KR101720060B1 - 비닐 설폰 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 시신경 척추염 예방 또는 치료용 약학조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 NMO-IgG와 아쿠아포린 4 단백질의 결합을 방지하는데 작용하는 비닐 설폰 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 시신경척추염 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것이다.

Description

비닐 설폰 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 시신경 척추염 예방 또는 치료용 약학조성물{Composition for preventing or treating neuromyelitis optica, comprising tryptophan derivatives or pharmaceutical acceptable salts thereof}

본 발명은 비닐 설폰 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 시신경척추염 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것이다.

시신경 척수염(neuromyelits optica, NMO)는 대표적인 불치 뇌질환 중 하나로, 중추신경과 시신경에 영향을 주는 염증성 탈수초성 자가면역질환이다. 시신경 척수염은 성상 세포에서 주로 발현되는 아쿠아포린 4라는 수분 전달 통로 단백질에 대한 시신경 척수염 특이항체인 NMO-IgG의 유무로 다른 질병과 구별될 수 있다. 상기 시신경 척수염 척수염 특이항체는 환자의 약 75%에서 발견된다. 아쿠아포린 4 단백질은 NMO-IgG의 주 항원으로 뇌와 중추신경을 염증세포로부터 보호하는 혈 뇌 장벽을 구성하고 있는 성상세포에 주로 분포되어 있다. NMO-IgG와 아쿠아포린 4의 결합은 시신경척수염 발병 과정에서 핵심이 되는 주요 기전이다. 시신경 척수염 특이항체인 NMO-IgG 가 항원인 아쿠아포린 4에 결합을 하면서 도움 체 매게 세포독성 혹은 항체의존성 세포 매게 성 세포독성을 유발하여 성상세포에 손상을 주게 되어 시신경 척수염을 발병시킨다.

현재 시신경 척수염의 치료제로는 대부분 항암제나 면역 억제제, 면역 조절제, 혈액 정화 요법이 쓰이고 있고, 이큘리주맙이라는 항체에 대한 안정성 임상시험이 진행단계에 있다. 하지만 면역 억제제들은 강한 독성을 띄고 중추신경계 감염, 백혈병, 심장독성, 또는 사망과 같은 심한 부작용을 동반하기 때문에, 이런 부작용들을 최소화하고 효능을 극대화시킬 수 있는 치료제를 개발하는 것이 아주 시급하고 중요하다. 그럼에도 불구하고 심한 뇌 질환의 병리기전은 아직까지도 정확히 알려진 바가 없기 때문에 기본적인 치료방법이 없고, 시신경 척수염과 같은 희귀 질병에는 치료에 활성을 띄는 화합물의 개발도 미비한 상태이다.

미국공개특허 2014-0170140호에서는 아쿠아포린 4에 결합하는 항체를 이용하여 단일요법 또는 면역억제제 또는 혈장분리 반출술과 같은 기본 NMO 요법과 함께 시신경 척수염을 치료하는 방법에 관한 특징을 기재하고 있으며, 미국등록특허 7872032호에서는 과산화소체 증식체 활성화 수용체 델타 조절물질로서 1,3,4-옥사디아졸-2-온 유도체 또는 이의 입체 이성질체 호변이성체 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 이용하여 다발성 경화증, 시신경척수염 등을 포함하는 질병을 치료하는 방법에 관한 특징을 개시하고 있다.

시신경 척수염과 증상이 비슷한 다발성 경화증의 상황과 비교해 보면, 다발성 경화증은 서양에서 비교적 높을 비율을 차지하는 반면, 시신경 척수염은 한국과 중국을 비롯한 아시아 지역에서 환자의 비율이 높게 나타났다고 보고되었다. 다발성 경화증은 치료제가 개발되어 이미 서양에서 큰 시장을 형성하고 있으므로 시신경 척수염 또한 치료제 개발이 되면 빠른시일 내에 한국과 중국을 포함한 아시아에서 큰 시장을 형성할 것이라고 예상한다.

본 발명이 해결하고자 하는 첫 번째 과제는 NMO-IgG와 아쿠아포린 4 단백질의 결합을 방지하는데 작용하는 비닐 설폰 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.

본 발명이 해결하고자 하는 두 번째 과제는 상기 비닐 설폰 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명이 해결하고자 하는 세 번째 과제는 상기 카바졸 유도체 및 이의 약제학적 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하여 시신경 척수염 또는 퇴행성 신경계 질환을 치료 또는 예방할 수 있는 약학조성물을 제공하는 것이다.

상기 상술한 과제를 달성하기 위하여 본 발명의 일 측면은 하기 [화학식 1로 표시되는 비닐 설폰 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 제공하고자 한다.

[화학식 1]

상기 [화학식 1]

R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 니트로, COOH, 히드록시, 할로겐기, C_{1 -7}의 알킬기, 할로겐화 C_{1 -7}의 알킬기, C_{1 -7}의 알킬옥시기, 할로겐화 C_{1 -7}의 알킬옥시기 및 C_{1 -7}의 알킬카보닐기 중에서 선택된다.

