JP3348859B2 - プロテインキナーゼｃインヒビター - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 プロテインキナーゼＣ（PKC）はセリン／トレオニン
キナーゼとして機能する密接に関連した酵素のファミリ
ーからなる。プロテインキナーゼＣは、細胞−細胞シグ
ナリング、遺伝子発現、および細胞の分化と増殖の調節
に重要な役割を演じる。現在、最新で少なくとも10種類
の、組織分布、酵素特異性および制御が異なるPKCのア
イソザイムが知られている（Nishizuka Y.、Annu.Rev.B
iochem.58:31−44（1989）;Nishizuka Y.、Science 25
8:607−614（1992））。
キナーゼとして機能する密接に関連した酵素のファミリ
ーからなる。プロテインキナーゼＣは、細胞−細胞シグ
ナリング、遺伝子発現、および細胞の分化と増殖の調節
に重要な役割を演じる。現在、最新で少なくとも10種類
の、組織分布、酵素特異性および制御が異なるPKCのア
イソザイムが知られている（Nishizuka Y.、Annu.Rev.B
iochem.58:31−44（1989）;Nishizuka Y.、Science 25
8:607−614（1992））。
プロテインキナーゼＣアイソザイムは長さ592−737ア
ミノ酸の範囲の一本鎖ポリぺプチドである。該アイソザ
イムはリンカーペプチドによって連結した触媒ドメイン
と調節ドメインを含む。該調節および触媒ドメインはさ
らに定常領域と可変領域に小さく分けることができる。
プロテインキナーゼＣの触媒ドメインは、他のプロテイ
ンキナーゼにみられるものと非常に似ているが、調節ド
メインはPKCアイソザイムに独特である。PKCアイソザイ
ムはグループ間のアミノ酸レベルで40〜80％のホモロジ
ーを示す。しかし、異なる種間の単一アイソザイムのホ
モロジーは一般に97％より大きい。
ミノ酸の範囲の一本鎖ポリぺプチドである。該アイソザ
イムはリンカーペプチドによって連結した触媒ドメイン
と調節ドメインを含む。該調節および触媒ドメインはさ
らに定常領域と可変領域に小さく分けることができる。
プロテインキナーゼＣの触媒ドメインは、他のプロテイ
ンキナーゼにみられるものと非常に似ているが、調節ド
メインはPKCアイソザイムに独特である。PKCアイソザイ
ムはグループ間のアミノ酸レベルで40〜80％のホモロジ
ーを示す。しかし、異なる種間の単一アイソザイムのホ
モロジーは一般に97％より大きい。
プロテインキナーゼＣは、ホスホリパーゼ活性に応じ
て解放されるジアシルグリセロールのようなある膜脂
質、膜リン脂質およびカルシウムを含む多くの因子によ
ってアロステリックに調節される膜関連酵素である。
（Bell,R.M.およびBurns,D.J.、J.Biol.Chem.266:4661
−4664（1991）、Nishizuka,Y.、Science 258:607−614
（1992））。プロテインキナーゼＣアイソザイム、α、
β−１、β−２およびγは、完全に活性化するために膜
リン脂質、カルシウムおよびジアシルグリセロール／ホ
ルボールエステルを必要とする。PKCのδ、ε、ηおよ
びθ型は、その活性化方法においてカルシウム非依存性
である。PKCのζおよびλ型はカルシウムおよびジアシ
ルグリセロールのいずれにも非依存性であり、その活性
化には膜リン脂質しか必要としないと考えられている。
て解放されるジアシルグリセロールのようなある膜脂
質、膜リン脂質およびカルシウムを含む多くの因子によ
ってアロステリックに調節される膜関連酵素である。
（Bell,R.M.およびBurns,D.J.、J.Biol.Chem.266:4661
−4664（1991）、Nishizuka,Y.、Science 258:607−614
（1992））。プロテインキナーゼＣアイソザイム、α、
β−１、β−２およびγは、完全に活性化するために膜
リン脂質、カルシウムおよびジアシルグリセロール／ホ
ルボールエステルを必要とする。PKCのδ、ε、ηおよ
びθ型は、その活性化方法においてカルシウム非依存性
である。PKCのζおよびλ型はカルシウムおよびジアシ
ルグリセロールのいずれにも非依存性であり、その活性
化には膜リン脂質しか必要としないと考えられている。
プロテインキナーゼＣアイソザイムの１または２種の
みが該疾病の状態に関与しているかも知れない。例え
ば、糖尿病にみられる血糖レベルの上昇は、血管組織の
β−２アイソザイムのアイソザイム特異的上昇をもたら
す（Inoguchiら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:11059−1
1065（1992））。ヒト血小板中のβアイソザイムの糖尿
病に関連する上昇は、そのアゴニストに対する反応の変
化と関連している（Bastyr III,E.J.およびLu,J.、Diab
etes 42:（Suppl.1）97A（1993））。ヒトビタミンＤレ
セプターは、プロテインキナーゼＣβにより選択的にリ
ン酸化されることが示されている。このリン酸化は、該
レセプターの機能の変化と関連している（Hsiehら、Pro
c.Natl.Acad.Sci.USA 88:9315−9319（1991）,Hsieh
ら、J.Biol.Chem.268:15118−15126（1993））。さら
に、最近の研究により、β−２アイソザイムは赤白血病
細胞の増殖に関与するが、αアイソザイムは同細胞の巨
核球への分化に関与することが示された（Murrayら、J.
Biol.Chem.268:15847−15853（1993））。
みが該疾病の状態に関与しているかも知れない。例え
ば、糖尿病にみられる血糖レベルの上昇は、血管組織の
β−２アイソザイムのアイソザイム特異的上昇をもたら
す（Inoguchiら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:11059−1
1065（1992））。ヒト血小板中のβアイソザイムの糖尿
病に関連する上昇は、そのアゴニストに対する反応の変
化と関連している（Bastyr III,E.J.およびLu,J.、Diab
etes 42:（Suppl.1）97A（1993））。ヒトビタミンＤレ
セプターは、プロテインキナーゼＣβにより選択的にリ
ン酸化されることが示されている。このリン酸化は、該
レセプターの機能の変化と関連している（Hsiehら、Pro
c.Natl.Acad.Sci.USA 88:9315−9319（1991）,Hsieh
ら、J.Biol.Chem.268:15118−15126（1993））。さら
に、最近の研究により、β−２アイソザイムは赤白血病
細胞の増殖に関与するが、αアイソザイムは同細胞の巨
核球への分化に関与することが示された（Murrayら、J.
Biol.Chem.268:15847−15853（1993））。
プロテインキナーゼＣアイソザイムのユビキチン的性
質および生理学における重要な役割は、高度に選択的な
PKCインヒビターを産生するための動機をもたらす。そ
の証拠が、あるアイソザイムの、病気の状態との関連を
示すとすれば、他のPKCアイソザイムおよび他のプロテ
インキナーゼに比べて１または２種のプロテインキナー
ゼＣアイソザイムに選択的な阻害化合物が優れた治療物
質であると仮定することは妥当である。そのような化合
物は、その特異性によってより大きい効能とより低い毒
性を示す。
質および生理学における重要な役割は、高度に選択的な
PKCインヒビターを産生するための動機をもたらす。そ
の証拠が、あるアイソザイムの、病気の状態との関連を
示すとすれば、他のPKCアイソザイムおよび他のプロテ
インキナーゼに比べて１または２種のプロテインキナー
ゼＣアイソザイムに選択的な阻害化合物が優れた治療物
質であると仮定することは妥当である。そのような化合
物は、その特異性によってより大きい効能とより低い毒
性を示す。
N,N'−架橋ビスインドリルマレイミドのクラスは、He
athら、EP0657458（U.S.S.N.08/413,735）（EP0657458
として1995年６月14日に公開）に開示されている。この
一連のN,N'−架橋化合物の好ましいものには、式I: で示される化合物が含まれる。
athら、EP0657458（U.S.S.N.08/413,735）（EP0657458
として1995年６月14日に公開）に開示されている。この
一連のN,N'−架橋化合物の好ましいものには、式I: で示される化合物が含まれる。
本発明は、式Ｉの化合物の新規で有力な塩型を提供す
る。最も予期しないことには、本発明の塩型は溶解性を
改善し、患者に対する生体利用能（バイオアベイラビリ
ティ）を劇的に改善した。さらに、該塩は容易に製造さ
れ、結晶型として精製される。すなわち、本発明の塩は
より医薬的に優れており、かなり改良された医薬物質で
ある。本発明の塩は糖尿病およびその合併症、虚血、炎
症、中枢神経系障害、循環器病、皮膚病および癌に関連
する病状を治療（処置）するのに有用である。
る。最も予期しないことには、本発明の塩型は溶解性を
改善し、患者に対する生体利用能（バイオアベイラビリ
ティ）を劇的に改善した。さらに、該塩は容易に製造さ
れ、結晶型として精製される。すなわち、本発明の塩は
より医薬的に優れており、かなり改良された医薬物質で
ある。本発明の塩は糖尿病およびその合併症、虚血、炎
症、中枢神経系障害、循環器病、皮膚病および癌に関連
する病状を治療（処置）するのに有用である。
本発明は、式Ｉの化合物のメシラート塩を提供する。
すなわち、本発明は、式I a: で示される化合物およびその溶媒和物を提供する。
すなわち、本発明は、式I a: で示される化合物およびその溶媒和物を提供する。
さらに、本発明のある局面は、プロテインキナーゼＣ
の阻害方法であって、そのような治療を必要とする哺乳
動物に対して式I aの化合物の医薬的有効量を投与する
ことを含む方法である。さらに、本発明は、虚血、炎
症、中枢神経障害、循環器病、皮膚病および癌のような
プロテインキナーゼＣが病状に役割を持つことがわかっ
ている異常を治療する方法であって、式I aの化合物の
医薬的有効量を、治療を必要とする哺乳動物に投与する
ことを含む方法を提供する。
の阻害方法であって、そのような治療を必要とする哺乳
動物に対して式I aの化合物の医薬的有効量を投与する
ことを含む方法である。さらに、本発明は、虚血、炎
症、中枢神経障害、循環器病、皮膚病および癌のような
プロテインキナーゼＣが病状に役割を持つことがわかっ
ている異常を治療する方法であって、式I aの化合物の
医薬的有効量を、治療を必要とする哺乳動物に投与する
ことを含む方法を提供する。
本発明は、特に医薬として有用であり、特に微小血管
性糖尿病合併症、特に糖尿病性網膜症、腎症およびニュ
ーロパシーの治療に有用である。したがって、さらに本
発明は糖尿病およびその合併症を治療する方法であっ
て、式I aの化合物の医薬的有効量を、そのような治療
を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供
する。
性糖尿病合併症、特に糖尿病性網膜症、腎症およびニュ
ーロパシーの治療に有用である。したがって、さらに本
発明は糖尿病およびその合併症を治療する方法であっ
て、式I aの化合物の医薬的有効量を、そのような治療
を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供
する。
本発明の最終局面は、式I aの化合物を、１またはそ
れ以上の医薬的に許容される賦形剤、担体または希釈剤
と共に含む医薬製剤である。
れ以上の医薬的に許容される賦形剤、担体または希釈剤
と共に含む医薬製剤である。
本明細書に開示し、クレームしている本明細書の目的
に関して、以下の用語と略語は以下のごとく定義され
る。
に関して、以下の用語と略語は以下のごとく定義され
る。
本明細書で用いている用語「医薬的有効量」は、哺乳
動物におけるPKC活性を阻害することができる化合物の
量を表す。本発明に従って投与される化合物の特定用量
は、もちろん、投与される化合物、投与経路、治療され
る特定の状態および同様な考慮すべき事柄を含むその症
例を取り巻く特定の環境によって決定されよう。該化合
物は経口、直腸、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内ま
たは鼻内経路を含む種々の経路により投与することがで
きる。好ましくは、該化合物は経口的に投与される。す
べての適応において、典型的な１日用量は本発明の活性
化合物を約0.01mg/kg〜約20mg/kg含むであろう。好まし
い１日用量は、約0.01〜約10mg/kg、より好ましくは1mg
/kg以下、最も好ましくは約0.05〜約0.5mg/kgであろ
う。
動物におけるPKC活性を阻害することができる化合物の
量を表す。本発明に従って投与される化合物の特定用量
は、もちろん、投与される化合物、投与経路、治療され
る特定の状態および同様な考慮すべき事柄を含むその症
例を取り巻く特定の環境によって決定されよう。該化合
物は経口、直腸、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内ま
たは鼻内経路を含む種々の経路により投与することがで
きる。好ましくは、該化合物は経口的に投与される。す
べての適応において、典型的な１日用量は本発明の活性
化合物を約0.01mg/kg〜約20mg/kg含むであろう。好まし
い１日用量は、約0.01〜約10mg/kg、より好ましくは1mg
/kg以下、最も好ましくは約0.05〜約0.5mg/kgであろ
う。
本明細書で使用している用語「治療」は、該疾患、病
状または障害と戦う目的で患者を維持および管理するこ
とを表し、症状または合併症の発現を予防するか、症状
または合併症を軽減するか、または該疾患、病状または
障害を排除するために本発明の化合物を投与することが
含まれる。
状または障害と戦う目的で患者を維持および管理するこ
とを表し、症状または合併症の発現を予防するか、症状
または合併症を軽減するか、または該疾患、病状または
障害を排除するために本発明の化合物を投与することが
含まれる。
本明細書で用いている用語「総関連物質」は、最終産
物中の不純物の相対的量を表す。不純物には、制限され
るものではないが、最終産物中の望ましくない反応の副
産物または上流反応中間体が含まれる。総関連物質は純
度の尺度である。
物中の不純物の相対的量を表す。不純物には、制限され
るものではないが、最終産物中の望ましくない反応の副
産物または上流反応中間体が含まれる。総関連物質は純
度の尺度である。
上記のように、本発明はプロテインキナーゼＣを選択
的に阻害する式I a: で示される化合物およびその溶媒和物を提供する。
的に阻害する式I a: で示される化合物およびその溶媒和物を提供する。
式I aの化合物は、水（水和物）、メタノール、エタ
ノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどを用い
るような溶媒和物として存在し得る。そのような水和物
と溶媒和物の混合物も製造することができる。そのよう
な水和物および／または溶媒和物の供給源は、結晶化の
溶媒由来であるか、製造または結晶化の溶媒に固有であ
るかまたはそのような溶媒に付随的であり得る。そのよ
うな水和物または溶媒和物は本発明の範囲内である。好
ましくは、式I aの化合物は１水和物または３水和物と
して製造される。
ノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどを用い
るような溶媒和物として存在し得る。そのような水和物
と溶媒和物の混合物も製造することができる。そのよう
な水和物および／または溶媒和物の供給源は、結晶化の
溶媒由来であるか、製造または結晶化の溶媒に固有であ
るかまたはそのような溶媒に付随的であり得る。そのよ
うな水和物または溶媒和物は本発明の範囲内である。好
ましくは、式I aの化合物は１水和物または３水和物と
して製造される。
式I aの化合物の種々の立体異性体型が存在してよい
と認識される。好ましい本発明の化合物は式I bおよび
式I c: の化合物である。しかし、ラセメートおよび個々のエナ
ンチオマーおよびその混合物は本発明一部を形成する。
と認識される。好ましい本発明の化合物は式I bおよび
式I c: の化合物である。しかし、ラセメートおよび個々のエナ
ンチオマーおよびその混合物は本発明一部を形成する。
式Ｉの遊離塩基の製造方法は、Heathら、EP0657458
（EP0657458として1995年６月14日に公開）に記載され
ている（この内容は本明細書の一部を構成する）。好ま
しくは、該化合物は以下のごとく製造される： R1はＯメシルまたはBrである。P1はヒドロキシ保護基、
好ましくはtert−ブチルジフェニルシリルオキシ（TBDP
S）、tert−ブチルジメチルシリルオキシ（TBDMS）、ト
リフェニルメチル（トリチル）、モノ−またはジ−メト
キシトリチル、またはアルキルもしくはアリールエステ
ルである。Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、メシル、ト
シルなどのような適した脱離基である。好ましくは、Ｌ
はＯ−メシルまたはBrである。
（EP0657458として1995年６月14日に公開）に記載され
ている（この内容は本明細書の一部を構成する）。好ま
しくは、該化合物は以下のごとく製造される： R1はＯメシルまたはBrである。P1はヒドロキシ保護基、
好ましくはtert−ブチルジフェニルシリルオキシ（TBDP
S）、tert−ブチルジメチルシリルオキシ（TBDMS）、ト
リフェニルメチル（トリチル）、モノ−またはジ−メト
キシトリチル、またはアルキルもしくはアリールエステ
ルである。Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、メシル、ト
シルなどのような適した脱離基である。好ましくは、Ｌ
はＯ−メシルまたはBrである。
化合物IVを形成するための反応は、Ｎ−置換インドー
ルを製造するための既知の方法のいずれかにより達成さ
れる。該反応には、通常、試薬IIおよびIIIのほぼ等モ
ル量が必要であるが、他の比、特に、アルキル化試薬が
過剰であるものが機能的に作用する。該反応は、アルカ
リ金属塩を用いて極性非プロトン性溶媒中でか、または
当該分野において認められている他のそのようなアルキ
ル化条件で最も良好に実施される。反応条件には以下の
ものが含まれる。テトラヒドロフランまたはジメチルホ
ルムアミド中のヘキサメチルジシルアジドカリウム、ジ
メチルホルムアミド中のナトリウム水素化物。好ましく
は、該反応は、アセトニトリルまたはジメチルホルムア
ミド（DMF）中の炭酸セシウムを用い、緩徐な逆添加条
件（slow reverse addition）下で実施される。反応温
度は好ましくはほぼ周囲温度〜反応混合物のほぼ還流温
度である。
ルを製造するための既知の方法のいずれかにより達成さ
れる。該反応には、通常、試薬IIおよびIIIのほぼ等モ
ル量が必要であるが、他の比、特に、アルキル化試薬が
過剰であるものが機能的に作用する。該反応は、アルカ
リ金属塩を用いて極性非プロトン性溶媒中でか、または
当該分野において認められている他のそのようなアルキ
ル化条件で最も良好に実施される。反応条件には以下の
ものが含まれる。テトラヒドロフランまたはジメチルホ
ルムアミド中のヘキサメチルジシルアジドカリウム、ジ
メチルホルムアミド中のナトリウム水素化物。好ましく
は、該反応は、アセトニトリルまたはジメチルホルムア
ミド（DMF）中の炭酸セシウムを用い、緩徐な逆添加条
件（slow reverse addition）下で実施される。反応温
度は好ましくはほぼ周囲温度〜反応混合物のほぼ還流温
度である。
化合物IVは、ヒドロキシを保護するための当該分野で
認められた技術により化合物Ｖに変換される。化合物Ｖ
は、窒素下でTHFまたは塩化メチレン中のメタンスルホ
ン酸無水物およびピリジンと化合物Ｖを反応させるか、
または塩化メチレン、THF、アセトニトリルまたは他の
適切な溶媒中のピリミジン、および亜リン酸トリフェニ
ルまたはトリフェニルホスフィンの存在下の臭素とアル
コールを反応させることにより化合物VIに好都合に変換
される。化合物VIは、DMF、THF/水、ジメチルアセタミ
ドのような極性溶媒中、または当該分野で認められてい
る他の条件で、化合物VIをジメチルアミンと反応させる
ことにより化合物Ｉのジメチルアミンに変換される。
認められた技術により化合物Ｖに変換される。化合物Ｖ
は、窒素下でTHFまたは塩化メチレン中のメタンスルホ
ン酸無水物およびピリジンと化合物Ｖを反応させるか、
または塩化メチレン、THF、アセトニトリルまたは他の
適切な溶媒中のピリミジン、および亜リン酸トリフェニ
ルまたはトリフェニルホスフィンの存在下の臭素とアル
コールを反応させることにより化合物VIに好都合に変換
される。化合物VIは、DMF、THF/水、ジメチルアセタミ
ドのような極性溶媒中、または当該分野で認められてい
る他の条件で、化合物VIをジメチルアミンと反応させる
ことにより化合物Ｉのジメチルアミンに変換される。
本発明のメシラート塩は式Ｉの化合物を、非反応性有
機溶媒、好ましくは有機／水混合物、最も好ましくは水
−アセトン中のメタンスルホン酸と反応させることによ
り製造される。メタノール、アセトン、酢酸エチル、お
よびその混合物のような他の溶媒が機能的に作用しう
る。水に対する溶媒の比は重要ではなく、一般的には試
薬の溶解性により決定される。好ましい水に対する溶媒
の比は、一般的には、容量で溶媒対水0.1:1〜100:1であ
る。好ましくは、該比は、1:1〜20:1、最も好ましくは
5:1〜10:1である。最適比は選ばれる溶媒に依存し、溶
媒対水比9:1でアセトンが好ましい。該反応には、通
常、ほぼ等モル量の２種類の試薬が必要であるが、他の
比、特にメタンスルホン酸が過剰である比が機能的に作
用する。反応に関して、メタンスルホン酸の添加速度は
重要ではなく、急速に加えても（＜５分）、６時間また
はそれ以上にわたり徐々に加えてもよい。反応は０℃〜
還流温度の範囲の温度で行われる。Ｘ線粉末回折による
測定により塩の形成が完結するまで反応物を撹拌し、５
分から12時間かかり得る。本発明の塩が好ましく、結晶
型として容易に製造される。該塩の３水和物型を、相対
湿度20−60％に曝すか、または乾燥により容易に１水和
物に変換することができよう。塩は実質的に結晶であ
り、明確な融点、複屈折およびＸ線回折パターンを示
す。一般的に、結晶は10％以下が非晶質固形物であり、
好ましくは非晶質固形物が５％以下、最も好ましくは１
％以下である。
機溶媒、好ましくは有機／水混合物、最も好ましくは水
−アセトン中のメタンスルホン酸と反応させることによ
り製造される。メタノール、アセトン、酢酸エチル、お
よびその混合物のような他の溶媒が機能的に作用しう
る。水に対する溶媒の比は重要ではなく、一般的には試
薬の溶解性により決定される。好ましい水に対する溶媒
の比は、一般的には、容量で溶媒対水0.1:1〜100:1であ
る。好ましくは、該比は、1:1〜20:1、最も好ましくは
5:1〜10:1である。最適比は選ばれる溶媒に依存し、溶
媒対水比9:1でアセトンが好ましい。該反応には、通
常、ほぼ等モル量の２種類の試薬が必要であるが、他の
比、特にメタンスルホン酸が過剰である比が機能的に作
用する。反応に関して、メタンスルホン酸の添加速度は
重要ではなく、急速に加えても（＜５分）、６時間また
はそれ以上にわたり徐々に加えてもよい。反応は０℃〜
還流温度の範囲の温度で行われる。Ｘ線粉末回折による
測定により塩の形成が完結するまで反応物を撹拌し、５
分から12時間かかり得る。本発明の塩が好ましく、結晶
型として容易に製造される。該塩の３水和物型を、相対
湿度20−60％に曝すか、または乾燥により容易に１水和
物に変換することができよう。塩は実質的に結晶であ
り、明確な融点、複屈折およびＸ線回折パターンを示
す。一般的に、結晶は10％以下が非晶質固形物であり、
好ましくは非晶質固形物が５％以下、最も好ましくは１
％以下である。
メシラート塩は、当該分野で認められた濾過または他
の分離技術により、50％〜100％の範囲の収率で反応混
合物から直接単離される。所望により、さらに当該分野
で知られた再結晶および他の精製法を用いて塩の精製を
行ってよい。
の分離技術により、50％〜100％の範囲の収率で反応混
合物から直接単離される。所望により、さらに当該分野
で知られた再結晶および他の精製法を用いて塩の精製を
行ってよい。
以下の実施例および製造例は、単に、本発明をさらに
例示するためだけに示される。本発明の範囲は以下の実
施例のみからなると解釈すべきではない。以下の実施例
および製造例において、融点、核磁気共鳴スペクトル、
マススペクトル、シリカゲル高圧液体クロマトグラフィ
ー、N,N−ジメチルホルムアミド、木炭上パラジウム、
テトラヒドロフラン、および酢酸エチルは、それぞれ、
M.Pt.、NMR、MS、HPLC、DMF、Pd/C、THFおよびEtOAcと
略す。用語「NMR」および「MS」は、スペクトルが所望
の構造と一致したことを示す。
例示するためだけに示される。本発明の範囲は以下の実
施例のみからなると解釈すべきではない。以下の実施例
および製造例において、融点、核磁気共鳴スペクトル、
マススペクトル、シリカゲル高圧液体クロマトグラフィ
ー、N,N−ジメチルホルムアミド、木炭上パラジウム、
テトラヒドロフラン、および酢酸エチルは、それぞれ、
M.Pt.、NMR、MS、HPLC、DMF、Pd/C、THFおよびEtOAcと
略す。用語「NMR」および「MS」は、スペクトルが所望
の構造と一致したことを示す。
製造例１ ３−（２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ］
−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノールメタ
ンスルホネート 塩化トリチル（175.2g、0.616mol）をN2下で、CH2Cl2
500mLに溶解した。トリエチルアミン（71.9g、100mL、
0.710mol）を加え、次いでR,S−グリシドール（50.0g、
0.648mol）を加え、反応溶液を４時間、穏和な還流温度
（42℃）に加熱した。反応物を室温に冷却し、塩化アン
モニウムの飽和水溶液250mLで２回、次いで塩水250mLで
抽出した。水性層をCH2Cl2 100mLで逆抽出し、有機層を
乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発させて油状のトリチル
−グリシドールを得、エタノールから再結晶して固形の
トリチル−グリシドール104.4g（54％）を得た。
−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノールメタ
ンスルホネート 塩化トリチル（175.2g、0.616mol）をN2下で、CH2Cl2
500mLに溶解した。トリエチルアミン（71.9g、100mL、
0.710mol）を加え、次いでR,S−グリシドール（50.0g、
0.648mol）を加え、反応溶液を４時間、穏和な還流温度
（42℃）に加熱した。反応物を室温に冷却し、塩化アン
モニウムの飽和水溶液250mLで２回、次いで塩水250mLで
抽出した。水性層をCH2Cl2 100mLで逆抽出し、有機層を
乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発させて油状のトリチル
−グリシドールを得、エタノールから再結晶して固形の
トリチル−グリシドール104.4g（54％）を得た。
ビニル臭化マグネシウムの1M THF溶液（50mL、50mmo
l、2.0当量）をN2下で−20℃に冷却し、ヨウ化銅の触媒
量を加えた（0.24g、1.26mmol、0.05当量）。得られる
混合物を−20℃で５分間撹拌し、次いで乾燥THF 40mL中
のトリチル−グリシドール（7.91g、25.0mmol）の溶液
を−20℃で15分間かけて滴加した。反応混合物を−20℃
で３時間撹拌し、次いで室温に温め、15分間撹拌した。
反応混合物を−30℃に冷却して反応を止め、塩化アンモ
ニウムの飽和水溶液125mLを徐々に加えた。得られる混
合物を酢酸エチル200mLで抽出した。次に、有機層を、
脱イオン水125mL中のエチレンジアミン４酢酸、２ナト
リウム塩２水和物（EDTA）0.93g（2.50mmol、0.1当量）
の水性溶液で抽出し、あらゆる金属を除去した。水性層
を酢酸エチル50mLで逆抽出し、混合有機層を塩水100mL
で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発させて油状
物を得、これを3/1ヘキサン／酢酸エチル1.2Lを用いて
シリカ（76g）で濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ
て、淡黄色油状物として１−０−（トリフェニルメチ
ル）−２−ヒドロキシ−ペンタノール9.07g（100％）を
得た。
l、2.0当量）をN2下で−20℃に冷却し、ヨウ化銅の触媒
量を加えた（0.24g、1.26mmol、0.05当量）。得られる
混合物を−20℃で５分間撹拌し、次いで乾燥THF 40mL中
のトリチル−グリシドール（7.91g、25.0mmol）の溶液
を−20℃で15分間かけて滴加した。反応混合物を−20℃
で３時間撹拌し、次いで室温に温め、15分間撹拌した。
反応混合物を−30℃に冷却して反応を止め、塩化アンモ
ニウムの飽和水溶液125mLを徐々に加えた。得られる混
合物を酢酸エチル200mLで抽出した。次に、有機層を、
脱イオン水125mL中のエチレンジアミン４酢酸、２ナト
リウム塩２水和物（EDTA）0.93g（2.50mmol、0.1当量）
の水性溶液で抽出し、あらゆる金属を除去した。水性層
を酢酸エチル50mLで逆抽出し、混合有機層を塩水100mL
で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発させて油状
物を得、これを3/1ヘキサン／酢酸エチル1.2Lを用いて
シリカ（76g）で濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ
て、淡黄色油状物として１−０−（トリフェニルメチ
ル）−２−ヒドロキシ−ペンタノール9.07g（100％）を
得た。
鉱物油中の水素化ナトリウムの60％懸濁液（6.13g、
0.153mol、1.5当量）を室温で加えた乾燥THF 175mLに懸
濁させた。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌し、次
いで新たに蒸留した臭化アリル17.7mL（0.204mmol、2.0
当量）をシリンジで加えた。反応物を１時間45℃に加熱
した。反応はTLCまたはHPLCによりモニターすることが
できる。反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム
の水性飽和溶液400mLを徐々に加えて過剰の塩基を減衰
させた。得られる混合物を酢酸エチル800mLで抽出し、
有機層を水500mLで洗浄した。水性層を酢酸エチル100mL
で逆抽出し、混合有機層を塩水200mLで洗浄し、乾燥
し、（MgSO4）、減圧下で蒸発させて、黄色油状の1,1',
1"−［［［２−（２−プロペニルオキシ）−４−ペンテ
ニル］オキシ］メチリジン］トリス［ベンゼン］41.5g
（＞100％）を得た。
0.153mol、1.5当量）を室温で加えた乾燥THF 175mLに懸
濁させた。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌し、次
いで新たに蒸留した臭化アリル17.7mL（0.204mmol、2.0
当量）をシリンジで加えた。反応物を１時間45℃に加熱
した。反応はTLCまたはHPLCによりモニターすることが
できる。反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム
の水性飽和溶液400mLを徐々に加えて過剰の塩基を減衰
させた。得られる混合物を酢酸エチル800mLで抽出し、
有機層を水500mLで洗浄した。水性層を酢酸エチル100mL
で逆抽出し、混合有機層を塩水200mLで洗浄し、乾燥
し、（MgSO4）、減圧下で蒸発させて、黄色油状の1,1',
1"−［［［２−（２−プロペニルオキシ）−４−ペンテ
ニル］オキシ］メチリジン］トリス［ベンゼン］41.5g
（＞100％）を得た。
1,1',1"−［［［２−（２−プロペニルオキシ）−４
−ペンテニル］オキシ］メチリジン］トリス［ベンゼ
ン］（39.3g、0.102mol）を無水メチルアルコール390mL
およびCH2Cl260mLの溶液に溶解し、粘性反応溶液をN2で
バブリングしながら、−50℃〜−40℃に冷却した。次
に、反応物の色が淡青色になるまで、−50℃〜−40℃で
80分間反応混合物をオゾンでバブリングした。得られた
反応混合物をN2下０℃に温め、次いでエタノール85mL/
水85mL中の水素化ホウ素ナトリウム（23.15g、0.612mo
l、６当量）の溶液を徐々に加え、反応温度を10℃以下
に保ちながら、反応を止めた。反応物を氷浴中で30分間
撹拌し、次いで室温に温め一夜撹拌した。温めながら温
度を31℃に上昇させた。反応混合物を塩化アンモニウム
の飽和水溶液400mLで希釈し、酢酸エチル800mLで抽出し
た。有機層を水400mLで洗浄し、水性層を酢酸エチル150
mLで逆抽出した。混合有機層を塩水200mLで洗浄し、乾
燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発させて濁った油状物を得
た。この油状物を2/1ヘキサン／酢酸エチルから再結晶
し、３回の再結晶から合計３−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノール
28.9g（72％）を得た。
−ペンテニル］オキシ］メチリジン］トリス［ベンゼ
ン］（39.3g、0.102mol）を無水メチルアルコール390mL
およびCH2Cl260mLの溶液に溶解し、粘性反応溶液をN2で
バブリングしながら、−50℃〜−40℃に冷却した。次
に、反応物の色が淡青色になるまで、−50℃〜−40℃で
80分間反応混合物をオゾンでバブリングした。得られた
反応混合物をN2下０℃に温め、次いでエタノール85mL/
水85mL中の水素化ホウ素ナトリウム（23.15g、0.612mo
l、６当量）の溶液を徐々に加え、反応温度を10℃以下
に保ちながら、反応を止めた。反応物を氷浴中で30分間
撹拌し、次いで室温に温め一夜撹拌した。温めながら温
度を31℃に上昇させた。反応混合物を塩化アンモニウム
の飽和水溶液400mLで希釈し、酢酸エチル800mLで抽出し
た。有機層を水400mLで洗浄し、水性層を酢酸エチル150
mLで逆抽出した。混合有機層を塩水200mLで洗浄し、乾
燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発させて濁った油状物を得
た。この油状物を2/1ヘキサン／酢酸エチルから再結晶
し、３回の再結晶から合計３−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノール
28.9g（72％）を得た。
３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（トリフェニ
ルメトキシ）−１−ブタノール（14.0g、35.7mmol）をC
H2Cl2 140mLに溶解し、N2下で０℃に冷却し、トリエチ
ルアミン（10.8g、14.9mL、0.107mol、3.0当量）を加え
た。次に、塩化メタンスルホニル（11.0g、7.46mL、96.
4mmol、2.7当量）を＜５℃で滴加した。得られた反応混
合物をさらにCH2Cl2（300mL）で希釈し、水200mLおよび
塩化アンモニウムの飽和水性溶液200mLで洗浄した。水
性層をCH2Cl2 50mLで逆抽出し、混合有機層を塩水100mL
で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発させて、白
色固形物として３−（２−［（メチルスルホニル）オキ
シ］エトキシ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−
ブタノールメタンスルホネート18.4g（94％）を得た。
ルメトキシ）−１−ブタノール（14.0g、35.7mmol）をC
H2Cl2 140mLに溶解し、N2下で０℃に冷却し、トリエチ
ルアミン（10.8g、14.9mL、0.107mol、3.0当量）を加え
た。次に、塩化メタンスルホニル（11.0g、7.46mL、96.
4mmol、2.7当量）を＜５℃で滴加した。得られた反応混
合物をさらにCH2Cl2（300mL）で希釈し、水200mLおよび
塩化アンモニウムの飽和水性溶液200mLで洗浄した。水
性層をCH2Cl2 50mLで逆抽出し、混合有機層を塩水100mL
で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発させて、白
色固形物として３−（２−［（メチルスルホニル）オキ
シ］エトキシ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−
ブタノールメタンスルホネート18.4g（94％）を得た。
製造例２ （Ｓ）−トリチルグリシドール 塩化トリチル（2866g、10.3mol）をN2下でCH2Cl2 7L
に溶解した。トリエチルアミン（1189g、1638mL、11.8m
ol）を加え、次いで、リンス剤としてCH2Cl2 1Lを用い
て（Ｒ）−（＋）−グリシドール（795.0g、10.6mol）
を加えた。反応溶液を３〜４時間穏和な還流温度（42
℃）に加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで塩水3L
を加えた。有機層を乾燥し（600g Na2SO4）、減圧下で
蒸発させて油状の標記化合物を得、これをエタノールか
ら再結晶して固形の標記化合物2354g（70％）を得た。
に溶解した。トリエチルアミン（1189g、1638mL、11.8m
ol）を加え、次いで、リンス剤としてCH2Cl2 1Lを用い
て（Ｒ）−（＋）−グリシドール（795.0g、10.6mol）
を加えた。反応溶液を３〜４時間穏和な還流温度（42
℃）に加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで塩水3L
を加えた。有機層を乾燥し（600g Na2SO4）、減圧下で
蒸発させて油状の標記化合物を得、これをエタノールか
ら再結晶して固形の標記化合物2354g（70％）を得た。
製造例３ （Ｓ）−３−［２−［（メチルスルホニル）オキシ］エ
トキシ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノ
ールメタンスルホネート ビニル臭化マグネシウム（5.76L、5.76mol、1.96当
量）の1M THF溶液をN2下で−20℃に冷却し、触媒量のヨ
ウ化銅を加えた（28.2g、0.148mol、0.05当量）。得ら
れた混合溶液を−20℃で５分間撹拌し、次いで乾燥THF
3.2L中の（Ｓ）−トリチル−グリシドール（929.0g、2.
94mol）の溶液を−20℃で1.5時間かけて滴加した。反応
混合物を−20℃で１時間撹拌した。反応混合物を−30℃
に冷却して反応を止め、塩化アンモニウムの飽和水溶液
5Lを徐々に加えた。次に、有機層をエチレンジアミン四
酢酸、２ナトリウム塩２水和物（EDTA）の10％wt./容量
溶液1Lで２回抽出してあらゆる金属を除去した。有機層
を塩水2Lで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発さ
せて油状の（Ｓ）−１−０−トリフェニルメチル−４−
ヒドロキシペンタノール1061g（96％）を得た。
トキシ］−４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノ
ールメタンスルホネート ビニル臭化マグネシウム（5.76L、5.76mol、1.96当
量）の1M THF溶液をN2下で−20℃に冷却し、触媒量のヨ
ウ化銅を加えた（28.2g、0.148mol、0.05当量）。得ら
れた混合溶液を−20℃で５分間撹拌し、次いで乾燥THF
3.2L中の（Ｓ）−トリチル−グリシドール（929.0g、2.
94mol）の溶液を−20℃で1.5時間かけて滴加した。反応
混合物を−20℃で１時間撹拌した。反応混合物を−30℃
に冷却して反応を止め、塩化アンモニウムの飽和水溶液
5Lを徐々に加えた。次に、有機層をエチレンジアミン四
酢酸、２ナトリウム塩２水和物（EDTA）の10％wt./容量
溶液1Lで２回抽出してあらゆる金属を除去した。有機層
を塩水2Lで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発さ
せて油状の（Ｓ）−１−０−トリフェニルメチル−４−
ヒドロキシペンタノール1061g（96％）を得た。
鉱物油中の60％水素化ナトリウム懸濁液（268.9g、6.
72mol、1.5当量）を、N2下で乾燥THF 2.8Lに懸濁させ、
乾燥THF 5.6L中の（Ｓ）−１−０−トリフェニルメチル
−４−ヒドロキシペンタノール（1543g、4.48mol）の溶
液を室温で加えた。得られる混合物を室温で1.5時間撹
拌し、次いで新たに蒸留した臭化アリル770mL（8.89mo
l、2.0当量）を20分間かけて加えた。反応物を１−２時
間45℃に加熱した。反応混合物を15℃〜20℃に冷却し、
塩化アンモニウムの飽和水溶液2Lを徐々に加え、過剰の
塩基を減衰させた。得られた混合物を酢酸エチル1Lおよ
び水1Lで希釈し、有機層を単離した。水性層を酢酸エチ
ル500mLで逆抽出し、混合有機層を乾燥し（MgSO4）、減
圧下で蒸発させて黄色油状の（Ｓ）−1,1',1"−
［［［２−（２−プロペニルオキシ）−４−ペンテニ
ル］オキシ］メチリジン］トリス［ベンゼン］1867g（9
8％）を得た。
72mol、1.5当量）を、N2下で乾燥THF 2.8Lに懸濁させ、
乾燥THF 5.6L中の（Ｓ）−１−０−トリフェニルメチル
−４−ヒドロキシペンタノール（1543g、4.48mol）の溶
液を室温で加えた。得られる混合物を室温で1.5時間撹
拌し、次いで新たに蒸留した臭化アリル770mL（8.89mo
l、2.0当量）を20分間かけて加えた。反応物を１−２時
間45℃に加熱した。反応混合物を15℃〜20℃に冷却し、
塩化アンモニウムの飽和水溶液2Lを徐々に加え、過剰の
塩基を減衰させた。得られた混合物を酢酸エチル1Lおよ
び水1Lで希釈し、有機層を単離した。水性層を酢酸エチ
ル500mLで逆抽出し、混合有機層を乾燥し（MgSO4）、減
圧下で蒸発させて黄色油状の（Ｓ）−1,1',1"−
［［［２−（２−プロペニルオキシ）−４−ペンテニ
ル］オキシ］メチリジン］トリス［ベンゼン］1867g（9
8％）を得た。
（Ｓ）−1,1',1"−［［［２−（２−プロペニルオキ
シ）−４−ペンテニル］オキシ］メチリジン］トリス
［ベンゼン］（1281g、3.33mol）を無水メチルアルコー
ル4LおよびCH2Cl2 3.6Lの溶液に溶解し、粘性反応溶液
をN2でバブリングしながら−50℃〜−40℃に冷却した。
ズダンIII指示薬を反応液に加え、反応物が桃色から淡
緑／黄色に変わるまで、−50℃〜−35℃で13時間反応混
合物をオゾンでバブリングした。得られる反応混合物を
N2下で０℃に温め、次いで、反応温度を30℃以下に保ち
ながらエタノール2.5L/水2.5L中の水素化ホウ素ナトリ
ウム（754g、19.9mol、６当量）の溶液に40分間かけて
徐々に加えた。次に、反応物を室温で一夜撹拌した。反
応はHPLCによりモニターすることができる。反応混合物
を10℃〜15℃に冷却し、＜20℃で塩化アンモニウムの飽
和水溶液4Lに加えた。次に、減衰させた反応混合物を濾
過し、固形物をCH2Cl2 3Lで洗浄した。有機層を単離し
て塩化アンモニウムの飽和水溶液3Lで洗浄し、水性層を
CH2Cl2 1Lで逆抽出した。混合有機層を乾燥し（MgS
O4）、減圧下で蒸発させて油状の（Ｓ）−３−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）−４−（トリペニルメトキシ）−１
−ブタノール1361g（＞100％）を得た。
シ）−４−ペンテニル］オキシ］メチリジン］トリス
［ベンゼン］（1281g、3.33mol）を無水メチルアルコー
ル4LおよびCH2Cl2 3.6Lの溶液に溶解し、粘性反応溶液
をN2でバブリングしながら−50℃〜−40℃に冷却した。
ズダンIII指示薬を反応液に加え、反応物が桃色から淡
緑／黄色に変わるまで、−50℃〜−35℃で13時間反応混
合物をオゾンでバブリングした。得られる反応混合物を
N2下で０℃に温め、次いで、反応温度を30℃以下に保ち
ながらエタノール2.5L/水2.5L中の水素化ホウ素ナトリ
ウム（754g、19.9mol、６当量）の溶液に40分間かけて
徐々に加えた。次に、反応物を室温で一夜撹拌した。反
応はHPLCによりモニターすることができる。反応混合物
を10℃〜15℃に冷却し、＜20℃で塩化アンモニウムの飽
和水溶液4Lに加えた。次に、減衰させた反応混合物を濾
過し、固形物をCH2Cl2 3Lで洗浄した。有機層を単離し
て塩化アンモニウムの飽和水溶液3Lで洗浄し、水性層を
CH2Cl2 1Lで逆抽出した。混合有機層を乾燥し（MgS
O4）、減圧下で蒸発させて油状の（Ｓ）−３−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）−４−（トリペニルメトキシ）−１
−ブタノール1361g（＞100％）を得た。
（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（ト
リペニルメトキシ）−１−ブタノール（500g、1.27mo
l）をCH2Cl2 4.8Lに溶解し、N2下で０℃に冷却し、トリ
エチルアミン（386.4g、532mL、3.81mol、3.0当量）を
加えた。次に、塩化メタンスルホニル（396.3g、268m
L、3.46mol、2.7当量）を＜５℃で30分間かけて滴加し
た。得られた反応混合物を０℃〜５℃で１〜２時間撹拌
し、HPLCによりモニターした。反応混合物をさらにCH2C
l2で希釈し、水2Lおよび塩化アンモニウムの飽和水溶液
2Lで２回洗浄した。水性層をCH2Cl2 1Lで逆抽出し、混
合有機層を乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発させて粗固
形物を得、これを1/1ヘプタン／酢酸エチルから再結晶
し、３回の再結晶から固形の（Ｓ）−３−［２−［（メ
チルスルホニル）オキシ］エトキシ］−４−（トリフェ
ニルメトキシ）−１−ブタノールメタンスルホネート61
5g（88％）を得た。NMR。MS。
リペニルメトキシ）−１−ブタノール（500g、1.27mo
l）をCH2Cl2 4.8Lに溶解し、N2下で０℃に冷却し、トリ
エチルアミン（386.4g、532mL、3.81mol、3.0当量）を
加えた。次に、塩化メタンスルホニル（396.3g、268m
L、3.46mol、2.7当量）を＜５℃で30分間かけて滴加し
た。得られた反応混合物を０℃〜５℃で１〜２時間撹拌
し、HPLCによりモニターした。反応混合物をさらにCH2C
l2で希釈し、水2Lおよび塩化アンモニウムの飽和水溶液
2Lで２回洗浄した。水性層をCH2Cl2 1Lで逆抽出し、混
合有機層を乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発させて粗固
形物を得、これを1/1ヘプタン／酢酸エチルから再結晶
し、３回の再結晶から固形の（Ｓ）−３−［２−［（メ
チルスルホニル）オキシ］エトキシ］−４−（トリフェ
ニルメトキシ）−１−ブタノールメタンスルホネート61
5g（88％）を得た。NMR。MS。
製造例４ ３−［２−ヨードエトキシ］−４−（トリペニルメトキ
シ）−１−ヨードブタン 試薬グレードのアセトン500mL中の３−（２−［（メ
チルスルホニル）オキシ］エトキシ］−４−トリフェニ
ルメトキシ）−１−ブタノールメタンスルホネート（5.
0g、9.10mmol）の溶液を、重炭酸ナトリウム（0.0770
g、0910mmol、0.1当量）およびヨウ化ナトリウム（34.2
g、0.228mol、25当量）で処理した。得られた混合物
を、N2下、50℃で約16時間撹拌した。この反応はHPLCに
よりモニターすることができる。減圧下で反応混合物か
らアセトンを除去し、得られた固形物を酢酸エチル300m
L/水200mL混合物中で抽出した。有機層をさらに水200mL
で洗浄し、混合水性層をさらに酢酸エチル100mLで逆抽
出した。混合有機層を亜硫酸ナトリウムの10％水溶液20
0mL（この洗浄により黄色が除去された）、塩水100mLで
洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発させて透明油
状の３−［２−ヨードエトキシ］−４−（トリペニルメ
トキシヨードブトン5.45g（98％）を得た。MS。NMR。
シ）−１−ヨードブタン 試薬グレードのアセトン500mL中の３−（２−［（メ
チルスルホニル）オキシ］エトキシ］−４−トリフェニ
ルメトキシ）−１−ブタノールメタンスルホネート（5.
0g、9.10mmol）の溶液を、重炭酸ナトリウム（0.0770
g、0910mmol、0.1当量）およびヨウ化ナトリウム（34.2
g、0.228mol、25当量）で処理した。得られた混合物
を、N2下、50℃で約16時間撹拌した。この反応はHPLCに
よりモニターすることができる。減圧下で反応混合物か
らアセトンを除去し、得られた固形物を酢酸エチル300m
L/水200mL混合物中で抽出した。有機層をさらに水200mL
で洗浄し、混合水性層をさらに酢酸エチル100mLで逆抽
出した。混合有機層を亜硫酸ナトリウムの10％水溶液20
0mL（この洗浄により黄色が除去された）、塩水100mLで
洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発させて透明油
状の３−［２−ヨードエトキシ］−４−（トリペニルメ
トキシヨードブトン5.45g（98％）を得た。MS。NMR。
製造例５ （Ｓ）−10,11,14,15−テトラヒドロ−13−［メタンス
ルホニルオキシ（メチル）］−4,9:16,21−ジメテノ−1
H、13H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］，［3,4,1
3］オキサジアザシクロヘキサデシン−1,3−ジオン 3,4−（ビス）−（1H−インドール−３−イル）−Ｎ
−メチルマレミド（10.04g、29.4mmol）および（Ｓ）−
３−（２−ヨードエトキシ）−４−（tert−ブチルジフ
ェニルシリルオキシ）−１−ヨードブタン（17.9g、29.
4mmol）を混合し、無水DMF（80mL）に溶解させた。N
2下、50℃で無水DMF（1.7L）中の炭酸セシウム（38.3
g、118mmol）の懸濁液に、シリンジポンプで72時間かけ
て溶液を加えた。DMFを減圧下で除去した。残留物をCHC
l3/1N HCl間に分配した。酸性層をクロロホルムと酢酸
エチルで逆抽出した。混合有機層を1N HCl（1x）、水
（2x）、塩水（2x）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、還元
して紫紅色の固形物を得た。粗反応混合物をさらに精製
することなく使用した。
ルホニルオキシ（メチル）］−4,9:16,21−ジメテノ−1
H、13H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］，［3,4,1
3］オキサジアザシクロヘキサデシン−1,3−ジオン 3,4−（ビス）−（1H−インドール−３−イル）−Ｎ
−メチルマレミド（10.04g、29.4mmol）および（Ｓ）−
３−（２−ヨードエトキシ）−４−（tert−ブチルジフ
ェニルシリルオキシ）−１−ヨードブタン（17.9g、29.
4mmol）を混合し、無水DMF（80mL）に溶解させた。N
2下、50℃で無水DMF（1.7L）中の炭酸セシウム（38.3
g、118mmol）の懸濁液に、シリンジポンプで72時間かけ
て溶液を加えた。DMFを減圧下で除去した。残留物をCHC
l3/1N HCl間に分配した。酸性層をクロロホルムと酢酸
エチルで逆抽出した。混合有機層を1N HCl（1x）、水
（2x）、塩水（2x）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、還元
して紫紅色の固形物を得た。粗反応混合物をさらに精製
することなく使用した。
粗反応混合物をエタノール（700mL）に懸濁させ、5N
KOH（800mL）で処理した。反応温度を80℃に上昇させ
た。72時間後、エタノールを減圧下で除去し、水性懸濁
液を０℃に冷却し、5N HClで酸性化した。紫色の沈殿物
を回収し、シリカプラグに通し、酢酸エチルで溶出し
た。溶出液を濃縮し、紫紅色固形の部分的にシリル化し
たマレイミド8.7gを得、これをさらに精製することなく
次の反応に用いた。
KOH（800mL）で処理した。反応温度を80℃に上昇させ
た。72時間後、エタノールを減圧下で除去し、水性懸濁
液を０℃に冷却し、5N HClで酸性化した。紫色の沈殿物
を回収し、シリカプラグに通し、酢酸エチルで溶出し
た。溶出液を濃縮し、紫紅色固形の部分的にシリル化し
たマレイミド8.7gを得、これをさらに精製することなく
次の反応に用いた。
上記無水物（8.7g、19.7mmol）のDMF（1L）溶液に、
窒素下、周囲温度で1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラ
ザン（41.6mL、197mmol）およびメタノール（4mL、98.5
mmol）を加えた。40時間後、反応物を減圧下で濃縮し、
2:1（v/v）MeCN/1N HCl溶液（100mL）を加えた。残留物
を１時間撹拌した。有機溶媒を除去し、水性懸濁液を酢
酸エチルで抽出した。溶媒を除去し、マレイミド8.9gを
得、これをさらに精製することなく用いた。
窒素下、周囲温度で1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラ
ザン（41.6mL、197mmol）およびメタノール（4mL、98.5
mmol）を加えた。40時間後、反応物を減圧下で濃縮し、
2:1（v/v）MeCN/1N HCl溶液（100mL）を加えた。残留物
を１時間撹拌した。有機溶媒を除去し、水性懸濁液を酢
酸エチルで抽出した。溶媒を除去し、マレイミド8.9gを
得、これをさらに精製することなく用いた。
窒素下、周囲温度で上記マレイミド（8.9g、20mmol）
のCH2Cl2（800mL）懸濁液に、ピリジン（4.85mL、60mmo
l）およびわずかに過剰のメタンスルホン酸無水物（4.2
1g、24mmol）を加えた。16時間後、反応混合物を0.1N H
Cl、塩水で洗浄し、有機層を濃縮した。残留物をシリカ
プラグに通し、CH2Cl2中の０−10％MeCNの緩い勾配で溶
出した。所望のメシラートを含む溶出液分画を濃縮し、
紫紅色固形の標記化合物2.8gを得た。２ヨウ化物からの
全収率は18％である。MS。
のCH2Cl2（800mL）懸濁液に、ピリジン（4.85mL、60mmo
l）およびわずかに過剰のメタンスルホン酸無水物（4.2
1g、24mmol）を加えた。16時間後、反応混合物を0.1N H
Cl、塩水で洗浄し、有機層を濃縮した。残留物をシリカ
プラグに通し、CH2Cl2中の０−10％MeCNの緩い勾配で溶
出した。所望のメシラートを含む溶出液分画を濃縮し、
紫紅色固形の標記化合物2.8gを得た。２ヨウ化物からの
全収率は18％である。MS。
製造例６ （Ｓ）−13−［（ジメチルアミノ）メチル］−10,11,1
4,15−テトラヒドロ−4,9:16−21−ジメテノ−1H,13H−
ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］［1,4,13］オキサジ
アザシクロヘキサデシン−1,3（2H）−ジオン 2,3−ビス−（1H−インドール−３−イル）−Ｎ−メ
チルマレイミド（114.7g、0.336mol）および（Ｓ）−３
−［２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ］−
４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノールメタン
スルホネート（220.0g、0.401mol、1.2当量）をDMF 4.3
Lに溶解させた。次に、この試薬の溶液を、DMF 7L中の
炭酸セシウム（437.8g、1.34mol、4.0当量）の50℃スラ
リーに70時間かけて徐々に加えた（約1mL/分で）。70〜
72時間後、反応物を冷却して濾過し、DMFを減圧下で除
去して残留物を得、これをCH2Cl2 4.6Lに溶解した。有
機層を水性1N HCl 1.15L、次いで塩水4.6Lで抽出した。
混合水性層をCH2Cl2 1.1Lで逆抽出した。混合有機層を
乾燥し（Na2SO4）、濾過した。減圧下でほとんどの溶媒
を除去し、得られた溶液を、さらにCH2Cl2 4−５ガロン
を用いてシリカゲル2kgで濾過してベースライン物質を
除去した。減圧下で溶媒を除去し、得られた紫色の固形
物をアセトニトリル７容量でトリチュレートし（粗
（Ｓ）−10,11,14,15−テトラヒドロ−２−メチル−13
−［（トリフェニルメトキシ）メチル］−4,9:16,21−
ジメテノ−1H,13H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］
［1,4,13］オキサジアザシクロヘキサデシン−1,3（2
H）−ジオンの重量を基準にして）、乾燥した後に
（Ｓ）−10,11,14,15−テトラヒドロ−２−メチル−13
−［（トリフェニルメトキシ）メチル］−4,9:16,21−
ジメテノ−1H,13H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］
［1,4,13］オキサジアザシクロヘキサデシン−1,3（2
H）−ジオン150.2g（57％）（標準品に対しHPLCにより
純度89％）を得た。
4,15−テトラヒドロ−4,9:16−21−ジメテノ−1H,13H−
ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］［1,4,13］オキサジ
アザシクロヘキサデシン−1,3（2H）−ジオン 2,3−ビス−（1H−インドール−３−イル）−Ｎ−メ
チルマレイミド（114.7g、0.336mol）および（Ｓ）−３
−［２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ］−
４−（トリフェニルメトキシ）−１−ブタノールメタン
スルホネート（220.0g、0.401mol、1.2当量）をDMF 4.3
Lに溶解させた。次に、この試薬の溶液を、DMF 7L中の
炭酸セシウム（437.8g、1.34mol、4.0当量）の50℃スラ
リーに70時間かけて徐々に加えた（約1mL/分で）。70〜
72時間後、反応物を冷却して濾過し、DMFを減圧下で除
去して残留物を得、これをCH2Cl2 4.6Lに溶解した。有
機層を水性1N HCl 1.15L、次いで塩水4.6Lで抽出した。
混合水性層をCH2Cl2 1.1Lで逆抽出した。混合有機層を
乾燥し（Na2SO4）、濾過した。減圧下でほとんどの溶媒
を除去し、得られた溶液を、さらにCH2Cl2 4−５ガロン
を用いてシリカゲル2kgで濾過してベースライン物質を
除去した。減圧下で溶媒を除去し、得られた紫色の固形
物をアセトニトリル７容量でトリチュレートし（粗
（Ｓ）−10,11,14,15−テトラヒドロ−２−メチル−13
−［（トリフェニルメトキシ）メチル］−4,9:16,21−
ジメテノ−1H,13H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］
［1,4,13］オキサジアザシクロヘキサデシン−1,3（2
H）−ジオンの重量を基準にして）、乾燥した後に
（Ｓ）−10,11,14,15−テトラヒドロ−２−メチル−13
−［（トリフェニルメトキシ）メチル］−4,9:16,21−
ジメテノ−1H,13H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］
［1,4,13］オキサジアザシクロヘキサデシン−1,3（2
H）−ジオン150.2g（57％）（標準品に対しHPLCにより
純度89％）を得た。
（Ｓ）−10,11,14,15−テトラヒドロ−２−メチル−1
3−［（トリフェニルメトキシ）メチル］−4,9:16,21−
ジメテノ−1H,13H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］
［1,4,13］オキサジアザシクロヘキサデシン−1,3（2
H）−ジオン（32.7g、46.9mmol）をエタノール1.6Lおよ
び水性10N KOH 1.6Lに懸濁させた。得られた混合物を19
時間穏和な還流温度（78℃）に加熱した。還流温度に達
したらほとんどの固形物は溶解した。反応溶液を10℃〜
15℃に冷却し、水性10N HCl（1.2L）を＜15℃で徐々に
加え、酸性度をpH＝１に調整した。酸性化すると赤色ス
ラリーが生じた。反応混合物をCH2Cl2 500mLで希釈し、
20分間撹拌し、濾過してほとんどの塩を取り出した。塩
をさらにCH2Cl2（1.5L）で洗浄し、濾液を水1Lで２回抽
出した。混合水性層をCH2Cl2 1Lで逆抽出し、有機層を
乾燥した（MgSO4）。減圧下で溶媒を除去し、紫色固形
の（Ｓ）−10,11,14,15−テトラヒドロ−13−［（トリ
フェニルメトキシ）メチル］−4,9:16,21−ジメテノ−1
3H−ジベンゾ［E,K］フロ［3,4−Ｈ］［1,4,13］オキサ
ジアザシクロヘキサデシン−1,3−ジオン36.0g（＞100
％）（HPLC面積により純度80％）を得た。
3−［（トリフェニルメトキシ）メチル］−4,9:16,21−
ジメテノ−1H,13H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］
［1,4,13］オキサジアザシクロヘキサデシン−1,3（2
H）−ジオン（32.7g、46.9mmol）をエタノール1.6Lおよ
び水性10N KOH 1.6Lに懸濁させた。得られた混合物を19
時間穏和な還流温度（78℃）に加熱した。還流温度に達
したらほとんどの固形物は溶解した。反応溶液を10℃〜
15℃に冷却し、水性10N HCl（1.2L）を＜15℃で徐々に
加え、酸性度をpH＝１に調整した。酸性化すると赤色ス
ラリーが生じた。反応混合物をCH2Cl2 500mLで希釈し、
20分間撹拌し、濾過してほとんどの塩を取り出した。塩
をさらにCH2Cl2（1.5L）で洗浄し、濾液を水1Lで２回抽
出した。混合水性層をCH2Cl2 1Lで逆抽出し、有機層を
乾燥した（MgSO4）。減圧下で溶媒を除去し、紫色固形
の（Ｓ）−10,11,14,15−テトラヒドロ−13−［（トリ
フェニルメトキシ）メチル］−4,9:16,21−ジメテノ−1
3H−ジベンゾ［E,K］フロ［3,4−Ｈ］［1,4,13］オキサ
ジアザシクロヘキサデシン−1,3−ジオン36.0g（＞100
％）（HPLC面積により純度80％）を得た。
（Ｓ）−10,11,14,15−テトラヒドロ−13−［（トリ
フェニルメトキシ）メチル］−4,9:16,21−ジメテノ−1
3H−ジベンゾ［E,K］フロ［3,4−Ｈ］［1,4,13］オキサ
ジアザシクロヘキサデシン−1,3−ジオン（36.0g、推定
46.9mmol）をN2下で乾燥DMF 320mLに溶解し、1,1,1,3,
3,3−ヘキサメチルジシラザン（99mL、75.7g、0.469mo
l、10当量）とメタノール（9.5mL、7.51g、0.235mol、
５当量）のあらかじめ混合した溶液で処理した。得られ
た溶液を45℃で７時間加熱した。反応はHPLCでモニター
することができる。減圧下でほとんどのDMFを除去し、
得られた残留物を酢酸エチル200mL中で抽出し、水200m
L、および水性５％LiCl溶液100mLで２回洗浄した。水性
層を酢酸エチル100mLで逆抽出した。混合有機層を塩化
アンモニウムの飽和水溶液200mLで洗浄した。混合有機
層を乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発させて、紫色固形
の粗（Ｓ）−10,11,14,15−テトラヒドロ−13−［（ト
リフェニルメトキシ）メチル］−4,9:16−21−ジメテノ
−1H;13H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］［1,4,1
3］オキサジアザシクロヘキサデシン−1,3（2H）−ジオ
ン35.9g（＞100％）を得た。
フェニルメトキシ）メチル］−4,9:16,21−ジメテノ−1
3H−ジベンゾ［E,K］フロ［3,4−Ｈ］［1,4,13］オキサ
ジアザシクロヘキサデシン−1,3−ジオン（36.0g、推定
46.9mmol）をN2下で乾燥DMF 320mLに溶解し、1,1,1,3,
3,3−ヘキサメチルジシラザン（99mL、75.7g、0.469mo
l、10当量）とメタノール（9.5mL、7.51g、0.235mol、
５当量）のあらかじめ混合した溶液で処理した。得られ
た溶液を45℃で７時間加熱した。反応はHPLCでモニター
することができる。減圧下でほとんどのDMFを除去し、
得られた残留物を酢酸エチル200mL中で抽出し、水200m
L、および水性５％LiCl溶液100mLで２回洗浄した。水性
層を酢酸エチル100mLで逆抽出した。混合有機層を塩化
アンモニウムの飽和水溶液200mLで洗浄した。混合有機
層を乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発させて、紫色固形
の粗（Ｓ）−10,11,14,15−テトラヒドロ−13−［（ト
リフェニルメトキシ）メチル］−4,9:16−21−ジメテノ
−1H;13H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］［1,4,1
3］オキサジアザシクロヘキサデシン−1,3（2H）−ジオ
ン35.9g（＞100％）を得た。
（Ｓ）−10,11,14,15−テトラヒドロ−13−［（トリ
フェニルメトキシ）メチル］−4,9:16,21−ジメテノ−1
H;13H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］［1,4,13］
オキサジアザシクロヘキサデシン−1,3（2H）−ジオン
（34.0、推定46.8mmol）をCH2Cl2 350mLに溶解し、N2で
−25℃に冷却した。反応溶液中に無水HClガスを＜０℃
で約１−２分間バブリングさせた。得られたスラリーを
室温に温め、１時間撹拌した。反応はHPLCによりモニタ
ーすることができる。スラリーを濾過し、固形物をCH2C
l2 200mLで洗浄した。固形物を減圧オーブン中で50℃に
て乾燥させ、（Ｓ）−10,11,14,15−テトラヒドロ−13
−（ヒドロキシメチル）−4,9:16−21−ジメテノ−1H,1
3H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］［1,4,13］オキ
サジアザシクロヘキサデシン−1,3（2H）−ジオン18.9g
（90％）を得た（HPLC面積により純度93％）。
フェニルメトキシ）メチル］−4,9:16,21−ジメテノ−1
H;13H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］［1,4,13］
オキサジアザシクロヘキサデシン−1,3（2H）−ジオン
（34.0、推定46.8mmol）をCH2Cl2 350mLに溶解し、N2で
−25℃に冷却した。反応溶液中に無水HClガスを＜０℃
で約１−２分間バブリングさせた。得られたスラリーを
室温に温め、１時間撹拌した。反応はHPLCによりモニタ
ーすることができる。スラリーを濾過し、固形物をCH2C
l2 200mLで洗浄した。固形物を減圧オーブン中で50℃に
て乾燥させ、（Ｓ）−10,11,14,15−テトラヒドロ−13
−（ヒドロキシメチル）−4,9:16−21−ジメテノ−1H,1
3H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］［1,4,13］オキ
サジアザシクロヘキサデシン−1,3（2H）−ジオン18.9g
（90％）を得た（HPLC面積により純度93％）。
THF 900mL中の（Ｓ）−10,11,14,15−テトラヒドロ−
13−（ヒドロキシメチル）−4,9:16,21−ジメテノ−1H,
13H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］［1,4,13］オ
キサジアザシクロヘキサデシン−1,3（2H）−ジオン（1
8.2g、41.2mmol）を、ピリジン（9.78g、10.0mL、0.124
mmol、３当量）およびメタンスルホン酸無水物（14.3
g、80.4mmol、２当量）で処理し、次いでN2下で16時間
還流温度（67℃）に加熱した。この反応はHPLCによりモ
ニターすることができる。次に、反応物を冷却し、酢酸
エチル600mLで希釈し、1N HCl 300mLで２回、水600mLで
１回抽出した。水性層を酢酸エチル300mLで逆抽出し、
有機層を乾燥した（MgSO4）。減圧下で溶媒を除去し、
（Ｓ）−10,11,14,15−テトラヒドロ−13−［（メチル
スルホニル）オキシ］メチル］−4,9:16,21−ジメテノ
−1H,13H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］［1,4,1
3］オキサジアザシクロヘキサデシン−1,3（2H）−ジオ
ン19.0を得、これを熱した（40℃）CH2Cl2 190mL中でト
リチュレートし、熱いうちに濾過し、紫色固形の（Ｓ）
−10,11,14,15−テトラヒドロ−13−［（メチルスルホ
ニル）オキシ］メチル］−4,9:16,21−ジメテノ−1H,13
H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］［1,4,13］オキ
サジアザシクロヘキサデシン−1,3（2H）−ジオン17.3g
（81％）を得た。（HPLC面積により純度96％）。
13−（ヒドロキシメチル）−4,9:16,21−ジメテノ−1H,
13H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］［1,4,13］オ
キサジアザシクロヘキサデシン−1,3（2H）−ジオン（1
8.2g、41.2mmol）を、ピリジン（9.78g、10.0mL、0.124
mmol、３当量）およびメタンスルホン酸無水物（14.3
g、80.4mmol、２当量）で処理し、次いでN2下で16時間
還流温度（67℃）に加熱した。この反応はHPLCによりモ
ニターすることができる。次に、反応物を冷却し、酢酸
エチル600mLで希釈し、1N HCl 300mLで２回、水600mLで
１回抽出した。水性層を酢酸エチル300mLで逆抽出し、
有機層を乾燥した（MgSO4）。減圧下で溶媒を除去し、
（Ｓ）−10,11,14,15−テトラヒドロ−13−［（メチル
スルホニル）オキシ］メチル］−4,9:16,21−ジメテノ
−1H,13H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］［1,4,1
3］オキサジアザシクロヘキサデシン−1,3（2H）−ジオ
ン19.0を得、これを熱した（40℃）CH2Cl2 190mL中でト
リチュレートし、熱いうちに濾過し、紫色固形の（Ｓ）
−10,11,14,15−テトラヒドロ−13−［（メチルスルホ
ニル）オキシ］メチル］−4,9:16,21−ジメテノ−1H,13
H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］［1,4,13］オキ
サジアザシクロヘキサデシン−1,3（2H）−ジオン17.3g
（81％）を得た。（HPLC面積により純度96％）。
（Ｓ）−10,11,14,15−テトラヒドロ−13−［（メチ
ルスルホニル）オキシ］メチル］−4,9:16,21−ジメテ
ノ−1H,13H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］［1,4,
13］オキサジアザシクロヘキサデシン−1,3（2H）−ジ
オン（9.50g、18.3mmol）をTHF 475mLに溶解し、ジメチ
ルアミンの40％水性溶液172mL（0.173mol、75当量）を
加え、得られた溶液を密封したリアクター（８−10ps
i.）中で19時間65℃に加熱した。反応物を冷却し、酢酸
エチル900mLで希釈し、有機層を、水450mLで２回、塩水
200mLで１回抽出した。水性層をさらに酢酸エチル250mL
で逆抽出し、有機層を乾燥し（MgSO4）、減圧下で溶媒
を除去し、（Ｓ）−13−［（ジメチルアミノ）メチル］
−10,11,14,15−テトラヒドロ−4,9:16,21−ジメテノ−
1H,13H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］［1,4,13］
オキサジアザシクロヘキサデシン−1,3（2H）−ジオン
7.82g（91％）を得た。
ルスルホニル）オキシ］メチル］−4,9:16,21−ジメテ
ノ−1H,13H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］［1,4,
13］オキサジアザシクロヘキサデシン−1,3（2H）−ジ
オン（9.50g、18.3mmol）をTHF 475mLに溶解し、ジメチ
ルアミンの40％水性溶液172mL（0.173mol、75当量）を
加え、得られた溶液を密封したリアクター（８−10ps
i.）中で19時間65℃に加熱した。反応物を冷却し、酢酸
エチル900mLで希釈し、有機層を、水450mLで２回、塩水
200mLで１回抽出した。水性層をさらに酢酸エチル250mL
で逆抽出し、有機層を乾燥し（MgSO4）、減圧下で溶媒
を除去し、（Ｓ）−13−［（ジメチルアミノ）メチル］
−10,11,14,15−テトラヒドロ−4,9:16,21−ジメテノ−
1H,13H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］［1,4,13］
オキサジアザシクロヘキサデシン−1,3（2H）−ジオン
7.82g（91％）を得た。
実施例１ メシラート塩 （Ｓ）−13−［（ジメチルアミノ）メチル］−10,11,
14,15−テトラヒドロ−4,9:16,21−ジメテノ−1H,13H−
ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］［1,4,13］オキサジ
アザシクロヘキサデシン−1,3（2H）−ジオン（3.0g、
6.4mmol）を試薬グレードのアセトン90mLに懸濁した。
メタンスルホン酸（0.62g、１当量）を脱イオン水10mL
に溶解し、塩基／アセトンスラリーに加えた。得られた
赤橙色スラリーを撹拌し、リンス剤にアセトン25mLを用
いて濾過し、乾燥した後にメシラート塩2.92g（81％）
を得た。リンスを含むすべての手順は室温で行った。
14,15−テトラヒドロ−4,9:16,21−ジメテノ−1H,13H−
ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］［1,4,13］オキサジ
アザシクロヘキサデシン−1,3（2H）−ジオン（3.0g、
6.4mmol）を試薬グレードのアセトン90mLに懸濁した。
メタンスルホン酸（0.62g、１当量）を脱イオン水10mL
に溶解し、塩基／アセトンスラリーに加えた。得られた
赤橙色スラリーを撹拌し、リンス剤にアセトン25mLを用
いて濾過し、乾燥した後にメシラート塩2.92g（81％）
を得た。リンスを含むすべての手順は室温で行った。
実施例２ モノ／塩酸塩 （Ｓ）−13−［（ジメチルアミノ）メチル］−10,11,
14,15−テトラヒドロ−4,9:16,21−ジメテノ−1H,13H−
ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］［1,4,13］オキサジ
アザシクロヘキサデシン−1,3（2H）−ジオンの１塩酸
塩を、メタノール120mL（１当量）中に塩基（3.0g、6.4
mmol）を懸濁することにより製造した。水性1N HClを加
えた。得られる混合物を約16時間撹拌し、リンス剤にメ
タノール25mLを用いて濾過した。得られた塩を50℃で一
夜減圧下で乾燥し、HCl塩2.65g（82％）を得た。リンス
を含むすべての手順は室温で行った。
14,15−テトラヒドロ−4,9:16,21−ジメテノ−1H,13H−
ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］［1,4,13］オキサジ
アザシクロヘキサデシン−1,3（2H）−ジオンの１塩酸
塩を、メタノール120mL（１当量）中に塩基（3.0g、6.4
mmol）を懸濁することにより製造した。水性1N HClを加
えた。得られる混合物を約16時間撹拌し、リンス剤にメ
タノール25mLを用いて濾過した。得られた塩を50℃で一
夜減圧下で乾燥し、HCl塩2.65g（82％）を得た。リンス
を含むすべての手順は室温で行った。
実施例３−８ 塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、酢酸塩および
リン酸塩 塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、酢酸塩およ
びリン酸塩を、当該分野で認められている技術によりメ
タノール／水溶媒混合物を利用して製造した。各塩を、
（Ｓ）−13−［（ジメチルアミノ）メチル］−10,11,1
4,15−テトラヒドロ−4,9:16,21−ジメテノ−1H,13H−
ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］［1,4,13］オキサジ
アザシクロヘキサデシン−1,3（2H）−ジオンのメタノ
ール懸濁液に酸の水溶液を加えることにより製造した。
リン酸塩 塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、酢酸塩およ
びリン酸塩を、当該分野で認められている技術によりメ
タノール／水溶媒混合物を利用して製造した。各塩を、
（Ｓ）−13−［（ジメチルアミノ）メチル］−10,11,1
4,15−テトラヒドロ−4,9:16,21−ジメテノ−1H,13H−
ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］［1,4,13］オキサジ
アザシクロヘキサデシン−1,3（2H）−ジオンのメタノ
ール懸濁液に酸の水溶液を加えることにより製造した。
最も予測し得ないことには、本発明の塩型では溶解性
が改善され、最も重要なことは、患者のバイオアベイラ
ビリティが劇的に改善された。該塩は容易に単一結晶型
で製造され、不純物の大きな減少をもたらす。以下の実
施例には、本発明の塩の予測できない、優れた特性を証
明する比較試験を示す。
が改善され、最も重要なことは、患者のバイオアベイラ
ビリティが劇的に改善された。該塩は容易に単一結晶型
で製造され、不純物の大きな減少をもたらす。以下の実
施例には、本発明の塩の予測できない、優れた特性を証
明する比較試験を示す。
実施例９ 収量（収率）、総関連物質および残留溶媒の比較 総関連物質は最終産物中の不純物の相対量、すなわ
ち、純度の尺度である。製造した塩について、最高収
率、82％は硫酸塩の製造において観察され（表Ｉ）、最
低収率、52％はコハク酸塩で得られた。総関連物質（TR
S）は、各塩の製造において減少したが、最大の減少率
5.26％はメシラート塩の製造において観察された。塩酸
塩は、減圧オーブン中で50℃で約16時間乾燥した後に残
留メタノール（0.62重量％）を含む唯一の塩であった。
コハク酸塩、酢酸塩およびリン酸塩は、水性THF中で行
った合成における終わりから２番目の工程からの塩中に
残っていると思われるTHFを、GCアッセイで0.18から1.3
2％含んでいた。
ち、純度の尺度である。製造した塩について、最高収
率、82％は硫酸塩の製造において観察され（表Ｉ）、最
低収率、52％はコハク酸塩で得られた。総関連物質（TR
S）は、各塩の製造において減少したが、最大の減少率
5.26％はメシラート塩の製造において観察された。塩酸
塩は、減圧オーブン中で50℃で約16時間乾燥した後に残
留メタノール（0.62重量％）を含む唯一の塩であった。
コハク酸塩、酢酸塩およびリン酸塩は、水性THF中で行
った合成における終わりから２番目の工程からの塩中に
残っていると思われるTHFを、GCアッセイで0.18から1.3
2％含んでいた。
実施例10 Ｘ線回折による比較 塩は結晶度（複屈折）を測定するための偏光顕微鏡に
よっても比較された。粉末Ｘ線回折は、塩酸塩、メシラ
ート塩、コハク酸塩および酢酸塩のみが結晶であり、独
特なＸ線パターンを生じた。コハク酸塩および酢酸塩Ｘ
線粉末パターンは、互いに非常に似ており、遊離塩基パ
ターンとの関連を示した。硫酸塩、酒石酸塩およびリン
酸塩は、結晶に乏しく、有意な非晶質特性を有してい
た。結晶塩は、精製およびその後の取り扱いが容易であ
るため好ましい。
よっても比較された。粉末Ｘ線回折は、塩酸塩、メシラ
ート塩、コハク酸塩および酢酸塩のみが結晶であり、独
特なＸ線パターンを生じた。コハク酸塩および酢酸塩Ｘ
線粉末パターンは、互いに非常に似ており、遊離塩基パ
ターンとの関連を示した。硫酸塩、酒石酸塩およびリン
酸塩は、結晶に乏しく、有意な非晶質特性を有してい
た。結晶塩は、精製およびその後の取り扱いが容易であ
るため好ましい。
実施例11 溶解性の比較 各塩の水溶性を、UV分析（表II）により測定し、比較
した。最も予期しないことには、メシラート塩は最大の
水溶性1.76mg/mLを有していた。メシラートの溶解性は
他の塩より有意に高かった。表IIのデータは、本発明の
塩は最も普通の医薬的に許容される塩、塩酸塩（0.268m
g/mL）より６倍水に溶けやすいことを示している。その
後の試験は、一貫して溶解性の２〜６倍の増大を示して
いる。コハク酸塩および酢酸塩において観察された高い
pHは、滴定されない遊離塩基の存在を示した。
した。最も予期しないことには、メシラート塩は最大の
水溶性1.76mg/mLを有していた。メシラートの溶解性は
他の塩より有意に高かった。表IIのデータは、本発明の
塩は最も普通の医薬的に許容される塩、塩酸塩（0.268m
g/mL）より６倍水に溶けやすいことを示している。その
後の試験は、一貫して溶解性の２〜６倍の増大を示して
いる。コハク酸塩および酢酸塩において観察された高い
pHは、滴定されない遊離塩基の存在を示した。
メシラート塩の水溶性は非常にpH依存性であり、最適
溶解性はpH4.0〜5.0、好ましくはpH4.5（2.25mg/mL）で
認められた。溶解性はそれより高いかまたは低いpHでは
顕著に低下する。溶解性のpH依存性に加えて、メシラー
ト塩の水溶性は塩化ナトリウムの形のクロリドを加えて
HCl塩を形成することにより顕著に低下する。
溶解性はpH4.0〜5.0、好ましくはpH4.5（2.25mg/mL）で
認められた。溶解性はそれより高いかまたは低いpHでは
顕著に低下する。溶解性のpH依存性に加えて、メシラー
ト塩の水溶性は塩化ナトリウムの形のクロリドを加えて
HCl塩を形成することにより顕著に低下する。
実施例12 熱重量分析（TGA）、示差走査熱量測定法（DSC）、およ
びメトラー熱ステージ（hot stage）顕微鏡法の比較 各塩をTGA、DSCおよびメトラー熱ステージ顕微鏡法に
より分析し、比較した（表III）。塩は20℃〜100℃に加
熱すると0.73〜5.50％の重量低下を示した。硫酸塩、酒
石酸塩およびリン酸塩は各々5.50％の最大の重量低下を
示した。塩を100℃〜200℃に加熱したときにさらに重量
低下を示す塩は、塩酸塩、コハク酸塩および酢酸塩のみ
であった。DSC分析では、メシラート塩は261.6℃でシャ
ープな吸熱（endotherm）融解ピークを生じることが示
された。硫酸塩は267.4℃で幾分広い吸熱を示した。塩
酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩およびリン酸塩は
DSCでは融解吸熱を示さなかった。コハク酸塩、酢酸塩
およびリン酸塩は約245℃でDSC発熱を示した。試料はメ
トラー熱ステージを用いる熱ステージ顕微鏡測定法によ
っても試験された。塩酸塩は300℃までの温度ではいか
なる真の融解も示さなかった。試験した塩の残りは、21
5℃〜270℃の温度で液化の兆候を示した。
びメトラー熱ステージ（hot stage）顕微鏡法の比較 各塩をTGA、DSCおよびメトラー熱ステージ顕微鏡法に
より分析し、比較した（表III）。塩は20℃〜100℃に加
熱すると0.73〜5.50％の重量低下を示した。硫酸塩、酒
石酸塩およびリン酸塩は各々5.50％の最大の重量低下を
示した。塩を100℃〜200℃に加熱したときにさらに重量
低下を示す塩は、塩酸塩、コハク酸塩および酢酸塩のみ
であった。DSC分析では、メシラート塩は261.6℃でシャ
ープな吸熱（endotherm）融解ピークを生じることが示
された。硫酸塩は267.4℃で幾分広い吸熱を示した。塩
酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩およびリン酸塩は
DSCでは融解吸熱を示さなかった。コハク酸塩、酢酸塩
およびリン酸塩は約245℃でDSC発熱を示した。試料はメ
トラー熱ステージを用いる熱ステージ顕微鏡測定法によ
っても試験された。塩酸塩は300℃までの温度ではいか
なる真の融解も示さなかった。試験した塩の残りは、21
5℃〜270℃の温度で液化の兆候を示した。
実施例13 吸湿性の比較 塩の吸湿性を相対湿度（RH）27％、35％、65％および
80％で試験し、表IVに示す。試料を最初に減圧し、RHデ
ータの基準点を設定した。各塩に含まれる水の量もKarl
−Fisher（電量分析的に）により測定した。
80％で試験し、表IVに示す。試料を最初に減圧し、RHデ
ータの基準点を設定した。各塩に含まれる水の量もKarl
−Fisher（電量分析的に）により測定した。
80％RH曝露時の塩の重量を、減圧曝露時と比較する
と、1.2〜8.4重量％の増加がみられた。リン酸塩が最も
吸湿性であり、次いで酒石酸塩、メシラート、硫酸塩、
酢酸塩、塩酸塩およびコハク酸塩であった。Karl−Fish
erのデータは吸湿性のデータと全くよく一致し、酒石酸
塩、硫酸塩、リン酸塩およびメシラート塩が最も水を含
んでいた。
と、1.2〜8.4重量％の増加がみられた。リン酸塩が最も
吸湿性であり、次いで酒石酸塩、メシラート、硫酸塩、
酢酸塩、塩酸塩およびコハク酸塩であった。Karl−Fish
erのデータは吸湿性のデータと全くよく一致し、酒石酸
塩、硫酸塩、リン酸塩およびメシラート塩が最も水を含
んでいた。
実施例14 塩製造用の溶媒 メシラート塩は、メタノール／水、100％アセトン、
9:1アセトン／水、3:1アセトン／水および1:1アセトン
／水中で製造された。これらの塩を製造するの用いた塩
基は総関連物質を9.98％含んでいた。これら塩のそれぞ
れについて得られた収率と相関連物質を表Ｖに示す。比
較のために、HCl塩のデータを含める。表Ｖ中のN.A.の
表示はデータが得られなかったことを示す。
9:1アセトン／水、3:1アセトン／水および1:1アセトン
／水中で製造された。これらの塩を製造するの用いた塩
基は総関連物質を9.98％含んでいた。これら塩のそれぞ
れについて得られた収率と相関連物質を表Ｖに示す。比
較のために、HCl塩のデータを含める。表Ｖ中のN.A.の
表示はデータが得られなかったことを示す。
5:1アセトン／水から製造したメシラート塩は総関連
物質0.7％を有し、遊離塩基のTRSから9.3％低下してい
たが、収率は39％と低かった。9:1アセトン水を用いた
とき、収率は2.0％TRSで73％に増加した。塩酸塩のTRS
は4.7％に低下したが（5.3％低下）、未知の関連物質2.
4％が存在した。有意に不純物（TRS）が低下した本発明
の塩を製造できることにより、より効率的な製造がもた
らされ、高価な下流での精製が避けられる。
物質0.7％を有し、遊離塩基のTRSから9.3％低下してい
たが、収率は39％と低かった。9:1アセトン水を用いた
とき、収率は2.0％TRSで73％に増加した。塩酸塩のTRS
は4.7％に低下したが（5.3％低下）、未知の関連物質2.
4％が存在した。有意に不純物（TRS）が低下した本発明
の塩を製造できることにより、より効率的な製造がもた
らされ、高価な下流での精製が避けられる。
塩酸塩は最も普通の医薬的塩であり、Heathら、08/41
3735（EP0657458として1995年６月14日に公開）（実施
例５）に具体的に開示されているので、メシラートとHC
l塩の生物学的比較を行った。最も予測しなかったこと
は、本発明のメシラート塩は、HCl塩より有意にバイオ
アベイラビリティが高かった。塩型のバイオアベイラビ
リティは、雄のビーグル犬４頭において10％アカシア懸
濁液中のHClおよび本発明のメシラート塩20mg/kgの単回
用量を経口投与することにより測定された。投与間に１
週間のウォッシュアウト期間を設けた。投与はクロスオ
ーバーデザイン（２頭／塩／試験犬）で行った。活性化
合物および活性代謝物の血漿中濃度をモニターした。HC
l塩より本発明のメシラート塩の等用量を経口投与した
後の各イヌにおいて、より高い（Ｓ）−13−［ジメチル
アミノ）メチル］−10,11,14,15−テトラヒドロ−4,9:1
6,21−ジメテノ−1H,13H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4
−Ｈ］［1,4,13］オキサジアザシクロヘキサデシン−1,
3（2H）−ジオンおよびその代謝物の血漿中濃度が達成
された。HCl塩投与後の平均最高血漿中濃度（Cmax±誤
差）は400±142ng/mL（化合物）および862±255ng/mL
（代謝物）であった。本発明のメシラート塩の投与後の
平均最高血漿中濃度は（Cmax±誤差）は896±243ng/mL
（化合物）および2455±930ng/mL（代謝物）であった。
これは該化合物および代謝物の血漿中濃度の約260％の
増加を示す。
3735（EP0657458として1995年６月14日に公開）（実施
例５）に具体的に開示されているので、メシラートとHC
l塩の生物学的比較を行った。最も予測しなかったこと
は、本発明のメシラート塩は、HCl塩より有意にバイオ
アベイラビリティが高かった。塩型のバイオアベイラビ
リティは、雄のビーグル犬４頭において10％アカシア懸
濁液中のHClおよび本発明のメシラート塩20mg/kgの単回
用量を経口投与することにより測定された。投与間に１
週間のウォッシュアウト期間を設けた。投与はクロスオ
ーバーデザイン（２頭／塩／試験犬）で行った。活性化
合物および活性代謝物の血漿中濃度をモニターした。HC
l塩より本発明のメシラート塩の等用量を経口投与した
後の各イヌにおいて、より高い（Ｓ）−13−［ジメチル
アミノ）メチル］−10,11,14,15−テトラヒドロ−4,9:1
6,21−ジメテノ−1H,13H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4
−Ｈ］［1,4,13］オキサジアザシクロヘキサデシン−1,
3（2H）−ジオンおよびその代謝物の血漿中濃度が達成
された。HCl塩投与後の平均最高血漿中濃度（Cmax±誤
差）は400±142ng/mL（化合物）および862±255ng/mL
（代謝物）であった。本発明のメシラート塩の投与後の
平均最高血漿中濃度は（Cmax±誤差）は896±243ng/mL
（化合物）および2455±930ng/mL（代謝物）であった。
これは該化合物および代謝物の血漿中濃度の約260％の
増加を示す。
本試験中の該化合物および代謝物の血漿中濃度を時間
の関数としてもプロットした。濃度曲線下面積（AUC）
比は、患者に対する該化合物のバイオアベイラビリティ
の尺度を表す。HCl塩および本発明のメシラートに関す
るAUC比を計算し、表VIに示す。
の関数としてもプロットした。濃度曲線下面積（AUC）
比は、患者に対する該化合物のバイオアベイラビリティ
の尺度を表す。HCl塩および本発明のメシラートに関す
るAUC比を計算し、表VIに示す。
最も予期しないことには、表VIのデータは、メシラー
ト塩がHCl塩より2.58倍バイオアベイラビリティが高い
ことを示している。このバイオアベイラビリティの有意
な増大により、患者に対しより低用量を投与しても同じ
医薬的効果が得られる。すなわち、患者に対する曝露が
最小限となる。さらに、より低い単位用量剤形により化
合物のコストが下がり、製造に必要な化合物の量が減少
する。したがって、本発明のメシラート塩の用量は0.5m
g/kg/用量〜0.25mg/kg/用量、より好ましくは0.1〜0.2m
g/kg/用量と予測される。この用量は、同じ血中レベル
をもたらすHCl塩の用量より実質的に低い。
ト塩がHCl塩より2.58倍バイオアベイラビリティが高い
ことを示している。このバイオアベイラビリティの有意
な増大により、患者に対しより低用量を投与しても同じ
医薬的効果が得られる。すなわち、患者に対する曝露が
最小限となる。さらに、より低い単位用量剤形により化
合物のコストが下がり、製造に必要な化合物の量が減少
する。したがって、本発明のメシラート塩の用量は0.5m
g/kg/用量〜0.25mg/kg/用量、より好ましくは0.1〜0.2m
g/kg/用量と予測される。この用量は、同じ血中レベル
をもたらすHCl塩の用量より実質的に低い。
７種類の塩についての物理的データのまとめは、メシ
ラート塩により、Heathら、EP0657458に開示され、試験
された塩の物理特性が実質的に改善されたことを示して
いる。最も意義のあることに、本発明の塩とHCl塩のバ
イオアベイラビリティの比較により本発明のメシラート
塩は劇的に改善された治療薬であることが示されてい
る。すなわち、本発明のメシラート塩の利点には、 （１）高水溶性、 （２）HPLC総関連物質の大きな減少、 （３）GCアッセイで残留溶媒なし、 （４）Ｘ−線粉末回折および偏光顕微鏡による結晶、 （５）DSCによる明確な融点、 （６）HCl塩のバイオアベイラビリティの2.5倍以上であ
ること が含まれる。
ラート塩により、Heathら、EP0657458に開示され、試験
された塩の物理特性が実質的に改善されたことを示して
いる。最も意義のあることに、本発明の塩とHCl塩のバ
イオアベイラビリティの比較により本発明のメシラート
塩は劇的に改善された治療薬であることが示されてい
る。すなわち、本発明のメシラート塩の利点には、 （１）高水溶性、 （２）HPLC総関連物質の大きな減少、 （３）GCアッセイで残留溶媒なし、 （４）Ｘ−線粉末回折および偏光顕微鏡による結晶、 （５）DSCによる明確な融点、 （６）HCl塩のバイオアベイラビリティの2.5倍以上であ
ること が含まれる。
先に記したように、本発明の化合物は選択的プロテイ
ンキナーゼＣインヒビターとして活性である。化合物の
活性は、Heathら、EP0657458（1995年６月14日公開）に
開示されている。活性は、カルシウムカルモジュリン依
存性プロテインキナーゼアッセイ、カゼインプロテイン
キナーゼIIアッセイ、cAMP依存性プロテインキナーゼ触
媒サブユニットアッセイおよびプロテイン−チロシンキ
ナーゼアッセイで測定された。メシラート塩は、これら
のアッセイにおいてIC50値10μＭ以下で活性であり、ア
イソザイム選択的であることがわかった。この薬理活性
が証明された化合物は、その病状にプロテインキナーゼ
Ｃが役割を果たすことが示された異常（病気）を治療す
るのに有用である。当該分野で認められた異常には、糖
尿病ならびにその合併症（網膜症、ニューロパシーおよ
び腎症を含む）、虚血、炎症、中枢神経系障害、循環器
病、アルツハイマー病、皮膚病および癌が含まれる。
ンキナーゼＣインヒビターとして活性である。化合物の
活性は、Heathら、EP0657458（1995年６月14日公開）に
開示されている。活性は、カルシウムカルモジュリン依
存性プロテインキナーゼアッセイ、カゼインプロテイン
キナーゼIIアッセイ、cAMP依存性プロテインキナーゼ触
媒サブユニットアッセイおよびプロテイン−チロシンキ
ナーゼアッセイで測定された。メシラート塩は、これら
のアッセイにおいてIC50値10μＭ以下で活性であり、ア
イソザイム選択的であることがわかった。この薬理活性
が証明された化合物は、その病状にプロテインキナーゼ
Ｃが役割を果たすことが示された異常（病気）を治療す
るのに有用である。当該分野で認められた異常には、糖
尿病ならびにその合併症（網膜症、ニューロパシーおよ
び腎症を含む）、虚血、炎症、中枢神経系障害、循環器
病、アルツハイマー病、皮膚病および癌が含まれる。
本発明の化合物は投与する前に製剤化するのが好まし
い。したがって、本発明のさらに別の態様は、式I aの
化合物と１またはそれ以上の医薬的に許容される担体、
希釈剤または賦形剤からなる医薬製剤である。
い。したがって、本発明のさらに別の態様は、式I aの
化合物と１またはそれ以上の医薬的に許容される担体、
希釈剤または賦形剤からなる医薬製剤である。
本発明の医薬製剤はよく知られた容易に利用できる成
分を用い、知られた方法により製造される。本発明の組
成物を製造するには、活性成分は、通常、担体と混合さ
れるか、担体で希釈されるか、またはカプセル、サシェ
ー、紙もしくは他の容器の形であってよい担体内に封入
されるであろう。担体を希釈剤として用いる場合は、担
体は活性成分のビークル、賦形剤もしくは媒質として作
用する固体、半固体または液体物質であってよい。すな
わち、該組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ローゼンジー
剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、懸濁剤、
エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤
（固体としてかまたは液体媒質中）、軟および硬ゼラチ
ンカプセル剤、坐剤、無菌注射用溶液剤および無菌包装
粉末剤の形であり得る。
分を用い、知られた方法により製造される。本発明の組
成物を製造するには、活性成分は、通常、担体と混合さ
れるか、担体で希釈されるか、またはカプセル、サシェ
ー、紙もしくは他の容器の形であってよい担体内に封入
されるであろう。担体を希釈剤として用いる場合は、担
体は活性成分のビークル、賦形剤もしくは媒質として作
用する固体、半固体または液体物質であってよい。すな
わち、該組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ローゼンジー
剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、懸濁剤、
エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤
（固体としてかまたは液体媒質中）、軟および硬ゼラチ
ンカプセル剤、坐剤、無菌注射用溶液剤および無菌包装
粉末剤の形であり得る。
適切な担体、賦形剤および希釈剤の例には、乳糖、ブ
ドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプ
ン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、
トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セ
ルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロ
ップ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロ
キシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、および鉱物油が含まれる。さらに、該製剤は潤滑
剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存料、甘味料ま
たは香味料が含まれる。本発明の組成物は患者に投与し
た後に活性成分を急速にか、持続して、または遅れて放
出するように製剤化することができよう。該組成物は、
各用量に活性成分を約１〜約20mg、より通常は約２〜約
10mg含む単位投与剤形に製剤化するのが好ましい。しか
し、投与される治療的用量は、治療される病状、投与さ
れる化合物の選択および選択した投与経路を含む関連す
る環境に照らして医師により決定されるであろうから、
上記用量範囲は本発明の範囲を何ら限定するものではな
い。用語「単位用量剤形」は、各単位に、所望の治療効
果を生じるように計算されたあらかじめ決定された量の
活性物質と適切な医薬担体を一緒に含むヒト対象および
他の哺乳動物のための単位用量として適切な物理的に分
離した単位を表す。
ドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプ
ン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、
トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セ
ルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロ
ップ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロ
キシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、および鉱物油が含まれる。さらに、該製剤は潤滑
剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存料、甘味料ま
たは香味料が含まれる。本発明の組成物は患者に投与し
た後に活性成分を急速にか、持続して、または遅れて放
出するように製剤化することができよう。該組成物は、
各用量に活性成分を約１〜約20mg、より通常は約２〜約
10mg含む単位投与剤形に製剤化するのが好ましい。しか
し、投与される治療的用量は、治療される病状、投与さ
れる化合物の選択および選択した投与経路を含む関連す
る環境に照らして医師により決定されるであろうから、
上記用量範囲は本発明の範囲を何ら限定するものではな
い。用語「単位用量剤形」は、各単位に、所望の治療効
果を生じるように計算されたあらかじめ決定された量の
活性物質と適切な医薬担体を一緒に含むヒト対象および
他の哺乳動物のための単位用量として適切な物理的に分
離した単位を表す。
以下の製剤例は、単に例示であって、本発明の範囲を
何ら限定するものではない。
何ら限定するものではない。
製剤例１ 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造す
る。
る。
量（mg/カプセル） 活性成分 5 デンプン、乾燥 85 ステアリン酸マグネシウム 10 総量 100mg 上記活性成分を混合し、100mg量を硬ゼラチンカプセ
ルに充填する。
ルに充填する。
製剤例２ 以下の活性成分を用いて錠剤を製造する。
量（mg/カプセル） 活性成分 7 セルロース、微晶質 78 二酸化シリコン、発煙 10 ステアリン酸 5 総量 100mg 化合物を混合し、圧縮して各重量100mgの錠剤を形成
する。
する。
製剤例３ 活性成分10mgを含む錠剤を以下のごとく製造する。
量（mg/カプセル） 活性成分 10mg デンプン 45mg 微晶質セルロース 35mg ポリビニルピロリドン （10％水溶液として） 4mg ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg タルク 1mg 総量 100mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メッシ
ュU.S.ふるいに通し、完全に混合する。得られた粉末を
ポリビニルピロリドンの溶液と混合し、次いでこれをN
o.14メッシュU.S.ふるいに通す。そのようにして得られ
た顆粒を50℃で乾燥し、No.18メッシュU.S.ふるいに通
す。次に、あらかじめNo.60メッシュU.S.ふるいに通し
たナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸
マグネシウムおよびタルクを該顆粒に加えて混合した
後、打錠器で圧縮して各重量100mgの錠剤を得る。
ュU.S.ふるいに通し、完全に混合する。得られた粉末を
ポリビニルピロリドンの溶液と混合し、次いでこれをN
o.14メッシュU.S.ふるいに通す。そのようにして得られ
た顆粒を50℃で乾燥し、No.18メッシュU.S.ふるいに通
す。次に、あらかじめNo.60メッシュU.S.ふるいに通し
たナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸
マグネシウムおよびタルクを該顆粒に加えて混合した
後、打錠器で圧縮して各重量100mgの錠剤を得る。
製剤例４ 活性成分8mgを含むカプセル剤を以下のごとく製造す
る。
る。
量（mg/カプセル） 活性成分 8mg デンプン 95mg 微晶質セルロース 95mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 総量 200mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸
マグネシウムを混合し、NO.45メッシュU.S.ふるいに通
し、200mg量を硬ゼラチンカプセルに充填する。
マグネシウムを混合し、NO.45メッシュU.S.ふるいに通
し、200mg量を硬ゼラチンカプセルに充填する。
本発明の原理、好ましい態様および操作方法は先の明
細書に記載されている。しかしながら、開示された具体
的な形は制限でなく例示とみなすべきものであるから、
本明細書において保護しようとする発明は、開示された
具体的な形に限定されるものと解釈すべきではない。
細書に記載されている。しかしながら、開示された具体
的な形は制限でなく例示とみなすべきものであるから、
本明細書において保護しようとする発明は、開示された
具体的な形に限定されるものと解釈すべきではない。
フロントページの続き (72)発明者 フォール，マーガレット・エム アメリカ合衆国46077インディアナ州 ザイオンズビル、ガバナーズ・レイン 240番 (72)発明者 ジローセク，マイケル・アール アメリカ合衆国46236インディアナ州 インディアナポリス、フォーン・リッ ジ・レイン10342番 (72)発明者 リチャードソン，ロリ・エイ アメリカ合衆国46237インディアナ州 インディアナポリス、パインビュー・サ ークル4018番 (72)発明者 ウィネロスキー，レナード・エル・ジュ ニア アメリカ合衆国46142インディアナ州 グリーンウッド、カバード・ブリッジ・ ロード557番 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 498/22 A61K 31/395 A61K 31/407 A61P 3/10 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
Claims (15)
- 【請求項１】式： で示される塩およびその溶媒和物。
- 【請求項２】式： で示される請求項１に記載の塩またはその溶媒和物。
- 【請求項３】実質的に結晶である請求項１または２に記
載の塩。 - 【請求項４】（Ｓ）−13−［（ジメチルアミノ）メチ
ル］−10,11,14,15−テトラヒドロ−4,9:16,21−ジメテ
ノ−1H,13H−ジベンゾ［E,K］ピロロ［3,4−Ｈ］［1,4,
13］−オキサジアザシクロヘキサデシン−1,3（2H）−
ジオン・メタンスルホネート１水和物である請求項３に
記載の塩。 - 【請求項５】総関連物質が約５％以下である請求項１〜
４のいずれかに記載の塩。 - 【請求項６】微小血管性の糖尿病合併症の治療を必要と
する哺乳動物に対し、請求項１〜５のいずれかに記載の
塩の医薬的有効量を投与することを含む該合併症を治療
するための塩。 - 【請求項７】該医薬的有効量が0.05mg/kg/日〜0.25mg/k
g/日である請求項６に記載の塩。 - 【請求項８】請求項１〜７のいずれかに記載の塩を、１
またはそれ以上の医薬的に許容される希釈剤、賦形剤ま
たは担体と共に含む医薬製剤。 - 【請求項９】塩約１〜約20mgを含む請求項８に記載の医
薬製剤。 - 【請求項１０】医薬に用いる請求項１〜５のいずれかに
記載の塩。 - 【請求項１１】式： に記載の化合物を、非反応性有機溶媒中のメタンスルホ
ン酸と反応させることを含む請求項１〜５のいずれかに
記載の塩の製造方法。 - 【請求項１２】溶媒がアセトン−水である請求項11に記
載の方法。 - 【請求項１３】溶媒が約5:1〜約10:1（容量）アセトン
／水である請求項12に記載の方法。 - 【請求項１４】溶媒が約9:1（容量）アセトン／水であ
る請求項13に記載の方法。 - 【請求項１５】請求項11〜14のいずれかに記載の方法に
よって製造される化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US697095P | 1995-11-20 | 1995-11-20 | |
| US60/006,970 | 1995-11-20 | ||
| PCT/US1996/018512 WO1997018809A1 (en) | 1995-11-20 | 1996-11-18 | Protein kinase c inhibitor |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11500149A JPH11500149A (ja) | 1999-01-06 |
| JP3348859B2 true JP3348859B2 (ja) | 2002-11-20 |
Family
ID=21723527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51983697A Expired - Fee Related JP3348859B2 (ja) | 1995-11-20 | 1996-11-18 | プロテインキナーゼｃインヒビター |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0776895B1 (ja) |
| JP (1) | JP3348859B2 (ja) |
| KR (1) | KR100304210B1 (ja) |
| CN (1) | CN1093759C (ja) |
| AR (2) | AR004717A1 (ja) |
| AT (1) | ATE172199T1 (ja) |
| AU (1) | AU711125B2 (ja) |
| BR (1) | BR9611724A (ja) |
| CA (1) | CA2237221C (ja) |
| CO (1) | CO4750823A1 (ja) |
| CY (1) | CY2103B1 (ja) |
| CZ (1) | CZ297524B6 (ja) |
| DE (1) | DE69600784T2 (ja) |
| DK (1) | DK0776895T3 (ja) |
| EA (1) | EA000967B1 (ja) |
| EG (1) | EG23871A (ja) |
| ES (1) | ES2122764T3 (ja) |
| HU (1) | HU226821B1 (ja) |
| IL (1) | IL124417A (ja) |
| MX (1) | MX9803792A (ja) |
| MY (1) | MY118068A (ja) |
| NO (1) | NO310196B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ323571A (ja) |
| PE (1) | PE22798A1 (ja) |
| PL (1) | PL184715B1 (ja) |
| RO (1) | RO120074B1 (ja) |
| SI (1) | SI0776895T1 (ja) |
| TR (1) | TR199800759T2 (ja) |
| TW (1) | TW403754B (ja) |
| UA (1) | UA61897C2 (ja) |
| WO (1) | WO1997018809A1 (ja) |
| YU (1) | YU49315B (ja) |
| ZA (1) | ZA969646B (ja) |
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| AR017200A1 (es) | 1997-12-23 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos |
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| US6103712A (en) * | 1998-03-05 | 2000-08-15 | Eli Lilly And Company | Therapeutic treatment for asthma |
| US6291446B1 (en) * | 1998-03-05 | 2001-09-18 | Eli Lilly And Company | Therapeutic treatment for cytomegalovirus infection |
| US6225301B1 (en) * | 1998-03-05 | 2001-05-01 | Eli Lilly And Company | Therapeutic treatment for renal dysfunction |
| AU758241B2 (en) * | 1998-03-13 | 2003-03-20 | University Of British Columbia, The | Granulatimide derivatives for use in cancer treatment |
| SE9800835D0 (sv) | 1998-03-13 | 1998-03-13 | Astra Ab | New Compounds |
| CA2245029A1 (en) | 1998-03-13 | 1999-09-13 | University Of British Columbia | Granulatimide compounds as g2 checkpoint inhibitors |
| US6706721B1 (en) * | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| US6127401A (en) * | 1998-06-05 | 2000-10-03 | Cephalon, Inc. | Bridged indenopyrrolocarbazoles |
| TWI223598B (en) * | 1998-06-22 | 2004-11-11 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | An intranasal pharmaceutical composition for the treatment of male erectile dysfunction or female sexual disorders, an intranasal delivery system or device and sildenafil mesylate |
| GB9828640D0 (en) * | 1998-12-23 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel method and compounds |
| US6841567B1 (en) * | 1999-02-12 | 2005-01-11 | Cephalon, Inc. | Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones |
| US6492406B1 (en) | 1999-05-21 | 2002-12-10 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically active compounds |
| US6284783B1 (en) | 1999-06-09 | 2001-09-04 | The Uab Research Foundation | Use of bisindolylmaleimide compounds to induce Fas-mediated apoptosis |
| US6399780B1 (en) * | 1999-08-20 | 2002-06-04 | Cephalon, Inc. | Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones |
| US7087613B2 (en) * | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
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