RO120074B1 - Sare a unui derivat macrociclic de bis-indolmaleinimidă, ca inhibitor al protein kinazei c - Google Patents
Sare a unui derivat macrociclic de bis-indolmaleinimidă, ca inhibitor al protein kinazei c Download PDFInfo
- Publication number
- RO120074B1 RO120074B1 RO98-00955A RO9800955A RO120074B1 RO 120074 B1 RO120074 B1 RO 120074B1 RO 9800955 A RO9800955 A RO 9800955A RO 120074 B1 RO120074 B1 RO 120074B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- salt
- indolmaleinimide
- water
- macrocyclic
- derivative
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 101
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 101710175516 14 kDa zinc-binding protein Proteins 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 20
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 7
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical group O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 abstract description 22
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 abstract description 22
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- -1 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 16
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 7
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- GHCPFMUMJNJKLO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethoxy)-4-trityloxybutan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(CCO)OCCO)C1=CC=CC=C1 GHCPFMUMJNJKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229950002475 mesilate Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 2
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 1
- GHCPFMUMJNJKLO-DEOSSOPVSA-N (3s)-3-(2-hydroxyethoxy)-4-trityloxybutan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@H](CCO)OCCO)C1=CC=CC=C1 GHCPFMUMJNJKLO-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-GSVOUGTGSA-N (R)-Glycidol Chemical compound OC[C@@H]1CO1 CTKINSOISVBQLD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 1-butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRRMVNAHKQGLU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-1-trityloxybutan-2-yl)oxyethyl methanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(CCO)OCCOS(=O)(=O)C)C1=CC=CC=C1 OIRRMVNAHKQGLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRRMVNAHKQGLU-VWLOTQADSA-N 2-[(2s)-4-hydroxy-1-trityloxybutan-2-yl]oxyethyl methanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@H](CCO)OCCOS(=O)(=O)C)C1=CC=CC=C1 OIRRMVNAHKQGLU-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- LRBHDUWDZCAYDA-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(1h-indol-2-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical class C1=CC=C2NC(C=3C(=O)NC(C=3C=3NC4=CC=CC=C4C=3)=O)=CC2=C1 LRBHDUWDZCAYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- YCAGGFXSFQFVQL-UHFFFAOYSA-N Endothion Chemical compound COC1=COC(CSP(=O)(OC)OC)=CC1=O YCAGGFXSFQFVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 1
- 240000007108 Fuchsia magellanica Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XMEKHKCRNHDFOW-UHFFFAOYSA-N O.O.[Na].[Na] Chemical compound O.O.[Na].[Na] XMEKHKCRNHDFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C[Na] Chemical compound OC(=O)C[Na] AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FHNINJWBTRXEBC-UHFFFAOYSA-N Sudan III Chemical compound OC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N=NC(C=C1)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 FHNINJWBTRXEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DSWICQDUYHOEPQ-UHFFFAOYSA-N [Mg]C=C Chemical compound [Mg]C=C DSWICQDUYHOEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSILUNCRISNRB-UHFFFAOYSA-N [[4-iodo-2-(2-iodoethoxy)butoxy]-diphenylmethyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(CCI)OCCI)C1=CC=CC=C1 LFSILUNCRISNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- LFLBHTZRLVHUQC-UHFFFAOYSA-N butyl methanesulfonate Chemical compound CCCCOS(C)(=O)=O LFLBHTZRLVHUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 108020001778 catalytic domains Proteins 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000023549 cell-cell signaling Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- CBKHIMUFQXZHDD-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CS(O)(=O)=O CBKHIMUFQXZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940099373 sudan iii Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Prezenta invenţie se referă la o sare a unui derivat macrociclic de bis-indolmaleinimidă, cu formula: şi la solvaţii corespunzători. Invenţia se referă, de asemenea, la o formulare farmaceutică, conţinând sarea unui derivat macrociclic de bis-indolmaleinimidă, la un procedeu de preparare a acestui compus, precum şi la utilizarea acestui compus, pentru inhibarea protein kinazei C, la mamifere. ŕ
Description
Prezenta invenție se referă la o sare a unui derivat macrociclic de b/s-indolmaleinimidă, cu formula:
și la solvații corespunzători. Invenția se referă, de asemenea, la o formulare farmaceutică conținând sarea unui derivat macrociclic de b/s-indolmaleinimidă, la un procedeu de preparare a acestui compus, precum și la utilizarea acestui compus pentru inhibarea protein kinazei C la mamifere.
Protein kinaza C (PKC - Protein Kinase C) constă dintr-o familie de enzime strâns înrudite, care funcționează ca serin/treonin kinaze. Protein kinaza C joacă un rol important în semnalizarea celulă - celulă, în expresia genei, și în controlul diferențierii și creșterii celulei. în prezent sunt cunoscute în mod curent cel puțin zece izozime ale protein kinazei C, care diferă în ceea ce privește distribuția lor în țesuturi, specificitatea enzimatică și reglarea. Nishisuka Y., Annu. Rev. Biochem. 58: 31 -44 (1989); Nishizuka Y., Science 258: 607-614(1992).
Izozimele protein kinazei C sunt lanțuri poiIipeptidice singulare, cuprinzând de la 592 până la 737 aminoacizi în lungime. Izozimele conțin un domeniu de reglare și un domeniu catalitic conectate printr-o peptidă de legătură. Domeniile de reglare și catalitic pot fi în continuare subdivizate în regiuni constante și în regiuni variabile. Domeniul catalitic al protein kinazei C este foarte asemănător cu cel observat în alte protein kinaze, în timp ce domeniul de reglare este unic pentru izozimele protein kinazei C. Izozimele protein kinazei C au demonstrat o omologie cuprinsă între 40 și 80% la nivel de aminoacid în grupă. Cu toate acestea, omologia unei izozime singulare din specii diferite este în general mai mare decât 97%.
Protein kinaza C este o enzimă asociată membranei care este în mod alosteric reglată de un număr de factori, incluzând fosfolipide de membrană, calciu, și anumite lipide ale membranei, cum ar fi diacilgliceroli care sunt eliberați ca răspuns la activitățile fosfolipazelor. Bell, R. M. Și Burns, D. J., J. Biol. Chem. 266:4661 -4664 (1991): Nishisuka, Y. Dcience 258:607 - 614 (1992). Izozimele protein kinazei C, alfa, beta -1, beta -2 și gama reclamă fosfolipide ale membranei, calciu și esteri diacilglicerol / forbol pentru o activare totală. Formele delta, epsilon, eta, și teta ale protein kinazei C sunt independente de calciu în ceea ce privește modul lor de activare. Formele zefa și lambda ale protein kinazei C sunt independente atât de calciu, cât și de diacilglicerol, și se consideră că ele necesită numai fosfolipide ale membranei pentru activarea lor.
Numai una sau două dintre izozimele protein kinazei C pot fi implicate într-o anumită stare de boală. De exemplu, nivelele ridicate de glucoza din sânge găsite în diferite forme de diabet conduc la o creștere, specifică izozimei, a beta - 2 izozimei în țesuturile vasculare. Inoguchi și colab., Proc. Natl. Acad. Sci. US, 89 : 11059 - 11065 (1992). O creștere a izozimei beta în trombocitele umane, legată de diabet, a fost corelată cu răspunsul modificat
RO 120074 Β1 al acestora la agoniști. Bastyr III, N. J. Și Lu J., Diabetes 42: (Suppl. 1) 97 A (1993). 1
Receptorul uman al vitaminei D a fost dovedit a fi fosforilat în mod selectiv de către beta protein kinaza C. Această fosforilare a fost legată de modificările în funcționarea receptorului. 3
Hsieh și alții, Proc. Natl. Acad. Sc/.US 88: 9315 - 9319 (1991) : Hsieh și colab., J. Biol. Chem.268: 15118- 15126 (1995). Suplimentar, lucrări recente au arătat faptul că izozima 5 beta-2 este responsabilă pentru proliferarea celulei în eritroleucemie, în timp ce izozima alfa este implicată în diferențierea megacariocitelor în aceleași celule. Murray și colab., J. Bio. 7 Chem.268 : 15847 - 15853 (1993).
Natura ubicuitară a izozimelor proteinei kinazei C și rolurile sale importante în 9 fiziologie asigură stimulente pentru a produce inhibitori ai protein kinazei C foarte selectivi.
Dată fiind evidența care demonstrează legătura anumitor izozime cu stări de boală, este 11 rezonabil să se presupună că compușii inhibitori care sunt selectivi față de una sau două izozime ale protein kinazei C în raport cu alte izozime ale protein kinazei C și în raport cu alte 13 protein kinaze, reprezintă agenți terapeutici superiori. Asemenea compuși demonstrează o mai mare eficiență și o toxicitate mai scăzută datorită specificității lor. 15
O clasă de bis - indolilmaleinimide cu punți de N, N‘ a fost descrisă de către Hosth și colab., în cererea EP 0657458 (U. S. S. N. 08 / 413. 735), publicată la 14 iunie, 1995, ca 17 brevet EP 0657458. Un compus preferat în această serie cu punți N, N’ include compusul reprezentat prin formula I: 19
Invenția se referă la o sare a unui derivat macrociclic de 5/s-indolmaleinimidă cu formula:
RO 120074 Β1 și la solvații corespunzători. Sarea revendicată este utilizată în tratamentul stărilor de boală asociate cu diabetul zaharat și complicațiile acestuia, ischemia, inflamația, tulburările SNC, bolile cardiovasculare, bolile dermatologice și cancer.
Invenția se referă, de asemenea, la o formulare farmaceutică cuprinzând o sare a unui derivat macrociclic de b/'s-indolmaleinimidă împreună cu diluanți, excipienți sau purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic.
Un alt obiect al invenției se referă la un procedeu de preparare a sării unui derivat macrociclic de d/'s-indolmaleinimidă, care cuprinde reacția unui compus cu formula:
cu acid metansulfonic într-un solvent organic inert.
Avantajele pe care le prezintă prezenta invenție constau în aceea că sarea derivatului de b/s-maleinimidă cu acid metansulfonic (sarea mesilat) conform invenției prezintă o solubilitate și o biodisponibilitate mărită față de sarea clorhidrat cunoscută din stadiul tehnicii, ceea ce permite reducerea dozei care trebuie administrată pacientului pentru a obține același efect farmaceutic. în plus, sarea se prepară ușor și se purifică sub formă cristalină. Astfel, sarea obținută este un agent terapeutic mai elegant și îmbunătățit.
într-o formă preferată de realizare, invenția se referă la o sare a unui derivat macrociclic de b/s-indolmaleinimidă cu formula:
și la solvații corespunzători.
într-o altă formă preferată de realizare, invenția se referă la o sare a unui derivat macrociclic de b/s-indolmaleinimidă substanțial cristalină.
O sare preferată, conform invenției, este monohidratul metansulfonatului de (S)-13[(dimetilamino)metil]-10,11,14,15-tetrahidro-4,9:16,21-dimeteno-1 H,13H-dibenzo [E,K]pirolo[3,4-H][1,4,13]oxadiazaciclohexadecin-1,3(2H)-dionă.
RO 120074 Β1
Conform unei alte forme preferate de realizare a invenției, sarea derivatului 1 macrociclic de b/s-indolmaleinimidă, conform invenției, cuprinde mai puțin de aproximativ 5% total substanțe înrudite. 3 într-o formă preferată de realizare, formularea farmaceutică cuprinde aproximativ 1 până la 20 mg de sare a unui derivat macrociclic de b/s-indolmaleinimidă. 5 într-o formă preferată de realizare a procedeului conform invenției, solventul utilizat este un amestec de acetonă-apă. 7 într-o altă formă preferată de realizare a procedeului conform invenției, solventul utilizat este un amestec de acetonă-apă în raport volumetric de aproximativ 5:1 până la 9 aproximativ 10:1.
într-o formă de realizare și mai preferată a procedeului conform invenției, solventul 11 acetonă-apă este în raport volumetric de 9:1.
Un alt aspect al invenției îl reprezintă o metodă de inhibare a protein kinazei C, 13 metodă care cuprinde administrarea la un mamifer care are nevoie de un asemenea tratament, a unei cantități eficiente din punct de vedere farmaceutic dintr-un compus repre- 15 zentat prin formula (la). Invenția asigură mai departe metode pentru tratarea stărilor în care protein kinaza C a demonstrat un rol în patologie, cum ar fi ischemia, inflamațiile, afecțiunile 17 ale sistemului nervos central, afecțiunile cardiovasculare, afecțiunile dermatologice, și cancerul, care cuprind administrarea la un mamifer care are nevoie de tratament, a unei 19 cantități eficiente din punct de vedere farmaceutic dintr-un compus reprezentat prin formula (la). 21
Această invenție este în mod deosebit utilizabilă ca produs farmaceutic, și în mod deosebit în tratamentul complicațiilor diabetului la nivel microvascular, în mod deosebit în 23 retinopatia, nefropatia și neuropatia diabetică. De aceea, această invenție asigură în continuare o metodă pentru tratarea diabetului zaharat și a complicațiilor acestuia, metodă 25 care cuprinde administrarea la un mamifer care are nevoie de un asemenea tratament, a unei cantități eficiente din punct de vedere farmaceutic dintr-un compus reprezentat prin 27 formula (la).