본 발명의 다른 측면은 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물과 하기 [화학식 3]으로 표시되는 화합물을 유기용매 하에서 반응시킴으로써 상기 [화학식 1]로 표시되는 비닐 설폰 유도체를 제조하는 방법을 제공하고자 한다.

[화학식 2]

[화학식 3]

본 발명의 또 다른 측면은 상기 [화학식 1]로 표시되는 비닐 설폰 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 시신경 척수염 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하고자 한다.

본 발명의 또 다른 측면은 상기 [화학식 1]로 표시되는 비닐 설폰 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경계 질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하고자 한다.

본 발명의 또 다른 측면은 상기 [화학식 1]로 표시되는 비닐 설폰 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 NMO-IgG와 아쿠아포린 4 단백질의 결합을 억제하는 결합억제제를 제공하고자 한다.

본 발명에 따른 비닐 설폰 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물은 NMO-IgG와 아쿠아포린 4 단백질의 결합으로 발생하는 세포의 사멸을 방지할 수 있어, NMO-IgG와 아쿠아포린 4 단백질의 결합에 의한 세포 사멸에 의해 유발되는 질병, 구체적으로 시신경 척수염, 퇴행성 신경계 질환 등의 치료 및 예방 효과를 나타낸다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 젖산탈수효소 분비 검사법을 도식화하여 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 일반인의 IgG와 시신경척수염(NMO) 환자의 IgG를 각각 U87MG와 U87MG-AQP4로 처리하여 얻은 LDH-releasing 결과 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화합물이 AQP4와 NMO-IgG 결합을 저해하는지 확인하기 위한 간접면역형광항체 검사법을 도식화하여 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화합물의 AQP4와 NMO-IgG 결합 저해능을 나타낸 간접면역형광항체 검사 결과이다.

이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

본 발명의 일 측면에 따르면, 하기 [화학식 1]로 표시되는 비닐 설폰 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 제공한다.

[화학식 1]

상기 [화학식 1]

R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 니트로, COOH, 히드록시, 할로겐기, C_{1 -7}의 알킬기, 할로겐화 C_{1 -7}의 알킬기, C_{1 -7}의 알킬옥시기, 할로겐화 C_{1 -7}의 알킬옥시기 및 C_{1 -7}의 알킬카보닐기 중에서 선택된다.

본 발명에 있어서, 상기 할로겐기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 중에서 선택될 수 있으며,

상기 C_{1 -7}의 알킬기는 직쇄상 또는 분쇄상 알킬일 수 있으며, 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 및 헵틸 중에서 선택될 수 있고,

상기 할로겐화 C_{1 -7}의 알킬기는 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 및 트리플루오로프로필 중에서 선택될 수 있으며,

상기 C_{1 -7}의 알킬옥시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥실옥시 및 헵틸옥시 중에서 선택될 수 있고,

상기 할로겐화 C_{1 -7}의 알콕시기는 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 및 트리플루오로프로폭시 중에서 선택될 수 있으며,

상기 C_{1 -7}의 알킬카보닐기는 아세틸, 프로피오닐, 부탄-1-온일 중에서 선택될 수 있다.

본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 비닐 설폰 유도체는 설폰기에 메톡시기를 포함하는 페닐기가 결합되어 있고, 비닐기에 페닐-O-CH₂-아릴기가 결합되어 있는 것이 특징이다. 상기 페닐-O-CH₂-아릴기의 아릴은 임의의 탄소원자 1 내지 5개가 R₁ 내지 R₅로 치환된 페닐일 수 있다.

특히, 본 발명의 상기 [화학식 1]로 표시되는 비닐 설폰 유도체의 상기 비닐기에 결합된 페닐-O-CH₂-아릴기의 구조적 특징은 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물이 NMO IgG와 아쿠아포린 4의 단백질의 결합을 억제하는데 핵심 역할을 한다.

구체적으로 상기 비닐기에 결합된 페닐-O-CH₂-아릴기 대신에 알킬기, 알콕시기, 알킬아민기, 아마이드기 등이 결합되는 경우에는 상기 NMO IgG와 아쿠아포린 4의 단백질의 결합을 억제하는 능력을 나타내지 않으며, 페닐기가 결합된다 하더라도 상기 페닐에 치환되는 치환체가 -O-CH₂-아릴기가 아닌 다른 구조, 예를 들어, 할로겐, 할로겐화알킬, 니트로, 알콕시 등인 경우 역시 NMO IgG와 아쿠아포린 4의 단백질의 결합을 억제하는 능력을 나타내지 않는다.

본 발명에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 것이면 특별히 제한은 없으며, 구체적인 예로는 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산 또는 질산과 같은 무기산이나 카르복시산 또는 술폰산과 같은 유기산을 이용하여 염을 형성할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

또한, 상기 카르복시산의 종류로는 아세트산, 말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 숙신산, 프로피온산, 글리콜산, 스테아르산 및 젖산 등이 포함될 수 있으며, 술폰산의 종류로는 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔 술폰산 및 나프탈렌디술폰산 등이 포함될 수 있으나, 상기 카르복시산 및 술폰산의 종류가 상기 화합물들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 비닐 설폰 유도체는 구체적으로 하기 화합물 1 내지 화합물 13으로 표시되는 화합물 중에서 선택되는 어느 하나 일 수 있다.

