S(O)2‐アルキル);又は
非置換の、又はハロゲン原子、直鎖又は分岐のC1〜C6アルコキシ基、直鎖又は分岐のC1〜C5アルキル基から選択される、同一又は異なる、1つ以上の置換基により置換される、アリール基
から選択される、同一又は異なる、1つ以上の置換基によって置換される、1〜3つのヘテロ原子を含む、8〜14員の芳香族多複素環;
直鎖又は分岐の、C1〜C5アルキル基;
炭素環が、非置換、又は以下:
直鎖又は分岐の、C1〜C6アルコキシ基;
ハロゲン原子;
直鎖又は分岐の、C1〜C5アルキル基;
1つ以上のハロゲン原子によって置換される、直鎖又は分岐の、C1〜C5アルキル基;
シアノ基(‐CN);
非置換の、又はハロゲン原子、直鎖又は分岐のC1〜C6アルコキシ基、直鎖又は分岐のC1〜C5アルキル基から選択される、同一又は異なる、1つ以上の置換基によって置換される、アリール基;又は
アルキルが、直鎖又は分岐の、C1〜C5である、スルホニルアルキル基(‐S(O)2‐アルキル)
から選択される、同一又は異なる、1つ以上の置換基によって置換される、5〜6員の芳香族であり、
Alkが、直鎖又は分岐の、C1〜C5アルキル基である、‐Alk‐炭素環基;
を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - R2が、以下:
非置換の、又は以下:
直鎖又は分岐の、C1〜C6アルコキシ基;
ハロゲン原子;
直鎖又は分岐の、C1〜C5アルキル基;
直鎖又は分岐の、1つ以上のハロゲン原子によって置換される、C1〜C5アルキル基;
シアノ基(‐CN);
アルキルが、直鎖又は分岐の、C1〜C5である、スルホニルアルキル基(‐S(O)2‐アルキル);又は
非置換の、又はハロゲン原子、直鎖又は分岐のC1〜C6アルコキシ基、直鎖又は分岐のC1〜C5アルキル基から選択される、同一又は異なる、1つ以上の置換基によって置換される、アリール基
から選択される、同一又は異なる、1つ以上の置換基によって置換される、フェニル;
非置換、又は以下:
直鎖又は分岐の、C1〜C6アルコキシ基;
ハロゲン原子;
直鎖又は分岐の、C1〜C5アルキル基;
直鎖又は分岐の、1つ以上のハロゲン原子によって置換される、C1〜C5アルキル基;
シアノ基(‐CN);
アルキルが、直鎖又は分岐の、C1〜C5である、スルホニルアルキル基(‐S(O)2‐アルキル);又は
非置換の、又はハロゲン原子、直鎖又は分岐のC1〜C6アルコキシ基、直鎖又は分岐のC1〜C5アルキル基から選択される、同一又は異なる、1つ以上の置換基によって置換される、アリール基
から選択される、同一又は異なる、1つ以上の置換基によって置換される、以下:
炭素環が、非置換の、又は以下:
直鎖又は分岐の、C1〜C6アルコキシ基;
ハロゲン原子;
直鎖又は分岐の、C1〜C5アルキル基;
1つ以上のハロゲン原子によって置換される、直鎖又は分岐の、C1〜C5アルキル基;
シアノ基(‐CN);
アルキルが、直鎖又は分岐の、C1〜C5である、スルホニルアルキル基(‐S(O)2‐アルキル);又は
非置換の、又はハロゲン原子、直鎖又は分岐のC1〜C6アルコキシ基、直鎖又は分岐のC1〜C5アルキル基から選択される、同一又は異なる、1つ以上の置換基によって置換される、アリール基
から選択される、同一又は異なる、1つ以上の置換基によって置換される、フェニルであり、
Alkが、直鎖又は分岐の、C1〜C5アルキル基である、‐Alk‐炭素環基;又は
直鎖又は分岐の、C1〜C5アルキル基
を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - nが0である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- nが1である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 医薬としての請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- インスリン抵抗性症候群に関連する病状を処置するために使用する請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 2型糖尿病を処置するために使用する請求項11に記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物を、有効成分として少なくとも1つ含む、医薬組成物。
- さらに他の抗糖尿病薬を少なくとも1つ含む、請求項13に記載の医薬組成物。
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