Un aspect final al invenției îl reprezintă formulările farmaceutice cuprinzând un 29 compus reprezentat prin formula (la), în asociere cu unul sau mai mulți excipienți acceptabili din punct de vedere farmaceutic, purtători, sau diluanți. 31 în scopul prezentei invenții, așa cum s-a dezvăluit și revendicat aici următorii termeni și abrevierile folosite aici sunt definiți după cum urmează: 33
Termenul “cantitate eficientă din punct de vedere farmaceutic”, așa cum este utilizat aici, reprezintă o cantitate dintr-un compus care este capabilă să inhibe activitatea protein 35 kinazei C la mamifere. Doza specificată din compusul administrat în conformitate cu prezenta invenție se determină, desigurținând seama de circumstanțele specifice în legătură cu cazul 37 respectiv, incluzând tipul de compus ce urmează a fi administrat, calea de administrare, condiția specifică ce urmează a fi tratată, și alte condiții similare. Compusul poate fi 39 administrat printr-o multitudine de căi incluzând calea orală, rectală, transdermală, subcutanată, topică, intravenoasă, intramusculară sau intranazală. De preferință, compusul 41 este administrat pe cale orală. Pentru toate căile indicate, o doză zilnică tipică, conține de la aproximativ 0,01 mg/kg până la aproximativ 20 mg/kg din componentul activ al prezentei 43 invenții. Dozele zilnice preferate variază de la aproximativ 0,01 până la aproximativ 10 mg/kg, mai preferabil sub 1 mg/kg, și cel mai preferabil de la aproximativ 0,05 până la 45 aproximativ 0,5 mg/kg.
Termenul “tratare”, așa cum este utilizat aici, descrie conducerea cazului și grija în 47 ceea ce privește pacientul cu scopul de a combate boala, condiția, sau tulburarea respectivă
RO 120074 Β1 și include administrarea compusului pentru a preveni apariția simptomelor sau a complicațiilor, ușurarea simptomelor sau complicațiilor, sau îndepărtarea bolii, a condiției, sau a tulburării respective.
Termenul “total substanțe înrudite”, așa cum este utilizat aici, se referă la cantități relative de impurități în produsul final. Impuritățile includ, dar sunt limitate la, produși intermediari ai reacției din amonte sau produse secundare din reacții nedorite din produsul final. Total substanțe înrudite reprezintă o măsură a purității produsului respectiv.
Așa cum s-a menționat mai înainte, invenția de față asigură compuși reprezentați prin formula (la), care inhibă în mod selectiv protein kinaza C:
precum și solvații corespunzători.
Compusul reprezentat prin formula (la) poate să existe ca solvat, cum ar fi cu apă (hidrat), metanol, alcool etilic, dimetilformamidă, acetat de etil și altele asemenea. Amestecuri de asemenea hidrați și solvați pot fi de asemenea preparate. Sursa unor asemenea hidrați și/sau solvați poate fi cea din solventul de cristalizare, inerentă în solventul de preparare sau de cristalizare, sau întâmplătoare pentru un asemenea solvent. Asemenea hidrați și solvați fac parte, de asemenea, din scopul invenției de față. Este de preferat ca compușii reprezentați prin formula (la) să fie preparați sub formă de monohidrați sau de trihidrați.
Se admite că pot exista diferite forme stereoizomere ale compușilor reprezentați prin formula (la). Compușii preferați din prezenta invenție sunt cel reprezentați prin formulele (lb) și (Ic):
H
M(CH3)2 . CH3SO3H (Ic)
RO 120074 Β1
Totuși, racemații și enantiomerii individuali precum și amestecurile acestora fac parte din 1 prezenta invenție.
Prepararea bazei libere, reprezentată prin formula (I) este descrisă de Heath și 3 colab., EP 0657458, publicată la 14 iunie, 1995, ca EP 0657458, inclusă aici drept referință.
Este preferabil ca compusul să fie preparat după cum urmează: 5
Ri este Omesil sau Br. P, este o grupare protectoare a grupării hidroxi, de preferință terț- 41 butildifenilsililoxi (TBDPS), fe/f-butildimetilsililoxi (TBDMS), trifenilmetil (tritil), mono sau dimetoxitritil, sau un ester alchil sau arii. L este o grupare scindabilă, cum ar fi clor, brom, iod, 43 mesil, tosil, și altele asemenea. De preferință, L este O-mesil, sau Br.
Reacția pentru prepararea compusului (IV) se realizează prin oricare dintre metodele 45 cunoscute de preparare a indolilor N-substituiți. Reacția implică în mod obișnuit cantități aproximativ echimolare de reactanți (II) și (III), cu toate că și alte rapoarte, în mod deosebit 47
RO 120074 Β1 cele în care reactantul de alchilare este în exces, sunt de asemenea operative. Reacția este efectuată în cele mai bune condiții într-un solvent aprotic polar folosind o sare cu metalele alcaline, sau asemenea condiții de alchilare considerate ca utile în practica curentă.
Condițiile de reacție includ următoarele: hexametildisilazidă în dimetilformamidă sau » >
tetrahidrofuran, hidrură de sodiu în dimetilformamidă. Este preferabil ca reacția să se efectueze printr-o adiție inversă lentă cu carbonat de cesiu fie în acetonitril, fie în dimetilformamidă (DMF). Este preferabil ca temperatura de reacție să fie cuprinsă în domeniul de la temperatura ambiantă până la temperatura de reflux a amestecului de reacție.
Compusul (IV) este convertit în Compusul (V) prin tehnici apreciate ca fiind convenabile în practica curentă pentru deprotejarea grupării hidroxi. Compusul (V) este în mod convenabil transformat în compusul (VI) prin reacția compusului (V) cu anhidridă metansulfonică și piridină în tetrahidrofuran (THF) sau în clorură de metilen, sub atmosferă de azot, sau prin reacția alcoolului cu brom în prezență de trifenil-fosfină sau trifenilfosfit și piridină în clorură de metilen, tetrahidrofuran sau acetonitril sau un alt solvent corespunzător. Compusul (VI) este transformat în dimetilamina corespunzătoare, reprezentată prin formula (I), prin reacția dintre compusul (VI) și dimetilamină, într-un solvent polar, cum ar fi dimetilformamidă, tetrahidrofuran/apă, dimetilacetamidă sau alte condiții estimate ca fiind convenabile în practica chimică curentă.
Sarea mesilat revendicată se prepară prin reacția compusului reprezentat prin formula (I) cu acid metansulfonic într-un solvent organic nereactiv, de preferință un amestec de solvent organic/apă, și cel mai de preferință, un amestec apă-acetonă. Alți solvenți, cum ar fi metanolul, acetona, acetatul de etil și amestecuri ale acetora sunt de asemenea operabile. Raportul dintre solventul organic și apă nu este critic și este determinat în general de solubilitatea reactanților. Rapoartele preferate solvent organic:apă sunt cuprinse în general în domeniul de la 0,1:1 până la 100:1 solvent:apă în volum. Este de preferat ca raportul să fie cuprins între 1:1 și 20:1 și, cel mai de preferință, este ca acest raport să fie cuprins între 5:1 până la 10:1. Raportul optim este funcție de solventul selectat, de preferință, acetonă într-un raport acetonă:apă de 9:1. Reacția implică în mod obișnuit cantități aproximativ echimolare din cei doi reactanți, cu toate că și alte rapoarte, în special cele în care acidul metansulfonic este în exces, sunt de asemenea operative. Debitul de adăugare a acidului metansulfonic nu este critic pentru reacție și acesta poate fi adăugat rapid (în mai puțin de 5 min) sau treptat în decurs de 6 h sau chiar mai mult. Reacția are loc la temperaturi cuprinse într-un domeniu de la temperatura de 0’C până la temperatura de reflux. Reacția are loc sub agitare continuă până când formarea sării este completă, fapt ce se determină prin difracție în pulbere cu raze X și poate dura de ta 5 min până la 12 h. Sărurile corespunzătoare prezentei invenții se prepară în mod convenabil și cu ușurință sub formă cristalină. Forma trihidrat a sării poate fi cu ușurință transformată după uscare în forma monohidrat și expunere la o umiditate relativă de 20-60%. Sarea este practic cristalină, demonstrând un punct de topire definit, birefrigent și cu un model de difracție a razelor-X bine definit. în general, cristalele au mai puțin de 10% substanță solidă amorfă, de preferință mai puțin de 5% substanță solidă amorfă, dar cel mai de preferință mai puțin de 1% substanță solidă amorfă.
Sarea mesilat este izolată prin filtrare sau prin alte tehnici de separare considerate ca fiind convenabile în practica chimică curentă, direct din amestecul de reacție cu randamente ce variază în domeniul cuprins de la 50% până la 100%. Recristalizarea, precum și alte tehnici de purificare bine cunoscute în practica curentă, pot fi utilizate pentru o purificare suplimentară a sării, în cazul în care aceasta se dorește.
RO 120074 Β1
Exemplele și modurile de preparare care urmează suntfurnizate doar pentru a ilustra 1 într-o măsură suplimentară invenția de față. Scopul prezentei invenții nu constă doar în exemplele care urmează. în exemplele care urmează și în modurile de preparare, punctele 3 de topire, spectrele de rezonanță magnetică nucleară, spectrele de masă, cromatografia de lichid de înaltă presiune pe silica gel, Ν,Ν-dimetilformamida, paladiul pe cărbune activ, 5 tetrahidrofuranulși acetatul de etil suntabreviate după cum urmează: P.t., RMN, SM, HPLC,
DMF, Pd/C, THF și EtOAc. Termenii “RMN” și “SM” indică faptul că spectrul a fost în 7 concordanță cu structura dorită.
Prepararea 1. Metan sulfonat de 3-(2-[(metilsulfonil)oxi]etoxi-4-(trifenilmetoxi)-1- 9 butanol
Clorură de tritil (175,2 g, 0,616 mol) a fost dizolvată în 500 ml de clorură de metilen 11 sub atmosferă de azot. S-a adăugat trietilamină (71,9 g, 100 ml, 0,710 mol) și apoi R,Sglicidol (50,0 g, 0,648 mol), iar soluția de reacție a fost încălzită la o temperatură la care s-a 13 obținut un reflux moderat (42’C), timp de 4 h. Amestecul de reacție a fost răcit până la temperatura camerei și a fost extras de două ori cu câte 250 ml de soluție apoasă saturată 15 de clorură de amoniu și apoi cu 250 ml de soluție apoasă saturată de clorură de sodiu (saramură). Straturile apoase au fost extrase retro cu 100 ml de clorură de metilen și stratul 17 organic a fost uscat pe sulfat de magneziu și evaporat în vid, pentru a se obține tritil-glicidol sub forma unui produs uleios care a fost recristalizat din etanol pentru a se obține 104,4 g 19 (cu un randament de 54%) de tritil-g licidol, sub forma unui solid.
