EA000967B1 - Ингибитор протеинкиназы c - Google Patents

Ингибитор протеинкиназы c Download PDF

Info

Publication number
EA000967B1
EA000967B1 EA199800374A EA199800374A EA000967B1 EA 000967 B1 EA000967 B1 EA 000967B1 EA 199800374 A EA199800374 A EA 199800374A EA 199800374 A EA199800374 A EA 199800374A EA 000967 B1 EA000967 B1 EA 000967B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
salt
compound
water
solvent
acetone
Prior art date
Application number
EA199800374A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800374A1 (ru
Inventor
Гари Л. Инджел
Наджи А. Фарид
Маргарет М. Фол
Майкл Р. Джираусек
Лори А. Ричардсон
Леонард Л. мл. Виннероски
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA199800374A1 publication Critical patent/EA199800374A1/ru
Publication of EA000967B1 publication Critical patent/EA000967B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Протеинкиназа С (ПКС) состоит из семейства близкородственных ферментов, которые действуют как серин/треонинкиназы. Протеинкиназа С играет важную роль в передаче сигнала от клетки к клетке, экспрессии гена и регуляции дифференциации и роста клеток. В настоящее время имеются сведения, по меньшей мере, о десяти известных изоферментов ПКС, которые различаются по их распределению в тканях, ферментативной специфичности и регуляции. Nishizuka Y. Annu. Rev. Biochim. 58. 31-44 (1989); Nishizuka Y. Science 258: 607-614 (1992).
Изоферменты протеинкиназы С являются одинарными полипептидными цепями, длина которых составляет от 592 до 737 аминокислот. Изоферменты содержат регуляторный домен и каталитический домен, соединенные линкерным пептидом. Регуляторный и каталитический домены могут быть далее подразделены на константные и вариабельные области. Каталитический домен протеинкиназы С очень схож с доменом, обнаруженным в других протеинкиназах, тогда как регуляторный домен специфичен для изоферментов ПКС. Изоферменты ПКС демонстрируют 40-80% гомологии на аминокислотном уровне в этой группе. Однако, гомология отдельного изофермента между различными изоферментами обычно выше 97%.
Протеинкиназа С является ассоциированным с мембраной ферментом, который аллостерически регулируется рядом факторов, включая мембранные фосфолипиды, кальций и некоторые мембранные липиды, такие как диацилглицерины, которые высвобождаются в ответ на активность фосфолипаз. Bell, R.M. and Burns, D.J., J. Biol. Chem. 266: 4661-4664 (1991); Nishizuka, Y. Science 258: 607-614 (1992). Для полной активации изоферментам протеинкиназы С, альфа, бета-1 , бета-2 и гамма, требуются мембранный фосфолипид, кальций и диацилглицерин/сложные эфиры форбола. Дельта-, эпсилон-, эта-, и тета-формы ПКС являются кальцийнезависимыми по механизму их активации. Зета- и ламбда-формы ПКС независимы как от кальция, так и диацилглицерина, и считается, что для их активации требуется только мембранный фосфолипид.
В определенное болезненное состояние может быть вовлечен только один или два изофермента протеинкиназы С. Например, повышенные уровни глюкозы в крови, обнаруживаемые при диабете, приводят к изоферментспецифическому повышению уровня бета-2изофермента в тканях сосудов. Inoguchi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 11059-11065 (1992). Установлено, что связанное с диабетом повышение содержания бета-изофермента в тромбоцитах человека коррелирует с их измененной ответной реакцией на агонисты. Bastyr III, E.J. and Lu, J. Diabetes 42: (Suppl. 1) 97A (1993). Было показано, что рецептор витамина D человека, селективно фосфорилируется протеинкиназой С бета. Установлено, что это фосфорилирование связано с изменениями в функционировании рецептора. Hsieh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:9315-9319 (1991); Hsieh et al., J. Biol. Chem. 268: 15118-15126 (1993). Кроме того, в недавней работе было показано, что бета-2-изофермент ответственен за клеточную пролиферацию эритролейкемии, тогда как альфа-изофермент вовлекается в дифференциацию мегакариоцитов в этих же самых клетках. Murray et al., J. Biol. Chem. 268: 15847-15853 (1993).
Широкое распространение в природе изоферментов протеинкиназы С и их важная роль в физиологии являются побудительным стимулом для получения очень селективных ингибиторов ПКС. Вследствие доказательства, демонстрирующего связь определенных изоферментов с болезненными состояниями, разумно предположить, что ингибирующие соединения, которые проявляют селективность к одному или двум изоферментам протеинкиназы С относительно двух изоферментов ПКС и других протеинкиназ, являются превосходными терапевтическими средствами. Такие соединения демонстрируют более высокую эффективность и более низкую токсичность благодаря их специфичности действия.
Класс МУ-мостиковых бисиндолилмалеимидов был описан Haeth et ак, в Европейском патенте 0 657 458 (U.S.S.N. 08/413 735), опубликованном 14 июня, 1955 как ЕР 0 657 458. Предпочтительным соединением в этом МУ-мостиковом ряду является соединение
Настоящее изобретение предлагает новую, сильнодействующую форму соли соединения формулы I. Наиболее неожиданным является тот факт, что заявленная форма соли имеет повышенную растворимость и резко повышенную биологическую доступность для пациента. Кроме того, соль легко получить и очистить в кристаллической форме. Таким образом, заявленная соль представляет более фармацевтически изящное и значительно улучшенное терапевтическое средство. Заявленная соль полезна при лечении состояний, связанных с сахарным диабетом и его осложнениями, ишемией, воспалением, нарушением деятельности центральной нервной системы, сердечно-сосудистыми заболеваниями, дерматологическими заболеваниями и раком.
Данное изобретение представляет мезилатную соль соединения формулы I. Таким об3 разом, изобретение предлагает соединение формулы 1а:
и его сольваты.
Одним из следующих аспектов изобретения является способ ингибирования протеинкиназы С, который заключается во введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения формулы 1а. Изобретение далее предлагает способы лечения состояний, в патологии которых продемонстрирована роль протеинкиназы С, таких как ишемия, воспаление, нарушения деятельности центральной нервной системы, сердечно-сосудистые заболевания, дерматологические заболевания и рак, которые включают введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, фармацевтически эффективного количества соединения формулы 1а.
Это изобретение особенно полезно в качестве фармацевтического средства, особенно при лечении микрососудистых диабетических осложнений, особенно диабетической ретинопатии, нефропатии и невропатии. Следовательно, это изобретение далее представляет способ лечения сахарного диабета и его осложнений, который заключается во введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения формулы Ia.
Последним аспектом изобретения являются фармацевтические готовые препаративные формы, содержащие соединение формулы 1а вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, носителями или разбавителями.
Для целей настоящего изобретения, как здесь описано и заявлено, термины и аббревиатуры определяются следующим образом:
Термин фармацевтически эффективное количество, используемый здесь, представляет количество соединения, которое способно ингибировать активность ПКС в организме млекопитающих. Конкретная доза соединения, вводимая в соответствии с этим изобретением, будет, конечно, определяться особенностями конкретного случая, включая вводимое соединение, путь введения, конкретное состояние, которое лечат, и подобные соображения. Соединение можно вводить различными путями, включая пероральный, ректальный, чрескожный, подкожный, местный, внутривенный, внутримышечный или интраназальный пути. Соединение предпочтительно вводят перорально. Для всех показаний типичная суточная доза будет содержать от около 0,01 мг/кг до около 20 мг/кг активного соединения по этому изобретению. Предпочтительные суточные дозы будут от около 0,01 до около 1 0 мг/кг, более предпочтительно ниже 1 мк/кг и наиболее предпочтительно от около 0,05 до около 0,5 мг/кг.
Термин лечение, используемый здесь, описывает лечение и уход за пациентом с целью борьбы с болезнью, болезненным состоянием или нарушением и включает введение соединения настоящего изобретения для предотвращения начала появления симптомов или осложнений, ослабления симптомов или осложнений или ликвидации болезни, состояния или нарушения.
Термин общее содержание родственных веществ, используемый здесь, относится к относительным количествам примесей в конечном продукте. Примеси включают, но не ограничиваются ими, промежуточные продукты реакции или нежелательные побочные продукты реакции в конечном продукте. Общее содержание родственных соединений является критерием чистоты.
Как указано выше, изобретение представляет соединения формулы 1а, которые селективно ингибируют протеинкиназу С:
и их сольваты.
Соединение формулы 1а может существовать в виде сольватов, таких как сольваты с водой (гидрат), метанолом, этанолом, диметилформамидом, этилацетатом и тому подобное. Могут также быть получены смеси таких гидратов и сольватов. Источник такого гидрата и/или сольвата может быть из растворителя кристаллизации, он может быть присущ растворителю, в котором проводят процесс получения или кристаллизации, или может быть дополнительным к такому растворителю. Такие гидраты и сольваты находятся в пределах объема настоящего изобретения. Соединения формулы 1а предпочтительно получают в виде моногидрата или тригидрата.
Признано, что могут существовать различные стереоизомерные формы соединений формулы 1а. Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формул Ib и 1с
Однако часть настоящего изобретения образуют рацематы и индивидуальные энантиомеры и их смеси.