화합물 1: (E)-1-(벤질옥시)-4-(2-((4-메톡시페닐)설포닐)비닐)벤젠;

화합물 2: (E)-1-트리플루오로메틸-3-((4-2-((4-메톡시페닐)설포닐)비닐)페녹시)메틸)벤젠;

화합물 3: (E)-1-플루오로-3-((4-2-((4-메톡시페닐)설포닐)비닐)페녹시)메틸)벤젠;

화합물 4: (E)-1-클로로-3-((4-2-((4-메톡시페닐)설포닐)비닐)페녹시)메틸)벤젠;

화합물 5: (E)-1-트리플루오로메틸-3-((4-2-((2-메톡시페닐)설포닐)비닐)페녹시)메틸)벤젠;

화합물 6: (E)-1-플루오로-3-((4-2-((2-메톡시페닐)설포닐)비닐)페녹시)메틸)벤젠;

화합물 7: (E)-1-메톡시-3-((4-2-((4-메톡시페닐)설포닐)비닐)페녹시)메틸)벤젠;

화합물 8: (E)-1-트리플루오로메틸-4-((4-2-((4-메톡시페닐)설포닐)비닐)페녹시)메틸)벤젠;

화합물 9: (E)-1-((4-(2-(4-메톡시페닐설포닐)비닐)페녹시)메틸)-3-니트로벤젠;

화합물 10: (E)-3-((4-(2-(4-메톡시페닐설포닐)비닐)페녹시)메틸)벤조익 애시드;

화합물 11: (E)-3-((4-(2-(4-메톡시페닐설포닐)비닐)페녹시)메틸)페놀;

화합물 12: (E)-1-((4-(2-(4-메톡시페닐설포닐)비닐)페녹시)메틸)-3-(트리플루오로메톡시)벤젠;

화합물 13: (E)-1-(3-((4-(2-(4-메톡시페닐설포닐)비닐)페녹시)메틸)페닐)에타논;

한편, 본 발명은 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물과 하기 [화학식 3]으로 표시되는 화합물을 유기용매 하에서 반응시킴으로써 하기 [화학식 1]로 표시되는 비닐 설폰 유도체의 제조방법을 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

상기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]에서,

R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 앞에서 정의한 바와 같다.

상기 유기 용매는 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 저가알콜, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 디옥산, 클로로포름, 벤젠 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

상기 반응은 -80 내지 0 ℃의 범위에서 0.5 내지 5 시간 동안 교반시킴으로써 수행될 수 있고, 반응성의 향상을 위하여 염기를 첨가하여 반응시킬 수 있다. 상기 염기는 바람직하게는 N-부틸리튬일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서 상기 저가알콜은 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올을 의미한다.

본 발명의 일 실시예에 의하면 상기 반응 혼합물은 통상의 정제방법을 이용하여 정제할 수 있으며, 바람직하게는 실리카겔을 이용한 컬럼크로마토그래피법을 이용하여 정제함으로써 목적화합물인 상기 [화학식 1]로 표시되는 비닐 술폰산 유도체를 얻을 수 있다.

상기 [화학식 1]로 표시되는 비닐 술폰산 유도체는 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산 또는 질산과 같은 무기산이나 카르복시산 또는 술폰산과 같은 유기산을 이용하여 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 제조할 수도 있으며, 상기 카르복시산 및 술폰산의 예는 앞에서 정의한 바와 같다.

본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 [화학식 3]으로 표시되는 화합물은 하기 [화학식 4]로 표시되는 화합물을 산화시켜 제조될 수 있다.

[화학식 4]

본 발명에 의하면, 상기 산화는 과산화수소, m-클로로과산화벤조산(m-chloroperoxibenzoic acid; mCPBA), 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트(magnesium monoperoxyphthalate; MMPP) 및 치아염소산나트륨(NaOCl) 중에서 선택되는 산화제를 사용하여 산화시킬 수 있으며, 바람직하게는 m-클로로과산화벤조산일 수 있다.

본 발명에 의하면 상기 반응은 유기용매하의 -40 내지 25 ℃ 범위에서 교반함으로써 수행될 수 있으며, 상기 유기용매는 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 저가알콜, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 디옥산, 클로로포름, 벤젠 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

한편, 상기 [화학식 4]로 표시되는 화합물은 세슘카보네이트(Cs₂CO₃) 존재하에서 하기 [화학식 5]로 표시되는 화합물을 하기 [화학식 6]으로 표시되는 벤젠티올 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

[화학식 5]

[화학식 6]

본 발명에 의하면, 상기 [화학식 5]의 화합물은 디에틸 히드록시메틸포스페이트를 염기 및 유기용매 하에서 4-톨루엔설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 유기용매로는 앞에서 정의한 바와 같으며, 상기 염기로는 상기 디에틸 히드록시메틸포스페이트에 토실기를 붙이는데 사용되는 것이면 특별히 제한은 없으며, 예를 들어 트리에틸아민일 수 있다.

한편, 상기 상술한 제조방법을 하기 [반응식 1]로 표시하였다.

[반응식 1]

한편, 본 발명은 상기 [화학식 1]로 표시되는 비닐 설폰 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 NMO-IgG(Neuro myelitis Optica-IgG)와 아쿠아포린 4(aquaporin 4, AQAP4) 단백질의 결합을 억제하는 결합억제제를 제공한다.

아쿠아포린 4는 혈액 뇌 관문을 둘러싸고 있는 별아교세포 말단에 존재하며, 세포 막을 통해 수분을 수송하는 역할을 하는 통로로 작용한다. 시신경 척수염의 특이 항체인 NMO-IgG는 수분 통로 단백질인 아쿠아포린 4에 결합하여 면역 반응을 유발한다.

상기 [화학식 1]로 표시되는 비닐 설폰 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물은 아쿠아포린 4 자가항체에 의한 보체-의존성 세포독성(CDC)을 억제하는 역할을 한다. 따라서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 비닐 설폰 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물은 NMO-IgG와 아쿠아포린 4 단백질의 결합을 억제하는 결합억제제로 작용할 수 있다.

본 발명은 상기 [화학식 1]로 표시되는 비닐 설폰 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 시신경 척수염 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.

본 발명에 의하면, 상기 "시신경 척수염"이란, 단안 또는 양안의 심안 시신경염(optic neuritis)과 척추 3분절 이상을 침범하는 긴 척수염(longitudinally extensive myelitis)이 특징적으로 발현하는 질환을 의미한다.

상기 시신경 척수염은 성상교세포 등에 존재하는 아쿠아포린 4에 항-아쿠아 자가항체가 결합하여 보체-의존성 세포독성을 유도함으로써, BBB(blood brain barrier)의 파괴 등이 유발되는 것을 주요 발병 및 진행 기전으로 한다.

본 발명에 의하면, 상기 비닐 설폰 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물은 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제와 혼합하여 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다.

상기 담체, 보조제 또는 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.

또한, 제제화할 경우에는 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등을 더 포함할 수도 있으며, 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제를 더 첨가할 수도 있다.

상기 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 약학조성물은 NMO-IgG와 아쿠아포린 4 단백질의 결합을 방지하는 것으로서, 상기 약학조성물 내의 [화학식 1]의 비닐 설폰 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.

따라서, 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 비닐 설폰 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물은 항-아쿠아포린 4 자가항체에 의한 보체-의존성 세포독성을 방지 또는 억제할 수 있어 시신경 척수염의 치료제로 이용될 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 비닐 설폰 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 하는 퇴행성 신경계 질환 치료 또는 예방용 약학조성물을 제공한다.

본 발명에 의하면 상기 퇴행성 신경계 질환은 데빅병, 다발성경화증 및 루게릭병 중에서 선택되는 어느 하나 일 수 있다.

이하, 바람직한 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 성명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 의하여 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.

실시예

제조예 1. (디에톡시포스포리)메틸-4-메틸벤젠설포네이트의 합성

디에틸 히드록시메틸포스포네이트(10 g, 0.06 mol)를 메틸렌클로라이드(MC)에 용해시키고, 트리에틸아민(9.80 mL, 0.07 mmol)과 4-톨루엔설포닐 클로라이드(13.3 g, 0.07 mol)를 차례대로 가한 후, 상온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응액을 에틸아세테이트(ethyl acetate; EtOAc)로 희석하여 물과 브라인으로 세척한 후, 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법(ethyl acetate/n-hexane 1:3)으로 정제하여 (디에톡시포스포리)메틸-4-메틸벤젠설포네이트(10 g)을 수율 52%으로 얻었다.

Yellow oil; Rf = 0.3 (hexanes/ EtOAc 1/2); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.19-4.12 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.4 Hz, 6H)

제조예 2. 디에틸(4-메톡시페닐티오)메틸포스포네이트 또는 디에틸(2-메톡시페닐티오)메틸포스포네이트의 합성

메톡시 치환된 벤젠티올(1.0 eq)을 DMF에 용해시키고, 세슘 카보네이트 (Cs₂CO₃; 1.2 eq)와 상기 제조예 1에서 합성한 화합물(1.2 eq)을 차례대로 가한 후, 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하여 물과 브라인으로 세척한 후, 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법으로 (ethyl acetate/n-hexane 3:1)으로 정제하여 목적하는 화합물을 얻었다.

제조예 2.1. 디에틸(4-메톡시페닐티오)메틸포스포네이트

Colorless oil; Yield: 84 %; Rf = 0.3 (hexane/EtOAc 1/2); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.14-4.08 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.09 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 6H)

제조예 2.2 디에틸(2-메톡시페닐티오)메틸포스포네이트

Colorless oil; Yield: 87 %; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.42 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.91 (td, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.07-4.13 (m, 4H), 3.88 (s. 3H), 3.20 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 6H)

제조예 3. 디에틸(4-메톡시페닐설포닐)메틸포스포네이트 또는 디에틸(2-메톡시페닐설포닐)메틸포스포네이트의 합성

제조예 2에서 합성한 화합물(1.0 eq)을 메틸렌클로라이드에 용해시키고, mCPBA(2.2 eq)를 0 ℃에서 가한 후, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 아황산나트륨으로 반응을 종결시킨 후, 반응액을 에틸아세테이트로 희석하여 소듐 바이카보네이트 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시켜 여과한 후, 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법(ethyl acetate/n-hexane 1:1 ~ 1:3)으로 정제하여 목적하는 화합물을 얻었다.

제조예 3.1. 디에틸(4-메톡시페닐설포닐)메틸포스포네이트

Yield: 96%; ₁H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.92 (d, J = 8.9 Hz, dH), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.13-4.21 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 6H)

제조예 3.2. 디에틸(2-메톡시페닐설포닐)메틸포스포네이트

Yield: 95%; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.96 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 1.72, Hz, 1H), 7.10 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.07-4.15 (m, 4H), 4.06 (s, 1H), 4.02 (s, 1H) 3.99 (s, 3H) , 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H)

제조예 4. 4-(치환된 벤질옥시)벤즈알데히드의 합성

4-하이드록시 벤즈알데하이드(1.0 eq)와 치환된 벤질 브로마이드(1.05 eq)를 넣고 아세톤(0.1M)에 용해시킨 후, K₂CO₃(4.00 eq)를 적가한 후 55-65 ℃에서 4시간 동안 가열하며 환류했다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 여과하여 EtOAc와 물로 추출하고 유기층은 Na₂SO₄를 사용하여 소량의 물을 제거하였으며, 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후, EtOAc: Hex 이용하여 컬럼 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 하기 3종의 화합물을 얻었다.

제조예 4.1. 4-(벤질옥시)벤즈알데하이드

Yield: 90%; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.89 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.31-7.46 (m, 5H), 7.04-7.11 (m, 2H), 5.16 (s, 2H)

제조예 4.2. 4-((4-트리플루오르메틸벤질)옥시)벤즈알데하이드

Yield: 42%; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.91 (s, 1H), 7.87 (dt, J = 2.3, 8.8 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H)

제조예 4.3. 4-((4-플루오르벤질)옥시)벤즈알데하이드

Yield: 55%; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.90 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 1.8, 6.9 Hz, 2H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.00-7.26 (m, 5H), 5.15 (s, 2H)

실시예

상기 제조예 3.1 또는 제조예 3.2에서 합성한 화합물(1 eq)를 무수 THF(0.1 M)로 용해시킨 후, 드라이아이스와 아세톤을 이용하여 -78 ℃로 냉각시켰다. n-BuLi(1.05 eq, 2.0 M in cyclohexane)을 용액에 천천히 적가한 후, 1 시간 동안 교반하고 상기 제조예 4.1 내지 4.3에서 합성한 벤즈알데히드(1.1 eq)를 넣어주어 다시 1 시간 동안 반응시켰다. 소량의 물로 반응을 종료시킨 후 물과 EtOAc로 추출하고 유기층은 무수 Na₂SO₄을 사용하여 소량의 물을 제거하였으며, 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공 건조하였다. 그 후, EtOAc: Hex 이용하여 컬럼 크로마토그래피법으로 분리 정제하여 하기 실시예 1 내지 실시예 8의 목적하는 화합물을 얻었다.

실시예 1. (E)-1-( 벤질옥시 )-4-(2-((4- 메톡시페닐 ) 설포닐 )비닐)벤젠; 화합물 1

Yield: 73%; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.86 (dd, J = 2.0, 6.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.30-7.47 (m, 5H), 6.93-7.03 (m, 4H), 6.69 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)

실시예 2. (E)-1- 트리플루오로메틸 -3-((4-2-((4- 메톡시페닐 ) 설포닐 )비닐) 페 녹시) 메틸 )벤젠; 화합물 2

Yield: 85%; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.86 (dt, J = 2.4, 8.9 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95-7.03 (m, 4H), 6.71 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)

실시예 3. (E)-1- 플루오로 -3-((4-2-((4- 메톡시페닐 ) 설포닐 )비닐) 페녹시 ) 메틸 )벤젠; 화합물 3

Yield: 89%; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.86 (dt, J = 2.4, 8.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 6.92-7.05 (m, 5H), 6.70 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)

실시예 4. (E)-1- 클로로 -3-((4-2-((4- 메톡시페닐 ) 설포닐 )비닐) 페녹시 ) 메틸 )벤젠; 화합물 4

Yield: 83%; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.83 (dt, J = 2.2, 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.11-7.20 (m, 2H), 6.93-7.05 (m, 5H), 6.71 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)

실시예 5. (E)-1- 트리플루오로메틸 -3-((4-2-((2- 메톡시페닐 ) 설포닐 )비닐) 페녹시 ) 메틸 )벤젠; 화합물 5

Yield: 90%; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ8.03 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30-7.38 (m, 1H), 6.90-7.22 (m, 8H), 5.09 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)

실시예 6. (E)-1- 플루오로 -3-((4-2-((2- 메톡시페닐 ) 설포닐 )비닐) 페녹시 ) 메틸 )벤젠; 화합물 4

Yield: 90%; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ8.01 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30-7.39 (m, 1H), 6.90-7.20 (m, 8H), 5.09 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)

실시예 7. (E)-1- 메톡시 -3-((4-2-((4- 메톡시페닐 ) 설포닐 )비닐) 페녹시 ) 메틸 )벤젠; 화합물 7

Yield: 82%; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.81 (dt, J = 2.4, 8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.08-7.21 (m, 2H), 6.91-7.06 (m, 5H), 6.71 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 3H)

실시예 8. (E)-1- 트리플루오로메틸 -4-((4-2-((4- 메톡시페닐 ) 설포닐 )비닐) 페녹시 ) 메틸 )벤젠; 화합물 8

Yield: 81%; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.80 (dt, J = 2.2, 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.11-7.21 (m, 2H), 6.90-7.04 (m, 4H), 6.71 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)

실시예 9. (E)-1-((4-(2-(4- 메톡시페닐설포닐 )비닐) 페녹시 ) 메틸 )-3-니트로벤젠; 화합물 9

Yield: 80%; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.10-8.24 (m, 2H), 7.50-7.63 (m, 2H), 7.30-7.42 (m, 2H), 6.91-7.22 (m, 8H), 5.08 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)

실시예 10. (E)-3-((4-(2-(4- 메톡시페닐설포닐 )비닐) 페녹시 ) 메틸 ) 벤조익 애 시드; 화합물 10

Yield: 78%; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.12-8.23 (m, 2H), 7.50-7.64 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 2H), 6.91-7.26 (m, 8H), 5.09 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)

실시예 11. (E)-3-((4-(2-(4- 메톡시페닐설포닐 )비닐) 페녹시 ) 메틸 )페놀; 화합물 11

Yield: 78%; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.60-7.89 (m, 4H), 7.30-7.42 (m, 2H), 6.89-7.24 (m, 8H), 5.08 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)

실시예 12. (E)-1-((4-(2-(4- 메톡시페닐설포닐 )비닐) 페녹시 ) 메틸 )-3-( 트리플루오로메톡시 )벤젠;

Yield: 85%; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.68-7.84 (m, 2H), 7.54 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 6.91-7.06 (m, 5H), 6.71 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)

실시예 13. (E)-1-(3-((4-(2-(4- 메톡시페닐설포닐 )비닐) 페녹시 ) 메틸 ) 페닐 ) 에타논;

Yield: 83%; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.54-7.84 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.09-7.23 (m, 2H), 6.93-7.05 (m, 5H), 6.72 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)

시험예 1. 젖산탈수소효소 분비( actate dehydrogenase release assay ; LDH assay) 검사

하기 도 1에 나타낸 방법으로 Complement dependent cytotoxicity(CDC)를 LDH assay를 통해 진행하였다.

Complement dependent cytotoxicity 저해 정도는 CytoTox-ONE Homogeneous Membrane Integrity Assay Kit(Promega, Madison, USA)를 사용하여 NMO환자의 IgG와 인간 보체 human complement를 처리하여 보체에 의한 cell death(compelent dependent cytotoxicity)를 LDH-releasing 수치의 감소정도에 의하여 측정하였다. U87MG-AQP4 over-expressed stable cell은 완전 배지[10% 우태아혈청(FBS, Thermo Scientific), 1% 페니실린/스트렙토마이신(Penstripe, Gibco), 400ng/mL G418-disulfate(Duchefa Biochemie)]이 첨가된 DMEM 배지에 섞어주고 96 well plate에 2.5×10⁴세포/well로 분주한 후 37 ℃ 배양기에서 이틀 동안 배양하였다. 그 후, 배지를 제거하고 HBSS(Sigma)로 1회 세척한 후 50 μL의 0.2% DMSO가 포함된 후보 물질들을 농도별로 처리한 후 50 μL의 NMO-IgG 100 μg/mL 와 5% human complement를 혼합하여 96 well에 반응시켰다.

1시간 후, 100 μL의 LDH detecting reagent를 넣어주고 10분 후 microplate reader에서 형광(fluorescence)을 excitation 560 nm, emission 590 nm에서 측정하였으며, 이를 하기 도 2에 나타내었다.

시험예 2. Complement dependent cytotoxicity ( CDC ) assay 법 검증

CDC assay는 NMO-IgG의 AQP-4 결합과 함께 complement의 IgG 결합으로 인해 cell membrane이 손상됨으로 인한 cytotoxicity를 측정하는 방법으로 시험예 1번의 방법에 따라 손상된 세포 밖으로 나오는 lactate dehydrogenase (LDH)를 이용해 cytotoxicity 정도를 측정하는 LDH assay를 진행 하였다. 이 방법을 검증하기 위해 AQP-4가 trasfection 된 U87-MG 세포주와 대조군 세포주 모두에서 CDC assay를 진행하였다. 또한 NMO 환자의 IgG와 건강한 사람의 IgG를 함께 비교 시험하여 효능 평가시스템을 검증하였다.

하기 도 2에 나타낸 바와 같이, AQP-4가 발현되는 세포에 NMO 환자의 IgG를 처리했을 때 농도 의존적으로 CDC가 일어남을 확인할 수 있었다. 이를 통해 본 발명에서 사용한 CDC assay 법은 NMO-IgG가 AQP-4와의 결합에 의해 일어남을 검증하였다.

시험예 3. Complement dependent cytotoxicity ( CDC ) assay

본 발명에 따른 화합물이 NMO-IgG에 일어나는 세포사멸을 저해하는지 확인하기 위하여, 본 발명에 따른 화합물 및 LDH assay(CDC assay)를 이용하여 NMO-IgG와 human complement에 의해 cytotoxicity가 일어난 군 보다 LDH release 수치가 적은 화합물을 도출하였다.

실시예 1 내지 8에서 제조한 화합물의 CDC assay에 대한 LDH release 수치를 대조군(100%) 대비 퍼센트 환율로 계산하여 하기 표 1에 나타내었다. 표 1에 나타낸 바와 같이 본 발명에 따른 실시예의 화합물들은 기존에 보고된 활성 화합물인 arbidol 보다 더 낮거나 유사한 LDH release 수치를 나타내는 것을 확인하였다. 이에, 본 발명에 따른 화합물들이 NMO-IgG에 일어나는 세포사멸을 저해하는 효과가 있음을 확인하였다.

구분	CDC assay(대조군 대비 LDH relese %)
실시예 1	70.2
실시예 2	56.6
실시예 3	65.8
실시예 4	71.6
실시예 5	64.1
실시예 6	63.6
실시예 7	98.2
실시예 8	88.2
arbidol	78.5

시험예 4. AQP4 와 NMO - IgG 결합 저해 간접면역형광항체 검사법( Indirect Immunofluorescence antibody assay )

본 발명에 따른 화합물이 AQP4 와 NMO-IgG의 결합을 저해하는지 확인하기 위하여 간접면역형광항체 검사법을 실시하였다. AQP4가 과발현되어있는 stable cell line에 NMO-IgG를 처리한 후 FITC 형광물질이 결합되어 있는 secondary antibody를 반응시켜 결합정도를 측정함으로써 본 발명에 따른 화합물이 결합수치를 감소시키는지를 확인하였다.

U87MG-AQP4 over-expressed stable cell은 완전 배지[10% 우태아혈청(FBS, Thermo Scientific), 1% 페니실린/스트렙토마이신(Penstripe, Gibco), 400 ng/mL G418-disulfate(Duchefa Biochemie)]이 첨가된 DMEM 배지에 섞어주고 96well plate에 2.5×10⁴세포/1well로 분주한 후 37 ℃ 배양기에서 이틀 동안 배양하였다. 세척과정을 거쳐 4% paraformaldehyde 용액을 처리하여 15분 동안 고정시켰다. 4% PFA를 빨아들인 후, Blocking buffer [1% Bovine Serum Albumin, 6 mM Glucose in PBS]에 20분 동안 배양하였다. Blocking buffer를 빨아들인 후, 50 uL의 0.2% DMSO가 포함된 후보 물질들을 농도별로 처리한 후 50 uL의 NMO-IgG 100 ug/uL를 혼합하여 96 well에 반응시켰다. 1시간 반응시킨 후, Blocking buffer로 세척과정 후 500배 희석된 FITC-conjugated Goat Anti-human IgG antibodies(Sigma)를 각 웰에 적하하였다. 다시 37 ℃ 배양기에서 30분 동안 반응시킨 후 세척과정을 거치고 형광현미경 하에서 관찰하였다. 자동화시스템을 탑재한 multiplate reader(Operetta, Perkin Elmer)에서 secondary antibody의 형광정도를 측정한 후 NMO-IgG만 결합한 웰보다 수치가 적은 화합물을 도출하였다.

본 발명에 따른 화합물들은 CDC assay에서의 결과와 마찬가지로 간접면역형광항체 검사법을 통해서 AQP4와 NMO-IgG의 결합을 저해하는 것으로 나타났다. 특히, 하기 도 4에 나타낸 바와 같이, 실시예 2의 화합물은 종래의 알려진 화합물인 arbidol 보다 더 우수한 AQP4와 NMO-IgG의 결합 저해 효능을 보여주었다.

상기와 같은 결과를 바탕으로 본 발명에 따른 화합물들은 AQP4와 NMO-IgG의 결합을 억제함으로써 이로 인해 발생되는 세포독성을 현저히 줄일 수 있으므로, AQA4에 항-아쿠아포린 4 자가항체가 결합하여 보체-의존성 세포독성을 유도하여 유발되는 질환, 구체적으로 시신경 척수염의 치료제로 유용하게 적용할 수 있다.

Claims (12)

1. 하기 [화학식 1]로 표시되는 비닐 설폰 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염:
   [화학식 1]
   

   

   
   상기 [화학식 1]
   R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 니트로, COOH, 히드록시, 할로겐기, C_{1 -7}의 알킬기, 할로겐화 C_{1 -7}의 알킬기, C_{1 -7}의 알킬옥시기, 할로겐화 C_{1 -7}의 알킬옥시기 및 C_{1 -7}의 알킬카보닐기 중에서 선택된다.
2. 제1항에 있어서,
   상기 할로겐화 C_{1 -7}의 알킬기는 할로겐화 메틸, 할로겐화 에틸, 할로겐화 프로필, 할로겐화 부틸, 할로겐화 펜틸, 할로겐화 헥실 및 할로겐화 헵틸 중에서 선택되며,
   상기 할로겐은 플루오로기, 클로로기 및 브로모기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 비닐 설폰 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염.
3. 제1항에 있어서,
   상기 할로겐화 C_{1 -7}의 알킬기는 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 및 트리플루오로프로필 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 비닐 설폰 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염.
4. 제1항에 있어서,
   상기 할로겐화 C_{1 -7}의 알콕시기는 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 및 트리플루오로프로폭시 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 비닐 설폰 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염.
5. 제1항에 있어서,
   상기 [화학식 1]로 표시되는 비닐 설폰 유도체는
   (E)-1-(벤질옥시)-4-(2-((4-메톡시페닐)설포닐)비닐)벤젠,
   (E)-1-트리플루오로메틸-3-((4-2-((4-메톡시페닐설포닐)비닐)페녹시)메틸)벤젠,
   (E)-1-플루오로-3-((4-2-((4-메톡시페닐설포닐)비닐)페녹시)메틸)벤젠,
   (E)-1-클로로-3-((4-2-((4-메톡시페닐설포닐)비닐)페녹시)메틸)벤젠,
   (E)-1-트리플루오로메틸-3-((4-2-((2-메톡시페닐설포닐)비닐)페녹시)메틸)벤젠,
   (E)-1-플루오로-3-((4-2-((2-메톡시페닐설포닐)비닐)페녹시)메틸)벤젠,
   (E)-1-메톡시-3-((4-2-((4-메톡시페닐설포닐)비닐)페녹시)메틸)벤젠,
   (E)-1-트리플루오로메틸-4-((4-2-((4-메톡시페닐설포닐)비닐)페녹시)메틸)벤젠,
   (E)-1-((4-(2-(4-메톡시페닐설포닐)비닐)페녹시)메틸)-3-니트로벤젠,
   (E)-3-((4-(2-(4-메톡시페닐설포닐)비닐)페녹시)메틸)벤조익 애시드,
   (E)-3-((4-(2-(4-메톡시페닐설포닐)비닐)페녹시)메틸)페놀,
   (E)-1-((4-(2-(4-메톡시페닐설포닐)비닐)페녹시)메틸)-3-(트리플루오로메톡시)벤젠 및
   (E)-1-(3-((4-(2-(4-메톡시페닐설포닐)비닐)페녹시)메틸)페닐)에타논 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 비닐 설폰 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염.
6. 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물과 하기 [화학식 3]으로 표시되는 화합물을 유기용매 하에서 반응시킴으로써 하기 [화학식 1]로 표시되는 비닐 설폰 유도체의 제조방법:
   [화학식 1]
   

   

   
   [화학식 2]
   

   

   
   [화학식 3]
   

   

   
   상기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]에서,
   R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 니트로, COOH, 히드록시, 할로겐기, C_{1 -7}의 알킬기, 할로겐화 C_{1 -7}의 알킬기, C_{1 -7}의 알킬옥시기, 할로겐화 C_{1 -7}의 알킬옥시기 및 C_{1 -7}의 알킬카보닐기 중에서 선택된다.
7. 제6항에 있어서,
   상기 [화학식 3]으로 표시되는 화합물은 하기 [화학식 4]로 표시되는 화합물을 산화시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 비닐 설폰 유도체의 제조방법:
   [화학식 4]
   

   
8. 제7항에 있어서,
   상기 [화학식 4]로 표시되는 화합물은 하기 [화학식 5]로 표시되는 화합물을 하기 [화학식 6]으로 표시되는 벤젠티올 유도체와 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 비닐 설폰 유도체의 제조방법:
   [화학식 5]
   

   

   
   [화학식 6]
   

   
9. 하기 [화학식 1]로 표시되는 비닐 설폰 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 시신경 척수염 예방 또는 치료용 약학조성물:
   [화학식 1]
   

   

   
   상기 [화학식 1]
   R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 니트로, COOH, 히드록시, 할로겐기, C_{1 -7}의 알킬기, 할로겐화 C_{1 -7}의 알킬기, C_{1 -7}의 알킬옥시기, 할로겐화 C_{1 -7}의 알킬옥시기 및 C_{1 -7}의 알킬카보닐기 중에서 선택된다.
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제

Images