O soluție de vinilmagneziu 1 M în tetrahidrofuran (50 ml, 50 mmol), 2,0 echivalenți) 21 a fost răcită la temperatura de -20’C, sub atmosferă de azot și o cantitate catalitică de iodură de cupru (0,24 g, 1,26 mmol, 0,05 echivalenți) a fost adăugată la soluția de mai sus. 23 Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura de -20°C timp de 5 min și apoi s-a adăugat prin picurare o soluție de tritil-glicidol (7,91 g, 25,0 mmol) în 40 ml de tetrahidrofuran 25 anhidru, o perioadă de timp de 15 min la temperatura de -20°C. Amestecul de reacție a fost agitat timp de trei ore la temperatura de -20’C și apoi a fost lăsat să se încălzească la 27 temperatura camerei și agitat în continuare timp de 15 min. Reacția a fost brusc întreruptă prin răcirea amestecului de reacție până la temperatura de -30’C și s-a adăugat treptat o 29 soluție apoasă saturată de clorură de amoniu. Amestecul rezultat a fost extras cu 200 ml de acetat de etil. Stratul organic a fost apoi extras cu o soluție apoasă de 0,93 g (2,51 mmol, 31 0,1 echivalenți) de acid etilendiaminotetraacetic, dihidrat al sării disodice (EDTA) în 125 ml de apă demineralizată pentru a îndepărta orice metale. Straturile apoase au fost extrase 33 retro cu 50 ml de acetat de etil, iar straturile organice combinate au fost spălate cu 100 ml de soluție apoasă saturată de clorură de sodiu (saramură), uscate pe sulfat de magneziu 35 și evaporate în vid, pentru a se obține un produs uleios care a fost filtrat pe silicagel (76 g) folosind 1,2 Ide amestec hexan/acetat de etil în raport de 3:1. Filtratul a fost evaporat în vid, 37 pentru a se obține 9,07 g de 1-0-(trifenilmetil)-2-hidroxi-pentanol sub forma unui produs uleios de culoare galben pal, (cu un randament de 100%). 39
O suspensie de hidrură de sodiu 60% în ulei mineral (6,13 g, 0,153 mol, 1,5 echivalenți) a fost suspendată în 175 ml de tetrahidrofuran anhidru la temperatura camerei. 41 Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 1,5 h și apoi s-au adăugat, cu ajutorul unei seringi, 17,7 ml (0,204 mmol), 2,0 echivalenți) de bromură de alil proaspăt 43 distilată. Amestecul de reacție a fost încălzit la temperatura de 45°C timp de o oră. Reacția poate fi monitorizată cu ajutorul cromatografiei în strat subțire, sau cu ajutorul cromatog rafiei 45 de lichid de înaltă presiune. Amestecul de reacție a fost răcit la temperatura de 0°C și s-au adăugat treptat 400 ml de soluție apoasă saturată de clorură de amoniu pentru a neutraliza 47 excesul de bază. Amestecul rezultat a fost extras cu 800 ml de acetat de etil, iar stratul
RO 120074 Β1 organic a fost spălat cu 500 ml de apă. Straturile apoase au fost extrase retro cu 100 ml de acetat de etil, iar straturile organice combinate au fost spălate cu 200 ml de soluție apoasă saturată de clorură de sodiu (saramură), uscate pe sulfat de magneziu și evaporate în vid pentru a se obține 41,5 g (cu un randament de 100%) de 1,1 ',1-[ [ [ 2-(2-propeniloxi)-4pentanil ]oxi ]metilidin ]tris[ benzen ] sub forma unui ulei de culoare galben.
1,1 ',1-[[[ 2-(2-propeniloxi)-4-pentenil ]oxi ]metilidin]tris[benzen] (39,3 g, 0,102 mol) a fost dizolvat într-o soluție de 390 ml de alcool metilic anhidru și 60 ml de clorură de metilen și a fost răcit la temperatura de -50 până la -40°C, timp în care s-a barbotat azot prin soluția vâscoasă de reacție. S-a barbotat apoi azot prin amestecul de reacție la temperatura de 50“C până la -40’C, timp de 80 min, până când amestecul de reacție a virat către o culoare albastru deschis. Amestecul de reacție rezultat a fost lăsat să se încălzească până la temperatura de 0°C, sub atmosferă de azot și apoi s-a adăugat în mod treptat o soluție de borohidrură de sodiu (23,15 g, 0,612 mol, 6 echivalenți) în 85 ml de alcool etilic/85 mol apă pentru a întrerupe reacția, menținând în acest timp temperatura de reacție sub valoarea de 10“C. Amestecul de reacție a fost agitat într-o baie de gheață timp de 30 minute și apoi a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei și a fost agitat continuu peste noapte. Temperatura a crescut până la 31’C după încălzire. Amestecul de reacție a fost diluat cu 400 ml de soluție apoasă saturată de clorură de amoniu și a fost extras cu 800 ml de acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu 400 ml de apă, iar straturile apoase au fost extrase retro cu 150 ml de acetat de etil. Straturile organice combinate au fost spălate cu 200 ml de soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, uscate pe sulfat de magneziu și evaporat în vid, pentru a se obține un ulei tulbure. Uleiul a fost recristalizat dintr-un amestec de hexan/acetat de etil în raport de 2:1 în trei porțiuni pentru a se obține 28,9 g de 3-(2-hidroxietoxi)-4(trifenilmetoxi)-l-butanol (cu un randament de 72%).
3-(2-hidroxietoxi)-4-(trifenilmetoxi)-1-butanolul (14,0 g, 35,7 mmol) a fost dizolvat în 140 ml de clorură de metilen, a fost răcit la temperatura de 0°C sub atmosferă de azot și s-a adăugat trietilamină (10,8 g, 14,9 ml, 0,107 mol, 3,0 echivalenți). S-a adăugat apoi prin picurare clorură de metansulfonil (11,0 g, 7,46 ml, 96,4 mmol, 2,7 echivalenți) la o temperatură mai scăzută de 5°C. Amestecul de reacție rezultat a fost diluat cu o cantitate suplimentară de clorură de metilen (300 ml) și a fost spălat cu 200 ml de apă și 200 ml de soluție apoasă saturată de clorură de amoniu. Straturile apoase au fost extrase retro cu 50 ml de clorură de metilen, iar straturile organice combinate au fost spălate cu 100 ml de soluție apoasă saturată de clorură de sodiu (saramură) și apoi uscate pe sulfat de magneziu și evaporate în vid, pentru a se obține 18,4 g (cu un randament de 94%) metan sulfonat de 3-(2-[(metilsulfonil)oxi]etoxi]-4-trifenil-metoxi)-1-butanol, sub forma unui solid de culoare albă.
Prepararea 2. (S)-Tritilglicidol
Clorura de tritil (2866 g, 10,3 mol) a fost dizolvată în 7 litri de clorură de metilen sub atmosferă de azot S-a adăugat trietilamină (1189 g, 1638 sub ml, 11,8 mol) și apoi s-a adăugat (R)-(+)-glicidol (785,0 g, 10,6 mol) folosind 11 de clorură de metilen pentru spălare. Soluția de reacție a fost încălzită până la o temperatură la care s-a realizat un reflux moderat (42°C), timp de 3 până la 4 h. Amestecul de reacție a fost răcit la temperatura camerei și s-a adăugat apoi 3 litri de soluție apoasă saturată de clorură de sodiu (saramură). Stratul organic a fost uscat (folosind 600 g de sulfat de sodiu anhidru) și evaporat în vid, pentru a se obține compusul din titlu sub forma unui produs uleios care a fost recristalizat din alcool etilic pentru a se obține 2354 g (cu un randament de 70%) din compusul din titlu sub forma unui solid.
RO 120074 Β1
Prepararea 3. Metansulfonatde (S)-3-[2-[(metilsulfcmil)oxi]etoxi]-4-(trifenilmetoxi)-1- 1 butanol
O soluție de bromură de vinilmagneziu 1 M în tetrahidrofuran (5,761, 5,76 mol, 1,96 3 echivalenți) a fost răcită la temperatura de -20°C sub atmosferă de azot și s-a adăugat o cantitate catalitică de iodură de cupru (28,2 g, 0,148 mol, 0,95 echivalenți). Amestecul 5 rezultat a fost agitat la temperatura de -20°C timp de 5 min, și apoi s-a adăugat prin picurare o soluție de (S)-tritil-glicidol (929,0 g, 2,94 mol) în 3,2 I de tetrahidrofuran anhidru, într-un 7 interval de timp de 1,5 h la temperatura de -20°C. Amestecul de reacție a fost agitat timp de 1 h la temperatura de -20°C. Reacția a fost brusc întreruptă prin răcirea amestecului de 9 reacție la -30°C și s-au adăugat în mod treptat o soluție apoasă saturată de clorură de amoniu. Stratul organic a fost apoi extras de două ori cu 1 I de soluție 10% (greut./voium) 11 de acid etilendiamintetraacetic ca dihidrat al sării disodice (EDTA) pentru a îndepărta orice metale. Stratul organic a fost spălat cu 2 I de soluție apoasă saturată de clorură de sodiu 13 (saramură), uscat pe sulfat de magneziu și evaporat în vid, pentru a se obține 1061 g de (S)-1-O-trifenilmetil-4-hidroxipentanol sub forma unui produs uleios. 15
O suspensie 60% de hidrură de sodiu în ulei mineral (268,9 g, 6,72 mol, 1,5 echivalenți) a fost suspendată în 2,81 de tetrahidrofuran anhidru sub atmosferă de azot și 17 s-a adăugat o soluție de (S)-l-O-trifenilmetiM-hidroxipentanol (1543 g, 4,48 mol) în 5,61 de tetrahidrofuran anhidru la temperatura camerei. Amestecul rezultat a fost agitat la 19 temperatura camerei timp de o oră și jumătate și apoi s-au adăugat 770 ml (8,89 mol, 2,0 echivalenți) de bromură de alil proaspăt distilată într-un interval de timp de 20 min. 21
Amestecul de reacție a fostîncălzit la temperatura de 45°C timp de 1 până la 2 h. Amestecul de reacție a fost apoi răcit la temperatura de 15-20°C și s-a adăugat în mod treptat 21 dintr-o 23 soluție apoasă saturată de clorură de amoniu pentru a neutraliza excesul de bază. Amestecul rezultat a fost diluat cu 1 I de acetat de etil și 1 I de apă și stratul organic a fost 25 izolat. Stratul apos a fost extras retro cu 50 ml de acetat de etil, iar straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de magneziu și evaporate în vid, pentru a se obține 27
1867 g (cu un randament de 98%) de (S)-1,1'. 1 ”-[[[2-(2-propeniloxi)-4-pentanil]oxi] metiliden] tris[benzen], sub forma unui produs uleios de culoare galbenă. 29 (S)-1,1'-1-[[[2-(2-propeniloxi)-4-pentenil]oxi]metiliden]tris[ benzen] (1281 g,
3,33 mol) a fost dizolvat într-o soluție de 4 I alcool metilic anhidru și 3,6 I de clorură de 31 metilen și a fost răcit la temperatura de -50 până la -40‘C, timp în care s-a barbotat azot prin soluția de reacție vâscoasă. S-a adăugat un indicator Sudan III la reacție și s-a barbotat 33 ozon prin amestecul de reacție la temperatura cuprinsă între -50 și -35’C timp de 13 h până când reacția a virat de la culoarea piersicii la o culoare galben/verde deschis. Amestecul de 35 reacție rezultat a fost lăsat să se încălzească până la temperatura de 0’C, sub atmosferă de azot și apoi s-a adăugat în mod treptat într-un interval de 40 min la o soluție de 37 borohidrură de sodiu (754 g, 13,9 mol, 6 echivalenți) în 2,5 I de alcool etilic/2,5 I de apă, menținând în tot acest timp temperatura de reacție sub valoarea de 30”C. Reacția a fost 39 lăsată sub agitare la temperatura camerei peste noapte. Reacția poate fi monitorizată cu ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă presiune. Amestecul de reacție a fost răcit la 41 temperatura de 10 - 15’C și s-a fost adăugat treptat la 4 I de soluție apoasă saturată de clorură de amoniu la o temperatură sub 20°C. Amestecul de reacție stins a fost apoi filtrat, 43 iar solidul a fost spălat cu 3 I de clorură de metilen. Stratul organic a fost izolat și a fost spălat cu 3 I de soluție apoasă saturată de clorură de amoniu, iar straturile apoase au fost 45 extrase cu un lichid de clorură de metilen. Stratul organic combinat a fost uscat pe sulfat de magneziu și evaporat în vid, pentru a se obține 1361 g (cu un randament de 100%) de (S)- 47
3-(2-hidroxietoxi)-4-(trifenilmetoxi)-1-butanol sub forma unui produs uleios.
RO 120074 Β1 (S)-3-(2-hidroxietoxi)-4-[trifenilmetoxi]-1-butanol (500 g, 1,37) a fost dizolvat în 4,8 litri de clorură de metilen, răcit la temperatura de 0°C sub atmosferă de azot, și s-a adăugat trietilamină (386,4 g, 532 ml, 3,81 mol, 3,0 echivalenți). S-a adăugat apoi prin picurare clorură de metansulfonil (396,3 g, 268 ml, 3,46 mol, 2,7 echivalenți) într-un interval de timp de 30 de minute la o temperatură mai mică de 5°C. Amestecul de reacție rezultat a fost agitat la temperatura de 0’C până la 5°C timp de 1 până la 2 h și reacția a fost monitorizată cu ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă presiune. Amestecul de reacție a fost diluat cu o cantitate suplimentară de clorură de metilen și a fost spălat de două ori cu 2 I de apă și 2 I dintr-o soluție apoasă saturată de clorură de amoniu, straturile apoase au fost extrase retro cu 1 litru de clorură de metilen, iar straturile organice au fost uscate pe sulfat de magneziu și evaporate în vid, pentru a se obține un produs solid brut care recristalizat dintr-un amestec de heptan/acetat de etil în raport de 1:1 a condus la 615 g (cu un randament de 88%) de metansulfonat de (S)-3-[2-[(metiIsulfonil)oxi]etoxi]-4-(trifeniImetoxi)-1 -butanol în trei porțiuni sub forma unui produs solid.
Au fost determinate spectrele de masă și spectrele de rezonanță magnetică nucleară.
Prepararea 4. 3-[ 2-lodoetoxi]-4-(trifenilmetoxi}-1-iodobutan
O soluție de metansulfonat de 3-[ 2-[ (metilsulfonil)oxi ]etoxi ]-4-(trifenilmetoxi)-1butanol (5,0 g, 9,10 mol) în 500 ml de acetonă de puritate analitică a fost tratată cu bicarbonat de sodiu (0,070 g, 0,910 mol, 0,1 echivalenți) și iodură de sodiu (34,2 g, 0,228 mol, 25 echivalenți). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura de 50’C sub atmosferă de azot timp de aproximativ 16 h. Reacția a fost monitorizată cu ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă presiune. Aceasta a fost îndepărtată din amestecul de reacție în vid, iar produsul solid rezultat a fost extras cu 300 ml de acetat de etil/200 ml apă, respectiv un amestec într-un raport de 3:2. Stratul organic a fost spălat cu 200 ml de apă suplimentar și stratul apos combinat a fost extras retro cu 100 ml de acetat de etil suplimentar. Stratul organic combinat a fost spălat cu 200 ml de soluție apoasă de sulfit de sodiu (această spălare a avut drept scop îndepărtarea colorației galbene), 100 ml de soluție apoasă saturată de clorură de sodiu (saramură), a fost uscat pe sulfat de magneziu, și a fost evaporat în vid, pentru a se obține 5,45 g (cu un randament de 98%) de 3-(2-iodoetoxi)-4(trifenilmetoxi)iodobutan sub forma unui produs uleios transparent.
Au fost efectuate spectre de masă și spectre de rezonanță magnetică nucleară.
Prepararea 5. (S)-10,11,14,15-tetrahidro-13-[metansulfoniloxi(metil)J-4,9:16,21. dimeteno-1H, 13H-dibenzo[E,K]pirolo[3,4-H],[3,4,13 ]oxodiazaciclohexadecin-1,3-dionă
3,4-(b/s)-(1 H-indol-3-il)-N-metilmaleinimidă (10,04 g, 29,4 mmol) și (S)-3-(2iodoetoxi-4-terțbutildifenilsililoxi)-1-iodobutan (17,9 g, 29,4 mmol) au fost combinate și dizolvate în dimetilformamidă anhidră (80 ml). Soluția a fost adăugată cu ajutorul unei pompe de tip seringă într-un interval de tip de 72 h la o suspensie de carbonat de cesiu (30,3 g, 118 mmol) în dimetilformamidă anhidră (1,7 I), la temperatura de 50°C sub atmosferă de azot. Dimetilformamidă a fost îndepărtată sub vacuum. Reziduul a fost repartizat între CHCI3/ soluție 1N de acid clorhidric. Stratul acidic a fost retroextras cu cloroform și acetat de etil. Straturile organice combinate au fost spălate cu soluție de acid clorhidric 1N (1x), cu apă (2x), cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu (2x), uscate pe sulfat de sodiu anhidru, și reduse, pentru a se obține un solid de culoare purpurie. Amestecul de reacție brut a fost utilizat fără vreo purificare ulterioară.
Amestecul de reacție brut a fost suspendat în alcool etilic și tratat cu o soluție de hidroxid de potasiu 5N (800 ml). Temperatura de reacție a fost crescută până la 80°C.
RO 120074 Β1
După 72 h, alcoolul etilic a fost îndepărtat în vid; suspensia apoasă a fost răcită la 1 temperatura de O’C și acidulată cu soluțuie de acid clorhidric 5N. Precipitatul violet a fost colectat și trecut printr-un strat de silicagel, eluția făcându-se cu acetat de etil. Eluatul a fost 3 concentrat pentru a se obține 8,7 g maleinimidă parțial sililată sub forma unui solid de culoare purpurie care a fost introdus în reacția următoare fără vreo purificare ulterioară. 5
La o soluție în dimetilformamidă (1 I) a anhidridei de mai sus (8,7 g, 19,7 mmol) s-a adăugat 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan (41,6 ml, 197 mmol) și metanol (4 ml, 98,5 mmol) 7 sub atmosferă de azot la temperatură ambiantă. După 40 h, amestecul de reacție a fost concentrat în vid, și s-a adăugat un amestec de cianură de metil (MeCN)/soluție de acid 9 clorhidric 1 N în raport de 2:1 (vol/vol) în cantitate de 100 ml. Reziduul a fost agitat timp de o oră. Solventul organic a fost îndepărtat, iar suspensia apoasă a fost extrasă cu acetat de 11 etil. Solvenții au fost îndepărtați pentru a se obține 8,9 g de maleinimidă care a fost utilizată fără să fie purificată ulterior. 13
La o suspensie de maleinimidă de mai sus (8,9 g, 20 mmol) în CH2CI2 (800 ml), sub atmosferă de azot, la temperatura ambiantă, s-a adăugat piridina (4,85 ml, 60 mmol) și un 15 ușor exces de anhidridă metansulfonică (4,21 g, 24 mmol). După un timp de 16 h amestecul de reacție a fost spălat cu soluție de acid clorhidric 0,1 N, saramură, iar stratul organic a fost 17 concentrat. Reziduul a fost trecut printr-un strat de silicagel, eluând cu un mic gradient de 0-10% cianură de metil în dicloroetan. Fracțiunea de eluant conținând mesilatul dorit a fost 19 concentrată pentru a obține 2,8 g de compus din titlu sub forma unui solid de culoare fucsină. Randamentul total din diiodură estede 18%. SM. 21
Prepararea 6. (S)-13-[(dimetilamino)metil]-10,11,14,15,tetrahidro-4,9:16-21dimeteno-1H, 13H-dibenzo[E,K]pirolo[3,4-1H][1,4,13]oxadiazaciclohexadecin-1,3(2H)-dionă 23
S - au dizolvat 2,3 - ă/s-(1H-indol-3-il)-N-metil-maleinimidă (114,7 g, 0,336 mol) și metansulfonat de (S)-3-[2-[(metilsulfonil)oxi]etoxi]-4-(trifenilmetoxi)-1- butanol (220,0 g, 25
0,401 mol, 1,2 echiv.) în 4,31 de dimetilformamidă. Această soluție de reactanți a fost apoi adăugată într-un interval de timp de 70 h (cu un debit aproximativ de 1 ml/min) la un șlam 27 de carbonat de cesiu (437,8 g, 1,34 mol, 4,0 eq.) în 7 litri de dimetilformamidă la temperatura de 50°C. După 70 - 72 h, amestecul de reacție a fost răcit și filtrat, iar 29 dimetilformamidă a fost îndepărtată sub vacuum pentru a se obține în reziduu care a fost dizolvat în 4,6 I de clorură de metilen. Stratul organic a fost extras cu 1,15 I de soluție 31 apoasă de acid clorhidric 1N și apoi cu 4,61 de soluție apoasă saturată de clorură de sodiu (saramură). Straturile apoase combinate au fost extrase retro cu 1,1 Ide clorură de metilen. 33 Stratul organic combinat a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru și filtrat. Cea mai mare parte din solvent a fost îndepărtată sub vacuum, iar soluția rezultată a fost filtrată prin 2 kg de 35 silica gel folosind 4-5 galoane de clorură de metilen suplimentară pentru a îndepărta materialul de pornire. Solventul a fost îndepărtat sub vacuum, iarsolidul de culoare purpurie 37 rezultat a fost triturat în 7 volume de acetonitril (luând ca bază compusul brut (S)10,11,14,13-tetrahidro-2-metil-13-[(trifenilmetoxi)metil]-4,9:16,21-dimeteno-1 H,13H- 39 dibenzo[E,K]pirolo[3,4-H ][ 1,4,131 ]oxadiazaciclohexadecin-1,3 (2H)-dionă pentru a obține după uscare 150,2 g ( cu randament 57% ) de (S)-10,11,14,15-tetrahidro-2-metil-13- 41 [(trifenilmetoxi)metil]-4,9:16,21-dimeteno-1H,13H-dibenzo[E,K]pirolo[3,4-H][1,4,13] oxadiazaciclohexadecin-1,1(2H)-dionă (de puritate 89% determinată cu ajutorul croma- 43 tografiei de lichid de înaltă presiune (HPLC) față de standard).
(S)-10,11,14,15-tetrahidro-2-metil-13-[(trifenilmetoxi)metil]-4,9:16,21-dimeteno- 45 1H,13H-dibenzo[E,K]pirolo[3,4-H][1,4,13 ]oxadiazaclohexadecin-1,3 (2H)-diona (32,7 g,
46,9 mmol) a fost suspendată în 1,6 I de alcool etilic și 1,6 I de soluție apoasă de hidroxid 47
RO 120074 Β1 de potasiu 10 N. Amestecul rezultat a fost încălzit până la temperatura de reflux (78°C) și menținut sub un ușor reflux timp de 19 h. Cea mai mare parte a solidelor s-au dizolvat după atingerea temperaturiii de reflux. Soluția de reacție a fost răcită la temperatura de 10 până la 15’C și s-a adăugat lent o soluție apoasă de acid clorhidric 10 N (1,2 I la o temperatura mai mică de 15”C pentru a ajusta aciditatea la o valoare a pH-ului egală cu 1. La acidulare s-a format un șlam de culoare roșie. Amestecul de reacție a fost diluat cu 500 ml de clorură de metilen și a fost agitat timp de 20 min și filtrat pentru a îndepărta cea mai mare parte a sărurilor. Sărurile au fost spălate cu o cantitate suplimentară de clorură de metilen (1,5 I), iar filtratul a fost extras de două ori cu 1 I de apă. Straturile apoase combinate au fpst extrase retro cu 1 I de clorură de metilen, iar stratul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu. Solventul a fost îndepărtat sub vacuum pentru a se obține 36,0 g (cu randament peste 100%) de (S)-10,11,14,15-tetrahidro-13-( (trifenilmetoxi)metil ]-4,9:16,21-dimeteno13H-dibenzo[E,K]furo[ 3,4-H ][ 1,4,13 ]oxadiazaciclohexadecin-1,3-dionă sub forma unui solid de culoare purpurie (de puritate 80% determinată cu ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă presiune).
(S)-10,11,14,15-tetrahidro-13-[ (t rifeni I metoxi) metil ]-4,9:16,21 -dimeteno-13Hdibenzo[E,K]furo[3,4-H][1,4-13 ]oxadiazaciclohexadecin-1,2-diona (36,0 g, admis
46,9 mmol) a fost dizolvată în 320 ml de dimetilformamidă uscată sub atmosferă de azot și a fost tratată cu o soluție preamestecată de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan (99 ml, 75,7 g, 0,469 mol, 10 echivalenți) și metanol (9,5 ml, 7,51 g, 0,235 mol, 5 echivalenți). Soluția rezultată a fost încălzită la temperatura de 45°C, timp de 7h. Reacția poate fi monitorizată cu ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă presiune (HPLC). Cea mai mare parte din dimetilformamidă a fost îndepărtată sub vacuum, iar reziduul rezultat a fost extras în 200 ml de acetat de etil și spălat cu 200 ml de apă și de două ori cu 100 ml de soluție apoasă de clorură de litiu 5%. Straturile apoase au fost extrase retro cu 100 ml de acetat de etil. Stratul organic combinat a fost spălat cu 200 ml de soluție apoasă saturată de clorură de amoniu. Stratul organic combinat a fost uscat pe sulfat de magneziu și evaporat sub vacuum pentru a se obține 35,9 g (cu randament de peste 100%) de compus brut (S)-10,11,14,15tetrahidro-13-[(trifenilmetoxi)metil]-4,9:16,21 -dimeteno-1 Η; 13H dibenzo[E,K]pirolo[3,4H][ 1,4,13] oxadiazaciclohexadecin- ]1,3(2H)-dionă sub forma unui solid de culoare purpurie.