Получение свободного основания формулы I описано Heath et а1., в Европейском патенте 0 657 458, опубликованном 14 июня 1995 г., указанном здесь в качестве ссылки. Это соединение предпочтительно получают следующим
ставляет гидроксизащитную группу, предпочтительно трет-бутилдифенилсилилокси (TBDPS), трет-бутилдиметилсилилокси (TBDMS), трифенилметил (тритил), моно- или диметокситритил или алкиловый или ариловый сложный эфир. L представляет приемлемую уходящую группу, такую как хлор, бром, иод, мезил, тозил и тому подобное. L предпочтительно представляет Омезил или Br.
Реакцию для образования соединения IV проводят любым из известных способов получения N-замещенных индолов. В реакции обычно участвуют приблизительно эквимолярные количества реагентов II и III, хотя пригодны другие отношения, особенно те, в которых алкилирующий реагент находится в избытке. Реакцию лучше всего проводить в полярном апротонном растворителе, применяя такие условия реакции алкилирования, создаваемые солью или другим соединением щелочного металла, какие приняты в данной области. Условия реакции включают следующие системы; гексаметилдисилазид калия в диметилформамиде или тетрагидрофуране, гидрид натрия в диметилформамиде. Обратимую реакцию, предпочтительно, проводят при медленном добавлении с использованием карбоната цезия либо в ацетонитриле, либо диметилформамиде (ММФ). Предпочтительна температура реакции от около температуры окружающей среды до около температуры флегмы реакционной смеси.
Соединение IV превращают в соединение V способами, принятыми в данной области для удаления защитной группы с гидроксила. Соединение V превращают в соединение VI путем реакции соединения V с метилсульфоновым ангидридом и пиридином в ТГФ или метиленхлориде в атмосфере азота или путем реакции спирта с бромом в присутствии трифенилфосфина или трифенилфосфита и пиридина в метиленхлориде, ТГФ или ацетонитриле или другом подходящем растворителе. Соединение VI превращают в диметиламин, соединение I, реакцией соединения VI с диметиламином в полярном растворителе, таком как ДМФ, ТГФ/вода, диметилацетамид или других условиях, принятых в данной области.
Заявленную мезилатную соль получают реакцией соединения формулы I с метансульфоновой кислотой в нереакционноспособном органическом растворителе, предпочтительно смеси органический растворитель/вода, более предпочтительно вода-ацетон. Можно применять другие растворители, такие как метанол, ацетон, этил-ацетат и их смеси. Отношение растворителя к воде не является критическим и обычно определяется растворимостью реагентов. Предпочтительные отношения растворителя к воде обычно составляют от 0,1 :1 до 1 00:1 по объему. Предпочтительно, когда отношение составляет от 1:1 до 20:1 и особенно предпочтительно от 5:1 до 10:1. Оптимальное отношение зависит от выбранного растворителя и предпочтительное массовое отношение ацетона к воде составляет 9:1. В реакции обычно участвуют приблизительно эквимолярные количества двух реагентов, хотя пригодны другие отношения, особенно те отношения, в которых метансульфоновая кислота находится в избытке. Скорость добавления метансульфоновой кислоты не является критической для реакции, ее можно добавлять быстро (< 5 мин) или медленно, в течение 6 или более часов. Реакцию проводят при температурах в диапазоне от 0°С до t° кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивают до завершения образования соли, что определяют по порошковой дифракции рентгеновских лучей и для ее проведения может требоваться от 5 мин до 12 ч. Соли настоящего изобретения предпочтительны, их легко получают в кристаллической форме. Тригидратную форму соли можно легко превратить в моногидрат при сушке или под воздействием атмосферы с 20-60% относительной влажностью. Соль по существу кристаллическая, демонстрирующая определенную точку плавления, двойное лучепреломление и дифракционную картину рентгеновских лучей. Кристаллы обычно содержат менее 1 0% аморфной твердой части, предпочтительно менее 5% и особенно предпочтительно менее 1 % аморфного твердого вещества.
Мезилатную соль выделяют фильтрованием или другими методиками выделения, принятыми в данной области, непосредственно из реакционной смеси с выходами в диапазоне от 50 до 100 %. Для дальнейшей очистки соли, если это необходимо, можно использовать перекристаллизацию и другие способы очистки, известные в данной области.
Следующие примеры и получения представлены только для дальнейшей иллюстрации изобретения. Объем данного изобретения не должен быть истолкован как состоящий лишь из следующих примеров. В следующих примерах и получениях точка плавления, спектр ядерного магнитного резонанса, масс-спектр, жидкостная хроматография высокого давления на силикагеле, Ν,Ν-диметил-формамид, палладий на угле, тетрагидрофуран и этилацетат изображены в виде аббревиатур: т. пл., ЯМР, МС, ЖХВД, ДМФ, Pd/C, ТГФ и EtOAc соответственно. Термины ЯМР и МС указывают, что полученный спектр согласуется с целевой структурой.
Получение 1. Метансульфонат 3-[2[(метилсульфонил)окси] этокси]-4 -(трифенилметокси)-1 -бутанола.
Тритилхлорид (175,2 г, 0,616 моль) растворяли в 500 мл СН2С12 в атмосфере N2. Добавляли триэтиламин (71,9 г, 100 мл, 0,710 моль) и затем добавляли R,S-глицидный спирт (глицидол) (50,0 г, 0,648 моль) и реакционный раствор нагревали для мягкого кипячения с обратным холодильником (42°С) в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали два раза 250 мл водного насыщенного раствора хлорида аммония и затем 250 мл солевого раствора. Водные слои обратно экстрагировали 1 00 мл CH2Cl2 и органический слой сушили ([^gSO.-i) и выпаривали в вакууме, получая тритилглицидол в виде масла, которое кристаллизовали из этанола, получая 104,4 г (54 %) тритилглицидного спирта в виде твердого вещества.
1М раствор бромида винилмагния (50 мл, 50 ммоль, 2,0 экв.) в ТГФ охлаждали до -20°С в атмосфере N2 и добавляли каталитическое количество иодида меди (0,24 г, 1,26 ммоль, 0,05 экв.). Получаемую смесь перемешивали при 20°С в течение 5 мин и затем по каплям в течение 15 мин при -20°С добавляли раствор тритилглицидола (7,91 г, 25,0 ммоль) в 40 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при -20°С и затем давали ей нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 5 мин. Реакцию тушили охлаждением реакционной смеси до -30°С и медленно добавляли 1 25 мл водного насыщенного раствора хлорида аммония. Получаемую смесь экстрагировали 200 мл этилацетата. Органический слой затем экстрагировали водным раствором 0,93 г (2,50 ммоль, 0,1 экв.) дигидрата динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК) в 125 мл деионизированной воды для удаления любых металлов. Водные слои вновь экстрагировали 50 мл этилацетата и объединенные органические слои промывали 1 00 мл солевого раствора, сушили (MgSО4) и выпаривали в вакууме, получая масло, которое фильтровали через диоксид кремния (76 г), используя 1,2 л смеси гексан/этилацетат, 3/1. Фильтрат выпаривали в вакууме, получая 9,07 г 1-О(трифенилметил)-2-гидроксипентанола в виде легкого масла желтого цвета (1 00 %).
60% суспензию гидрида натрия в минеральном масле (6,13 г, 0,153 моль, 1,5 экв.) суспендировали в 1 75 мл сухого ТГФ и при комнатной температуре в суспензию добавляли полученный выше продукт. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем через шприц добавляли 17,7 мл (0,204 моль, 2,0 экв.) свежеперегнанного аллилбромида. Реакционную смесь нагревали до 45°С в течение 1 ч. Реакцию можно было контролировать ТСХ или ЖХВД. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли 400 мл водного насыщенного раствора хлорида аммония для гашения избытка основания. Полученную смесь экстрагировали 800 мл этилацетата и органический слой промывают 500 мл воды. Водные слои вновь экстрагировали 1 00 мл этилацетата и объединенные органические слои промывали 200 мл солевого раствора, сушили (MgSO4) и выпаривали в вакууме, получая
41,5 г (> 100 %) 1,1',1-[[[2-(2-пропенилокси)-4пентенил]окси]метилидин]трис[бензола] в виде желтого масла.
1,1', 1 -[[[2-(2-пропенилокси)-4-пентенил] окси] метилидин]-трис [бензол] (39,3 г, 0,102 моль) растворяли в растворе 390 мл безводного метилового спирта и 60 мл CH2Cl2 и охлаждали до температуры от -50°С до -40°С при барботировании N2 через вязкий реакционный раствор. Затем через реакционную смесь при температуре от -50°С до -40°С в течение 80 мин барботировали озон до тех пор, пока реакционная смесь не стала бледно-голубой. Получаемой реакционной смеси давали нагреться до 0°С в атмосфере N2 и затем для гашения реакции медленно добавляли раствор борогидрида натрия (23,15 г, 0,612 моль, 6 экв.) в смеси 85 мл этанола/85 мл воды при поддержании температуры реакции ниже 10°С. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении на ледяной бане в течение 30 мин и затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. При нагревании температуру поднимали до 31°С. Реакционную смесь разбавляли 400 мл водного насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагировали 800 мл этилацетата. Органический слой промывали 400 мл воды и водные слои вновь экстрагировали 150 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали 200 мл солевого раствора и сушили (MgSO4) и выпаривали в вакууме, получая мутное масло. Это масло кристаллизовали 3 порциями из смеси гексан/этилацетат, 2/1, получая
28,9 г 3-(2-гидроксиэтокси)-4-(трифенилметокси)-1-бутанола (72%).
3-(2-гидроксиэтокси)-4-(трифенилметокси)-1-бутанол (14,0 г, 35,7 ммоль) растворяли в 140 мл СН2С12, охлаждали до 0°С в атмосфере N2 и добавляли триэтиламин (10,8 г, 14,9 мл, 0,107 моль, 3,0 экв.). Затем по каплям при <5°С добавляли метансулфонилхлорид (11,0 г, 7,46 мл, 96,4 ммоль, 2,7 экв.). Получаемую реакционную смесь разбавляли дополнительным количеством CH2C12 (300 мл) и промывали 200 мл воды и 200 мл водного насыщенного раствора хлорида аммония. Водные слои вновь экстрагировали 50 мл CH2C12 и объединенный органический слой промывали 1 00 мл солевого раствора и сушили ^gSO4) и выпаривали в вакууме, получая 18,4 г (94%) метансульфоната 3-(2[(метилсульфонил)окси]-этокси]-4-трифенилметокси)-1 -бутанола в виде белого твердого вещества.
Получение 2. (Ь)-Тритилглицидный спирт (тритилглицидол).
Тритилхлорид (2866 г, 10,3 моль) растворяли в 7 л CH2Cl2 в атмосфере азота. Добавляли триэтиламин (1189 г, 1638 мл, 11,8 моль) и затем добавляли (И)-(+)-глицидный спирт (795,0 г,
10,6 моль) с использованием 1 л CH2Cl2 для промывки. Реакционный раствор нагревали для спокойного кипячения с обратным холодильником (42°С) в течение 3-4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли 3 л солевого раствора. Органический слой сушили (600 г Na2SO4) и выпаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла, которое кристаллизовали из этанола, получая 2354 г (70 %) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Получение 3. Метансульфонат (S)-3-[2[(метилсульфонил)окси]этокси]-4-(трифенилметокси)-1-бутанола.
1М раствор бромида винилмагния (5,76 мл, 5,76 ммоль, 1,96 экв.) в ТГФ охлаждали до -20°С в атмосфере N2 и добавляли каталитическое количество иодида меди (28,2 г, 0,148 ммоль, 0,05 экв.). Получаемую смесь перемешивали при -20°С в течение 5 мин и затем при -20°С в течение 1,5 ч по каплям добавляли раствор (Ъ)-тритилглицидного спирта (929,0 г, 2,94 ммоль) в 3,2 л сухого ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -20°С. Реакцию гасили охлаждением реакционной смеси до -30°С и медленно добавляли 5 л водного насыщенного раствора хлорида аммония. Органический слой затем экстрагировали два раза 1 л 1 0 % (мас./объемн.) раствора дигидрата двунатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭТДК) для удаления любых металлов. Органический слой промывали 2 л солевого раствора, сушили (MgSO4) и выпаривали в вакууме, получая 1061 г (98 %) ^)-1-О-(трифенилметил)-4гидроксипентанола в виде масла.
60% суспензию гидрида натрия в минеральном масле (268,9 г, 6,72 моль, 1,5 экв.) суспендировали в 2,8 л сухого ТГФ в атмосфере N2 и при комнатной температуре в суспензию добавляли раствор (S)-1-O-(Ίрифенилметил)-4гидроксипентанола (1543 г, 4,48 моль) в 5,6 л сухого ТГФ. Получаемую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем в течение 20 мин добавляли 770 мл (8,89 моль, 2,0 экв.) свежеперегнанного аллилбромида. Реакционную смесь нагревали до 45°С в течение 1-2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 15-20°С и медленно добавляли 2 л водного насыщенного раствора хлорида аммония для тушения избытка основания. Получаемую смесь разбавляли 1 л этилацетата и 1 л воды и органический слой отделяли. Водный слой вновь экстрагировали 500 мл этилацетата и объединенные органические слои сушили (MgSO4) и выпаривали в вакууме, получая 1867 г (98 %) (S)1,1',1-[[[2-(2-пропенилокси)-4-пентенил]-окси] метилидин]трис[бензола] в виде желтого масла.
^)-1,Г,1-[[[2-(2-пропенилокси)-4-пентенил]окси]метилидин]трис[бензол] (1281 г, 3,33 моль) растворяли в растворе 4 л безводного метилового спирта и 3,6 л СН2С12 и охлаждали до температуры -50°С до -40°С при барботировании N2 через вязкий реакционный раствор N2. К реакционной смеси добавляли индикатор судан III и через реакционную смесь при температуре от -50°С до -35°С в течение 13 ч барботировании озон до тех пор, пока цвет реакционной смеси не превращался из персикового в бледнозеленый/желтый цвет. Получаемой реакционной смеси давали нагреться до 0°С в атмосфере N2 и затем медленно, в течение 40 мин, добавляли к раствору борогидрида натрия (754 г, 19,9 моль, 6 экв.) в смеси 2,5 л этанола/2,5 л вода при поддержании температуры реакции ниже 30°С. Реакционную смесь затем оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию можно контролировать ЖХВД. Реакционную смесь охлаждали до 10°-15°С и медленно добавляли в 4 л водного насыщенного раствора хлорида аммония при <20°С. Гашеную реакционную смесь затем фильтровали и твердую часть промывали 3 л CH2Cl2. Органический слой отделяли и промывали 3 л водного насы11 щенного раствора хлорида аммония и водные слои вновь экстрагировали 1 л CH2CI2.
Объединенный органический слой сушили (МдБОд) и выпаривали в вакууме, получая 1361 г (>100%) (Б)-3-(2-гидроксиэтокси)-4-(трифенилметокси)-1-бутанола в виде масла.
(Б)-3-(2-гидроксиэтокси)-4-(1рифенилметокси)-1-бутанол (500 г, 1,27 моль) растворяли в 4,8 г CH2Cl2, охлаждали до 0°С в атмосфере N2 и добавляли триэтиламин (386,4 г, 532 мл, 3,81 моль, 3,0 экв.). Затем по каплям в течение 30 мин при <5°С добавляли метансульфонилхлорид (396,3 г 286 мл, 3,46 моль, 2,7 экв.). Получаемую реакционную смесь перемешивали при температуре от 0 до 5°С в течение 1-2 ч и контролировали ЖХВД. Реакционную смесь разбавляли дополнительным СН2С12 и промывали два раза 2 л воды и 2 л водного насыщенного раствора хлорида аммония. Водные слои вновь экстрагировали 1 л СН2С12 и объединенный органический слой сушили ^gSO.-i) и выпаривали в вакууме, получая сырой твердый продукт, который перекристаллизовывали из смеси гептан/этилацетат (1/1), получая 615 г (88 %) метансульфоната (Б)-3-[2-[(метилсульфонил)окси]этокси] -4-(трифенилметокси)-1 -бутанола в виде трех порций в форме твердого вещества. ЯМР. МС.
Получение 4. 3-[2-Иодэтокси]-4-(трифенилметокси)-1-иодбутан.
Раствор метансульфоната 3-[2-[(метилсульфонил)окси]этокси]-4-(трифенилметокси)1-бутанола (5,0 г, 9,10 ммоль) в 500 мл ацетон с чистотой реагента обрабатывали бикарбонатом натрия (0,0770 г, 0,910 ммоль, 0,1 экв.) и иодидом натрия (34,2 г, 0,228 моль, 25 экв.). Получаемую смесь перемешивали при 5,0°С в атмосфере N2 в течение приблизительно 16 ч. Эту реакцию можно было контролировать ЖХВД. Ацетон удаляли из реакционной смеси в вакууме и получаемое твердое вещество экстрагировали в смесь 300 мл этилацетата/200 мл воды. Органический слой промывали более чем 200 мл воды и объединенный водный слой обратно экстрагировали 100 мл дополнительного этилацетата. Объединенный органический слой промывали 200 мл 1 0% водного раствора сульфата натрия (это промывание удаляло желтый цвет), 100 мл солевого раствора, сушили (МдБО4)) и выпаривали в вакууме, получая 5,45 г (98%) 3-[2-иодэтокси]-4-(трифенилметокси) иодбутан в виде светлого масла. МС. ЯМР.
Получение 5. (S)-10,11,14,15-Тетрагидро13-[метансульфонилокси(метил)]-4,9:16,21 диметено-1Н, 13Н-дибензо [е,к]пирроло [3,4-h][3,4,13] оксадиазациклогексадецин-1,3-дион.
3,4-(Бис)-( 1Н-индол-3-ил)-Л-метилмалеимид (10,04 г, 29,4 ммоль) и ^)-3-(2-иодэтокси)4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1-иодбутан (17,9 г, 29,4 ммоль) смешивали и растворяли в безводном ДМФ (80 мл). Раствор добавляли через шприц для прокачки в течение 72 ч к суспензии карбоната цезия (38,3 г, 118 ммоль) в безводном ДМФ (1,7 л) при 50°С в атмосфере N2. ДМФ удаляли в вакууме. Остаток распределяли между СНС13/1н. НС1. Кислотный слой вновь экстрагировали хлороформом и этилацетатом.
Объединенные органические слои промывали 1н. НС1 (1 раз), водой (2 раза), солевым раствором (2 раза), сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая твердое вещество пурпурного цвета. Сырую реакционную смесь использовали без дальнейшей очистки.
Сырую реакционную смесь суспендировали в этаноле (700 мл) и обрабатывали 5н. КОН (800 мл) . Температуру реакции поднимали до 80°С. Через 72 ч этанол удаляли в вакууме; водную суспензию охлаждали до 0°С и подкисляли 5н. HC1. Фиолетовый осадок собирали и пропускали через слой диоксида кремния, элюируя этилацетатом. Элюат концентрировали, получая 8,7 г частично силилрованного малеимида в виде пурпурного твердого вещества, которое применяли в следующей реакции без дальнейшей очистки.
К раствору указанного выше ангидрида (8,7 г, 19, 7 ммоль) в ДМФ (1 л) добавляли 1,1,1,3,3,3-гекасметилдисилазан (41,6 мл, 197 ммоль) и метанол (4 мл, 98,5 ммоль) в атмосфере азота при температуре окружающей среды. Через 40 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, добавляли раствор (100 мл) MeCN/1K HCl, 2:1 (об./об.). Остаток перемешивали в течение 1 ч. Органический растворитель удаляли, и водную суспензию эктрагировали этилацетатом. Растворители удаляли, получая
8,9 г малеимида, который использовали без дальнейшей очистки.
К суспензии указанного выше малеимида (8,9 г, 20 ммоль) в СН2О2 (800 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды добавляли пиридин (4,85 мл, 60 ммоль) и небольшой избыток метансульфонового ангидрида (4,21 г, 24 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь промывали 0,1н. HCl, с солевым раствором и органический слой концентрировали. Остаток пропускали через слой диоксида кремния, элюируя медленно изменяющимся градиентом 0-10% MeCN в СН2О2. Фракцию элюата содержащую целевой мезилат, концентрировали, получая 2,8 г указанного в заголовке соединения в виде пурпурного твердого вещества. Общий выход на дииодид был 18%. МС.
Получение 6. ^)-13-[(диметиламино)метил]-10,11,14,15-тетрагидро -4,9:16,21 -диметено 1Н,13Н-дибензо[е,к]пирроло[3,4-й][1,4,13]оксадиазациклогексадецин-1,3(2Н)-дион.
2,3-Бис-( 1Н-индол-3 -ил)-Л-метилмалеимид (114,7 г, 0,336 моль) и метансульфонат (S)3-[2-[(метилсульфонил)окси]этокси]-4-(трифенилметокси)-1-бутанола (220,0 г, 0,401 моль, 1,2 экв.) растворяли в 4,3 л ДМФ. Этот раствор реагентов затем медленно, в течение 70 ч (прибли13 зительно 1 мл/мин), добавляли к нагретой до 50°С суспензии карбоната цезия (437,8 г, 1,34 моль, 4,0 экв.) в 7 л ДМФ. Через 70-72 ч реакционную смесь охлаждали и фильтровали и ДМФ удаляли в вакууме, получая остаток, который растворяли в 4,6 л CH2Cl2. Органический слой экстрагировали 1,15 л водного 1н. НС1 и затем
4.6 л солевого раствора. Объединенные водные слои вновь экстрагировали 1,1 л CH2C12. Объединенный органический слой сушили (Na2SO4) и фильтровали. Большую часть растворителя удаляли в вакууме и получаемый раствор фильтровали через 2 кг силикагеля, применяя 15,140-18,925 л дополнительного CH2Cl2 для удаления основного материала. Растворитель удаляли в вакууме и получаемое твердое вещество, окрашенное в пурпурный цвет, растирали с 7 объемами ацетонитрила (на основе массы сырого ^)-10,11,14,15-тетрагидро-2-метил-13[(трифенилметокси)метил]-4,9:16,21-диметено1Н, 13Н-дибензо [е,к]-пирроло [3,4-h][1,4,13]оксадиазациклогексадецин-1,3(2Н)-диона), получая 150,2 г (57%) (S)-10,11,14,15-тетрагидро-2метил-13-[(трифенилметокси)метил]-4,9:16, 21диметено- 1H, 13Н-дибензо [е,к]-пирроло [3,4-h] [1,4,13] оксадиазациклогексадецин-1,3(2Н)диона после сушки (89% чистота по данным ЖХВД по сравнению со стандартом).
(S)-10,11,14,15-Тетрагидро-2-метил-13[(трифенилметокси)-метил]-4,9:16,21 -диметено1Н, 13Н-дибензо [е,к]пирроло [3,4-h][ 1,4,13]оксадиазациклогексадецин-1,3(2Н)-дион (32,7 г,
46,9 ммоль) суспендировали в 1,6 л этанола и
1.6 л водного 10н. КОН. Получаемую смесь нагревали для спокойного кипячения с обратным холодильником (78°С) в течение 19 ч. Большая часть твердого соединения растворялась при достижении кипячения. Реакционный раствор охлаждали до температуры от 10 до 15°С и при <15°С медленно добавляли водную 10н. НО (1,2 л) для установления кислотности до рН = 1. При подкислении происходило образование красной суспензии. Реакционную смесь разбавляли 500 мл CH2Cl2 и перемешивали в течение 20 мин и фильтровали для удаления большей части солей. Соли промывали дополнительным CH2Cl2 (1,5 л) и фильтрат экстрагировали два раза 1 л воды. Объединенные водные слои вновь экстрагировали 1 л CH2Cl2 и органический слой сушили (MgSO4). Растворитель удаляли в вакууме, получая 36,0 г (> 100%) (S)-10,11,14,15тетрагидро-13-[(трифенилметокси)метил]4,9:16,21 -диметено -13Н-дибензо [е,к] фуро [3,4-h] [1,4,13] оксадиазациклогексадецин-1,3-диона в виде твердого вещества пурпурного цвета (80 % чистота по данным ЖХВД по сравнению со стандартом).
(S)-10,11,14,15-Т етрагидро-2 -метил-13[(трифенилметокси)-метил]-4,9:16,21 -диметено13Н-дибензо[е,к]фуро[3,4-Щ[1,4,13]оксадиазациклогексадецин-1,3-дион (36,0 г, 46,9 ммоль) растворяли в 320 мл сухого ДМФ в атмосфере N2 и обрабатывали предварительно смешанным раствором 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (99 мл, 75,7 г, 0,469 моль, 10 экв. ) и метанола (9,5 мл, 7,51 г, 0,235 моль, 5 экв.). Получаемый раствор нагревали при 45°С в течение 7 ч. Реакцию можно было контролировать ЖХВД. Большую часть ДМФ удаляли в вакууме и получаемый остаток экстрагировали в 200 мл этилацетата и промывали 200 мл воды и два раза 100 мл водного 5 % раствора LiCl. Водные слои вновь экстрагировали 1 00 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали 200 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Объединенный органический слой сушили (MgSO4) и выпаривали в вакууме, получая 35,9 г (>100%) сырого (S)-10,11,14,15тетрагидро-13-[(трифенилметокси)метил]4,9:16,21-диметено-Ш; 13Н-дибензо[е,к] пирроло[3,4-й][1,4,13]оксадиазациклогексадецин1 ,3(2Н)-диона в виде твердого вещества пурпурного цвета.
(S)-10,11,14,15-тетрагидро-13-[(трифенилметокси)метил]-4,9:16,21-диметено-1Н,13Ндибензо [е,к]пирроло [3,4-h][ 1,4,13]оксадиазациклогексадецин-1,3(2Н)-дион (34,0 г, 46,8 ммоль) растворяли в 350 мл CH2Cl2 и охлаждали до -25°С в атмосфере азота. В реакционный раствор в течение приблизительно 1 -2 мин при < 0°С барботировали безводный газообразный НО. Получаемой суспензии давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию можно было контролировать ЖХВД. Суспензию фильтровали и твердую часть промывали 200 мл CH2Cl2. Твердую часть сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С, получая 18,6 г (90%) (S)-10,11,14,15тетрагидро-13-(гидроксиметил)-4,9:16,21-диметено-1Н,13Н-дибензо[е,к]пирроло[3,4-Щ[1,4,13] оксадиазациклогексадецин-1,3(2Н)-диона в виде пурпурного твердого вещества (93% чистота, определенная по площади ЖХВД).
Суспензию ^)-10,11,14,15-тетрагидро-13(гидроксиметил)-4,9:16,21-диметено-1Н, 13Ндибензо [е,к]пирроло [3,4-h][ 1,4,13]оксадиазациклогексадецин-1,3(2Н)-диона (18,2 г, 41,2 ммоль) в 900 мл ТГФ обрабатывали пиридином (9,78 г, 10,0 мл, 0,124 ммоль, 3 экв.) и метансульфоновым ангидридом (14,3 г 80,4 ммоль, 2 экв.) и нагревали для кипячения с обратным холодильником (67°С) в течение 16 ч в атмосфере N2. Эту реакцию можно было контролировать ЖХВД. Реакционную смесь затем охлаждали и разбавляли 600 мл этилацетата и экстрагировали два раза 300 мл 1н. НО и один раз 600 мл воды. Водные слои вновь экстрагировали 300 мл этилацетата и органический слой сушили (MgSO4). Растворитель удаляли в вакууме, получая 19,0 г (S)-10,11,14,15-тетрагидро-13-[[(метилсульфонил)окси]метил]4,9:16,21-диметено-1Н, 13Н-дибензо [е,к]пирроло [3,4-h][ 1,4,13] оксадиазациклогексадецин-1,3 (2Н)-диона, который растирали в 190 мл горяче15 го (40°С) СН2С12 и фильтровали в горячем состоянии и промывали дополнительными 100 мл CH2C12 при комнатной температуре, получая 17,3 г (81%) (S)-10,11,14,15-тетрагидро-13[[(метилсульфонил)окси] метил]-4,9:16,21 диметено- 1Н, 1 ЗН-дибензо [е,к]пирроло [3,4-h] [1,4,13] оксадиазациклогексадецин-1,3(2Н)диона в виде пурпурного твердого вещества (96% чистота, определенная по площади ЖХВД).
(S)-10,11,14,15-Тетрагидро-13-[[(метилсульфонил)окси] метил] -4,9:16,21 -диметено - 1Н,
13Н-дибензо [е,к]пирроло [3,4-h][ 1,4,-13]оксадиазациклогексадецин-1,3(2Н)-дион (9,50 г, 18,3 ммоль) растворяли в 475 мл ТГФ и добавляли 1 72 мл 40% водного раствора диметиламина (0,173 моль, 75 экв.), получаемый раствор нагревали при 65°С в герметизированном реакторе (0,562-0,703 атм) в течение 19 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли 900 мл этилацетата и органический слой экстрагировали два раза 450 мл воды и один раз 200 мл солевого раствора. Водные слои вновь экстрагировали 250 мл дополнительного этилацетата и органический слой сушили (MgSO4) и растворитель удаляли в вакууме, получая 7,82 г (S)-13[(диметиламино)метил]-10,11,14,15-тетрагидро-4,9:16,21-диметено-1Н,13Н-дибензо[е,k] пирроло [3,4-h][ 1,4,13]оксадиазациклогексадецин-1,3(2Н)-диона (91%).
Пример 1. Мезилатная соль.
(S)-13- [(Диметиламино)метил]-10,11,14,15тетрагидро-4,9:-16,21-диметено-1Н,13Н-дибензо [е,к]пирроло[3,4-К|[1,4, 13]-оксадиазациклогексадецин-1,3(2Н)-дион (3,0 г, 6,4 ммоль) суспендировали в 90 мл ацетона чистоты реагента. Метансульфоновую кислоту (0,62 г, 1 экв.) растворяли в 10 мл деионизированной воды и добавляли к суспензии основание/ацетон. Получаемую красновато-оранжевую суспензию перемешивали и фильтровали с использованием 25 мл ацетона в качестве жидкости для промывки, получая 2,92 г (81%) мезилатной соли после сушки. Все процедуры, включая промывки, проводили при комнатной температуре.
Пример 2. Моногидрохлоридная соль.
Моногидрохлоридную соль (Ь)-13-|(диметиламино)метил] -10,11,14,15-тетрагидро 4,9:16,21 -диметено - 1Н, 13 Н-дибензо [е ,к]-пирро ло [3,4-h][ 1,4,-13]оксадиазациклогексадецин1,3(2Н)-диона получали суспендированием основания (3,0 г, 6,4 ммоль) в 120 мл (1 экв.) метанола. Добавляли 1н. НС1. Получаемую смесь перемешивали в течение приблизительно 1 6 ч и фильтровали с использованием 25 мл метанола для промывания. Получаемую соль сушили в вакууме в течение ночи при 50°С, получая 2,65 г (82%) соли НС1. Все процедуры, включая промывания, проводили при комнатной температуре.
Примеры 3-8. Гидрохлоридная, сульфатная, винная, щавелевая, ацетатная и фосфатная соли.
Хлористоводородную, сульфатную, винную, щавелевую, ацетатную и фосфатную соли получали с использованием смеси растворителей метанол/вода способами, принятыми в данной области техники. Каждую из солей получали добавлением водного раствора кислоты к суспензии ^)-13-[(диметиламино)метил]-10,11, 14,15-тетрагидро -4,9:16,21 -диметено - 1Н, 13 Н дибензо [е,к] пирроло [3,4-h]-[ 1,4,13] оксадиазациклогексадецин-1,3(2Н)-диона в метаноле.
Весьма неожиданно, что заявленная форма соли имеет повышенную растворимость и, что весьма важно, значительно повышенную биологическую доступность для пациента. Соль легко получают в чистой кристаллической форме, что позволяет значительнее снизить содержание примесей. Следующие примеры обеспечивают сравнительный анализ, демонстрирующий неожиданные и превосходные свойства заявленной соли.
Пример 9. Сравнение выхода, общего содержания родственных веществ и остаточных растворителей.
Общее содержание родственных веществ относится к относительным количествам примесей в конечном продукте и, таким образом, является критерием чистоты. Для солей, полученных с самым высоким выходом - 82%, наблюдали при получении сульфата (таблица I), самый низкий выход 52%, был при получении сукцината. Хотя общее содержание родственных веществ (TRS) было снижено при получении каждой из солей, самое большое снижение, 5,26%, наблюдали при получении мезилатной соли. Хлоргидратная соль была единственной солью, которая содержала остаточный метанол (0,62 мас. %) после сушки при 50°С в вакуумном сушильном шкафу в течение приблизительно 1 6 ч. Сукцинат, ацетат и фосфат содержали от 0,18 до 1 ,32% ТГФ (данные анализа ГХ), который предположительно остается в солях с предпоследней стадии синтеза, который проводили в водном ТГФ.
Таблица I. Результаты выходов, % TRS и % остаточного растворителя для различных солевых форм
Соль Выход (%) TRS (%, ЖХВД)а Остаточные растворители (%)b
НС1 69 9,12 0,62 МеОН
Сульфат 82 7,28 Нет
Тартрат 77 8,95 Нет
Мезилат 63 4,72 Нет
Сукцинат' 52 7,86 1,32 ТГФ
Ацетат' 68 8,05 1,12 ТГФ
Фосфат4 79 6,28 0,18 ТГФ
а Свободное основание, использованное для получения этих солей, имело общее содержание родственных веществ 9,98%.
b Предел определения в этом анализе был 0,1% (1000 м.д.). Все соли получали в смеси метанол/вода и сушили до анализа в течение приблизительно 16 ч в вакуумном сушильном шкафу при 50°С.
с Сукцинат и ацетат были неполностью титрованы в условиях получения, что было определено порошковой дифракцией рентгеновских лучей.
d Фосфат был титрован частично, что было определено порошковой дифракцией рентгеновских лучей.
Пример 1 0. Сравнение по дифракции рентгеновских лучей.
Соли сравнивали также поляризационной микроскопией для определения кристалличности (двойное лучепреломление). Порошковая дифракция рентгеновских лучей показала, что только хлоргидратная, мезилатная, щавелевая и ацетатная соли были кристаллическими и давали уникальные рентгенограммы. Порошковые рентгенограммы сукцината и ацетата были очень сходны друг с другом, и, как было показано, коррелировали с рентгенограммой свободного основания. Сульфатная, тартратная и фосфатная соли были слабокристаллическими, имея существенный аморфный характер. Кристаллические соли предпочтительны вследствие легкости их очистки и последующей работы с ними.
Пример 11. Сравнение растворимости.
Водную растворимость каждой соли определяли УФ-анализом (таблица II) и результаты их сравнивали. Очень неожиданно, что мезилатная соль имеет самую высокую водную растворимость, 1,76 мг/мл. Растворимость мезилата существенно выше, чем у других солей. Данные в таблице II показывают, что эта заявленная соль в шесть раз более растворима в воде, чем наиболее обычная фармацевтически приемлемая соль, хлористоводородная соль (0,268 мг/мл). Последующие исследования постоянно показывали повышение в растворимости от двух до шестикратного. Высокие значения рН, наблюдаемые с щавелевой и ацетатной солью, указывают на присутствие нетитрованного свободного основания.
Таблица II. Водная растворимость
Соль Растворимость (мкг соли/мл Н2О) Растворимость (мкг основания/мл H2O) рН (насыщенный водный раствор)
На 268 249 4,98
Сульфат 14 12 2,57
Мезилат 1760 1460 4,69
Сукцинат 0,5 0,4 7,72
Тартрат 71 54 3,77
Ацетат 1 0,9 7,80
Фосфат 736 609 3,78
Водная растворимость мезилатной соли очень зависит от рН, причем оптимальную растворимость наблюдают при рН от 4,0 до 5,0, предпочтительно при 4,5 (2,25 мг/мл). Растворимость заметно снижается либо при более высоком, либо более низком значении рН. Помимо зависимости растворимости от рН, водная растворимость мезилатной соли заметно снижается с добавлением хлорида в форме хлорида натрия из-за образования НС1 соли.
Пример 1 2. Сравнение данных термогравиметрического анализа (ТГА), дифференцированной сканирующей калориметрии (ДСК) и микроскопии для определения точки плавления Mettler.
Каждую соль анализировали ТГА, ДСК и микроскопией для определения точки плавления Mettler и результаты сравнивали (таблица III). Соли показывали потерю массы от 0,73 до 5,50% при нагревании от 20 до 100°С. Сульфатная, тартратная и фосфатная соли обнаруживали самую высокую потерю массы, по 5,50% каждая. Когда соли нагревали от 100 до 200°С, хлористоводородная, щавелевая и ацетатная соли были единственными солями, которые проявляли дальнейшую потерю массы. Анализ ДСК показывал, что мезилатная соль образует четкий пик эндотермического плавления при 261,6°С. Сульфатная соль проявляла до некоторой степени широкий эндотермический пик при 267,4°С. Хлористоводородная, щавелевая, тартратная, ацетатная и фосфатная соли показывали эндотерму плавления при ДСК. Сукцинат, ацетат и фосфат показывали экзотермы при ДСК приблизительно при 245°С. Образцы исследовали также микроскопией для определения температуры плавления с использованием определения температуры плавления по Mettler. Хлористоводородная соль не обнаруживала никакого реального плавления вплоть до температуры 300°С. Остальные из исследованных солей проявляли признаки разжижения при температурах от 215 до 270°С.
Таблица III. Результаты ТГ А, ДСК и микроскопии при нагревании
Соль ТГА (% потери массы) 201 00°С ТГА (% потери массы) 1 00-200°С Эндотерм. макс. ДСК (°С) Т. пл. по микроск. (°С)
На 1,42 0,9 Нет ТП Нет ТП
Сульфат 5,50 - 267,4 260-270
Мезилат 3,97 - 261,6 230-264
Сукцинат 0,73 1,90 Нет ТП 230-270
Тартрат 5,50 - Нет ТП 215-255
Ацетат 0,77 1,44 Нет ТП 245-265
Фосфат 5,50 - Нет ТП 230-250
Пример 1 3. Сравнение гигроскопичности. Соли исследовали на гигроскопичность при относительных влажностях (ОВ) 27, 35, 65 и 80%, результаты приведены в таблице IV. Образцы первоначально помещали в вакуум для установления эталонной точки для данных ОВ. Определяли также количество воды, содержащейся в каждой соли, по Карлу Фишеру (калориметрически).
Таблица IV. Результаты определения гигроскопичности и колориметрии по Карлу Фишеру (К.Ф.)
Соль Гиг- рос- коп. (перв. %мас. Ваку- ум ОВ 27 % ОВ 35 % ОВ 65 % ОВ 80 % К.Ф. (%)
НС1 100 98,7 98,2 99,3 100,4 100, 6 1,3
Сульфат 100 98,9 98,4 99,8 100,9 101,9 4,9
Мезилат 100 99,0 98,5 99,4 100,7 104,4 3,6
Сукцинат 100 99,3 98,5 99,1 100,0 100,5 0,2
Тартрат 100 97,9 98,2 101,3 103,8 105,4 5,1
Ацетат 100 99,4 98,6 99,2 100,2 100, 6 0,3
Фосфат 100 98,2 98,6 102,6 105,5 106,6 4,6
Сравнение массы солей при выдерживании их в условиях от вакуума до 80 % ОВ показало, что соли увеличивали массу от 1,2 до 8,4%. Фосфатная соль была наиболее гигроскопичной, затем следует винная соль, мезилат, сульфат, ацетат, гидрохлорид и сукцинат. Данные по Карлу-Фишеру довольно хорошо соответствовали данным по гигроскопичности в том, что винная, сульфатная, фосфатная и мезилатная соли содержали наибольшее количество воды.
Пример 14. Растворители для получения солей.
Мезилатную соль получали в смеси метанол/вода, 100% ацетоне, смеси ацетон/вода 9:1, ацетон/вода 3:1 и ацетон/вода 1:1. Основание, которое использовали для получения этих солей, имело общее содержание родственных веществ 9,98%. Выходы и общее содержание родственных веществ, полученные для каждой из этих солей, перечисляются в таблице V. Для сравнения включаются данные для соли НС1. Обозначение н. д. в таблице V указывает на то, что эти данные не были доступны.
Таблица V. Выход и % TRS для соли НС1 и мезилатной соли
Соль Растворитель Выход, % TRS (% ЖХВД)а Остаточный растворитель (%)c
НС1 МеОН/Н2О, 30:1 69 9,12a 0,62 МеОН
НС1 Ацетон/Н2О, 9:1 83 4,73a н.д.
НС1 MeOH/H2O, 20:1 82 2,23b 0,05 МеОН
Мезилат MeOH/H2O, 7:1 63 4,72a нет
Мезилат Ацетон 85 9,80a н.д.
Мезилат Ацетон H2O, 9:1 73 2,00a н.д.
Мезилат Ацетон/Н2О, 5:1 39 0,69a н.д.
Мезилат Ацетон/Н2О, 1:1 29 4,12a н.д.
Мезилат Ацетон/Н2О, 9:1 81 0,91b 0,69 ацетон
а Основание, использованное для получения этих солей, имело общее содержание родственных веществ 9,98%.
b Основание, использованное для получения этих солей, имело общее содержание родственных веществ 7,03%.
с Предел обнаружения в анализе был 0,1% (1000 м.д.).
Мезилатная соль, полученная с применением смеси ацетон/вода, 5:1, имела общее содержание родственных веществ 0,7%, т.е. снижение на 9,3% от TRS свободного основания, однако, выход был низким - 39%. Выход повышался до 73% с 2,0% TRS, если использовали смесь ацетона и воды с отношением 9:1. TRS гидрохлорида также было снижено до 4,7%, т.е. произошло снижение на 5,3%, однако, присутствовало неизвестное родственное вещество в количестве 2,4%. Возможность получения заявленных соединений со значительно пониженным содержанием примесей (TRS) приводит к более эффективному получению и позволяет избежать дорогой, предназначенной для снижения примесей очистки.
Поскольку хлористоводородная соль представляет наиболее часто употребляемую фармацевтическую соль, и она конкретно описана Heath et al., в 08/413735, опубликованном 14 июня 1995 как Европейский патент 0 657 458 (пример 5), было проведено биологическое сравнение мезилата и соли НО. Очень неожиданно, что заявленная мезилатная соль значительно более биологически доступна, чем соль НО. Биологическую доступность солевых форм измеряли на четырех самцах собак породы бигль пероральным введением разовой дозы соли НО и заявленной мезилатной соли 20 мг/кг в 1 0% суспензии аравийской камеди. Период (для вымывания из организма) между введением доз был одна неделя. Дозы вводили по перекрестной схеме (2 собаки/соль/изучаемая собака). Контролировали концентрацию активного соединения, а также активного метаболита в плазме. Концентрации в плазме (Ь)-13-|(диметиламино)метил]-10,11,14,15-тетрагидро -4,9:16,21диметено-1Н, 13Н-дибензо [е,к]пирроло [3,4-h][1,4,13] оксадиазациклогексадецин-1,3(2Н)диона и метаболита у каждой собаки после введения пероральной дозы заявленной мезилатной соли были более высокими, чем при введении эквивалентной дозы соли НС1. Средняя максимальная концентрация в плазме (Стах ± ошибка) после введения соли НС1 была 400 ± 142 нг/мл (соединение) и 862 ± 255 нг/мл (метаболит). Средняя максимальная концентрация в плазме (Cmax ± ошибка) после введения заявленной мезилатной соли была 896 ± 243 нг/мл (соединение) и 2455 ± 930 нг/мл (метаболит). Это означает повышение концентрации соединения и метаболита в плазме приблизительно на 260%.
Концентрацию соединения, а также метаболита в плазме наносили также как функцию времени во время исследования. Отношение площади под кривой концентрации (AUC) представляет критерий биологической доступности соединения для пациента. Отношение AUC для соли НС1 и заявленного мезилата вычислили и привели в таблице VI.
Таблица VI. Отношение AUC для разовой пероральной дозы 20 мг/кг, введенной в виде соли НС1 и мезилатной соли
Отношения AUC (мезилата и гидрохлорида)
Собака Метаболит мезилат:На Соединение мезилат:На
1 2,77 3,89
2 2,97 1,62
3 2,02 2,14
4 2,74 2,56
Среднее 2,62 2,55
Стандарт. ошибка 0,21 0,49
Очень неожиданны данные в таблице VI, показывающие, что мезилатная соль в 2,58 раз более биологически доступна, чем соль НС1. Это значительное повышение биологической доступности позволяет снизить дозу, которую вводят пациенту, для получения такого же фармацевтического эффекта. Таким образом, продолжительность действия на пациента сводится к минимуму. Кроме того, более низкая единичная доза лекарственной формы снижает цену соединения и уменьшает его количество, требуемое для изготовления препарата. Поэтому предсказывается, что доза мезилатной соли по настоящему изобретению будет от 0,5 мг/кг/дозу до 0,25 мг/кг/дозу, более предпочтительно от 0,1 до 0,2 мг/кг/дозу. Эта доза значительно ниже, чем доза соли НС1, которая дает такой же уровень соединения в крови.
Сумма физических данных для семи солей показывает, что мезилатная соль имеет значительно улучшенные физические свойства среди солей, исследованных и описанных в ЕП 0 657 458 Heath et al. Очень существенно, что сравнение биологической доступности заявленной соли и соли НО показывает, что заявленные мезилатные соли являются резко улучшенными терапевтическими средствами. Таким образом, преимущества заявленных мезилатных солей включают:
(1 ) высокую водную растворимость;
(2) значительное снижение общего содержания родственных веществ по данным ЖХВД;
(3) отсутствие остаточных растворителей по данным анализа ГХ;
(4) кристалличность, определенную порошковой дифракцией рентгеновских лучей и поляризационной микроскопией;
(5) четкую точку плавления, определенную ДСК; и (6) биологическую доступность, более чем в 2,5 раза превышающую такую доступность соли НО.
Как указано выше, соединения по настоящему изобретению активны в качестве селективных ингибиторов протеинкиназы С. Активность соединения описана в ЕП 0 657 458 Heath et al., опубликованном 14 июня 1995. Активность была определена анализом кальцийкальмодулин-зависимой протеинкиназы, анализом казеин-протеинкиназы II, анализом каталитической субъединицы сАМР-зависимой протеинкиназы и анализом протеин-тирозин-киназы. Было обнаружено, что мезилатная соль активна и селективна для изофермента в этих анализах при величине IC50 менее 1 0 мкМ. Соединения с этой проявляемой фармакологической активностью полезны при лечении состояний, в патологии которых играет роль протеинкиназа С. Состояния, известные в данной области, включают сахарный диабет и его осложнения (включая ретинопатию, невропатию и нефропатию), ишемию, воспаление, нарушения деятельности центральной нервной системы, сердечно-сосудистые заболевания, болезнь Альгеймера, дерматологические заболевания и рак.
Заявленные соединения до введения предпочтительно изготовляют в виде готовой препаративной формы. Следовательно, еще одним осуществлением настоящего изобретения является фармацевтическая готовая препаративная форма, содержащая соединение формулы Io и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей.
Настоящие фармацевтические готовые препаративные формы получают известными методами, используя хорошо известные и легко доступные ингредиенты. При получении композиций настоящего изобретения активный ингредиент обычно будут смешивать с носителем или разбавлять носителем или заключать в носитель, который может быть в форме капсулы, пакетика, бумаги или другого контейнера. Когда носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует в качестве наполнителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, пакетиков, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозоля (как твердого или в жидкой среде), мягких или твердых желатиновых капсул, суппозиторий, стерильных инъецируемых растворов и стерильных упакованных порошков.
Некоторые примеры подходящих носителей, наполнителей и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Готовые препаративные формы могут дополнительно включать смазывающие средства, смачивающие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, консервирующие средства, подслащивающие и ароматизирующие средства. Композиции изобретения можно изготовить таким образом, чтобы обеспечить быстрое, длительное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту. Композиции предпочтительно изго23 товляют в унифицированной лекарственной форме, причем каждая доза содержит от около 1 до около 20 мг, более обычно от около 2 до около 10 мг, активного ингредиента. Однако должно быть понятно, что вводимая терапевтическая доза будет определяться врачом в зависимости от конкретных обстоятельств, включая состояние, которое лечат, выбор вводимого соединения и выбор пути введения, и, следовательно, указанный выше диапазон доз никоим образом не предназначен для ограничения объема данного изобретения. Термин единичная дозированная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве унифицированных доз для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заданное количество активного материала, рассчитанное на то, чтобы вызвать желаемый терапевтический эффект в сочетании с подходящим фармацевтическим носителем.
Следующие примеры готовых препаративных форм только иллюстрированные и никоим образом не предназначены для ограничения объема изобретения.
Готовая препаративная форма 1.
Твердые желатиновые капсулы получают с использованием следующих ингредиентов:
Количество (мг/капсулу)
Активный ингредиент 5
Крахмал, высушенный 85
Стеарат магния 10
Всего 100 мг
Указанные выше ингредиенты смешивают и ими наполняют твердые желатиновые капсулы на 1 00 мг.
Готовая препаративная форма 2.
Таблетку получают с использованием ука-
занных ниже ингредиентов: Активный ингредиент Количество (мг/таблетку) 7
Целлюлоза, микрокри-
сталлическая 78
Диоксид кремния, коллои-
дальный 10
Стеариновая кислота 5
Всего 1 00 мг
Компоненты смешивают и прессуют для
образования таблеток, причем каждая весит 1 00 мг.
Готовая препаративная форма 3.
Таблетки, каждая из которых содержит 1 0 мг активного ингредиента, изготовляют следующим образом:
Количество (мг/таблетку)
Активный ингредиент 10
Крахмал 45
Микрокристаллическая целлюлоза 35
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) 4
Натрийкарбоксиметилкрахмала 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Всего 1 00 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито № 45 меш по шкале США и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с получаемым порошком и затем пропускают через сито № 1 4 меш по шкале США. Полученные таким образом гранулы сушат при 50°С и пропускают через сито № 1 8 меш по шкале США. Натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито № 60 меш по шкале США, затем добавляют к гранулам, которые после смешивания прессуют на аппарате для получения таблеток, получая таблетки, причем каждая из них весит 1 00 мг.
Готовая препаративная форма 4.
Капсулы, каждая из которых содержит 8 мг лекарственного средства, приготовляют следующим образом:
Количество (мг/капсулу)
Активный ингредиент 8
Крахмал 95
Микрокристаллическая 95 целлюлоза
Стеарат магния 2
Всего 200 мг
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито № 45 меш по шкале США и наполняют твердые желатиновые капсулы на 200 мг.
В вышеприведенном описании были описаны принципы, предпочтительные осуществления изобретения и способы использования на практике настоящего изобретения. Однако изобретение, которое должно быть здесь защищено, не должно быть истолковано как ограничиваемое конкретными описанными формами, поскольку они должны рассматриваться как иллюстративные, а не как ограничительные. Специалистами в данной области могут быть осуществлены варианты и изменения без отклонения от сущности изобретения.

Claims (14)

  1. и ее сольваты.
    и ее сольваты.
  2. 3. Соль по п.1 или 2, которая по существу является кристаллической.
  3. 4. Соль по п.3, которая представляет собой моногидрат метансульфоната (8)-13-[(диметиламино)метил]-10,11,14,15-тетрагидро-4,9:16,21диметено- 1Н, 13 Н-дибензо [е,к]пирроло [3,4-h] [1,4,13] оксадиазациклогексадецин-1,3(2Н)диона.
  4. 5. Соль по любому одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что имеет общее содержание родственных веществ менее чем приблизительно 5%.
  5. 6. Способ лечения микрососудистых диабетических нарушений, который заключается в введении млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.
  6. 7. Способ по п.6, где фармацевтически эффективное количество составляет от 0,05 до 0,25 мг/кг/день.
  7. 8. Фармацевтическая готовая форма, содержащая соль по любому из пп.1-5 вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, наполнителями или носителями.
  8. 9. Фармацевтическая готовая форма по п.8, отличающаяся тем, что содержит от около 1 до около 20 мг соли.
  9. 10. Применение соли по любому из пп.1-5 в качестве фармацевтического средства.
  10. 11 . Способ получения соли по любому из пп.1-5, который заключается во взаимодействии соединения формулы с метансульфоновой кислотой в нереакционноспособном органическом растворителе.
  11. 12. Способ по п.11, где растворителем является смесь ацетон - вода.
  12. 13. Способ по п.12, где растворитель представляет собой смесь ацетона и воды в отношении от около 5:1 до около 10:1 по объему.
  13. 14. Способ по п.13, где растворитель представляет собой смесь ацетона и воды в отношении 9:1 по объему.
  14. 1 5. Соединение, полученное способом по любому из пп. 11-14.
EA199800374A 1995-11-20 1996-11-18 Ингибитор протеинкиназы c EA000967B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US697095P 1995-11-20 1995-11-20
PCT/US1996/018512 WO1997018809A1 (en) 1995-11-20 1996-11-18 Protein kinase c inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800374A1 EA199800374A1 (ru) 1998-10-29
EA000967B1 true EA000967B1 (ru) 2000-08-28

Family

ID=21723527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800374A EA000967B1 (ru) 1995-11-20 1996-11-18 Ингибитор протеинкиназы c

Country Status (34)

Country Link
US (3) US5710145A (ru)
EP (1) EP0776895B1 (ru)
JP (1) JP3348859B2 (ru)
KR (1) KR100304210B1 (ru)
CN (1) CN1093759C (ru)
AR (2) AR004336A1 (ru)
AT (1) ATE172199T1 (ru)
AU (1) AU711125B2 (ru)
BR (1) BR9611724A (ru)
CA (1) CA2237221C (ru)
CO (1) CO4750823A1 (ru)
CY (1) CY2103B1 (ru)
CZ (1) CZ297524B6 (ru)
DE (1) DE69600784T2 (ru)
DK (1) DK0776895T3 (ru)
EA (1) EA000967B1 (ru)
EG (1) EG23871A (ru)
ES (1) ES2122764T3 (ru)
HU (1) HU226821B1 (ru)
IL (1) IL124417A (ru)
MX (1) MX9803792A (ru)
MY (1) MY118068A (ru)
NO (1) NO310196B1 (ru)
NZ (1) NZ323571A (ru)
PE (1) PE22798A1 (ru)
PL (1) PL184715B1 (ru)
RO (1) RO120074B1 (ru)
SI (1) SI0776895T1 (ru)
TR (1) TR199800759T2 (ru)
TW (1) TW403754B (ru)
UA (1) UA61897C2 (ru)
WO (1) WO1997018809A1 (ru)
YU (1) YU49315B (ru)
ZA (1) ZA969646B (ru)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5624949A (en) * 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US6093740A (en) * 1997-04-30 2000-07-25 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for skin disorders
AR017200A1 (es) 1997-12-23 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos
EP1061062B1 (en) * 1998-01-30 2009-02-18 Daiso Co., Ltd. Process for producing butanetriol derivatives
US6291446B1 (en) 1998-03-05 2001-09-18 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for cytomegalovirus infection
US6103713A (en) * 1998-03-05 2000-08-15 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for autoimmune diseases
US6225301B1 (en) 1998-03-05 2001-05-01 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for renal dysfunction
US6103712A (en) * 1998-03-05 2000-08-15 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for asthma
SE9800835D0 (sv) 1998-03-13 1998-03-13 Astra Ab New Compounds
CA2245029A1 (en) 1998-03-13 1999-09-13 University Of British Columbia Granulatimide compounds as g2 checkpoint inhibitors
AU758241B2 (en) * 1998-03-13 2003-03-20 University Of British Columbia, The Granulatimide derivatives for use in cancer treatment
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
US6127401A (en) * 1998-06-05 2000-10-03 Cephalon, Inc. Bridged indenopyrrolocarbazoles
TWI223598B (en) * 1998-06-22 2004-11-11 Pfizer Ireland Pharmaceuticals An intranasal pharmaceutical composition for the treatment of male erectile dysfunction or female sexual disorders, an intranasal delivery system or device and sildenafil mesylate
GB9828640D0 (en) * 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
US6841567B1 (en) * 1999-02-12 2005-01-11 Cephalon, Inc. Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
US6284783B1 (en) 1999-06-09 2001-09-04 The Uab Research Foundation Use of bisindolylmaleimide compounds to induce Fas-mediated apoptosis
US6399780B1 (en) * 1999-08-20 2002-06-04 Cephalon, Inc. Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
UA74803C2 (ru) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стойкий полиморф гидрохлорида n-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина, способ его получения (варианты) и фармацевтическое применение
US7087613B2 (en) * 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
US6852688B2 (en) 2000-03-10 2005-02-08 University Of Florida Compositions for treating diabetic retinopathy and methods of using same
US20030224415A1 (en) * 2001-06-29 2003-12-04 Gala Design, Inc. Selection free growth of host cells containing multiple integrating vectors
AU2001271614B2 (en) 2000-07-03 2007-05-31 Catalent Pharma Solutions, Llc Host cells containing multiple integrating vectors
CA2413156C (en) * 2000-07-03 2009-08-18 Gala Design, Inc. Expression vectors
US6300106B1 (en) * 2000-11-22 2001-10-09 Ppg Industries Ohio, Inc. Method of preparing 3-[2-{(Methylsulfonyl)oxy}-ethoxy ]-4-(triphenylmethoxy)-1-butanol, methane sulfonate
US7384738B2 (en) * 2002-03-28 2008-06-10 Bremel Robert D Retrovirus-based genomic screening
US20040038304A1 (en) * 2002-03-28 2004-02-26 Gala Design, Inc. Antibody libraries
CA2484797A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-13 Washington University Methods of treatment of glaucoma and other conditions mediated by nos-2 expression via inhibition of the egfr pathway
DE10244453A1 (de) * 2002-09-24 2004-04-01 Phenomiques Gmbh Hemmung der Proteinkinase C-alpha zur Behandlung von Krankheiten
US7232842B2 (en) * 2003-01-10 2007-06-19 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Kinase inhibitors and associated pharmaceutical compositions and methods of use
US7521420B2 (en) 2003-06-18 2009-04-21 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic antagonists of the motilin receptor
US20050152942A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Medtronic Vascular, Inc. Medical devices to treat or inhibit restenosis
US20050221429A1 (en) * 2004-01-16 2005-10-06 Cardinal Health Pts, Llc Host cells containing multiple integrating vectors comprising an amplifiable marker
CN1964706A (zh) * 2004-03-17 2007-05-16 拉斯·M·拉森 通过抑制视觉周期预防视网膜病
DE102004019413A1 (de) * 2004-04-19 2005-11-24 Phenos Gmbh Hemmung der Proteinkinase C epsilon zur Behandlung von Krankheiten
WO2006071451A2 (en) * 2004-12-03 2006-07-06 The Regents Of The University Of California Compounds that prevent macrophage apoptosis and uses thereof
US20070281988A1 (en) * 2004-12-20 2007-12-06 Cameron Norman E Combination Therapy for Vascular Complications Associated with Hyperglycemia
US8034823B2 (en) * 2005-02-22 2011-10-11 Savvipharm Inc Method of increasing drug oral bioavailability and compositions of less toxic orotate salts
GB0504203D0 (en) * 2005-03-01 2005-04-06 Novartis Ag Organic compounds
WO2006108270A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Pharmagap Inc. Inhibitors of protein kinases and uses thereof
US8508369B2 (en) 2006-09-01 2013-08-13 Intermec Ip Corp. RFID tag system with block coding, such as space-time block coding
PE20091522A1 (es) * 2007-12-21 2009-10-29 Novartis Ag Composicion farmaceutica solida que contiene 3-(1.h-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona
EP2181999A1 (en) 2008-11-03 2010-05-05 Zentiva, A.S. Method of manufacturing ruboxistarin
US9265764B2 (en) * 2009-02-27 2016-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Uses of chemicals to modulate GSK-3 signaling for treatment of bipolar disorder and other brain disorders
BR112012024585A2 (pt) 2010-03-30 2016-05-31 Novartis Ag inibidores de pkc para o tratamento de linfomade células b tendo sinalização do receptor de células b ativas crônicas
RU2674995C2 (ru) 2012-11-29 2018-12-14 Новартис Аг Фармацевтические комбинации
WO2014174478A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
MX2019007354A (es) 2016-12-19 2019-10-21 Chromaderm Inc Metodos para tratar trastornos de hiperpigmentacion.
EP3600440A1 (en) 2017-03-20 2020-02-05 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Reduced exposure conjugates modulating therapeutic targets
WO2018175302A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Polymer conjugates targeting c-src with reduced exposure
RU2020107188A (ru) 2017-07-28 2021-08-30 Эпплайд Терапьютикс Инк. Композиции и способы лечения галактоземии
CN115996725A (zh) 2020-05-01 2023-04-21 应用治疗公司 用于治疗山梨糖醇脱氢酶缺乏症的醛糖还原酶抑制剂
KR20230128175A (ko) * 2022-02-25 2023-09-04 주식회사 온코크로스 루복시스타우린을 포함하는 항암용 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ280738B6 (cs) * 1988-02-10 1996-04-17 F. Hoffmann - La Roche And Co., Aktiengesellschaft Substituované pyrroly, jejich použití pro výrobu léčiv a léčiva na jejich bázi
US5292747A (en) * 1990-08-07 1994-03-08 Hoffman-La Roche Inc. Substituted pyrroles
US5589472A (en) * 1992-09-25 1996-12-31 Vice; Susan F. Diindolo compounds and pharmaceutical compositions containing them
JP3581731B2 (ja) * 1993-12-07 2004-10-27 イーライ・リリー・アンド・カンパニー プロテインキナーゼｃ阻害物質
US5624949A (en) * 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK0776895T3 (da) 1999-06-23
US5710145A (en) 1998-01-20
IL124417A (en) 2002-11-10
SI0776895T1 (en) 1999-04-30
IL124417A0 (en) 1998-12-06
PE22798A1 (es) 1998-05-11
HUP9903377A3 (en) 2000-04-28
US6117861A (en) 2000-09-12
WO1997018809A1 (en) 1997-05-29
TW403754B (en) 2000-09-01
EP0776895B1 (en) 1998-10-14
NO310196B1 (no) 2001-06-05
JP3348859B2 (ja) 2002-11-20
KR100304210B1 (ko) 2001-11-05
NO982182D0 (no) 1998-05-13
PL184715B1 (pl) 2002-12-31
CN1202825A (zh) 1998-12-23
NZ323571A (en) 1998-12-23
US6015807A (en) 2000-01-18
CN1093759C (zh) 2002-11-06
AU711125B2 (en) 1999-10-07
ZA969646B (en) 1998-05-18
CZ297524B6 (cs) 2007-01-03
CO4750823A1 (es) 1999-03-31
EG23871A (en) 2007-11-27
RO120074B1 (ro) 2005-08-30
HUP9903377A2 (hu) 2000-02-28
PL326754A1 (en) 1998-10-26
JPH11500149A (ja) 1999-01-06
DE69600784T2 (de) 1999-04-08
YU49315B (sh) 2005-06-10
DE69600784D1 (de) 1998-11-19
BR9611724A (pt) 1999-06-01
CA2237221C (en) 2003-03-25
AR004717A1 (es) 1999-03-10
ATE172199T1 (de) 1998-10-15
NO982182L (no) 1998-05-13
EP0776895A1 (en) 1997-06-04
ES2122764T3 (es) 1998-12-16
UA61897C2 (en) 2003-12-15
AU1054897A (en) 1997-06-11
KR19990067596A (ko) 1999-08-25
AR004336A1 (es) 1998-11-04
CZ150298A3 (cs) 1998-12-16
YU60996A (sh) 1999-03-04
CY2103B1 (en) 2002-04-05
CA2237221A1 (en) 1997-05-29
TR199800759T2 (xx) 2001-01-22
MY118068A (en) 2004-08-30
EA199800374A1 (ru) 1998-10-29
HU226821B1 (en) 2009-11-30
MX9803792A (es) 1998-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000967B1 (ru) Ингибитор протеинкиназы c
US6544960B1 (en) Chemical compounds
JP4494205B2 (ja) カルシウム受容体調節化合物およびその用途
EP2640725B1 (en) Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
EA000598B1 (ru) Ингибиторы протеинкиназы c
EP1557415A1 (en) Heterocyclic compounds and antitumor drugs containing the same as the active ingredient
EP3841101B1 (en) Method for preparing 2-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-[1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-8-(1h-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridine
JP2008138006A (ja) Ｎ，ｎ’−架橋ビスインドリルマレイミドの製造における新規中間体およびその用途
EP0765322B1 (en) Indole derivatives as prodrugs of 5-ht1-like receptor agonists
RU2128043C1 (ru) Лекарственные средства для сердечной недостаточности
US5721272A (en) Intermediates and their use to prepare N,N&#39;-bridged bisindolylmaleimides
RU2051916C1 (ru) Оптически активные производные индолбензохинолина или их фармацевтически приемлемые соли
US6423731B2 (en) Indole derivatives as prodrugs of 5-HT1-like receptor agonists
KR0174062B1 (ko) 3-(7&#39;-옥소-1&#39;-아자-4&#39;-옥사비시클로 [3,2,0] 헵트-3&#39;-일) 프로피온산 유도체
JP2002179694A (ja) リン酸エステル誘導体及び医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU