PL184715B1 - Nowy metanosulfonian 13-[(dimetyloamino)metylo]-10,11,14,15-tetrahydro-4,9:16,21-dimeteno-1H,13H-dibenzo[E,K]pirolo[3,4-H][1,4,13]oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dionu i środek farmaceutyczny - Google Patents
Nowy metanosulfonian 13-[(dimetyloamino)metylo]-10,11,14,15-tetrahydro-4,9:16,21-dimeteno-1H,13H-dibenzo[E,K]pirolo[3,4-H][1,4,13]oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dionu i środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL184715B1 PL184715B1 PL96326754A PL32675496A PL184715B1 PL 184715 B1 PL184715 B1 PL 184715B1 PL 96326754 A PL96326754 A PL 96326754A PL 32675496 A PL32675496 A PL 32675496A PL 184715 B1 PL184715 B1 PL 184715B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hydrate
- optionally
- methyl
- Prior art date
Links
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 title description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 title description 2
- -1 bis-indolylmaleimide macrocycle Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 claims description 2
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 claims 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 claims 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 abstract description 25
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 4
- DQYBRTASHMYDJG-UHFFFAOYSA-N Bisindolylmaleimide IV Natural products C1=CC=C2C(C=3C(=O)NC(C=3C=3C4=CC=CC=C4NC=3)=O)=CNC2=C1 DQYBRTASHMYDJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 13
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 13
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 13
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000032598 susceptibility microvascular complications of diabetes Diseases 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 2
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHCPFMUMJNJKLO-DEOSSOPVSA-N (3s)-3-(2-hydroxyethoxy)-4-trityloxybutan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@H](CCO)OCCO)C1=CC=CC=C1 GHCPFMUMJNJKLO-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- HOQKCZGQUKLWLE-UHFFFAOYSA-N 8,18-dioxa-5,12-diazabicyclo[14.3.0]nonadeca-1,3,5,9,11,13,15-heptaene-17,19-dione Chemical compound C1(OC(C2=CC=CN=CCOC=CC=NC=CC=C21)=O)=O HOQKCZGQUKLWLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102000019025 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026870 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YCAGGFXSFQFVQL-UHFFFAOYSA-N Endothion Chemical compound COC1=COC(CSP(=O)(OC)OC)=CC1=O YCAGGFXSFQFVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 102000015766 Protein Kinase C beta Human genes 0.000 description 1
- 108010024526 Protein Kinase C beta Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FHNINJWBTRXEBC-UHFFFAOYSA-N Sudan III Chemical compound OC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N=NC(C=C1)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 FHNINJWBTRXEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- BEIIPJGHIJEDMT-SANMLTNESA-N [(3s)-3-(2-methylsulfonyloxyethoxy)-4-trityloxybutyl] methanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@H](CCOS(C)(=O)=O)OCCOS(=O)(=O)C)C1=CC=CC=C1 BEIIPJGHIJEDMT-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- LFSILUNCRISNRB-UHFFFAOYSA-N [[4-iodo-2-(2-iodoethoxy)butoxy]-diphenylmethyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(CCI)OCCI)C1=CC=CC=C1 LFSILUNCRISNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- ILYCWAKSDCYMBB-OPCMSESCSA-N dihydrotachysterol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1/C[C@@H](O)CC[C@@H]1C ILYCWAKSDCYMBB-OPCMSESCSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- UWJJYHHHVWZFEP-UHFFFAOYSA-N pentane-1,1-diol Chemical compound CCCCC(O)O UWJJYHHHVWZFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000009703 regulation of cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M succinate(1-) Chemical compound OC(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940099373 sudan iii Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000009489 vacuum treatment Methods 0.000 description 1
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
1 . Nowy metanosulfonian 13-[(dimetyloamino)metylo]-10,11,14,15-tetrahydro-4,9:16,21-di- meteno-1H,13H-dibenzo[E,K]pirolo[3,4-H][1,4,13]oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dionu o wzorze Ia I a ewentualnie w postaci hydratu. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowy metanosukfonian 13-[(dimety>oamino)metykoj-10,11,14,15-thtrahydroa4,9:16,21 -dimeteno-1 H,[3H-diih^Iϊ]>p3K]-pίrolo[3,4-H[[1,4,1 S^kaaińazaayO>oheOsaddcyno-[,3(2H)-dionu i środek fsrmaaeutyazny zawierająay tę só>. Związek ten selektywnie hamuje kinazę białkową C.
Kinaza białkowa C (PKC) stanowi grupę śdśke spokrewnionyah enzymów, które działają jako kinazy seryny/trdoninc. Kinaza białkowa C odgrywa ważną rolę w sygnalizowaniu pomiędzy komórkami, w ekspresji genu oraz w regubaji różniaowaniu i wzrostu komórek. Obeanie znanyaO jest ao najmniej 19 izoenzymów PKC, które różnią się rozmieszazeniem w tOsnOaaO, spdcyficznością enzymatyczną i regulaają. Nishizuka Y. Annu. Rev. Błochem. 58: 31-44 (1989); Nishizuka Y. Science 258: 607-614 (1992).
Izoenzymy kinazy białkowej C zawierają pojedynaze łańauahy polipeptydowe o długośai 592 - 737 aminokwasów. Izoenzym zawiera domenę regulatorową i domenę katalityazną, połąazone peptydem łąaznikowym. Domeny, rdgulująca i Oatalityaznal mogą być ponadto podzielone na obszary stałe i zmienne. Domena Oatalityczna kinazy białkowej C jest bardzo podobna do występującdj w innyah Oinszaah białkowyah, natomiast domena regulatorowa jest unikatowa dla izoenzymów PKC. Izoenzymy PKC wykazują40-80%0omo>ogii na poziomie aminokwasów w grupie. Jednakże homologia pojedynazego izoenzymu pomiędzy różnymi rodzajami wynosi zazwyazaj ponad 97%.
Kinaza białkowa C jest związanym z błonądnzymeml który jest a>lostdrccznih regulowany przez szereg azynników, w tym przez fosfolipidy błonowe, wapń oraz pewne lipidy błonowe, takie jak disay>og>icerolu, które uwalniane są w reakeji na działanie fosfolipaz. R.M. Bell i D.J. Burns, J. Biol. Chem. 266:4661-4664 (1991); Y. Nishizuka, Science 258: 607-614 (1992). Izoenzymy kinazy białkowej C, α, β-1, β-2 i γ, wymagają fosfolipidu błonowego, wapnia i diacy] >oglicdrolu/estru forbolu do pełnego uaktywnienia. Formy δ, ε, η i Θ PKC sąnidza>eżne od wapnia przy uaktywnianiu. Formy ζ i λ PKC są niezależne zarówno od wapnia jak i od discc>ogliaero>u; sądzi się, że do uaktywnienia wymagają one jedynie błonowego fosfolipidu.
Tylko jeden lub dwa izoenzymy kinazy białkowej C mogą odgrywać rolę w określonym stanie aOorobowym. Tak np. zwiększony poziom glukozy we krwi stwierdzany u diabetyków prowadzi do spdccfiaznego względem izoenzymu wzrostu poziomu izoenzymu β-2 w tkanka^ nsczyniowccO. Inoguahi i inni. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 11059-11065 (1992). Po^azone z aukrzyaą podwyższenie poziomu izoenzymu p w ludzkiah płytkaaO krwi skorelowano z iah zmienioną reakają na agonistów. Bastyr III, E. J. i Lu J. Diabetes 42: (Suppl. 1) 97A (1993). Wykazano, że ludzki reaeptor witaminy D jest selektywnie fosforylowany przez kinazę białkową C β. Fosforylowanie to połąazono ze zmianami w działaniu reaeptora. Hsieh i inni. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:9315-9319(1991^Hsieh i inni, J. Biol. Chem. 268:15118-15126 (1993). Na dodatek ostatnie praae wykazały, że izoenzym β-2 jest odpowiedzialny za pro>iferscję komórek w ahorobie Di Cugliema, a izoenzym α odgrywa rolę w różniaowaniu megakarioactu w tctO samyaO komórkaaO. Murray i inni, J. Biol. Chem. 268: 15847-15853 (1993).
Ze względu na wszeahobdany aOarsOtdr izoenzymów kinazy białkowej C oraz iah ważne role w fizjologii istnieje zdeaydowana tenddncja do wytwarzania wysoae se>dOtywnyaO inhibitorów PKC. W związku z potwierdzeniem powiązania phwnyah izoenzymów ze stanami ahorobowymi można z dużym prawdopodobieństwem przyjąć, że związki będąae inhibitorami selektywnymi względem jednego lub dwóah izoenzymów kinazy białkowej C w porównaniu z innymi izoenzcmami PKC oraz innymi kinazami białkowymi stanowią doskonałe środki teraβhutcczne. Związki takie wykazują większą skuteazność i mniejszą toOsyczność dzięki specyflaznośai działania.
184 715
Grupę bisindolilomaleimidów z mostkiem N,N' ujawniono w opisie EP 0657458 (Heath i inni), opublikowanym 14 czerwca 1995 r. Do korzystnych związków z tej grupy z mostkiem N,N' należy związek o wzorze I:
N(CH3)2
Obecnie nieoczekiwanie okazało się, że związek o wzorze I w postaci nowej soli wykazuje niezwykle silne działanie, a ponadto ma inne korzystne właściwości.
Tak więc wynalazek dotyczy nowego metanosulfonianu 13-[(dimetyloamino)metylo]-10,11,14,-15-tetrahydro-4,9:16,21 -dimeteno-1H, 13 H-dibenzo-[E,Kjpirolo [3,4-H]1l,4,l 3]okaadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dionu o wzorze Ia
N(CHj)2 . CH3SO3H
Ia ewentualnie w postaci hydratu.
Korzystnie ten metanosulfonian stanowi związek o wzorze Ib
ewentualnie w postaci hydratu.
184 715
Korzystnie związek o wzorze Ia lub Ib jest substancją krystaliczną.
Korzystnie związek według wynalazku ma postać monohydratu metanosulfonianu (S)-13-[(dimetyloamino)metylo]-10,11,14,15-tetrahydro-4,9:16,21 -dimeteno-1 Hf 13Η<ΙΛβηzo[E,K]pirolo[3,4-H][1,4,13]oksadiαzfcyklohuksadecyno- 1,3(2H)-dionu.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników, zarobek lub nośników, przy czym cechą tego środkajest to że jako substancję czynną zawiera nowy metanosulfonian 13-[(dimulyloamino)mutylo]-d 0,11,14,15-tetrahydro-4,9:16,21 -dimeteno- 1H. 13H-dibeΩzo[E,K]piroiol3,4-H][l ,4J 3ioksadia.zacykioheksadecyno-1,3(2H)-dionu o wzorze Ia, ewentualnie w postaci hydratu.
Środek farmaceutyczny korzystnie zawiera związek o wzorze Ib, ewentualnie w postaci hydratu.
Korzystnie środek farmaceutyczny zawiera związek o wzorze Ia lub Ib w postaci substancji krystalicznej, a w szczególności zawiera monohydrat metanosulfonianu ^)-13-[(ά^^ lylofmino)mutylo]-d0,11,14,15-tutrfhydro-4,9:16,21-dimeteno-1H,13H-dibunzo-[E,K]pirolo [3,4-H][1,4-11 3|oksadiaza cykloheksadecyno-1 ,β^Η^ΐοηυ.
Środek według wynalazku korzystnie zawiera związek o wzorze Ia w ilości około 1 -20 mg.
Wynalazek dotyczy ponadto związku o wzorze Ia i jego korzystnych postaci opisanych powyżej , do stosowaniajako lek, zwłaszcza do leczenia mikronaczyniowych powikłań cukrzycy.
Nowy metanosulfonian stanowi silnie działającą sól związku o wzorze I. Ta nowa sól odznacza się zwiększoną rozpuszczalnością i zdecydowanie zwiększoną biodostępnością dla pacjenta. Ponadto sól tę można łatwo wytworzyć i oczyszczać jako postać krystaliczną. Tak więc ta sól stanowi bardziej estetyczny farmaceutycznie i skuteczniejszy środek terapeutyczny. Związek według wynalazkujest użyteczny w leczeniu stanów związanych z cukrzy cąorazjej powikłaniami, niedokrwienia, stanów zapalnych, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, chorób układu sercowo-naczyniowego, chorób skóry i nowotworów.
Wynalazek umożliwia hamowanie kinazy białkowej C, poprzez podawanie ssakowi potrzebującemu takiego leczenia farmaceutycznie skutecznej ilości związku o wzorze Ia.
Wynalazek umożliwia leczenie stanów patologicznych, w których, j ak to wykazano, kinaza białkowa C odgrywa rolę, takich jak niedokrwienie, stan zapalny, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, choroby układu sercowo-naczyniowego, choroby skóry i nowotwory, poprzez podawanie ssakowi potrzebującemu leczenia farmaceutycznie skutecznej ilości związku o wzorze Ia.
Związek według wynalazku jest szczególnie użyteczny jako lek, zwłaszcza w leczeniu mikronaczyniowych powikłań cukrzycy, w szczególności retynopatii, nefropatii i neuropatii cukrzycowej. Z tego względu taki lek jest przeznaczony do leczenia cukrzycy i jej powikłań, przy czym ssakowi potrzebującemu leczenia podaje się farmaceutycznie skuteczną ilość związku o wzorze Ia.
Stosowane w niniejszym opisie definicje i skróty mają następujące znaczenie.
Określenie „farmaceutycznie skuteczna ilość” oznacza ilość związku, która może hamować aktywność kinazy białkowej C u ssaków. Konkretna dawka podawanego związku według wynalazku będzie oczywiście zależała od konkretnych czynników związanych z danym przypadkiem, w tym od podawanego związku, sposobu podawania, konkretnego leczonego stanu i innych uwarunkowań. Związek podawać można różnymi sposobami, w tym doustnie, doodbytniczo, przezskórnie, podskórnie, miejscowo, dożylnie, domięśniowo lub donosowo. Korzystnie związek podaje się doustnie. We wszystkich wskazaniach typowa dzienna dawka będzie wynosić około 0,01 - 20 mg/kg substancji czynnej. Dzienne dawki wynosić będą korzystnie około 0,01 - 10 mg/kg, korzystniej poniżej 1 mg/kg, a najkorzystniej około 0,05 - około 0,5 mg/kg.
Określenie „leczenie” oznacza nadzorowanie pacjenta i opiekę nad nim w celu zwalczania choroby, stanu lub zaburzenia i obejmuje podawanie związku według wynalazku w celu
184 715 zapobieżenia pojawieniu się objawów lub powikłań, złagodzenia objawów lub powikłań, albo wyleczenia choroby, stanu lub zaburzenia.
Określenie „całkowita zawartość substancji pokrewnych” odnosi się do względnych ilości zanieczyszczeń w produkcie końcowym. Do zanieczyszczeń tych należą, lecz nie wyłącznie, związki pośrednie z wcześniejszych reakcji oraz niepożądane produkty reakcji w produkcie końcowym. Całkowita zawartość substancji pokrewnych jest miarą czystości.
Związki o wzorze la mogą występować w postaci solwatów, np. z wodą (hydrat), metanolem, etanolem, dimetyloformamidem, octanem etylu itp. Można również wytwarzać mieszaniny takich hydratów i solwatów. Źródło takiego hydratu i/lub solwatu może pochodzić z rozpuszczalnika krystalizacji, może być obecne w rozpuszczalniku stosowanym w procesie wytwarzania lub krystalizacji albo stanowić przypadkowe zanieczyszczenie rozpuszczalnika. Korzystnie związek o wzorze la wytwarza się jako monohydrat lub trihydrat.
Związek o wzorze la może występować w różnych postaciach stereoizomerycznych. Do korzystnych związków według wynalazku należą związki o wzorach Ib i Ic:
Związek o wzorze la może jednak występować w postaci racematów i poszczególnych enancjomerów oraz ich mieszanin.
Sposób wytwarzania wolnej zasady, związku o wzorze I, ujawniono w opisie EP 0657458. Korzystnie związek ten wytwarza się zgodnie ze sposobem przedstawionym na poniższym schemacie.
184 715
Schemat
CEL
Ο,Αο
L L
O (m)
OP,
CEL
«1 r
O.- -NH
(V)
R, oznacza O-mesyl lub Br. Pt oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową korzystnie t-butylodifenylosililoksyl (TBDPS), t-butylodimetylosililoksyl (TBDMS), trifenylometyl (trityl), mono- lub dimetoksytrityl, albo ugrupowanie estru alkilowego lub arylowego. L oznacza grupę łatwo odszczepiającąsię, takąjak atom chloru, bromu lub jodu, mesyl, tosyl itp. Korzystnie L oznacza O-mesyl lub Br.
184 715
Reakcję, w której wytwarza się związek IV, prowadzi się dowolnym ze znanych sposobów wytwarzania N-podstawionych indoli. W reakcji tej zazwyczaj stosuje się w przybliżeniu równomolowe ilości reagentów II i III, choć mogąto być inne stosunki, zwłaszcza w przypadku gdy stosuje się nadmiar reagenta alkilującego. Reakcję tę najdogodniej prowadzi się w polarnym nieprotonowym rozpuszczalniku, stosując sól metalu alkalicznego, względnie inne dobrze znane warunki alkilowania. Reakcję tę można prowadzić w następujących warunkach: stosowanie heksametylodisilazydku potasu w dimetyloformamidzie lub tetrahydrofuranie albo wodorku sodu w dimetyloformamidzie. Korzystnie reakcję tę prowadzi się w warunkach addycji wstecznej, stosując węglan cezu w acetonitrylu lub dimetyloformamidzie (DMF). Reakcję tę prowadzi się w temperaturze od zbliżonej do temperatury otoczenia do zbliżonej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin.
Związek IV przeprowadza się w związek V znanymi sposobami odblokowania grupy hydroksylowej. Związek V dogodnie przeprowadza się w związek VI drogą reakcji związku V z bezwodnikiem metanosulfonowym i pirydyną w THF lub chlorku metylenu w atmosferze azotu, albo w reakcji alkoholu z bromem w obecności trifenylofosfiny lub fosforynu trifenylu i pirydyny w chlorku metylenu, THF lub acetonitrylu albo w innym odpowiednim rozpuszczalniku. Związek VI przeprowadza się w pochodną dietyloaminową, związek I, poddając reakcji związek VI z dietyloaminą w polarnym rozpuszczalniku, takim jak DMF, THF/woda, dimetyloacetamid, albo w innych odpowiednich warunkach.
Związek według wynalazku wytwarza się drogą reakcji związku o wzorze I z kwasem metanosulfonowym w niereaktywnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego z wodą, a najkorzystniej w mieszaninie woda-aceton. Można także stosować inne rozpuszczalniki, takie jak metanol, aceton, octan etylu, albo ich mieszaniny. Stosunek rozpuszczalnika do wody nie ma decydującego znaczenia i zazwyczaj zależy od rozpuszczalności reagentów. Korzystnie stosunek objętościowy rozpuszczalnika do wody wynosi od 0,1:1 do 100:1. Jeszcze korzystniej stosunek ten wynosi od 1:1 do 20:1, a najkorzystniej od 5:1 do 10:1. Optymalny stosunek zależy od wybranego rozpuszczalnika, a w przypadku acetonu stosunek rozpuszczalnika do wody wynosi korzystnie 9:1. W reakcji stosuje się zazwyczaj równomolowe ilości dwóch reagentów, choć mogąto być inne stosunki, zwłaszcza takie, gdy kwas metanosulfonowy jest w nadmiarze. Szybkość dodawania kwasu metanosulfonowego nie wpływa w decydujący sposób na reakcję, tak że można go dodawać szybko (w ciągu poniżej 5 minut) lub powoli, w ciągu 6 godzin lub dłużej. Reakcję tę prowadzi się w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną miesza się, aż do zakończenia tworzenia się soli, co ustala się metodą proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej, przy czym może to trwać od 5 minut do 12 godzin. Związek według wynalazku korzystnie i łatwo wytwarza się w postaci krystalicznej. Postać trihydratu można łatwo przeprowadzić w monohydrat przez suszenie lub przetrzymywanie w warunkach o wilgotności względnej 20-60%. Sól jest zasadniczo krystaliczna, o czym świadczy określona temperatura topnienia, dwójłomoność i dyfraktogram rentgenowski. Zazwyczaj kryształy zawierają mniej niż 10% bezpostaciowej substancji stałej, korzystnie mniej niż 5%, a najkorzystniej mniej niż 1% bezpostaciowej substancji stałej.
Metanosulfonian wyodrębnia się przez odsączenie lub innymi technikami oddzielania znanymi fachowcom, bezpośrednio z mieszaniny reakcyjnej, z wydajnością 50 - 100%. W razie potrzeby dla dokładniejszego oczyszczenia soli można stosować rekrystalizację lub inne znane sposoby oczyszczania.
Związek według wynalazku jest aktywny jako selektywny inhibitor kinazy białkowej C. Aktywność związku o wzorze I została ujawniona w opisie EP 0 657 458. Aktywność wykazano w teście z kinazą białkową zależną od kalmoduliny wapniowej, w teście kazeinowej kinazy białkowej II, w teście zależnej od cAMP katalitycznej podjednostki kinazy białkowej oraz w teście kinazy białkowo-tyrozynowej. Stwierdzono, że w testach tych mesylan jest aktywny i selektywny względem izoenzymu, przy wartości IC50 poniżej 10 pw. Związki wykazujące taką aktywność farmakologicznąsąprzydatne w leczeniu stanów, w których patologii, jak to wykaza184715 no, odgrywa rolę kinaza białkowa C. Do ustalonych stanów należą: cukrzyca i jej powikłania (w tym retynopatia, neuropatia i nefropatia), niedokrwienie, stany zapalne, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, choroby układu sercowo-naczyniowego, choroba Alzheimera, choroby skóry i nowotwory.
Związek o wzorze Ia przed podawaniem korzystnie formułuje się w środki farmaceutyczne. Środki te wytwarza się znanymi sposobami stosując dobrze znane i łatwo dostępne składniki. Przy wytwarzaniu środków według wynalazku substancję czynną będzie zazwyczaj mieszać się z nośnikiem lub rozcieńczać nośnikiem, albo zamykać w nośniku, który może mieć postać kapsułki, saszetki, papieru lub innego pojemnika. Gdy nośnik służy jako rozcieńczalnik, może to być substancja stała, półstała lub ciekła, dzialajako nośnik, zaróbka lub ośrodek dla substancji czynnej. Tak więc środki farmaceutyczne mogą mieć postać tabletek, pigułek, proszków, pastylek do ssania, saszetek, opłatków, eliksirów, zawiesin, emulsji, roztworów, syropów, aerozoli (stałych lub w ciekłym ośrodku), miękkich lub twardych kapsułek żelatynowych, czopków, sterylnych roztworów do iniekcji oraz sterylnie pakowanych proszków.
Do pewnych przykładowych odpowiednich nośników, zarobek i rozcieńczalników należą laktoza, glukoza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobie, guma arabska, fosforan wapnia, alginiany, tragakant, żelatyna, krzemian wapnia, celuloza mikrokrystaliczna, poliwinylopirolidon, celuloza, syrop oparty na wodzie, metyloceluloza, hydroksybenzoesan metylu i propylu, talk, stearynian magnezu i olej mineralny. Preparaty mogą dodatkowo zawierać środki smarujące, środki zwilżające, środki emulgujące i suspendujące, środki konserwujące, środki słodzące lub środki smakowo-zapachowe. Środki według wynalazku można formułować tak, aby zapewnić szybkie, przedłużone lub opóźnione uwalnianie substancji czynnej po podaniu pacjentowi.
Środki farmaceutyczne korzystnie formułuje się z wytworzeniem jednostkowych postaci dawkowanych, przy czym każda taka postać dawkowana zawiera około 1 - 20, a jeszcze częściej około 2-10 mg substancji czynnej. Jednakże należy wziąć pod uwagę, że podawana dawka terapeutyczna będzie ustalana przez lekarza z uwzględnieniem odpowiednich czynników, w tym leczonego stanu, doboru podawanego związku i wybranego sposobu podawania, tak że powyższe zakresy dawek nie stanowią w żadnym stopniu ograniczenia dawkowania. Określenie „jednostkowa postać dawkowana” odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek zawierających dawki jednostkowe do podawania ludziom i innym ssakom, przy czym każda jednostka zawiera ustaloną ilość substancji czynnej, obliczoną tak, aby zapewnić pożądane działanie terapeutyczne, w połączeniu z odpowiednim farmaceutycznym nośnikiem.
Poniższe przepisy 1-6 ilustrująwytwarzanie związków wyjściowych i pośrednich przydatnych do wytwarzania soli według wynalazku, przykłady 1-8 ilustrują wytwarzanie, właściwości i użyteczność soli według wynalazku, a przykłady 11-18 ilustrują środek farmaceutyczny według wynalazku.
W poniższych przykładach i przepisach temperaturę topnienia, widma rezonansu magnetycznego jądrowego, widma masowe, wysokociśnieniową chromatografię cieczową na żelu krzemionkowym, N,N-dimetyloformamid, pallad na węglu, tetrahydrofuran i octan etylu określono odpowiednio skrótami t.t., NMR, MS, HPLC, DMF, Pd/C, THF i EtOAc. Określenia „NMR” i „MS” oznaczają że widma odpowiadały żądanej strukturze.
Przepis 1
Metanosulfonian 3-[2-[metylosulfonyl)oksy]etoksy]-4-(trifenylometoksy)-1 -butanolu
Chlorek tritylu (175,2 g, 0,616 mola) rozpuszczono w 500 ml C^C^ w atmosferze azotu. Dodano trietyloaminę (71,9 g, 100 ml, 0,710 mola), a następnie R,S-glicyd (50,0 g, 0,648 mola) i roztwór reakcyjny ogrzewano do łagodnego wrzenia w warunkach powrotu skroplin (42°C) przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wyekstrahowano dwukrotnie 250 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, a następnie 250 ml solanki. Warstwy wodne wyekstrahowano 100 ml CH2O2 i warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskany tritylo-glicyd w postaci oleju poddano rekrystalizacji z etanolu i otrzymano 104,4 g (54%) tritylo-glicydu w postaci substancji stałej.
184 715
M roztwór w THF bromku winylomagnezu (50 ml, 50 mmoli, 2,0 równoważniki) ochłodzono do -20°C w atmosferze azotu i dodano katalityczną ilość jodku miedzi (0,24 g, 1,26 mmola, 0,05 równoważnika). Uzyskaną mieszaninę mieszano w -20°C przez 5 minut, a następnie w ciągu 15 minut wkroplono roztwór tritylo-glicydu (17,91 g, 25,0 mmoli) w 40 ml bezwodnego THF w -20°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w -20°C, a następnie pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 15 minut. Reakcję przerwano chłodząc mieszaninę reakcyjnądo -30°C i powoli dodano 125 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano 200 ml octanu etylu. Warstwę organiczną następnie wyekstrahowano wodnym roztworem 0,93 g (2,50 mmola, 0,1 równoważnika) dihydratu soli disodowej kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA) w 125 ml dejonizowanej wody w celu usunięcia śladów metali. Warstwy wodne wyekstrahowano 50 ml octanu etylu i połączone warstwy organiczne przemyto 100 ml solanki, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany olej przesączono przez krzemionkę (76 g) z użyciem 1,2 ht-ria 311 mieszaniny heksany/octan etylu. odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 9,07 g 1-0-(trifenylometylo)a2-hydroksypentanolu w postaci oleju o barwie jasnożółtej (100%).
W 175 ml bezwodnego THT zdyspergowano 60% zawiesinę wodorku sodu w oleju mineralnym (6,13 g, 0,153 mol, 1,5 równoważnika) i dodano ją w temperaturze pokojowej. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, a następnie dodano za pomocą strzykawki 17,7 ml (0,204 mmola, 2,0 równoważniki) świeżo przedestylowanego bromku allilu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 45°C przez 1 godzinę. Przebieg reakcji można śledzić metodąTLC lub HPLC. Mieszaninę reakcyjnąochłodzono do 0°C i powoli dodano 400 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu w celu rozłożenia nadmiaru zasady. Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano 800 ml octanu etylu i warstwę organiczną przemyto 500 ml wody. Warstwy wodne wyekstrahowano 100 ml octanu etylu i połączone warstwy organiczne przemyto 200 ml solanki, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 41,5 g (> 100%) 1,1', U-fi^-^-propenyloksy^-pentenyljoksyjmetylideno]tris[benzenu] w postaci żółtego oleju.
1,Γ,1'’a[[[2-(2-Propenyloksy)-4-pentenyl]oksy]metylideno]tris[benzen] (39,3 g, 0,102 mola) rozpuszczono w roztworze 390 ml bezwodnego alkoholu metylowego i 60 ml CH2G2 i roztwór ochłodzono do temperatury od -50° do -40°C przepuszczając pęcherzykami N3 przez lepki roztwór reakcyjny. Następnie przepuszczając pęcherzykami ozon przez mieszaninę reakcyjną w temperaturze od -50 do -40°C przez 80 minut aż do zmiany barwy mieszaniny reakcyjnej na bladoniebieską. Uzyskaną mieszaninę reakcyjnąpozostawiono do ogrzania się do 0°C w atmosferze azotu, a następnie w celu przerwania reakcji powoli dodano roztwór borowodorku sodu (23,15 g, 0,612 mola, 6 równoważników) w 85 ml etanolu/85 ml wody, utrzymując temperaturę reakcji poniżej 10°C. Mieszaninę reakcyjnąmieszano na łaźni z lodem przez 30 minut, a następnie pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. W wyniku ogrzania temperatura wzrosła do 31°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 400 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i wyekstrahowano 800 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto 400 ml wody i warstwy wodne wyekstrahowano 150 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto 200 ml solanki, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany mętny olej poddano rekrystalizacji z 2/1 mieszaniny heksany/octan etylu w 3 rzutach i otrzymano 28,9 g 3a(2ahydroksyetoksy)a4-(trifenylometoksy)-1-butanolu (72%).
3-(2aHydroksyetoksy)-4-(trifenylometoksy)-1abutunol (14,0 g, 35,7 mmola) rozpuszczono w 140 ml CH2G2, roztwór ochłodzono do 0°C w atmosferze azotu i dodano trietyloaminę (10,8 g, 14,9 ml, 0,107 mola, 3,0 równoważnika). Następnie wkroplono chlorek metanosulfonylu (11,0 g, 7,46 ml, 96,4 mmola, 2,7 równoważnika) w temperaturze < 5°C. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dodatkową ilością CH2G2 (300 ml) i przemyto 200 ml wody i 200 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Warstwy wodne wyekstrahowano 50 ml CH2G2 i połączone warstwy organiczne przemyto 100 ml solanki, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 18,4 g (94%) metanosulfonianu
184 715
3l(2-[(mutyklsul·fonyI)oksy]ceoksy]-4-(trifenylomeloksy)-l-bulanolu w postaci białej substancji stałej.
Przepis 2 (S)-Trityloglicyd
Chlorek tritylu (2866 g, 10,3 mola) rozpuszczono w 7 litrach CH2Cl2 w atmosferze azotu. Dodano lrteCyloaminę (1189 g, 1638 ml, 11,8 mola), a następnie (RH+j-glicyd (795,0 g, 10,6 mola) stosując 1 litr CH2Cl2 do przemywania. Roztwór reakcyjny ogrzewano do łagodnego wrzenia w warunkach powrotu skroplin (42°C) przez 3-4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a następnie dodano 3 litry solanki. Warstwę organiczną wysuszono (600 g Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany związek tytułowy w postaci oleju poddano rekrystalizacji z etanolu i otrzymano 2354 g (70%) związku tytułowego w postaci substancji stałej.
Przepis 3
Mutanoaulfonian (S)-3l(2-[(mutylosulfonyl)oksy]etoksγ]-4-(tr.ifenylometoksy)-1 -butanolu
M Roztwór w THF bromku winylomagnezu (5,76 litra, 5,76 mola, 1,96 równoważnika) ochłodzono do -20°C w atmosferze azotu i dodano katalityczną ilość jodku miedzi (28,2 g, 0,148 mola, 0,05 równoważnika). Uzyskaną mieszaninę mieszano w -20°C przez 5 minut, a następnie w ciągu 1,5 godziny wkroplono roztwór (S)-CriCyloglicydu (929,0 g, 2,94 mola) w 3,2 litra bezwodnego THF godziny w -20°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w -20°C. Reakcję przerwano chłodząc mieszaninę reakcyjnądo -30°C i powoli dodając 5 litrów nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Warstwę organiczną następnie wyekstrahowano dwukrotnie 1 litrem 10%(wag./obj.) roztworu dihydralu soli disodowej kwasu etylenodiaminotulraoctowugo (EDTA) w celu usunięcia śladów metali. Warstwę organiczną przemyło 2 litrami solanki, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 1061 g (96%) (S)-1-0-trifenylOlmeCylo-4lhydroksypunCanolu w postaci oleju.
W 2,8 litra bezwodnego THF zdyspergowano 60% zawiesinę wodorku sodu w oleju mineralnym (268,9 g, 6,72 mole, 1,5 równoważnika) w atmosferze azotu i dodano roztwór (S)-1-0-trifenylometylo-4-hydroksypentanolu (1543 g, 4,48 mola) w 5,6 litra bezwodnego THF w temperaturze pokojowej. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez
1,5 godziny, a następnie w ciągu 20 minut dodano 770 ml (8,89 mole, 2,0 równoważnika) świeżo przedestylowanego bromku allilu. Mieszaninę reakcyjnąogrzewano do 45°C przez 1 -2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 15-20°C i powoli dodano 2 litry nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu w celu rozłożenia nadmiaru zasady. Uzyskaną mieszaninę rozcieńczono 1 litrem octanu etylu i 1 litrem wody, po czym warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano 500 ml octanu etylu i połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 1867 g (98%) (S)-1,Γ,1''-[[[2l(2-propenylokay)-4lpentenyl]oksy]metyhdeno]lria-[bunzenu] w postaci żółtego oleju.
(S)-1,1',1''l[[[2l(2-Propunylokay)-4-pentunyl]okay]melyΊideno]lria[benz.en] (1281 g, 3,33 mola) rozpuszczono w roztworze 4 litrów bezwodnego alkoholu metylowego i 3,6 litra CH2Cl2 i roztwór ochłodzono do temperatury od -50 do -40°C przepuszczając pęcherzykami N2 przez lepki roztwór reakcyjny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wskaźnik, Sudan III i ozon przepuszczano pęcherzykami przez mieszaninę reakcyjną w temperaturze od -50 do -35°C przez 13 godzin aż do zmiany barwy mieszaniny z brzoskwiniowej najaanoziulonożółtą. Uzyskanąmieszanmę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do 0°C w atmosferze azotu, po czym powoli dodano ją w ciągu 40 minut do roztworu borowodorku sodu (754 g, 19,9 mola, 6 równoważników) w 2,5 litra etanolu/2,5 litra wody, utrzymując temperaturę reakcji poniżej 30°C. Mieszaninę ruakcyjnąmtel szano następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Przebieg reakcji można śledzić metodą HPLC. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 10 - 15°C i powoli dodano do 4 litrów nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu w <20°C w celu przerwania reakcji. Mieszaninę reakcyjną następnie przesączono i osad przemyło 3 litrami C^C^. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto 3 litrami nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, po czym warstwy wodne wy14
184 715 ekstrahowano 1 litrem C^C^. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 1361 g (> 100%) (S)-3-(2-hydroksyetoksy)-4-(trifenylometoksy))l-butanolu w postaci oleju.
(S)-3-(2-Hydroksyetoksy)-4-(trifenylometoksy)-1-butanol (500 g, 1,27 mola) rozpuszczono w 4,8 litra C^C^, roztwór ochłodzono do 0°C w atmosferze azotu i dodano trietyloaminę (386,4 g, 532 ml, 3,81 mola, 3,0 równoważniki). Następnie w ciągu 30 minut wkroplono chlorek metanosulfonylu (396,3 g, 268 ml, 3,46 mola, 2,7 równoważnika) w<5°C. Uzyskanąmieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od 0 do 5°C przez 1-2 godziny i śledzono przebieg reakcji metodą HPLC. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dodatkową ilością CH2O2 i przemyto dwukrotnie 2 litrami wody i 2 litrami nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Warstwy wodne wyekstrahowano 1 litrem CH2O2, a połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną surową substancję stałąpoddano rekrystalizacji z mieszaniny 1/1 heptan/octan etylu i otrzymano 615 g (88%) metanosulfonianu (S)-3-[2-[(metylosulfonyl)oksy]etoksy]-4-(trifenylometok5y)-1-butanolu w trzech rzutach w postaci substancji stałej. NMR. MS.
Przepis 4
- [2-Jodoetoksy]-4-(trifenylometoksy)-1 -j odobutan
Roztwór metanosulfonianu 3-(2-[(metylosulfonyl)oksy]etoksy]-4-trifenylometoksy)-1-butanolu (5,0 g, 9,10 mmola) w 500 ml czystego acetonu zadano wodorowęglanem sodu (0,0770 g, 0910 mmola, 0,1 równoważnika) i jodkiem sodu (34,2 g, 0,228 mola, 25 równoważników). Uzyskaną mieszaninę mieszano w 50°C w atmosferze azotu przez około 16 godzin. Przebieg tej reakcji można śledzić metodą HPLC. Aceton usunięto z mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną substancję stałą wyekstrahowano mieszaniną 300 ml octanu etylu/200 ml wody. Warstwę organiczną przemyto dodatkowo 200 ml wody i połączone warstwy wodne wyekstrahowano dodatkowo 100 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto 200 ml 10% wodnego roztworu siarczynu sodu (co spowodowało usunięcie żółtego zabarwienia), 100 ml solanki, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 5,45 g (98%) 3-[2-jodoetoksy]-4-(trifenylometoksy)jodobutanu w postaci przejrzystego oleju. MS. NMR.
Przepis 5 (S)-10,11,14,15 -Tetrahydro-13 - [metanosulfonyloksy(metylo)] -4,9:16,21 -dimeteno-1H, 13H-dibenzo[E,K]prrolo[3,4-H] [3,413] oksadiazacy kloheksadecy no-1,3-dion
3,4-(Bis)-(1Heindole3eilo)-N-metylomaleamid (10,04 g, 29,4 mmola) i (S^-^-jodoetoksy)e4-(tertebutylo-difenylosililoksy)-1ejodobutan (17,9g, 29,4 mmola) połączono i rozpuszczono w bezwodnym DMF (80 ml). Roztwór dodano ze strzykawki za pomocąpompy w ciągu 72 godzin do zawiesiny węglanu cezu (38,3 g, 118 mmoli) w bezwodnym DMF (1,7 litra) w 50°C w atmosferze azotu. DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wymieszano z CHO3/1N HCl. Kwaśną warstwę wyekstrahowano chloroformem i octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto 1N HCl (1x), wodą(2x), solanką (2x), wysuszono nad Na2SOą i zatężono, w wyniku czego otrzymano substancję stałą o kolorze karmazynowym. Surową mieszaninę reakcyjną zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Surową mieszaninę reakcyjną zdyspergowano w etanolu (700 ml) i zadano 5N KOH (800 ml). Temperaturę mieszaniny reakcyjnej podwyższono do 80°C. Po 72 godzinach etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem; wodną zawiesinę ochłodzono do 0°C i zakwaszono 5N HCl. Wytrącony fioletowy osad zebrano i przepuszczono przez wkład z krzemionki, z elucją octanem etylu. Eluat zatężono i otrzymano 8,7 g częściowo sililowanego maleimidu w postaci substancji stałej o barwie karmazynowej, którą zastosowano w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Do roztworu w DMF (1 litr) powyższego bezwodnika (8,7g, 19,7 mmola) dodano 1,1,1,3,3,3-heksametylodisilaizmu(41,6 ml, 197 mmoli) i metanol (4 ml, 98,5 mmola) w atmosferze azotu w temperaturze otoczenia. Po 40 godzinach mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano roztwór 2:1 (objęt.) MeCN/1N HCl (100 ml). Pozostałość
184 715 mieszano przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik organiczny usunięto, a wodnązawiesinę wyekstrahowano octanem etylu. Rozpuszczalniki usunięto i otrzymano 8,9 g maleimidu, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Do zawiesiny powyższego maleimidu (8,9g, 20 mmoli) w CH2Cl2 (800 ml) w atmosferze azotu w temperaturze otoczenia dodano pirydynę (4,85 ml, 60 mmoli) i niewielki nadmiar bezwodnika metanosulfo nowego (4,21 g, 24 mmole). Po 16 godzinach mieszaninę reakcyjną przemyto 0,1N HCl i solanką, po czym warstwę organiczną zatężono. Pozostałość przepuszczono przez wkład z krzemionki, z powolną elucją gradientową z użyciem 0-10% MeCN w CH2Cl2. Frakcje eluatu zawierające pożądany mesylan zatężono i otrzymano 2,8 g związku tytułowego w postaci substancji stałej o barwie karmazynowej. Ogólna wydajność z aijzaku wyniosła 18%. MS.
Przepis 6 (S)- 13-[(Dimetyloamioo)metylo]-10,11,14,15-tetrahydro-4,9:16,21 -dimeteno-1H, 13H-dibenzo[E,K]pirolo[3,4-H][1,4,13]-oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-aion
2,3-Bis-(1H-mdoł-3-iło)-N-metylomałeimid (114,7 g, 0,336 mola) i metanosulfonian (S)-3-[2-[(metylosulfonyl)-oksy]etoksy]-4-(trifenylometoksy)-1-butanolu (220,0 g, 0,401 mola, 1,2 równoważnika) rozpuszczono w 4,3 1 itra DMF. Otrzymany roztwór reagentów następnie dodano powoli, w ciągu 70 godzin (z szybkością około 1 ml/minutę) do ogrzanej do 50°C zawiesiny węglanu cezu (437,8 g, 1,34 mola, 4,0 równoważniki) w 7 litrach DMF. Po 70-72 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono i przesączono, po czym DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość rozpuszczono w 4,6 litra C^Cty Warstwę organiczną wyekstrahowano 1,15 litra 1N HCl w wodzie, a następnie 4,6 litra solanki. Połączone warstwy wodne wyekstrahowano 1,1 litra CiFCf. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i przesączono. Większość rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany roztwór przesączono przez 2 kg żelu krzemionkowego stosując dodatkowo 15,14 - 18,92 litra CH2O2 w celu usunięcia materiału stanowiącego tło. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną substancję stałą o barwie purpurowej utarto w 7 objętościach acetonitrylu (w przeliczeniu na masę surowego tS)-10,1[,14,15-tetrahydro-2-metylo-13-[(trifenylometoksy)metylo]-4,9:16,21 -dimeteno-1H, 13H-dibenzo[E,K]piroio[3,4-H[[l,4,13]oksadiaaacykloheksadecyno-1,3(2H)-diznu i po wysuszeniu otrzymano 150,2 g (57%) ^)-10,11,14,15-tetrahydro-2-metylo-13-[(trifenylometoksy)metylo]-4,9:16,21-dimeteno-1H,13]^-^-^il^^m^c^[[^,]K];piroło[3,4-H] [1,4,13]oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dionu (o czystości 89% na podstawie HPLC, w porównaniu z wzorcem).
(S)-10,11,14,15-Tetrahydro-2-metylo- n-btrilemylometoksyjmetyloj-dty: 16,21-dimeteno-1H, 13H-dibenzo[E,K]piroio[3,4-H] 112, 13]okscdizaackkioheksadecynoll ,322H)-dio n (32,7 g, 46,9 mmola) adyspergowaoz w 1,6 litra etanolu i 1,6 litr wodnego 10 N roztworu KOH. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano do łagodnego wrzenia w warunkach powrotu skroplin (78°C) przez 19 godzin. Większość substancji stałej rozpuściła się po osiągnięciu stanu wrzenia. Roztwór reakcyjny ochłodzono do 10 -15°C i powoli dodano 10N HC- w wodzie (12 litra) w < 15°C w celu doprowadzenia kwasowości do pH=1. Podczas zakwaszania powstała czerwona zawiesina. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 500 ml C^Cty mieszano przez 20 minut i przesączono w celu usunięcia większości soli. Sole przemyto dodatkową ilością CH2O2 (1,5 litra) i przesącz dwukrotnie wyekstrahowano 1 litrem wody. Połączone warstwy wodne wyekstrahowano 1 litrem i warstwę organiczną wysuszono (MgSOJ. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 36,0 g (> 100%) tS)-10,Π,14,15-tetrahydro-1 3-[(trifenylometoksy)metylo]-4,9:16,2,-d imeteno -1 3 H-iiib o nao[E,K]fUro[3,4-H] [1,4,13]oksadiazacy kloheksadecy no-1,3-dionu w postaci purpurowej substancji stałej (o czystości 80% na podstawie powierzchni w HPLC).
(S)-10,11,14,15-tetrahydro- 13-(ttrifenylometoksy)metylo]-4,9:16,21 -dimeteno-1 3'II-dibcoizo[E,K]furo[3,4-H][1,4,13]-oksadiazacykloheksadecyno-1,3-dion (36,0 g, przyjęto 46,9 mmola) rozpuszczono w 320 ml bezwodnego DMF w atmosferze azotu i zadano wstępnie zmieszanym roztworem 1,1,1,3,3,3-heksametylodisilazanut99ml, 75,7 g, 0,46*9 mola, 10 równoważników)
187 715 i metanolu (9,5 ml, 7,51 g, 0,235 mola, 5 równoważników). Uzyskany roztwór ogrzewano w 45°C przez 7 godzin. Przebieg reakcji można śledzić metodąHPLC. Większość DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskanąpozostałość wyekstrahowano 200 ml octanu etylu, po czym przemyto 200 ml wody i dwukrotnie 100 ml wodnego 5% roztworu LiCl. Warstwy wodne wyekstrahowano 100 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto 200 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 35,9 g (>100%) surowego (S)-10,1 d,14,15-tetrfhydro-13-[(trifenylomutoksy)metylo]-4,9:16,21-dimeteno-1H:13H-dibunzo[E,K]pirolo[3,4-H][1,4,13]-oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dionu w postaci purpurowej substancji stałej.
(S)-10,11,14,15-Tetrahydro-13-[(trifenylometoksy)mutylo]-4,9:16,21 -dimeteno-1 H:13H-dibunzo[E,K]pirolo[3,4-H][1,4,13]-oksfdiazfcyklohuksadecyno-1,3(2H)-dion (34,0, przyjęto 46,8 mmola) rozpuszczono w 350 ml CH2Cl2 i roztwór ochłodzono do -25°C w atmosferze azotu. Bezwodny gazowy HCl przepuszczano pęcherzykami przez roztwór reakcyjny przez około 1 -2 minuty w temperaturze <0°C. Uzyskanąizawiesinę do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Przebieg reakcji można śledzić metodą HPLC. Zawiesinę przesączono i osad przemyto 200 ml CłtyCF. Osad wysuszono w suszarce próżniowej w 50°C i otrzymano 18,6 g (90%) (S)-10,11,d4,15-tetrfhydro-13-(hydroksymetylo)-4,9:16,21-dimuteno- 1H,13H-di benzo [Έ, K]pirolo[3,4H] [ 1,4,13]oksadiazicykloheksilducyno-1,3(2Η)^ΐοηη w postaci purpurowej substancji stałej (o czystości 93% na podstawie powierzchni w HPLC).
Zawiesinę (S)-10,11,14,15-tetrahydro-13-(hydrok.symutylo)--4,9:16,21 -dimeteno-1H, 13H Fdibenzo[E,K]pirolo[3,4-H][1,4,13]-oksfdifzfcyklohuksfdecyno-1,3(2H)-dionu (18,2 g, 41,2 mmola) w 900 ml THF zadano pirydyną(9,78 g, 10,0 ml, 0,124 mmola, 3 równoważniki) i bezwodnikiem metanosulfonowym (14,3 g, 80,4 mmola, 2 równoważniki) i mieszaninę ogrzewano w stanie wrzenia w warunkach powrotu skroplin (67°C) przez 16 godzin w atmosferze azotu. Przebieg tej reakcji można śledzić metodą HPLC. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono, rozcieńczono 600 ml octanu etylu i wyekstrahowano dwukrotnie 300 ml 1N HCl i raz 600 ml wody. Warstwy wodne wyekstrahowano 300 ml octanu etylu i warstwę organiczną wysuszono (MgSO,). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 19,0 (S)-10,11,14,15-teirahydro- 13-[[n^^y>lk^:^ulf(^i^)ll)ol^!^j]]n^^:y/^^o]-^4l·,^: 16,21- -dimetenOl 1H, 3 3 H-ditiezizoE [Ε,Κ] pirolo [3,4H] [1,4,13 --oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-diouUi który marto wl 90 m 1 goraceoo (40°C) C^Cty przesączono na gorąco i przemyto dodatkowo 100 ml CH2Cl2 o temperaturze pokojowej, w wyniku czego otrzymano 17,3 g (81%) (S)-10,11,14,15-tetaahydrg-13-[[mutylosulfonyl)gksr]mutrlo]-4,9:16,21 - dimeteno - lH,13H-dibenzo-[E,K]pi]ηlo[3,4-H][1,4,13]oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2Hl-dioeu w postaci purpurowej substancji stałej (o czystości 96% na podstawie powierzchni w HPLC).
(S)-10,11,14,15-Tetrahydro- l3-[[metylosulfoeyl)oksy]-metylo]-4,9:16,21 -dimeteeo-1H, 13H-dibenzo[[E,K]piroio(3,4-H]1l ,4,13]oksadiazacykloheksadecyno-1^^Η-^ΐοη (9,50 g, 18,3 mmola) rozpuszczono w 475 ml THF i dodano 172 ml 40% wodnego roztworu dimelylgamier (0,173 mola, 75 równoważników) i uzyskany roztwór ogrzewano w 65°C w zamkniętym reaktorze 54,1 - 68,9 kPa przez 19 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozcieńczono 900 ml octanu elylu, po czym warstwę organiczną wyekstrahowano dwukrotnie 450 ml wody i raz 200 ml solanki. Warstwy wodne wyekstrahowano dodatkowo 250 ml octanu elylu, po czym warstwę organiczną wysuszono (MgSO,) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 7,82 g (S)-13-[dimetyloammo)metylo]-10,11,14, tytelrfhydro-4,9:16,21 -dimeteno-ΠΙ, 13Htóiieemg[[E,K]piro(o[3,4-H[1l ,4,13-gDk;f-di;zaicyk(oheksadecy no-l,3(2H)-digeu (91%).
Przykład 1
Mesylan (S)--3-[(Dimetylgamino)metylo]-10,11,14,1 5-tetrahydro-4,9: 16,21 -dimeteno-1 H,13H-dibunzo-[E,K]pirolo[3,4-H][1,4,13]-gksfdiazfcrkloheksadecyno-l,3(2H)-dige (3,0 g, 6,4 mmola) zdyspergowano w 90 ml czystego acetonu. Kwas mutfeosulfonowy (0,62 g, -rówegwfżeikl
184 715 rozpuszczono w 10 ml dejonizowanej wody i roztwór dodano do zawiesiny zasady w acetonie. Uzyskaną czerwonawo-pomarańczową zawiesinę mieszano, a następnie przesączono stosując 25 ml acetonu do przemycia, w wyniku czego otrzymano 2,92 g (81%) mesylanu po suszeniu. Wszystkie czynności, w tym płukanie, wykonywano w temperaturze pokojowej.
Przykład 2
Monochlorowodorek
Monochlorowodorek (S)-13-[dimetyloamino)metylo]-10,11,14,15-'tel^rr^lhy<^^r^^-^,‘9; 16,21-dimeteno-1H,13H-dibenzo-[E,K]pirolo[3,4-Hj[1,4,13]oksadia7acykloheksαdecyoo-1,3(2H)-dionu wytworzono przez zdyspergowanie zasady (3,0 g, 6,4 mmola) w 120 ml (1 równoważnik) metanolu. Dodano 1N HCl w wodzie. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez około 16 godzin i przesączono, stosując 25 ml metanolu do przemycia. Uzyskaną sól wysuszono w suszarce próżniowej przez noc w 50°C i otrzymano 2,65 g (82 %) soli HCl. Wszystkie czynności, w tym przemywanie, wykonywano w temperaturze pokojowej.
Przykłady 3-8
Chlorowodorek, siarczan, winian, bursztynian, octan i fosforan
Chlorowodorek, siarczan, winian, bursztynian, octan i fosforan wytworzono z użyciem mieszaniny rozpuszczalników metanol/woda, zgodnie ze znanymi sposobami. Każdą sól otrzymano w wyniku dodania wodnego roztworu kwasu do metanolowej zawiesiny (S)-13 -[dimetyloamino)metylo] -10,11,14,15-tetrahydro-4,9:16,21 -dimeteno- 1H,13H-di benzo [E,K]pirolo[3,4-H][14k 13]-oksadia;aicykloheksadecyno-1,3(2H--diouu.
Zupełnie nieoczekiwanie sól według wynalazku odznacza się zwiększoną rozpuszczalnościąoraz, co jest najistotniejsze, zdecydowanie korzystniejsząbiodostępnościądla pacjenta. Sól można łatwo wytworzyć w pojedynczej postaci krystalicznej przy znacznie zmniejszonej ilości zanieczyszczeń. W poniższych przykładach podano wyniki analizy porównawczej wykazującej nieoczekiwane i korzystne właściwości związku według wynalazku.
Przykład 9
Porównanie wydajności, całkowitej zawartości substancji pokrewnych i resztkowej zawartości rozpuszczalników
Określenie „całkowita zawartość substancji pokrewnych” odnosi się do względnych ilości zanieczyszczeń w produkcie końcowym i w związku z tym jest miarą czystości. Przy wytwarzaniu soli największą wydajność, 82%, uzyskano w przypadku siarczanu (tabela I), a najmniejszą wydajność, 52%, uzyskano w przypadku bursztynianu. Jakkolwiek całkowita zawartość substancji pokrewnych (TRS, od angielskiej nazwy „total related substances”) zmniejszała się przy wytwarzaniu każdej soli, to największy spadek, o 5,26%, stwierdzono przy wytwarzaniu mesylanu. Chlorowodorek był jedyną solą, która zawierała resztkowy metanol (0,62% wag.) po suszeniu w 50°C w suszarce próżniowej przez około 16 godzin. Bursztynian, octan i fosforan zawierały 0,18 - 1,32% THF (na podstawie chromatografii gazowej), który prawdopodobnie pozostaje w solach z przedostatniego etapu syntezy, który przeprowadzano w mieszaninie THF z wodą
T o b e 1 a I
Wydajność, TRS (%) i zawartość (%) resztkowego rozpuszczalnika w różnych solach
| Sól | Wydajność (%) | TRS (%, HPLC)a | Resztkowe rozpuszczalniki! (%) i |
| I | 2 | 3 | 4 : |
| HCl | 69 | 9,12 | 0,62 MeOH |
| Siarczan | 82 | 7,28 | - |
| Winian | 77 | 8,95 | - |
| Mesylan | 63 | 4,72 | - |
184 715
Tabela I - ciąg dalszy
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Bursztynian0 | 52 | 7,86 | 1,32 THF |
| Octan0 | 68 | 8,05 | 1,12 THF |
| Fosforan0 | 79 | 6,28 | 0,18 THF |
Wolna zasada stosowana do wytwarzania tych soli zawierała łącznie 9,98% substancji pokrewnych. Granica wykrywalności w teście wynosiła 0,1 % (1000 ppm). Wszystkie sole wytwarzano w metanolu/wodzie i suszono przez około 16 godzin w suszarce próżniowej w 50°C przed wykonaniem analizy.
c Bursztynian i winian nie zostały w całości zobojętnione w warunkach wytwarzania, co ustalono metodąproszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej.
d Fosforan uległ częściowemu zobojętnieniu, co ustalono metodą proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej.
Przykład 10
Porównanie metodą dyfraktometrii rentgenowskiej
Sole porównano również za pomocą mikroskopu polaryzacyjnego w celu ustalenia ich krystaliczności (dwójłomności). Proszkowa dyfraktometria rentgenowska wykazała, że tylko chlorowodorek, mesylan, bursztynian i octan były krystaliczne i wykazywały unikatowe rentgenogramy. Rentgenogramy proszkowe bursztynianu i octanu były bardzo podobne do siebie oraz wykazywały korelację z rentgenogramem wolnej zasady. Siarczan, winian i fosforan były słabo krystaliczne wykazując wyraźnie bezpostaciowy charakter. Sole krystaliczne są korzystne z uwagi na łatwość oczyszczania i manipulowania.
Przykład 11
Porównanie rozpuszczalności
Rozpuszczalność w wodzie każdej soli określano na podstawie analizy w nadfiolecie (tabela II) i porównano uzyskane wyniki. Nieoczekiwanie okazało się, że mesylan wykazuje największą rozpuszczalność w wodzie, 1,76 mg/ml. Rozpuszczalność mesylanu jest znacząco większa od rozpuszczalności innych soli. Wyniki w tabeli II wykazują, że mesylanjest 6 razy bardziej rozpuszczalny w wodzie niż najbardziej rozpowszechniona sól farmaceutycznie dopuszczalna, chlorowodorek (0,268 mg/ml). Przeprowadzone następnie badania potwierdziły 2-6 krotny wzrost rozpuszczalności. Wysokie wartości pH zmierzone w przypadku bursztynianu i octanu świadczą o obecności niezobojętnionej wolnej zasady.
Tabela II
Rozpuszczalność w wodzie
| Sól | Rozpuszczalność (pg soli/ml H2O) | Rozpuszczalność (pg zasady/ml H2O) | pH (nasycony roztwór wodny) |
| HCl | 268 | 249 | 4,98 |
| Siarczan | 14 | 12 | 2,57 |
| Mesylan | 1760 | 1460 | 4,69 |
| Bursztynian | 0,5 | 0,4 | 7,72 |
| Winian | 71 | 54 | 3,77 |
| Octan | 1 | 0,9 | 7,80 |
| Fosforan | 736 | 609 | 3,78 |
Rozpuszczalność w wodzie mesylanu jest w znacznym stopniu zależna od pH, przy czym optymalnąrozpuszczalność obserwuje się przy pH od 4,0 do 5,0, korzystnie przy pH 4,5 (2,25 mg/ml). Rozpuszczalność znacząco spada zarówno przy wyższym, jak i przy niższym pH. Oprócz zależności od pH rozpuszczalność w wodzie mesylanu znacząco spada po dodaniu chlorku w postaci chlorku sodu, z uwagi na tworzenie się chlorowodorku.
184 715
Przykład 12
Porównanie na podstawie analizy termograwimdtryczndj (TGA), kalorymetrii różnicowdj (DSC) i mikroskopii na gorąaym stoliku przedmiotowym według Mettlera
Każdą sól analizowano metodami TGA, DSC i mikroskopii na gorąaym stoliku przedmiotowym według Mettlera i porównywano uzyskane wyniku (tabela III). Sole wcOszcwsIc ubytek masy od 0,73 do 5,50% przy ogrzewaniu od 20 do 100°C. Siarczan, winian i fosforan wykazywały największy ubytek masy, po 5,50%. Przy ogrzewaniu soli od 100 do 200°C, tylko w przypadku c0>orowodor0Ul bursztynianu i oatanu stwierdzono dalszy ubytek masy. Analiza metodą DSC wykazała, że mesylan wykazuje ostry endotermiazny pik topnienia przy 261,6°C. Siarczan wykazywał nidco szerszą endotermę przy 267,4°C. Chlorowodorek, bursztynian, winian, oatan i fosforan nie wykazywały endotermy topnienia w pomiarach DSC. Winian, oatan i fosforan wcOszywaly egzotermę DSC w około 245°C. Próbki analizowano również metodą mikroskopową na gorąaym stoliku przedmiotowym, z użyriem gorąaego stolika Mettlera. Chlorowodorek nie wykazywał jsOiahOolwidO oznak topnienia do temperatury 300°C. Pozostałe badane sole wykazywały oznaki upłynnienia w temperaturo od 215 do 270°C.
Tabela III
Wyniki TGA, DSC i mikroskopii na gorąaym stoliku przedmiotowym
| Sól | TGA (ubytek masy, %) 20-100°C | TGA (ubytek masy, %) 100-200°C | DSC maksimum endotermy (°C) | Mikroskopia na gorąaym stoliku (°C) |
| hc> | 1,42 | 0,9 | brak temp. topn. | brak temp. topn. |
| Siarczan | 5,50 | - | 267,4 | 260-270 |
| Mesylan | 3,97 | - | 261,6 | 230-264 |
| Bursztynian | 0,73 | 1,90 | brak temp. topn. | 230-270 |
| Winian | 5,50 | - | brak temp. topn. | 215-255 |
| Oatan | 0,77 | 1,44 | brak temp. topn. | 245-265 |
| Fosforan | 5,50 | - | brak temp. topn. | 230-250 |
Przykład 13
Porównanie higrosOopijności
Zbadano higrosOopijność soli przy wilgotność względnej (RH) 27, 35, 65 i 80% i wyniki przedstawiono w tabeli IV. Próbki następnie poddawano obró^e próżniowej w aelu ustalenia punktów odniesienia dla danyaO RH. Zawartość wody w każdej soli oznaazano również metodą Ksr>a-Fishdra (K.F.) (Ou>omdtrycznie).
Tabela IV
Wyniki pomiarów Oigroskopijnośai i metodą Kar>a]Fishera (K.F.)
| Higroskopijność (wyjśaiowa, % wag.) | Obróbka próżniowa | RH 27% | RH 35% | RH 65% | RH 80% | K.F (%) | |
| hc> | 100 | 98,7 | 98,2 | 99,3 | 100,4 | 100,6 | 1,3 |
| Siarczan | 100 | 98,9 | 98,4 | 99,8 | 100,9 | 101,9 | 4,9 |
| Mesylan | 100 | 99,0 | 98,5 | 99,4 | 100,7 | 104,4 | 3,6 |
| Bursztynian | 100 | 99,3 | 98,5 | 99,1 | 100,0 | 100,5 | 0,2 |
| Winian | 100 | 97,9 | 98,2 | 101,3 | 103,8 | 105,4 | 5,1 |
| Oatan | 100 | 99,4 | 98,6 | 99,2 | 100,2 | 100,6 | 0,3 |
| Fosforan | 100 | 98,2 | 98,6 | 102,6 | 105,5 | 106,6 | 4,6 |
184 715
Sole zwiększają masę o 1,2-8,4% wagowych, jeśli porówna się wagi po obróbce próżniowej z masami po ekspozycji przy RH 80%. Najbardziej htgroakopitnąsoląbył fosforan, a kolejno winian, mesylan, siarczan, octan, chlorowodorek i bursztynian. Wyniki analizy metodą KarlaFistem stosunkowo dobrze pasują do wyników pomiarów higroskopijności, gdyż winian, siarczan, fosforan i mesylan zawierały najwięcej wody.
Przykład 14
Rozpuszczalniki przy wytwarzaniu soli
Mesylan wytwarzano w mieszaninie metanol/woda, w 100% acetonie, w mieszaninie aceton/woda 9:1, aceton/woda 3:1 i aceton/woda 1:1. Zasada, którą stosowano do wytwarzania tych soli, zawierała łącznie 9,98% substancji pokrewnych. Wydajność i całkowitą zawartość substancji pokrewnych dla każdej z uzyskanych soli podano w tabeli V. Dla porównania podano dane dla chlorowodorku. Oznaczenie B.D. (brak danych) w tabeli V wskazuje, że dane nie są dostępne.
Tabela V
Wydajność i TRS (%) dla chlorowodorku i mesylanu
| Sól | Rozpuszczalnik | Wydajność | TRS (%, HPLC)S | Resztkowy rozpuszczalnik (%)c |
| HCl | 30:1 MeOH/H2O | 69 | 9,12s | 0,62 MeOH |
| HCl | 9:1 aceton/H^ | 83 | 4,73s | B.D. |
| HCl | 20:1 MeOH/H2O | 82 | 2,23b | 0,05 MeOH |
| Mesylan | 7:1 MeOH/H2O | 63 | 4,72s | - |
| Mesylan | aceton | 85 | 9,80s | B.D. |
| Mesylan | 9:1 aceton/H2O | 73 | 2,00s | B.D. |
| Mesylan | 5:1 aceton/H^ | 39 | 0,69s | B.D. |
| Mesylan | 1:1 aceton/H2O | 29 | 4,12s | B.D. |
| Mesylan | 9:1 aceton/H2O | 81 | 0,91b | 0,69 aceton |
a Zasada stosowana do wytwarzania soli zawierała łącznie 9,98% substancji pokrewnych. b Zasada stosowana do wytwarzania soli zawierała łącznie 7,03% substancji pokrewnych. ’ Granica wykrywalności w teście wynosiła 0,1% (1000 ppm).
Mesylan otrzymany z użyciem mieszaniny aceton/woda 5:1 zawiera! łącznie 0,7% substancji pokrewnych, ilość zmniejszonąo 9,3% w stosunku do wielkości TRS dla wolnej zasady, z tym że wydajność była niewielka i wynosiła 39%. Wydajność wzrosła do 73% przy 2,0% TRS w przypadku użycia mieszaniny woda/aceton 9:1. TRS chlorowodorku również zmniejszyła się do 4,7%, o 5,3%, z tym że zawartość nieznanej substancji pokrewnej wynosiła 2,4%. Dzięki możliwości wytwarzania soli o znacznie zmniejszonej zawartości zanieczyszczeń (TRS) proces wytwarzania jest bardziej wydajny i unika się kosztów dalszego oczyszczania.
Z uwagi na to, że chlorowodorek jest najczęściej stosowaną solą farmaceutyczną i jest w szczególności ujawniony w EP 0 657 458 (przykład 5), wykonano porównawcze badania biologiczne mesylanu i chlorowodorku. Nieoczekiwanie okazało się, że mesylan jest znacząco bardziej biodostępny niż chlorowodorek. Biodostępność różnych soli badano w grupie 4 samców psa gończego, podając im doustnie pojedynczą dawkę 20 mg/kg chlorowodorku i mesylanu w postaci zawiesiny w 10% gumie arabskiej. Przerwa na wypłukiwanie pomiędzy poszczególnymi dawkowaniami wynosiła 1 tydzień. Dawki podawano w układzie krzyżowym (2 psy/sól/pies doświadczalny). Śledzono stężenie w osoczu badanego związku oraz aktywnego metabolitu. U każdego psa stwierdzono większe stężenie w osoczu (S)l13-[dimutyloamino)metylo]-10,11,14,15ltetrahydrOl4,9:16,21ldimeteno-1H,13Hldibunzo[E,K]pirolo[3,4-H][ 14,113o oksadia184 715 zacykloheksadecyno-1,3(2H)-dionu i metabolitu po doustnym podaniu mesylanu niż po podaniu równoważnej dawki chlorowodorku. Średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cm;ix ± błąd) po podaniu chlorowodorku wynosiło 400 ± 142 ng/ml (związek) i 862 ±255 ng/ml (metabolit). Średnie maksymalne stężenie w osoczu (0^, ± błąd) po podaniu mesylanu wynosiło 896 ± 243 ng/ml (związek) i 2455 ± 930 ng/ml (metabolit). Oznacza to wzrost stężenia związku i metabolitu w osoczu o około 260%.
W czasie badań określono również zmiany stężenia w osoczu związku i metabolitu w funkcji czasu. Stosunek powierzchni pod krzywą stężenia (AUC) jest miarą biodostępności związku dla pacjenta. Obliczony stosunek AUC dla chlorowodorku i mesylanu przedstawiono w tabeli VI.
Tabela VI
Stosunek AUC przy pojedynczej dawce doustnej (20 mg/kg) podawanej jako chlorowodorek i mesylan
| Pies nr | Metabolit mesylan:chlorowodorek | Związek mesylan:chlorowodorek |
| 1 | 2,77 | 3,89 |
| 2 | 2,97 | 1,62 |
| 3 | 2,02 | 2,14 |
| 4 | 2,74 | 2,56 |
| Średnia | 2,62 | 2,55 |
| Błąd standardowy | 0,21 | 0,49 |
Nieoczekiwanie wyniki w tabeli VI wykazują, że mesylan jest 2,58 razy bardziej biodostępny niż chlorowodorek. Ten znaczący wzrost biodostępności umożliwia podawanie pacjentowi mniejszej dawki w celu osiągnięcia takiego samego działania farmaceutycznego. W związku z tym zmniejsza się ekspozycja pacjenta na lek. Dodatkowo mniejsza dawkajednostkowa obniża koszt związku i zmniej sza ilość związku niezbędnądo wytwarzania leku. Z tego względu przewiduje się, że dawka mesylanu według wynalazku wynosić będzie 0,5 - 0,25 mg/kg/dawkę, a korzystniej 0,1 - 0,2 mg/kg/dawkę. Dawka ta jest zasadniczo mniejsza od dawki chlorowodorku zapewniającej taki sam poziom we krwi.
Zestawienie danych fizycznych 7 soli wskazuje, że mesylan odznacza się znacząco lepszymi właściwościami fizycznymi w porównaniu z solami zbadanymi i ujawnionymi w EP 0 657 458. Najbardziej znaczące jest to, że porównanie biodostępności mesylanu i chlorowodorku wykazało, że mesylan jest zdecydowanie korzystniejszym środkiem terapeutycznym. Do zalet mesylanu należą:
(1) duża rozpuszczalność w wodzie;
(2) znaczne zmniejszenie łącznej zawartości substancji pokrewnych na podstawie analizy HPLC;
(3) brak resztkowego rozpuszczalnika na podstawie analizy metodąchromatografii gazowej;
(4) krystaliczność na podstawie proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej i mikroskopii polaryzacyjnej;
(5) ostra temperatura topnienia na podstawie DSC; oraz (6) ponad 2,5 razy większa biodostępność w porównaniu z chlorowodorkiem.
Przykład 15
Twarde kapsułki żelatynowe wytworzono z użyciem następujących składników..
Ilość (mg/kapsułke)
Substancja czynna 5
Skrobia wysuszona 85
Stearynian magnezu 10
Ogółem 100 mg
184 715
Powyższe składniki zmieszano i uzyskaną mieszaniną w ilości 100 mg napełniono twarde kapsułki żelatynowe.
Przykład 16
Tabletki wytworzono z użyciem następujących składników.
Ilość (mg/kapsułkę)
Substancja czynna 7
Celuloza mikrokrystaliczna 78
Ditlenek krzemu koloidalny 10
Kwas stearynowy 5
Ogółem 100 mg
Składniki zmieszano i sprasowano z wytworzeniem tabletek o masie 100 mg każda. Przykład 17
Tabletki, z których każda zawierała 10 mg substancji czynnej, wytworzono w sposób następujący.
Ilość (mg/kapsułke)
Substancja czynna 10,0 mg
Skrobia 45,0 mi?
Celuloza mikrokrystaliczna 33,0 mg
Poliwinylopirolidoo (10% roztwór w wodzie) 4,0 mg
Sól sodowa karboksymetyloskrobi 4,5 mg
Stearynian magnezu 0,5 mg
Talk 1,0 mg
Ogółem 110,0 mg
Substancję czynną, skrobię i celulozę przesiano przez sito o oczkach 0,35 mm i dokładnie zmieszano. Z otrzymanym proszkiem zmieszano roztwór poliwinylopirolidonu i mieszaninę następnie przepuszczono przez sito o oczkach 1,41 mm. Otrzymany granulat wysuszono w 50°C i przesiano przez sito o oczkach 1,00 mm. Do granulatu dodano sól sodową karboksymetyloskrobi, stearynian magnezu i talk, przesiane uprzednio przez sito o oczkach 0,250 mm, i całość po wymieszaniu sprasowano w tabletkarce z wytworzeniem tabletek o masie 100 mg każda.
Przykład 18
Kapsułki, z których każda zawierała 8 mg leku, wytworzono w sposób następujący.
Ilość (mg/kapsułkę)
| Substancja czynna | 8 mg |
| Skrobia | 95 mg |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 95 mg |
| Stearynian magnezu | 2 mg |
| Ogółem | 200 mg |
| Substancję czynną, celulozę, skrobię i stearynian magnezu zmieszano, przesiano przez sito |
o oczkach 0,35 mm i mieszaniną napełniono twarde kapsułki żelatynowe w ilości po 200 mg.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowy meoanosulfonion lZ-[(ibmetyloammy)metylo]-10,llil4,05-te[-ahydro-4,9:-6,21-9iimeteno-1H,13 H-dibenzo [E,K]pirolo [3,4-H] [ 1,4,13] oksadżazacy Idoheksadecy no-1.3 (2H)-dżonu o wzorze IaON(CH3)2. CHjSOjH Ia ewentualnie w postaci hydratu.
- 2. Związek według zastrz. 1, o wzorze IbON(CH3)2. CH3SO3H Ib ewentualnie w postaci hydratu.
- 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w postaci substancji krystalicznej.
- 4. Związek według zastrz. 3, w postaci monohydratu metanosulfonianu (S)-13-[(dimetyloamino)metylo]-10,11,14,15-tetrahydro-4,9:16,21 -dimeteno-1 Η, 13H-dibenzo[E,K]piro lo[3,4-H]-J1,4,[3]oksadiazacykloheksadecyno-l,3(2H)-aionu.
- 5. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników, zarobek lub nośników, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy metanosulfonian ^-[(dimetyloamino^etyloJ-10,11,14,[5-tetr—yaro-4,9:[ 6,2[-dimeteno-[H,[3H-diberzo[E,K]piroio[3,4HI] [ 1,4, Bloksadiazaicykloheksadecyno-[,3(2H)-aionu o wzorze Ia184 715N(CH3)2. CII.SO.HIa ewentualnie w postaci hydratu.
- 6. Środek według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze Ib ewentualnie w postaci hydratu.
- 7. Środek według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze Ia lub Ib w postaci substancji krystalicznej.
- 8. Środek według zastrz. 7, znamienny tym, że zawiera monohydrat metanosulfonianu (S)- 13-[(dimetyloamino)metylo] -10,11,14,15-tetrahydro-4,9:16,21 -dimeteno-1H, 13H-dibenzo- [E,K]pirolo [3,4-H][1,4,13] oksadiazacykloheksadecy no-1,3 (2H)-dionu.
- 9. Środek według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze Ia w ilości około 1-20 mg.
- 10. Nowy mehaiosuiaoman lS-hdimetylomniriojmetylomiCyll.ldJS-tehrahydroahyjó^l-dimeteno-1H, 13H-dibunzo- [E,K]pirolo[3,4-H] [1,4,13joksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dionu o wzorze IaO-kIaN(CH3)2 . CH3SO3H184 715 ewentualnie w postaci hydratu, korzystnie związek o wzorze Ib ewentualnie w postaci hydratu, korzystnie w postaci substancji krystalicznej, a zwłaszcza w postaci monohydratu metanosulfonianu (S)-13-[(dimetyloamino)metylo]-10,11,14,15-tetrahydro-4,9:16,21 -dimeteno-1H, 13H-dibemoo[E,K]pnOlo[3,4-H]-[l,4,l 3]oissadi;zzacykloheksade cyno-1,3(2H)-dionu, do stosowania jako lek.
- 11. Nowy nowy-osulfonkul ]3-i(dimetydim^ino]meΐyk)ml0,ll,14,15-tetrahydrOi4,9:16,21-dimeteno- 1 H,13H-dibenzo-[E,K]pirolo[3,4-H][1,4,13]oksadiiZfcykloheksadecyno-1,3(2H)-dionu o wzorze IaIa ewentualnie w postaci hydratu, korzystnie związek o wzorze IbIb ewentualnie w postaci hydratu, korzystnie w postaci substancji krystalicznej, a zwłaszcza w postaci monohydratu metanosulfonianu (S)-13-[(dimutyloamino)metylo]-10,11,14,15-lulrf184 715 hydro-4,9:16,21 -dimeteno- 1H, 13 H-dibenzo |ΈΚ]]ρίκ>1ο [3,4-H] - [1,4,13 ]oksadiazacykloheksade cyno-1,3(2H)-dionu, do stosowania jako kek do leczenia miOronaazyniowyah powikłań auOrzyay.* * *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US697095P | 1995-11-20 | 1995-11-20 | |
| PCT/US1996/018512 WO1997018809A1 (en) | 1995-11-20 | 1996-11-18 | Protein kinase c inhibitor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL326754A1 PL326754A1 (en) | 1998-10-26 |
| PL184715B1 true PL184715B1 (pl) | 2002-12-31 |
Family
ID=21723527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96326754A PL184715B1 (pl) | 1995-11-20 | 1996-11-18 | Nowy metanosulfonian 13-[(dimetyloamino)metylo]-10,11,14,15-tetrahydro-4,9:16,21-dimeteno-1H,13H-dibenzo[E,K]pirolo[3,4-H][1,4,13]oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dionu i środek farmaceutyczny |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5710145A (pl) |
| EP (1) | EP0776895B1 (pl) |
| JP (1) | JP3348859B2 (pl) |
| KR (1) | KR100304210B1 (pl) |
| CN (1) | CN1093759C (pl) |
| AR (2) | AR004336A1 (pl) |
| AT (1) | ATE172199T1 (pl) |
| AU (1) | AU711125B2 (pl) |
| BR (1) | BR9611724A (pl) |
| CA (1) | CA2237221C (pl) |
| CO (1) | CO4750823A1 (pl) |
| CY (1) | CY2103B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ297524B6 (pl) |
| DE (1) | DE69600784T2 (pl) |
| DK (1) | DK0776895T3 (pl) |
| EA (1) | EA000967B1 (pl) |
| EG (1) | EG23871A (pl) |
| ES (1) | ES2122764T3 (pl) |
| HU (1) | HU226821B1 (pl) |
| IL (1) | IL124417A (pl) |
| MX (1) | MX9803792A (pl) |
| MY (1) | MY118068A (pl) |
| NO (1) | NO310196B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ323571A (pl) |
| PE (1) | PE22798A1 (pl) |
| PL (1) | PL184715B1 (pl) |
| RO (1) | RO120074B1 (pl) |
| SI (1) | SI0776895T1 (pl) |
| TR (1) | TR199800759T2 (pl) |
| TW (1) | TW403754B (pl) |
| UA (1) | UA61897C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997018809A1 (pl) |
| YU (1) | YU49315B (pl) |
| ZA (1) | ZA969646B (pl) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5624949A (en) * | 1993-12-07 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US6093740A (en) * | 1997-04-30 | 2000-07-25 | Eli Lilly And Company | Therapeutic treatment for skin disorders |
| AR017200A1 (es) | 1997-12-23 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos |
| DE69940423D1 (de) * | 1998-01-30 | 2009-04-02 | Daiso Co Ltd | Verfahren zur herstellung von butantriol-derivaten |
| US6103713A (en) * | 1998-03-05 | 2000-08-15 | Eli Lilly And Company | Therapeutic treatment for autoimmune diseases |
| US6103712A (en) * | 1998-03-05 | 2000-08-15 | Eli Lilly And Company | Therapeutic treatment for asthma |
| US6225301B1 (en) * | 1998-03-05 | 2001-05-01 | Eli Lilly And Company | Therapeutic treatment for renal dysfunction |
| US6291446B1 (en) * | 1998-03-05 | 2001-09-18 | Eli Lilly And Company | Therapeutic treatment for cytomegalovirus infection |
| AU758241B2 (en) * | 1998-03-13 | 2003-03-20 | University Of British Columbia, The | Granulatimide derivatives for use in cancer treatment |
| SE9800835D0 (sv) | 1998-03-13 | 1998-03-13 | Astra Ab | New Compounds |
| CA2245029A1 (en) | 1998-03-13 | 1999-09-13 | University Of British Columbia | Granulatimide compounds as g2 checkpoint inhibitors |
| US6706721B1 (en) * | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| US6127401A (en) * | 1998-06-05 | 2000-10-03 | Cephalon, Inc. | Bridged indenopyrrolocarbazoles |
| TWI223598B (en) * | 1998-06-22 | 2004-11-11 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | An intranasal pharmaceutical composition for the treatment of male erectile dysfunction or female sexual disorders, an intranasal delivery system or device and sildenafil mesylate |
| GB9828640D0 (en) * | 1998-12-23 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel method and compounds |
| US6841567B1 (en) * | 1999-02-12 | 2005-01-11 | Cephalon, Inc. | Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones |
| US6492406B1 (en) | 1999-05-21 | 2002-12-10 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically active compounds |
| US6284783B1 (en) | 1999-06-09 | 2001-09-04 | The Uab Research Foundation | Use of bisindolylmaleimide compounds to induce Fas-mediated apoptosis |
| US6399780B1 (en) | 1999-08-20 | 2002-06-04 | Cephalon, Inc. | Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| US7087613B2 (en) * | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| US6852688B2 (en) | 2000-03-10 | 2005-02-08 | University Of Florida | Compositions for treating diabetic retinopathy and methods of using same |
| US20030224415A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-12-04 | Gala Design, Inc. | Selection free growth of host cells containing multiple integrating vectors |
| AU2001271614B2 (en) * | 2000-07-03 | 2007-05-31 | Catalent Pharma Solutions, Llc | Host cells containing multiple integrating vectors |
| AU2001270252B2 (en) * | 2000-07-03 | 2007-02-08 | Catalent Pharma Solutions, Llc | Expression vectors |
| US6300106B1 (en) * | 2000-11-22 | 2001-10-09 | Ppg Industries Ohio, Inc. | Method of preparing 3-[2-{(Methylsulfonyl)oxy}-ethoxy ]-4-(triphenylmethoxy)-1-butanol, methane sulfonate |
| US20040038304A1 (en) * | 2002-03-28 | 2004-02-26 | Gala Design, Inc. | Antibody libraries |
| US7384738B2 (en) * | 2002-03-28 | 2008-06-10 | Bremel Robert D | Retrovirus-based genomic screening |
| EP1501511A4 (en) * | 2002-05-06 | 2006-06-07 | Univ Washington | METHODS OF TREATING GLAUCOMA AND OTHER CONDITIONS INDUCED BY EXPRESSION OF NOS-2 BY INHIBITING THE EGFR PATHWAY |
| DE10244453A1 (de) * | 2002-09-24 | 2004-04-01 | Phenomiques Gmbh | Hemmung der Proteinkinase C-alpha zur Behandlung von Krankheiten |
| US7232842B2 (en) * | 2003-01-10 | 2007-06-19 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Kinase inhibitors and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| WO2004111077A1 (en) * | 2003-06-18 | 2004-12-23 | Tranzyme Pharma Inc. | Macrocyclic antagonists of the motilin receptor |
| US20050152942A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Medtronic Vascular, Inc. | Medical devices to treat or inhibit restenosis |
| US20050221429A1 (en) * | 2004-01-16 | 2005-10-06 | Cardinal Health Pts, Llc | Host cells containing multiple integrating vectors comprising an amplifiable marker |
| NZ550340A (en) * | 2004-03-17 | 2010-08-27 | Lars Michael Larsen | Prevention of retinopathy by inhibition of the visual cycle using a retinoid |
| DE102004019413A1 (de) * | 2004-04-19 | 2005-11-24 | Phenos Gmbh | Hemmung der Proteinkinase C epsilon zur Behandlung von Krankheiten |
| WO2006071451A2 (en) * | 2004-12-03 | 2006-07-06 | The Regents Of The University Of California | Compounds that prevent macrophage apoptosis and uses thereof |
| WO2006068988A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Eli Lilly And Company | Combination therapy for vascular complications associated with hyperglycemia |
| US8034823B2 (en) * | 2005-02-22 | 2011-10-11 | Savvipharm Inc | Method of increasing drug oral bioavailability and compositions of less toxic orotate salts |
| GB0504203D0 (en) * | 2005-03-01 | 2005-04-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2006108270A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Pharmagap Inc. | Inhibitors of protein kinases and uses thereof |
| WO2008027619A2 (en) | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Intermec Ip Corp. | Rfid tag system with block coding, such as space-time block coding |
| PE20091522A1 (es) * | 2007-12-21 | 2009-10-29 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica solida que contiene 3-(1.h-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona |
| EP2181999A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-05-05 | Zentiva, A.S. | Method of manufacturing ruboxistarin |
| US9265764B2 (en) * | 2009-02-27 | 2016-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Uses of chemicals to modulate GSK-3 signaling for treatment of bipolar disorder and other brain disorders |
| BR112012024585A2 (pt) | 2010-03-30 | 2016-05-31 | Novartis Ag | inibidores de pkc para o tratamento de linfomade células b tendo sinalização do receptor de células b ativas crônicas |
| PL2925366T3 (pl) | 2012-11-29 | 2018-08-31 | Novartis Ag | Kombinacje farmaceutyczne |
| WO2014174478A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor |
| JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
| WO2018118874A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-28 | Chromaderm, Inc. | Methods of treating hyperpigmentation disorders |
| WO2018175302A1 (en) | 2017-03-20 | 2018-09-27 | Sienna Biopharmaceuticals, Inc. | Polymer conjugates targeting c-src with reduced exposure |
| WO2018175340A1 (en) | 2017-03-20 | 2018-09-27 | Sienna Biopharmaceuticals, Inc. | Reduced exposure conjugates modulating therapeutic targets |
| IL272246B2 (en) | 2017-07-28 | 2026-01-01 | Applied Therapeutics Inc | History of 2-(4-oxo/thioketone/azo-3-((substituted)benzo[d]thiazol-2-yl)methyl)- 3,4-dihydrothieno[3,4-d]pyridazin-1-yl)acetic acid for use as an aldose reductase inhibitor for the treatment of galactosemia or prevention of galactosemia-related complications |
| IL297779A (en) | 2020-05-01 | 2022-12-01 | Applied Therapeutics Inc | Aldose reductase inhibitors for treating sorbitol dehydrogenase deficiency |
| KR20230128175A (ko) * | 2022-02-25 | 2023-09-04 | 주식회사 온코크로스 | 루복시스타우린을 포함하는 항암용 조성물 |
| JP2025517412A (ja) | 2022-05-20 | 2025-06-05 | ダームビオント インコーポレイテッド | 皮膚の疾患、疾病、および障害を予防、処置、かつ改善するためのｐｋ阻害薬の使用のための組成物および製剤 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK75289A3 (en) * | 1988-02-10 | 1998-05-06 | Hoffmann La Roche | Substituted pyrroles, their use for producing a drug, and the drug on their base |
| US5292747A (en) * | 1990-08-07 | 1994-03-08 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| AU5100393A (en) * | 1992-09-25 | 1994-04-26 | Schering Corporation | Diindolo compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| US5624949A (en) * | 1993-12-07 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| CA2137203C (en) * | 1993-12-07 | 2006-11-28 | William Francis Heath Jr. | Protein kinase c inhibitors |
-
1996
- 1996-11-18 UA UA98052515A patent/UA61897C2/uk unknown
- 1996-11-18 CN CN96198420A patent/CN1093759C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-18 PL PL96326754A patent/PL184715B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 JP JP51983697A patent/JP3348859B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-18 IL IL12441796A patent/IL124417A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 DE DE69600784T patent/DE69600784T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-18 WO PCT/US1996/018512 patent/WO1997018809A1/en not_active Ceased
- 1996-11-18 KR KR1019980703622A patent/KR100304210B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-18 CZ CZ0150298A patent/CZ297524B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 CA CA002237221A patent/CA2237221C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-18 DK DK96308318T patent/DK0776895T3/da active
- 1996-11-18 TW TW085114103A patent/TW403754B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 TR TR1998/00759T patent/TR199800759T2/xx unknown
- 1996-11-18 US US08/749,607 patent/US5710145A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-18 ZA ZA9609646A patent/ZA969646B/xx unknown
- 1996-11-18 NZ NZ323571A patent/NZ323571A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 RO RO98-00955A patent/RO120074B1/ro unknown
- 1996-11-18 EA EA199800374A patent/EA000967B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 HU HU9903377A patent/HU226821B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 ES ES96308318T patent/ES2122764T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-18 EP EP96308318A patent/EP0776895B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-18 PE PE1996000829A patent/PE22798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-11-18 AU AU10548/97A patent/AU711125B2/en not_active Ceased
- 1996-11-18 AT AT96308318T patent/ATE172199T1/de active
- 1996-11-18 YU YU60996A patent/YU49315B/sh unknown
- 1996-11-18 SI SI9630038T patent/SI0776895T1/xx unknown
- 1996-11-18 BR BR9611724A patent/BR9611724A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-19 EG EG102296A patent/EG23871A/xx active
- 1996-11-19 MY MYPI96004799A patent/MY118068A/en unknown
- 1996-11-19 CO CO96060835A patent/CO4750823A1/es unknown
- 1996-11-20 AR ARP960105254A patent/AR004336A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-11-20 AR ARP960105255A patent/AR004717A1/es not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-11-07 US US08/966,081 patent/US6015807A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-05-13 NO NO19982182A patent/NO310196B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-13 MX MX9803792A patent/MX9803792A/es unknown
- 1998-11-19 CY CY9800046A patent/CY2103B1/xx unknown
-
1999
- 1999-12-07 US US09/455,697 patent/US6117861A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL184715B1 (pl) | Nowy metanosulfonian 13-[(dimetyloamino)metylo]-10,11,14,15-tetrahydro-4,9:16,21-dimeteno-1H,13H-dibenzo[E,K]pirolo[3,4-H][1,4,13]oksadiazacykloheksadecyno-1,3(2H)-dionu i środek farmaceutyczny | |
| EP0647227B1 (en) | Purinone antianginal agents | |
| AU603577B2 (en) | Imidazoquinolinylether derivatives | |
| BG65257B1 (bg) | 2-фенил-заместени имидазотриазинони като фосфодиестеразни инхибитори | |
| PL166209B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL | |
| EP2152693A1 (en) | 2-morpholin-4-yl-pyrimidines as pi3k inhibitors | |
| US5734053A (en) | Purinone antianginal agents | |
| EP4223754A1 (en) | Compound as akt kinase inhibitor | |
| JP2021535154A (ja) | バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 | |
| HUE024989T2 (en) | Azaindole derivatives as ABI and SRC protein kinase inhibitors | |
| WO2015066697A1 (en) | Fused morpholinopyrimidines and methods of use thereof | |
| JP3937367B2 (ja) | 一酸化窒素合成酵素阻害剤 | |
| Jiang et al. | Design, synthesis and anti-inflammatory evaluation of novel pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin derivatives as potent JAK inhibitors | |
| WO2015066696A1 (en) | Fused morphlinopyrimidines and methods of use thereof | |
| PL184728B1 (pl) | Nowe pochodne bisindolilomaleimidu z mostkiem N,N'i środek farmaceutyczny | |
| WO2009097709A1 (zh) | 含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| EP1642899A1 (en) | 2,4-bis(trifluoroethoxy)pyridine compound and medicine containing the same | |
| HK40097189A (en) | Compound as akt kinase inhibitor | |
| AU2024222626A1 (en) | Fused ring compound and use thereof | |
| CN120923473A (zh) | 杂芳环类化合物及其应用 | |
| CN120398910A (zh) | 4-甲基喹唑啉类衍生物及其制备方法、用途和药物组合物 | |
| EA048455B1 (ru) | СОЕДИНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА КИНАЗЫ Akt | |
| GB2152052A (en) | Hexahydroazepino(3,4-d)imidazole derivatives | |
| WO2008157562A2 (en) | Deuterium-enriched olanzapine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121118 |