(S)-10,11,14,15-tetrahidro-13-[ (trifenilmetoxi)metil ]-4,9:16,21-dimeteno-1H;13Hdibenzo[E,K]pirolo[3,4-H][1,4,13 ]oxadiazaciclohexadecin-1,3(2H)-diona (34,0 g, estimat 46,8 mmol) a fost dizolvată în 350 ml de clorură de metilen și a fost răcită la temperatura de -25’C sub atmosferă de azot. Acid clorhidric gazos anhidru a fost barbotat în soluția de reacție timp de aproximativ 1-2 minute la o temperatură mai mică de 0°C. Șlamul rezultat a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei și a fost agitat timp de 1 oră. Reacția poate fi monitorizată cu ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă presiune (HPLC). Șlamul a fost filtrat, iar solidele au fost spălate cu 200 ml de clorură de metilen. Solidul a fost uscat într-o etuvă de vid la temperatura de 50°C pentru a se obține 8,6 g (randament de 90%) de (S)-10,11,14,15-tetrahidro-13-(hidroximetil)-4,9:16,21-dimeteno-1H,13H-dibenzo [E,K] pirolo[ 3,4-H ][ 1,4,13 ]oxadiazaciclohexadecin-1,3(2H)-dionă sub forma unui solid de culoare purpurie (de puritate 93%) determinată prin planimetrarea suprafeței cromatogramei de lichid de înnaltă presiune).
O suspensie de (S)-10,11,14,15-tetrahidro-13-(hidroximetil)-4,9:16,21-dimeteno1 H,13H-dibenzo[E, K]pirolo[ 3,4-H ][ 1,4-13 Joxadiaza ciclohexadecin-1,3 (2H)-dionă (18,2 g,
41,2 mmol) în 900 ml de tetrahidrofuran a fost tratată cu piridina (9,78 f, 10,0 ml, 0,124 mmol, 3 echivalenți) și anhidridă metansulfonică (14,3 g, 80,4 mmol, 2 echivaleți) și
RO 120074 Β1 a fost încălzită până la temperatura de reflux (67°C) timp de 16 h sub atmosferă de azot. 1 Această reacție poate fi monitorizată cu ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă presiune (HPLC). Amestecul de reacție a fost răcit și diluat cu 600 ml de acetat de etil și extras de 3 două ori cu 300 ml de soluție de acid clorhidric 1 N și odată cu 600 ml de apă. Straturile apoase au fost extrase retro cu 300 ml de acetat de etil, iar stratul organic a fost uscat pe 5 sulfat de magneziu. Solventul a fost îndepărtat sub vacuum pentru a se obține 19,0 g de (S)10,11,14,15-tetrahidro-13-[(metilsulfonil)oxi]metil]-4,9:16,21-dimeteno-1H,13H-dibenzo 7 [[E,K]pirolo[ 3,4-H][1,4-13 ]ozadiazaciclohexadecin-1,3 (2H)-dionă care a fost triturată în 190 ml de clorură de metilan fierbinte (40“C) și a fost filtrată în stare fierbinte și spălată cu 9 100 ml de clorură de metilen suplimentară la temperatura camerei, pentru a se obține 17,3 g (cu randament 81%) de (S)-10,11,14,15-tetrahidro-13-[[(metilsulfonil)oxi]metil]-4,9:16,21- 11 dimeteno-1H,13H-dibenzo ][E,K]pirolo[ 3,4-H ][ 1,4,13] oxadiazaciclohexadecin-1,3 (2H)dionă sub forma unui solide de culoare purpurie (de puritate 96% determinată cu ajutorul 13 cromatografiei de înaltă presiune (HPLC).
(S)-10,11,14,15-tetrahidro-13-[[(metilsulfonil)oxi ]metil]-4,9:16,21 -dimetano-1 H, 13H- 15 dibenzo][E,K]pirolo[3,4-H][1,4,13 ]oxadiazaciclohexadecin-1,3 (2H)-diona (9,50 g,
18,3 mmol) a fost dizolvată în 475 ml de tetrahidroruran și s-au adăugat la aceasta 172 ml 17 de soluție apoasă 40% de dimetilamină (0,173 moli, 75 echivalenți), iar soluția rezultată a fost încălzită la temperatura de 65°C, într-un reactor etanș (presiunea de lucru 8-10 psi) 19 timp de 19 h. Amestecul de reacție a fost răcit și diluat cu 900 ml de acetat de etil, iar stratul organic a fost extras de două ori cu câte 450 ml de apă și o dată cu 200 ml de soluție 21 apoasă saturată de clorură de sodiu (saramură). Straturile apoase au fost extrase retro cu o cantitate suplimentară de 250 ml de acetat de etil, iar stratul organic a fost uscat pe sulfat 23 de magneziu și solventul au fost îndepărtate în vacuum, pentru a se obține 7,82 g de (S)-13[(dimetilamino)metil]-10,11,14,15-tetrahidro-4,9:16,21-dimeteno-1H,13H-dibenzo[E,K] 25 pirolo[3,4-H ][ 1,4,13 ]oxadiazahexadecin-1,3(2H)-dionă (cu randament de 91%).
Exemplul 1. Sarea mesilat 27 (S)-13-[(dimetilamino)metil]-10,11,14,15-tetrahidro-4,9:16,21 -dimeteno-1H,13Hdibenzo[E,K]pirolo[3,4-H][1,4,15 ]oxadiazaciclohexadecin-1,3 (2H)-diona (3,0 g, 6,4 mmol) 29 a fost suspendată în 90 ml de acetonă de puritate analitică. Acidul metansulfonic (0,62 g, echivalent) a fost dizolvat în 10 ml de apă demineralizată și adăugat la șlamul bază/ 31 acetonă. Șlamul rezultat de culoare portocalie-roșiatică a fost agitat și filtrat folosind 25 ml de acetonă ca mediu de spălare, pentru a se obține după uscare 2,91 g (cu randament de 33 81%) de sare de mesilat. Toate procedurile, inclusiv spălările, au fost efectuate la temperatura camerei. 35
Exemplul 2. Sarea mono/clorhidrat
Sarea monoclorhidrat a (S)-13-[(dimetilamivă)metil]-10,11,14,15-tetrahidro-4,9:1 6,21 37
-dimetano-1 H, 13H-dibenzo[E,K]pirolo[3,4-H][ 1,4,13 ]oxadiazaciclohexadecin-1,3(2H)-dionei a fost preparată prin suspendarea bazei (3,0 g, 6,4 mmol) în 120 ml (1 echivalent) de 39 metanol. S-a adăugat o soluție apoasă de acid clorhidric 1 N. Amestecul rezultat a fost agitat timp de aproximativ 16 h și filtrat folosind 25 ml de metanol ca mediu de spălare. 41 Sarea rezultată a fost uscată în etuva de vid peste noapte la temperatura de 50’C pentru a se obține 2,65 g (cu randament 82%) de sare cu acid clorhidric. Toate procedurile, inclusiv 43 spălările, au fost efectuate la temperatura camerei.
Exemplele 3 - 8. Sărurile clorhidrat, sulfat, tartrat, succinat, acetat și fosfat 45
Sărurile clorhidrat, sulfat, tartrat, succinat, acetat și fosfat au fost preparate utilizând un amestec de solvant metanol/apă cu ajutorul tehnicii bine cunoscute în practica curentă. 47 Fiecare sare a fost preparată prin adăugarea unei soluții apoase de acid la suspensia în metanol de (S)-13-[ (dimetiamino)metil ]-10,11,14,15-tetrahidro-4,9:16,21-dimetano-1H. 49
13H-dibenzo[E,K]pirolo[3,4-H][ 1,4,13 ]oxadiazaciclohexadecin-1,3(2H)-dionă.
RO 120074 Β1
Cu totul neașteptat, sarea revendicată prezintă o solubilitate îmbunătățită și, cel mai semnificativ, o biodisponibilitate față de pacient considerabil îmbunătățită. Sarea este preparată cu ușurință într-o singură formă cristalină și rezultă cu o sare reducere de impurități. Exemplele care urmează prezintă o analiză comparativă demonstrând proprietățile neașteptate și superioare ale sării revendicate.
Exemplul 9. Compararea randamentelor, totalului substanțelor înrudite și a solvenților reziduali
Total substanțe înrudite se referă la cantități asociate de impurități în produsul final și reprezintă în acest fel o măsură a purității. Pentru sărurile preparate, randamentul cel mai ridicat, 82%, a fost observat în timpul preparării sulfatului (tabelul I), iar randamentul cel mai scăzut, 52%, a fost obținut în cazul succinatului. Cu toate că totalul substanțelor înrudite (TRS - Total related substances) a fost redus la prepararea fiecăreia dintre săruri, cea mai mare reducere de 5,26% a fost observată la prepararea sării mesilat. Sarea clorhidrat a fost singura sare care a conținut metanol rezidual (0,62% greutate) după uscare la temperatura de 50oC, în etuva de vid timp de aproximativ 16 h. Succinatul, acetatul și fosfatul au conținut 0,18 până la 1,32% tetrahidrofuran determinat cu ajutorul cromatografiei de gaz (GC), care se presupune că a rămas în sare la penultima fază de sinteză care a fost afectuată în tetrahidrofuran apos.
Tabelul 1
| Randamente, % total substanțe înrudite și % de solvent rezidual rezultate pentru diferite forme de sare | |||
| Sarea | Randament (%) | Total substanțe înrudite (%, HPLC)a) | Solvenți reziduali (%)b) |
| Acid clorhidric | 69 | 9,12 | 0,62 MeOH |
| Randamente, % total substanțe înrudite și % de solvent rezidual rezultate pentru diferite forme de sare | |||
| Sarea | Randament (%) | Total substanțe înrudite (%, HPLC)a) | Solvenți reziduali (%)b) |
| Mesilat | 63 | 4,72 | Nu |
| Succinatc) | 52 | 7,86 | 1,32 THF |
| Acetatc) | 68 | 8,05 | 1,12 THF |
| Fosfatd> | 79 | 6,28 | 0,18 THF |
a> Baza utilizată pentru a prepara aceste săruri a avut o cantitate totală de substanțe înrudite de 9,98%.
b) Limita testului de detecție, a fost de 0,1% (1000 ppm). Toate sărurile au fost preparate în amestec metanol/apă și uscate timp de aproximativ 16 h într-o etuvă de vid, la temperatura de 50°C, înainte de testare.
c) Succinatul și acetatul nu au fost titrate complet în condițiile de preparare așa cum s-a determinat prin difracție în pulbere cu raze X.
d> Fosfatul a fost parțial titrat așa cum s-a determinat prin difracție cu raze - X a pulberii.
RO 120074 Β1
Exemplul 10. Comparația difracției cu raze - X 1
Sărurile au fost de asemenea comparate cu ajutorul microscopiei de polarizare pentru a determina cristalinitatea (birefrigerența). Difracție în pulbere cu raze X a indicat 3 faptul că numai sărurile clorhidrat, mesilat, succinat și acetat au fost cristaline și au avut ca rezultat modele unice de raze X. Modelele de difracție în pulbere cu raze X ale succinatului 5 și acetatului au fost foarte asemănătoare unul cu celălalt și s-a arătat că ele se corelează cu modelul bazei libere. Sărurile sulfat, tratrat și fosfatau fost slab cristaline având caractere 7 amorfe semnificative. Sunt preferate sărurile cristaline datorită ușurinței la purificare și manipulare ulterioară. 9
Exemplul 11. Compararea solubilității
Solubilitatea în apă a fiecăreia dintre săruri a fost determinată prin analize cu raze 11 ultra violete (tabelul II) și comparate. Cel mai neașteptat este faptul că sarea mesilat prezintă cea mai mare solubilitate în apă, 1,76 mg/ml. Solubilitatea mesitiatului este în mod 13 semnificativ mai mare decât a altor săruri. Datele din tabelul II demonstrează că sarea revendicată este de șase ori mai solubilă în apă decât cele mai obișnuite săruri acceptabile 15 din punct de vedere farmaceutic, cum este sarea clorhidrat (0,268 mg/ml). Studii ulterioare au demonstrat în mod consistent o creștere a solubilității de două până la șase ori. Valoarea 17 ridicată a pH-ului observată la succinat și la sarea acetat au indicat prezența unei baze libere, netitratâ. 19
Tabelul li 21
| Solubilitatea în apă | |||
| Sarea | Solubilitate (pg sare / ml apă) | Solubilitatera (pg bază / ml apă) | pH (soluție apoasă saturată) |
| Acid clorhidric | 268 | 249 | 4,98 |
| Sulfat | 14 | 12 | 2,57 |
| Mesilat | 1760 | 1460 | 4,69 |
| Succinat | 0,5 | 0,4 | 7,72 |
| Tartrat | 71 | 54 | 3,77 |
| Acetat | 1 | 0,9 | 7,80 |
| Fosfat | 736 | 609 | 3,78 |
Solubilitatea în apă a sării mesilat este în mare măsură dependentă de pH, solubilitatea optimă fiind observată la o valoare a pH-ului cuprinsă între 4,0 până la 5,0, de 33 preferință la pH 4,5 (2,25 mg/ml). Solubilitatea scade considerabil la un pH fie mai ridicat, fie mai scăzut. în afară de dependența depH a solubilității, solubilitatea în apă a sării mesilat 35 scade considerabil cu adăugarea unei cloruri sub formă de clorură de sodiu datorită formării sării de acid clorhidric. 37
Exemplul 12. Compararea analizei termogravometrice (TGA),calorimetriei diferențiale de baleiaj (DSC) și microscopiei în fază fierbinte Mettlar 39
Fiecare sare a fost analizată cu ajutorul TGA (Thermo-gravometric Analysis), DSC(Differențial Scanning Calorimetry) și Mettlar Hot Stage Microscopy și comparată în tabelul 41
III. Sărurile au manifestat o pierdere în greutate de 0,73 până la 5,50% atunci când au fost încălzite de la 20°C până la 100°C. Sărurile sulfat, tartrat și fosfat au prezentat cea mai mare 43
RO 120074 Β1 pierdere în greutate de 5,50% fiecare. Atunci când sărurile au fost încălzite de la 100 până la 200°C, sărurile clorhidrat, succinat și acetat au fost singurele săruri care au prezentat o pierdere în greutate ulterioară. Analiza DSC a indicat faptul că sarea mesilat a produs un pic ascuțit al endotermei de topire la 261,6°C. Sarea sulfat a prezentat o endotermă întrucâtva mai largă la 267,4’C. Sărurile clorhidrat, succinat, tartrat, acetat și fosfat nu au manifestat o endotermă de topire la DSC. Sărurile succinat, acetat și fosfat au prezentat exoterme DSC la aproximativ 245°C. Probele au fost de asemenea examinate cu ajutorul microscopiei în fază fierbinte folosind o fază fierbinte Mettler. Sarea clorhidrat nu a prezentat o topire reală până la temperatura de 300°C. Restul de săruri examinate au prezentat semne de lichefiere la temperaturi cuprinse într-un domeniu de la 215’C până la 270’C.
Tabelullll
| Rezultatele TGA, DSC și ale microscopiei în fază fierbinte | ||||
| Sarea | TGA (% greutate pierdere) 20- 100’C | TGA (% greutate pierdere) 100-200°C | DSC Endoterm max (’C) | Microscopie în fază fierbinte (’C) |
| Acid clorhidric | 1,42 | 0,9 | nici un P, | nici un P, |
| Sulfat | 5,50 | - | 257,4 | 260 - 270 |
| Mesilat | 3,97 | - | 261,6 | 230 - 264 |
| Succinat | 0,73 | 1,90 | nici un P.t. | 230 - 270 |
| Tartrat | 5,50 | - | nici un P.t | 215-255 |
| Acetat | 0,77 | 1,44 | nici un P.t. | 245 - 265 |
| Fosfat | 5,50 | - | nici un P.t. | 230 - 250 |
P.t. - punct de topire
Exemplul 13. Compararea higroscopicității
Sărurile au fost examinate privind hidroscopicității la umidități relative (RH - Relative Humidities) de 27%, 35%, 65% și 80% și sunt prezentate în tabelul IV. Probele au fost introduse în vid pentru a stabili punctul de referință pentru datele privind umiditățile relative. Cantitatea de apă conținută în fiecare din săruri a fost de asemenea determinată cu ajutorul metodei Karl - Fisher (colorimetric).
Tabelul IV
| Rezultatele higroscopicității și a determinării Karl - Fisher (K.F.) | |||||||
| Sare | Higroscopicitate (% în greutate inițial) | Vid | RH 27% | RH 35% | RH 65% | RH 80% | K.F. (%) |
| Acid clorhidric | 100 | 98,7 | 98,2 | 99,3 | 100,4 | 100,6 | 1,3 |
| Sulfat | 100 | 98,9 | 98,4 | 99,8 | 100,9 | 101,9 | 4,9 |
| Mesilat | 100 | 99,0 | 98,5 | 99,4 | 100,7 | 104,4 | 3,6 |
RO 120074 Β1
Tabelul IV (continuare)
| Rezultatele higroscopicității și a determinării Karl - Fisher (K.F.) | |||||||
| Sare | Higroscopicitate (% în greutate inițial) | Vid | RH 27% | RH 35% | RH 65% | RH 80% | K.F. (%) |
| Succinat | 100 | 99,3 | 98,5 | 99,1 | 100,0 | 100,5 | 0,2 |
| Tartrat | 100 | 97,9 | 98,2 | 101,3 | 100,8 | 105,4 | 5,1 |
| Acetat | 100 | 99,4 | 98,6 | 99,2 | 100,2 | 100,6 | 0,3 |
| Fosfat | 100 | 98,2 | 98,6 | 1002,6 | 105,5 | 106,6 | 4,6 |
Sărurile au câștigat de la 1,2 până la 8,4 % în greutate în comparație cu greutățile în cazul expunerii la vid și în cazul expunerii la 80% umiditate relativă (RH). Sarea fosfat a fost cea mai higroscopică, urmată de sărurile tartrat, mesilat, sulfat, acetat, clorhidrat și succinat. Datele privind determinarea Karl - Fisher au prezentat o concordanță destul de bună cu datele privind hidroscopicitatea prin faptul că sărurile tartrat, sulfat, fosfat și mesilat au conținut cantitatea cea mai mare de apă.
Exemplul 14. Solvenți pentru prepararea sărurii
Sarea mesilat a fost preparată în metanol/apă, acetonă 100%, acetonă/apă în raport de 9:1, acetonă/apăîn raport de 3:1 și acetonă/apă în raport de 1:1. Baza care a fost utilizată pentru a prepara aceste săruri a conținut 9,98% total substanțe înrudite. Randamentele și totalul substanțelor înrudite obținute pentru fiecare dintre aceste săruri sunt indicate în tabelul V. Pentru comparație sunt incluse datele privind acidul clorhidric. Semnificația N.A. din tabelul V indică faptul că datele nu sunt disponibile.
Tabelul V
| Randamente și % TRS pentru acid clorhidric și săruri mesilat | ||||
| Sarea | Solventul | Randament, % | TRS (%, HPLC)a) | Solvent rezidual (%)c> |
| HCI | 30:1 MeOH/H2O | 69 | 9,12a | 0,62 MeOH |
| HCI | 9:1 Acetonă/H2O | 83 | 4,73a | N.A. |
| HCI | 20:1 MeOH/H2O | 82 | 2,23b | 0,05 MeOH |
| Mesilat | 7:1 MeOH/H2O | 63 | 4,72a | nici unul |
| Mesilat | Acetonă | 85 | 9,80a | N.A. |
| Mesilat | 9:1 Acetonă/H2O | 73 | 2,00a | N.A. |
| Mesilat | 5:1 Acetonă/H2O | 39 | 0,69a | N.A. |
| Mesilat | 1:1 Acetonă/H2O | 29 | 4,12a | N.A. |
| Mesilat | 9:1 Acetonă/H2O | 81 | 0,091b | 0,69 Acetonă |
a Baza utilizată pentru a prepara aceste săruri a avut 9,98% total substanțe înrudite;
b Baza utilizată pentru a prepara aceste săruri a avut 7,03% total substanțe înrudite;
c Limita de detectare a testului a fost de 0,1 % (1000 ppm).
RO 120074 Β1
Sarea mesilat preparată din amestecul acetonă/apă în raport de 5:1 a avut 0,7% total substanțe înrudite, o reducere de 9,3% față de valoarea TRS a bazei libere, dar randamentul a fost totuși scăzut, și anume 39%. Randamentul a crescut până la 73%, cu 2,0% TRS în cazul în care s-a utilizat un amestec acetonă/apă în raport de 9:1. Valoarea TRS a sării clorhidrat a fost de asemenea redusă la 4,7%, o reducere de 5,3%, dar a fost prezent un total de substanțe înrudite necunoscut de 2,4%. Abilitatea de a produce sărurile revendicate cu impurități reduse în mod semnificativ (TRS) are ca rezultat o preparare mai eficientă și evită o purificare ulterioară costisitoare.
întrucât sarea clorhidrat este sarea cea mai obișnuită din punct de vedere farmaceutic și este în mod specific descrisă de Heath și colab., 08/413735, publicat la 14 iunie, 1995 ca EP 0657458 (exemplul 5), a fost efectuată o comparație biologică a sării mesilat și clorhidrat. Cel mai neașteptat este faptul că sarea mesilat revendicată este semnificativ mai biodisponibilă decât sarea clorhidrat. Biodisponibilitatea formelor de săruri a fost măsurată pe patru câini Beagle de sex masculin prin administrarea orală a unei singure doze de 20 mg/kg de clorhidrat și sare mesilat revendicată într-o suspensie de acaccia 10%. S-a permis pentru eliminare o perioadă de o săptămână între doze. Dozele au fost administrate într-o concepție încrucișată (2 câini/sare/câine examinat). Au fost monitorizate concentrația plasmatică a compusului activ precum și un metabolit activ. Concentrații plasmatice mai ridicate de (S)13[(dimetilamino)metil]-10,11,14,15-tetrahidro-4,9:16,21-dimeteno-1H,13H-dibenzo[E,K]pirolo[ 3,4-H ][ 1,4,13 ] oxadiazaciclohexadecin-1,3 (2H) - dionă și metabolit au fost realizate la fiecare câine urmărind o doză orală de sare mesilat revendicată în locul unei doze echivalente de sare clorhidrică. Concentrația plasmatică macimă principală (Cm£H ± eroare) urmărind administrarea sării clorhidrat a fost de 400 ± 142 ng/ml (compus) și 862 ± 255 ng/ml (metabolit). Concentrația plasmatică maximă medie (Cmax ± eroare) urmărind administrarea sării de mesilat revendicată a fost de 896 ±243 ng/ml (compus) și 2455 ± 930 ng/ml (metabolit). Aceasta reprezintă o creștere aproximativ de 260% în concentrația plasmatică a compusului și metabolitului.
Concentrația plasmatică a compusului, precum și a metabolitului, a fost de asemenea reprezentată într-o diagramă ca o funcție de timp pe perioada studiului. Aria suprafeței de sub curba de concentrație (AUC - Area underthe concentration curve) reprezintă o măsură a biodisponibilității compusului față de pacient. Aria (AUC) pentru sarea clorhidrat și pentru sarea mesilat revendicată a fost calculată și este prezentată în tabelul VI.
Tabelul VI
| Ariile (AUC) de la o singură doză orală de 20 mg/kg, administrată ca clorhidrat sau ca | ||
| sare mesilat | ||
| Câinele | Ariile AUC | |
| Metabolit Mesilat: HCI | Compus Mesilat: HCI | |
| 1 | 2,77 | 3,89 |
| 2 | 2,97 | 1,62 |
| 3 | 2,02 | 2,14 |
| 4 | 2,74 | 2,56 |
| Valoarea medie | 2,62 | 2,55 |
| Eroare standard | 0,21 | 0,49 |
RO 120074 Β1
Cel mai neașteptat este faptul că datele din tabelul VI demonstrează că sarea de 1 mesilat este de 2,58 ori mai biodiponibilă decât sarea cu acid clorhidric. Creșterea semnificativă a biodisponibilității permite administrarea la pacient a unei doze mai scăzute 3 pentru a se obține același efect farmaceutic. în acest fel, expunerea pacientului este redusă la minim. în plus, o unitate de dozare mai scăzută conduce la costuri mai scăzute ale 5 compusului și reduce cantitatea de compus ce trebuie produs. Ca urmare, doza de sare mesilat a prezentei invenții este prevăzută a fi 0,5 mg/kg/doză până la 0,25 mg/kg/doză, mai 7 de preferință de la 0,1 până la 0,2 mg/kg/doză. Această doză este substanțial mai scăzută decât doza de sare cu acid clorhidric care conduce la același nivel sanguin. 9
O recapitulare a datelor fizice pentru cele șapte săruri indică faptul că sarea mesilat are proprietăți fizice semnificativ îmbunătățite dintre sărurile studiate și descrise de Heath 11 și colab., EP 0657458. Cel mai semnificativ este faptul că o comparație privind biodisponibilitatea sării revendicate și a sării cu acid clorhidric demonstrează că sărurile mesilat reven- 13 dicate sunt agenți terapeutici îmbunătățiți în mod considerabi. Astfel, avantajele sărurilor mesilat includ: 15 (1) solubilitate ridicată în apă;
(2) o reducere importantă a totalului substanțelor înrudite determinate cu 17 ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă presiune (HPLC );
(3) lipsa solvenților reziduali determinată prin testul cromatografiei de 19 gaze (GC);
(4) este cristalină, fapt determinat prin difracție în pulbere cu raze X și cu 21 ajutorul microscopiei polarizante;
(5) punct de topire ascuțit determinat cu ajutorul DSC; și 23 (6) biodisponibilitate de 2,5 ori mai mare decât a sării cu acid clorhidric.
Așa cum s-a afirmat anterior compușii prezentei invenții sunt activi ca inhibitori 25 selectivi ai protein kinazei C. Activitatea compusului este descrisă de Heath și colab.,
EP 0657458, publicat la 14 iunie, 1995. Activitatea a fost determinată cu testul Calcium 27
Calmodulun Dependent Protein Kinase Assay (Testul de protein kinază dependent de calmodulin de calciu), testul Casein Protein Kinazei II, testul cAMP - Dependent Protein 29 Kinase Catalytic Subunit (Testul subunității catalitice a protein kinazei dependentă de cAMP) și testul Protein - tirozin Kinazei. Sarea mesilat a fost găsită a fi activă și izozim selectivă în 31 aceste teste la o valoare IC50 mai mică de 10 μΜ. Compușii cu această activitate farmacologică demonstrată sunt utilizabili în tratamentul condițiilor în care protein kinaza Ca 33 demonstrat a avea un rol în patologie. Condițiile recunoscute în domeniu includ: diabetul zaharat și complicațiile acestuia) incluzând retinopatia, neuropatia și nefropatia), ischemia, 35 inflamațiile, tulburările sistemului nervos central, maladiile cardiovasculare, maladia lui Alzheimner, maladiile dermatologice și cancerul. 37
Compușii revendicați este preferabil să fie formulați înainte de administrare. Ca urmare, încă un alt mod de realizare al prezentei invenții este formularea farmaceutică 39 cuprinzând compusul reprezentat prin formula (IA) și unul sau mai mulți agenți purtători, diluați sau excipienți acceptabili din punct de vedere farmaceutic. 41
Prezentele formulări farmaceutice sunt preparate prin proceduri cunoscute utilizând ingredienți binecunoscuți și obtenabili cu ușurință. Pentru a prepara compozițiile în conformi- 43 tate cu prezenta invenție, ingredientul activ este în mod obișnuit amestecat cu un agent purtător, sau diluat de către un agent purtător, sau înglobat în interiorul unui agent purtător care 45 poate fi sub formă de capsule, cașete, hârtie, sau un alt container. Atunci când agentul purtător servește ca diluant, el poate fi un material solid, semisolid sau lichid care acționează 47 ca un vehicul, excipient sau mediu pentru ingredientul activ. Astfel, compozițiile pot fi sub formă de tablete, pilule, prafuri, unguente, sașete, cașete, elixire, suspensii, emulsii, soluții, 49 siropuri, aerosoli (ca solid sau în mediu lichid), capsule gelatinoase tari și moale, supozitoare, soluții injectabile sterile și prafuri împachetate steril. 51
RO 120074 Β1
Unele exemple de agenți purtători, excipienți și diluanți adecvați și includ lactoză, dextroză, sucroză, sorbitol, manitol, amidon de diferite tipuri, gumă acacia, fosfat de calciu, alginați, tragacanth, gelatină, silicat de calciu, celuloză microcristalină, polivinilpirolidonă, celuloză, sirop cu apă, metilceluloză, metil și propilhidroxibenzoat, talc, stearat de magneziu și ulei mineral. Formulările pot include în mod suplimentar agenți de lubrifiere, agenți de umectare, agenți de emulsifiere și suspendare, agenți de conservare, agenți de îndulcire sau agenți aromatizanți. Compozițiile din prezenta invenție pot fi fomulate astfel, încât să asigure o eliberare rapidă, susținută sau întârziată a ingredientului activ după administrare la pacient. Compozițiile sunt formulate, de preferință, sub formă de unitate de dozare fiecare doză conținând de la aproximativ 1 până la aproximativ 20 mg, mai obișnuit aproximativ 2 până la aproximativ 10 mg, de ingredient activ. Cu toate acestea, trebuie înțeles că doza terapeutică administrată trebuie determinată de către medicul curant ținând seama de anumite circumstanțe relevante care includ condiția ce urmează a fi tratată, alegerea compusului ce urmează a fi administrat precum și alegerea căii de administrare și, prin urmare, domeniile de dozare de mai sus nu intenționează să limiteze în nici un fel scopul prezentei invenții.
Termenul “unitate de dozare” se referă la unități distincte din punct de vedere fizic, adecvate ca unități de dozare pentru subiecți umani și alte mamifere, fiecare unitate conținând o cantitate predeterminată de material activ calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit, în asociere cu un agent purtător adecvat din punct de vedere farmaceutic.
Exemplele de formulări care urmează sunt doar ilustrative și un intenționează să limiteze în nici un fel scopul prezentei invenții.
Formularea 1. Capsulele de gelatină tari se prepară folosind următoarele ingrediente:
| Ingredient | Cantitate (mg / capsulă) |
| Agent activ | 5 |
| Amidon, uscat | 85 |
| Stearat de magneziu | 10 |
| Total | 100 mg |
Ingredientele de mai sus sunt amestecate și sunt încărcate în capsule gelatinoase tari în cantități de 100 mg.
Formularea 2. O tabletă este preparată folosind ingrediente care urmează mai jos:
| Ingredient | Cantitate (mg / capsulă) |
| Agent activ | 7 |
| Celuloză microcristalină | 78 |
| Ingredient | Cantitate (mg / capsulă) |
| Dioxid siliconic, fumans | 10 |
| Acid stearic | 5 |
| Total: | 100 mg |
Componentele au fost amestecate și comprimate pentru a forma tablete, fiecare tabletă cântărind 100 mg.
RO 120074 Β1
Formularea 3. Tabletele conținând fiecare câte 10 mg de ingredient activ au fost preparate după cum urmează:
| Ingredient | Cantitate (mg / capsulă) |
| Agent activ | 10 |
| Amidon | 45 |
| Celuloză microcristalină | 35 |
| Polivinilpirolidonă (sub formă de soluție 10% în apă) | 4 |
| Amidon carboximetil sodiu | 4,5 |
| Stearat de magneziu | 0,5 |
| Talc | 1,0 |
| Total | 100 mg |
Ingredientul activ, amidonul și celuloza sunt trecute printr-o sită No. 45 mesh (Statele Unite) și amestecate complet. Soluția de polivinilpirolidonă este amestecată cu pulberea rezultată care este trecută apoi printr-o sită nr. 14 mesh (Statele Unite). Granulele astfel produse sunt uscate la temperatura de 50°C și trecute apoi printr-o sită nr. 18 mesh (Statele Unite). Carboximetilamidonul de sodiu, stearatul de magneziu și talcul, trecute în prealabil printr-o sită nr. 60 mesh (Statele Unite) sunt adăugate apoi la granule, care după o amestecare, sunt comprimate într-o mașină de tabletat pentru a se obține tablete cântărind fiecare câte 100 miligrame.
Formularea 4. Capsulele conținând fiecare câte 8 mg de medicament sunt preparate după cum urmează:
| Ingredient | Cantitate (mg / capsulă) |
| Agent activ | 8 |
| Amidon | 95 |
| Celuloză microcristalină | 95 |
| Stearat de magneziu | 2 |
| Total | 200 mg |
Ingredientul activ, celuloza, amidonul și stearatul de magneziu sunt amestecate, trecute printr-o sită No. 45 mesh (Statele Unite), și apoi Încărcate în capsule gelatinoase tari în cantități de 200 mg.
Principiile, modurile preferate de realizare și modurile de operare ale prezentei invenții au fost descrise în specificația de mai înainte. Invenția de față, care se intenționează a fi protejată aici, nu poate fi considerată, totuși, ca fiind limitată la formele particulare descrise, întrucât acestea trebuie privite ca fiind doar ilustrative și nu restrictive.
Variații și modificări pot fi făcute de persoane specializate cu practică îndelungată în domeniu, fără ca prin aceasta să se îndepărteze de spiritul prezentei invenții.
Claims (13)
- Revendicări1. Sare a unui derivat macrociclic de b/s-indolmaleinimidă, caracterizată prin aceea că este reprezentată prin formula:și solvații corespunzători.
- 2. Sare a unui derivat macrociclic de b/s-indolmaleinimidă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este reprezentată prin formula:
- 3. Sare a unui derivat macrociclic de fe/s-indolmaleinimidă, conform revendicării 1 sau 2, caracterizată prin aceea că este substanțial cristalină.
- 4. Sare a unui derivat macrociclic de b/'s-indolmaleinimidă, conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că este monohidrat al metansulfonatului de (S)-13-[(dimetilamino)metil]-10,11,14,15-tetrahidro-4,9:16,21-dimeteno-1 H, 13H-dibenzo [E,K] pirolo[3,4-H] [1,4,13]oxadiazaciclohexadecin-1,3(2H)-dionă.
- 5. Sare a unui derivat macrociclic de b/s-indolmaleinimidă, conform oricăreia dintre revendicările 1 ...4, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde mai puțin de aproximativ 5% total substanțe înrudite.
- 6. Formulare farmaceutică cuprinzând o sare a unui derivat macrociclic de bisindolmaleinimidă, conform oricăreia dintre revendicările 1 ...5, împreună cu diluanți, excipienți sau purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic.
- 7. Formulare farmaceutică conform revendicării 6, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde aproximativ 1 până la 20 mg de sare.
- 8. Sare a unui derivat macrociclic de b/s-indolmaleinimidă, conform oricăreia dintre revendicările 1...5, utilizată ca produs farmaceutic.RO 120074 Β1
- 9. Sare a unui derivat macrociclic de b/'s-indolmaleinimidă, conform oricăreia dintre 1 revendicările 1 la 5, utilizată în tratamentul complicațiilor diabetice microvasculare.
- 10. Procedeu de preparare a sării unui derivat macrociclic de b/s-indolmaleinimidă 3 definită, ca în oricare dintre revendicările 1 ...5, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde reacția unui compus cu formula: 5 cu acid metansulfonic într-un solvent organic inert.
- 11. Procedeu conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că solventul este 21 acetonă-apă.
- 12. Procedeu conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că solventul este 23 acetonă-apă în raport volumetric de aproximativ 5:1 până la aproximativ 10:1.
- 13. Procedeu conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că solventul este 25 acetonă-apă în raport volumetric de aproximativ 9:1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US697095P | 1995-11-20 | 1995-11-20 | |
| PCT/US1996/018512 WO1997018809A1 (en) | 1995-11-20 | 1996-11-18 | Protein kinase c inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO120074B1 true RO120074B1 (ro) | 2005-08-30 |
Family
ID=21723527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO98-00955A RO120074B1 (ro) | 1995-11-20 | 1996-11-18 | Sare a unui derivat macrociclic de bis-indolmaleinimidă, ca inhibitor al protein kinazei c |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5710145A (ro) |
| EP (1) | EP0776895B1 (ro) |
| JP (1) | JP3348859B2 (ro) |
| KR (1) | KR100304210B1 (ro) |
| CN (1) | CN1093759C (ro) |
| AR (2) | AR004717A1 (ro) |
| AT (1) | ATE172199T1 (ro) |
| AU (1) | AU711125B2 (ro) |
| BR (1) | BR9611724A (ro) |
| CA (1) | CA2237221C (ro) |
| CO (1) | CO4750823A1 (ro) |
| CY (1) | CY2103B1 (ro) |
| CZ (1) | CZ297524B6 (ro) |
| DE (1) | DE69600784T2 (ro) |
| DK (1) | DK0776895T3 (ro) |
| EA (1) | EA000967B1 (ro) |
| EG (1) | EG23871A (ro) |
| ES (1) | ES2122764T3 (ro) |
| HU (1) | HU226821B1 (ro) |
| IL (1) | IL124417A (ro) |
| MX (1) | MX9803792A (ro) |
| MY (1) | MY118068A (ro) |
| NO (1) | NO310196B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ323571A (ro) |
| PE (1) | PE22798A1 (ro) |
| PL (1) | PL184715B1 (ro) |
| RO (1) | RO120074B1 (ro) |
| SI (1) | SI0776895T1 (ro) |
| TR (1) | TR199800759T2 (ro) |
| TW (1) | TW403754B (ro) |
| UA (1) | UA61897C2 (ro) |
| WO (1) | WO1997018809A1 (ro) |
| YU (1) | YU49315B (ro) |
| ZA (1) | ZA969646B (ro) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5624949A (en) * | 1993-12-07 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US6093740A (en) * | 1997-04-30 | 2000-07-25 | Eli Lilly And Company | Therapeutic treatment for skin disorders |
| AR017200A1 (es) | 1997-12-23 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos |
| ATE423089T1 (de) * | 1998-01-30 | 2009-03-15 | Daiso Co Ltd | Verfahren zur herstellung von butantriol- derivaten |
| US6103712A (en) * | 1998-03-05 | 2000-08-15 | Eli Lilly And Company | Therapeutic treatment for asthma |
| US6225301B1 (en) * | 1998-03-05 | 2001-05-01 | Eli Lilly And Company | Therapeutic treatment for renal dysfunction |
| US6291446B1 (en) * | 1998-03-05 | 2001-09-18 | Eli Lilly And Company | Therapeutic treatment for cytomegalovirus infection |
| US6103713A (en) * | 1998-03-05 | 2000-08-15 | Eli Lilly And Company | Therapeutic treatment for autoimmune diseases |
| SE9800835D0 (sv) | 1998-03-13 | 1998-03-13 | Astra Ab | New Compounds |
| CA2245029A1 (en) | 1998-03-13 | 1999-09-13 | University Of British Columbia | Granulatimide compounds as g2 checkpoint inhibitors |
| ATE251624T1 (de) * | 1998-03-13 | 2003-10-15 | Univ British Columbia | Granulatimide-derivate zur behandlung von krebs |
| US6706721B1 (en) * | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| US6127401A (en) | 1998-06-05 | 2000-10-03 | Cephalon, Inc. | Bridged indenopyrrolocarbazoles |
| TWI223598B (en) * | 1998-06-22 | 2004-11-11 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | An intranasal pharmaceutical composition for the treatment of male erectile dysfunction or female sexual disorders, an intranasal delivery system or device and sildenafil mesylate |
| GB9828640D0 (en) * | 1998-12-23 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel method and compounds |
| US6841567B1 (en) * | 1999-02-12 | 2005-01-11 | Cephalon, Inc. | Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones |
| US6492406B1 (en) | 1999-05-21 | 2002-12-10 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically active compounds |
| US6284783B1 (en) | 1999-06-09 | 2001-09-04 | The Uab Research Foundation | Use of bisindolylmaleimide compounds to induce Fas-mediated apoptosis |
| US6399780B1 (en) * | 1999-08-20 | 2002-06-04 | Cephalon, Inc. | Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| US7087613B2 (en) * | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| US6852688B2 (en) | 2000-03-10 | 2005-02-08 | University Of Florida | Compositions for treating diabetic retinopathy and methods of using same |
| CA2413156C (en) * | 2000-07-03 | 2009-08-18 | Gala Design, Inc. | Expression vectors |
| US20030224415A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-12-04 | Gala Design, Inc. | Selection free growth of host cells containing multiple integrating vectors |
| AU2001271614B2 (en) | 2000-07-03 | 2007-05-31 | Catalent Pharma Solutions, Llc | Host cells containing multiple integrating vectors |
| US6300106B1 (en) * | 2000-11-22 | 2001-10-09 | Ppg Industries Ohio, Inc. | Method of preparing 3-[2-{(Methylsulfonyl)oxy}-ethoxy ]-4-(triphenylmethoxy)-1-butanol, methane sulfonate |
| US20040038304A1 (en) * | 2002-03-28 | 2004-02-26 | Gala Design, Inc. | Antibody libraries |
| US7384738B2 (en) * | 2002-03-28 | 2008-06-10 | Bremel Robert D | Retrovirus-based genomic screening |
| CA2484797A1 (en) * | 2002-05-06 | 2003-11-13 | Washington University | Methods of treatment of glaucoma and other conditions mediated by nos-2 expression via inhibition of the egfr pathway |
| DE10244453A1 (de) * | 2002-09-24 | 2004-04-01 | Phenomiques Gmbh | Hemmung der Proteinkinase C-alpha zur Behandlung von Krankheiten |
| US7232842B2 (en) * | 2003-01-10 | 2007-06-19 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Kinase inhibitors and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| CA2528375C (en) | 2003-06-18 | 2013-11-19 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic antagonists of the motilin receptor |
| US20050152942A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Medtronic Vascular, Inc. | Medical devices to treat or inhibit restenosis |
| US20050221429A1 (en) * | 2004-01-16 | 2005-10-06 | Cardinal Health Pts, Llc | Host cells containing multiple integrating vectors comprising an amplifiable marker |
| US9421175B2 (en) * | 2004-03-17 | 2016-08-23 | Lars Michael Larsen | Prevention of retinopathy by inhibition of the visual cycle |
| DE102004019413A1 (de) * | 2004-04-19 | 2005-11-24 | Phenos Gmbh | Hemmung der Proteinkinase C epsilon zur Behandlung von Krankheiten |
| US20090111786A1 (en) * | 2004-12-03 | 2009-04-30 | Glass Christopher K | Compounds that Prevent Macrophage Apoptosis and Uses Thereof |
| WO2006068988A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Eli Lilly And Company | Combination therapy for vascular complications associated with hyperglycemia |
| US8034823B2 (en) * | 2005-02-22 | 2011-10-11 | Savvipharm Inc | Method of increasing drug oral bioavailability and compositions of less toxic orotate salts |
| GB0504203D0 (en) * | 2005-03-01 | 2005-04-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2006108270A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Pharmagap Inc. | Inhibitors of protein kinases and uses thereof |
| US8508369B2 (en) | 2006-09-01 | 2013-08-13 | Intermec Ip Corp. | RFID tag system with block coding, such as space-time block coding |
| PE20091522A1 (es) * | 2007-12-21 | 2009-10-29 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica solida que contiene 3-(1.h-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona |
| EP2181999A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-05-05 | Zentiva, A.S. | Method of manufacturing ruboxistarin |
| WO2010098888A1 (en) * | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Uses of chemicals to modulate gsk-3 signaling for treatment of bipolar disorder and other brain disorders |
| US8748428B2 (en) | 2010-03-30 | 2014-06-10 | Novartis Ag | Use of a PKC inhibitor |
| US9446043B2 (en) | 2012-11-29 | 2016-09-20 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations |
| WO2014174478A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor |
| JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
| EP3554498A1 (en) | 2016-12-19 | 2019-10-23 | Chromaderm, Inc. | Methods of treating hyperpigmentation disorders |
| WO2018175302A1 (en) | 2017-03-20 | 2018-09-27 | Sienna Biopharmaceuticals, Inc. | Polymer conjugates targeting c-src with reduced exposure |
| EP3600440A1 (en) | 2017-03-20 | 2020-02-05 | Sienna Biopharmaceuticals, Inc. | Reduced exposure conjugates modulating therapeutic targets |
| IL272246B2 (en) | 2017-07-28 | 2026-01-01 | Applied Therapeutics Inc | History of 2-(4-oxo/thioketone/azo-3-((substituted)benzo[d]thiazol-2-yl)methyl)- 3,4-dihydrothieno[3,4-d]pyridazin-1-yl)acetic acid for use as an aldose reductase inhibitor for the treatment of galactosemia or prevention of galactosemia-related complications |
| CN115996725A (zh) | 2020-05-01 | 2023-04-21 | 应用治疗公司 | 用于治疗山梨糖醇脱氢酶缺乏症的醛糖还原酶抑制剂 |
| KR20230128175A (ko) * | 2022-02-25 | 2023-09-04 | 주식회사 온코크로스 | 루복시스타우린을 포함하는 항암용 조성물 |
| KR20250024938A (ko) | 2022-05-20 | 2025-02-20 | 덤바이온트, 인코포레이티드 | 피부 질환, 병태 및 장애의 예방, 치료 및 개선을 위한 pk 억제제의 사용을 위한 조성물 및 제제 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK75289A3 (en) * | 1988-02-10 | 1998-05-06 | Hoffmann La Roche | Substituted pyrroles, their use for producing a drug, and the drug on their base |
| US5292747A (en) * | 1990-08-07 | 1994-03-08 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| US5589472A (en) * | 1992-09-25 | 1996-12-31 | Vice; Susan F. | Diindolo compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| US5624949A (en) * | 1993-12-07 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| PL182124B1 (pl) * | 1993-12-07 | 2001-11-30 | Lilly Co Eli | Nowe zwiazki oraz srodek farmaceutyczny przeznaczony do leczenia powiklan cukrzycowych lub do leczenia nowotworów PL PL PL PL PL PL PL PL |
-
1996
- 1996-11-18 CA CA002237221A patent/CA2237221C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-18 ES ES96308318T patent/ES2122764T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-18 YU YU60996A patent/YU49315B/sh unknown
- 1996-11-18 ZA ZA9609646A patent/ZA969646B/xx unknown
- 1996-11-18 DE DE69600784T patent/DE69600784T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-18 PL PL96326754A patent/PL184715B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 AU AU10548/97A patent/AU711125B2/en not_active Ceased
- 1996-11-18 UA UA98052515A patent/UA61897C2/uk unknown
- 1996-11-18 JP JP51983697A patent/JP3348859B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-18 TW TW085114103A patent/TW403754B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 RO RO98-00955A patent/RO120074B1/ro unknown
- 1996-11-18 EP EP96308318A patent/EP0776895B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-18 CZ CZ0150298A patent/CZ297524B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 PE PE1996000829A patent/PE22798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-11-18 IL IL12441796A patent/IL124417A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 NZ NZ323571A patent/NZ323571A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 HU HU9903377A patent/HU226821B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 BR BR9611724A patent/BR9611724A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-18 CN CN96198420A patent/CN1093759C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-18 KR KR1019980703622A patent/KR100304210B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-18 EA EA199800374A patent/EA000967B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 US US08/749,607 patent/US5710145A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-18 SI SI9630038T patent/SI0776895T1/xx unknown
- 1996-11-18 DK DK96308318T patent/DK0776895T3/da active
- 1996-11-18 WO PCT/US1996/018512 patent/WO1997018809A1/en not_active Ceased
- 1996-11-18 TR TR1998/00759T patent/TR199800759T2/xx unknown
- 1996-11-18 AT AT96308318T patent/ATE172199T1/de active
- 1996-11-19 MY MYPI96004799A patent/MY118068A/en unknown
- 1996-11-19 EG EG102296A patent/EG23871A/xx active
- 1996-11-19 CO CO96060835A patent/CO4750823A1/es unknown
- 1996-11-20 AR ARP960105255A patent/AR004717A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-11-20 AR ARP960105254A patent/AR004336A1/es not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-11-07 US US08/966,081 patent/US6015807A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-05-13 MX MX9803792A patent/MX9803792A/es unknown
- 1998-05-13 NO NO19982182A patent/NO310196B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 CY CY9800046A patent/CY2103B1/xx unknown
-
1999
- 1999-12-07 US US09/455,697 patent/US6117861A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6117861A (en) | Protein kinase C inhibitor | |
| EP3630755B1 (en) | 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl compounds | |
| EP3573983B1 (en) | N-[4-fluoro-5-[[(2s,4s)-2-methyl-4-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy]-1-piperidyl]methyl]thiazol-2-yl]acetamide as oga inhibitor | |
| CN109422752B (zh) | 一类具有抑制并降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物 | |
| EP3580224B1 (en) | Ask1 inhibiting agents | |
| US5491242A (en) | Protein kinase C inhibitors | |
| EA006371B1 (ru) | Противовоспалительные конденсированные пирролокарбазолы | |
| EA015712B1 (ru) | Ингибиторы akt (протеинкиназы в) | |
| EP1301516A1 (en) | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) | |
| BG61729B1 (bg) | 9-заместени-2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они | |
| CN115304583B (zh) | 靶向抑制clk2的5-吡啶-1h-吲唑类化合物及其应用 | |
| CN114181161B (zh) | (2-((取代氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基苯甲酰衍生物及其制备方法与应用 | |
| KR101514162B1 (ko) | 옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일 화합물 및 암의 치료를 위한 그의 용도 | |
| RU2128043C1 (ru) | Лекарственные средства для сердечной недостаточности | |
| CN115260195B (zh) | Egfr降解剂 | |
| AU2023259936A1 (en) | Benzotriazole compound | |
| HK40009770B (en) | N-[4-fluoro-5-[[(2s,4s)-2-methyl-4-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy]-1-piperidyl]methyl]thiazol-2-yl]acetamide as oga inhibitor | |
| HK40009770A (en) | N-[4-fluoro-5-[[(2s,4s)-2-methyl-4-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy]-1-piperidyl]methyl]thiazol-2-yl]acetamide as oga inhibitor | |
| FR2749584A1 (fr) | Derives de 1-oxo-2-(1h-imidazol-4-yl)pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |