CN1964706A - 通过抑制视觉周期预防视网膜病 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及能够抑制视觉周期和/或暗适应的化合物及其在治疗和预防非变性视网膜疾病中的用途，特别强调的是在预防和治疗糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、视网膜分支静脉闭塞、视网膜中央静脉闭塞、开角型青光眼、新生血管性青光眼和代谢需求与血液供给之间失衡导致组织损伤发生的视网膜神经和/或视神经的其它疾病中的用途。本发明还涉及包括这类化合物的药物组合物。
Description
将本申请中引述的所有专利和非专利参考文献的全部内容引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及能够抑制视觉周期和/或暗适应的化合物及其在治疗和预防非变性视网膜疾病中的用途，特别强调的是在预防和治疗糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、视网膜分支静脉闭塞、视网膜中央静脉闭塞、开角型青光眼、新生血管性青光眼和代谢需求与血液供给之间失衡导致组织损伤发生的视网膜神经和/或视神经的其它疾病中的用途。
发明背景
患有糖尿病的患者有时发生糖尿病性视网膜病，它是年龄在20-60岁人群失明的主要原因。
糖尿病性视网膜病为眼后部感光组织的视网膜小血管的非变性疾病。糖尿病性视网膜病与糖尿病中不正常的血糖水平升高有关，并且视黄醛的改变包括血管功能受损、血管渗漏、血管充血、血管闭塞、组织肿胀(水肿)和组织缺血。代谢机能亢进和过度灌注(hyperfusion)也涉及发生糖尿病性视网膜病。
轻度的糖尿病性视网膜病共同称作糖尿病背景性视网膜病或非增殖性糖尿病性视网膜病。从患病的视网膜血管中渗漏液体可以导致视网膜中枢肿胀(foeva，位于黄斑中心中)并且由此导致视力模糊和糖尿病性黄斑水肿继发的严重视力丧失。微血管闭塞继发的视网膜灌注下降可以导致从完整血管生长出新血管。这类新生血管形成(增殖性糖尿病性视网膜病)可以导致视网膜前出血、视网膜牵引性脱离和严重的视力丧失。约一半患有增殖性视网膜病的人也发生黄斑水肿，它可以在糖尿病性视网膜病的任何阶段发生。
治疗糖尿病性视网膜病的常规主要方法在于靶向其黄斑水肿和增殖性视网膜病阶段。该治疗包括使用例如来自氩离子激光器的蓝-绿514.5nm光对视网膜外层产生多重局限性光凝固损害。这类损害诱发局灶性坏死和持久性功能缺失，但如果适当应用，那么该治疗可以对某些视觉功能产生改善性保护，而不会使视力完全丧失或产生视力残疾。视野中心的功能在于指定的具体次序。光凝固疗法的作用机制包括通过除去较大比例的视网膜感光体和提高液体从视网膜中引流至脉络膜和由此可能的灌注减少来减轻需氧量。
如果严重视网膜前出血或因纤维变性增殖导致的牵引发生，那么可以实施手术除去血液、纤维组织和玻璃体凝胶。玻璃体切割术通常与视网膜光凝固法同时进行，条件是是它无法预先完成。总之，光凝固法和玻璃体切割术仅成功地将患有糖尿病性视网膜病患者视力丧失比例降至约自发比例的一半。光凝固法存在明显的缺陷，因为它仅是中等程度有效并且因为它通常诱发相当于凝固损伤部位的视力损失。
一旦患者被诊断患有糖尿病性视网膜病，那么出血的风险始终会存在并且可能需要反复治疗。糖尿病性视网膜病没有早期警报征兆且黄斑水肿和增殖性糖尿病性视网膜病可以在没有任何先兆症状的情况下发生，因此，无法检测到糖尿病性视网膜病发展至该病的严重阶段。
目前，除控制血糖、血压和血胆固醇水平外，还尚未得知用于预防糖尿病性视网膜病的方法。治疗的预防性方法可以基本上降低糖尿病患者的视力丧失发生率并且减轻该病的进程。此外，优于常规治疗或有效辅助常规治疗的治疗方法的给药方式对患有糖尿病的患者具有显著的有益作用。
类视色素(retinoid)是一类具有几种功能活性的化合物，它们由4个以头尾相接的方式连接的类异戊二烯单元组成(9)。几种这类化合物为维生素或前维生素，因为它们具有无法在体内合成并且必须来源于膳食的维生素A的生物活性。类视色素还为具有胞分泌活性并且能够结合核受体而导致细胞分裂和免疫功能改变的激素。
脊椎动物的视反应通过光诱导的视网膜感光体细胞中视紫质发色团11-顺式-视黄醛异构化开始。光将11-顺式-视黄醛漂白(bleach)成不能由哺乳动物从头合成的全反式-视黄醇(维生素A)。紫红色的视紫质漂白成视黄质启动了视网膜视觉信号传导。从漂白中恢复的机制需要通过称作视觉周期的多重酶反应将发色团再转化成11-顺式-视黄醛(附图1、2和3)。这一过程在视网膜色素上皮(RPE)，即位于与感光体细胞相邻的细胞层中发生(1)。
感光体中对视紫质蛋白光的颜色和敏感性取决于存在的1-顺式-视黄醛。破坏视觉周期阻止了接触光明后视觉功能的恢复。在维生素A摄取不足的受治疗者中暗适应和夜视力存在显著缺陷(2)。在大鼠中视黄酸对维生素A的膳食取代也可能诱发夜盲(3)。
类视色素包括一组具有结构相似性和对维生素A(视黄醇)的生物受体具有亲和性的天然和合成化合物。类视色素具有分别作为激素和维生素的双重功能活性。它们刺激控制细胞分裂和免疫功能的核类视色素受体，并且它们吸收视网膜中的光子且然后启动视觉(维生素A)周期。
维生素A的合成类似物，类视色素异维A酸(13-顺式-视黄酸)近二十年来常用于治疗严重的结状粉刺和各种其它皮肤病。异维A酸治疗的已知副作用为夜盲和过度眩目敏感性(4-6)，并且实验已经证实异维A酸通过抑制视网膜和RPE中的维生素A加工发挥其作用(7-8)。已经证实其它类视色素，诸如11-顺式-类视色素抑制涉及视觉周期催化过程的酶并且由此减缓所治疗患者的暗适应(13)。
在暗适应过程中，感光体层从视网膜内部除去了大量氧，从而产生了显著的低氧张力。已经证实视网膜缺氧在糖尿病性视网膜病发生中起主要作用并且已经提出通过夜间低水平的背景光消除具有完全暗适应的期限作为对糖尿病性视网膜病的治疗手段(14)。
发明概述
目前令人意外地发现能够抑制视觉周期和/或暗适应的化合物可以用于预防和/或治疗糖尿病性视网膜病。这种功能也应用于其它视网膜和视神经的缺血和/或低氧疾病，其中视神经由从视网膜神经节细胞体中延伸的神经细胞轴突组成。这类疾病包括早产儿视网膜病、视网膜分支静脉闭塞、视网膜中央静脉闭塞、开角型青光眼和新生血管性青光眼。
因此，本发明在第一个主要方面中涉及至少一种能够抑制个体中的视觉周期和/或暗适应的化合物在制备用于预防或治疗哺乳动物，特别是人中的非变性视网膜病症或其相关症状和并发症的药物中的用途。
类似地，本发明在一个主要方面中涉及预防和/或治疗哺乳动物中的非变性视网膜病症或其相关症状和并发症的方法，包括对所述的哺乳动物给药药物有效量的至少一种能够抑制个体中的视觉周期和/或暗适应的化合物。
因此，本发明具有根除工业化国家中工作年龄人群中失明的最主要病因并且基本上减轻患有糖尿病患者的痛苦的潜能。
本发明在另一个方面中涉及预防或治疗非变性视网膜病症的药物，包括至少一种能够抑制个体中的视觉周期和/或暗适应的化合物作为活性组分。
因此，本发明还提供了适合于玻璃体内植入的药物组合物，包括药物有效量的至少一种能够抑制视觉周期和/或暗适应的化合物。
定义
本文所用的术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”指的是对哺乳动物，特别是人疾病的任何治疗，并且一般包括抑制疾病，即阻止疾病发展，或缓解疾病，即导致疾病退化。治疗还指对疾病状态症状中的一种或多种症状提供有益的改变、减轻或消除疾病状态自身。可以理解有益改变可以包括暂时或持久地减轻或消除症状。
本文所用的术语“预防(prevention)”和“预防(preventing)”指的是预防可能易害疾病，但尚未诊断为患有疾病的受治疗者疾病的发生。还可以理解“预防(prevention)”和“预防(preventing)”还可以包括降低病现状态不良后果的可能性。因此，本文所用的“预防(prevention)”和“预防(preventing)”还可以指预防(prophylaxis)。
对于治疗目的，术语“药物有效量”指的是药物活性剂或多种药物治疗剂的用量，该用量对疾病状态的至少一种症状引起阳性反应或预防性地起作用以便降低至少一种病理症状或疾病状态后果的可能性，即抑制疾病的发作或发展。
在上下文中“对哺乳动物给药”中的术语“给药”指的是将所述的治疗剂递送给生物体。给药可以为本文所述的全身、局部或局限性给药或将缓释装置植入受治疗者。
本文所用的“治疗剂”指的是用于治疗的任何活性剂。
本文所用的“视觉周期抑制”或“抑制视觉周期”指的是终止、消除或减缓视觉周期的任一或多个过程，例如通过侵染方式或通过光谱测定法(spectrophobic assays)在器官培养物中测定的抑制11-顺式-类视色素，诸如11-顺式-视黄醛生成的消除，诸如通过侵染方式或通过光谱测定法在器官培养物中测定的抑制11-顺式-视黄醛转化成深色适应的视紫质，例如抑制导致深色适应的视紫质减少的视觉周期中的一种或多种酶，诸如通过催化11-顺式-视黄醛异构化成全反式视黄醛，或例如通过耗尽11-顺式-类视色素贮存而消除周期中的光致异构化步骤。可以使用对眼底的光谱吸收进行闪烁光度测定或暗适应测定法，应用对暗适应和光适应视网膜功能的Goldmann-Weeker或视网膜电描记评价法对这类作用进行体内监测。
术语“低级”在本文中与化学基团结合使用时指的是带有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子，最优选1或2个碳原子。因此，“低级烷基”在本文中使用时指的是带有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子，最优选1或2个碳原子的烷基，即甲基或乙基。
附图说明
图1.视觉周期的示意图。
图2.视觉周期中化合物的化学结构。
图3.视觉周期中提出的芳族胺类活性的示意图。
发明详述
本发明涉及能够抑制视觉周期且由此能够减缓视网膜感光色素再生的化合物在预防和/或治疗糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病和其它眼部非变性疾病中的用途。
脊椎动物中视色素视紫质含有11-顺式-视黄醛质子化希夫碱，并且在视反应过程中，由视紫质分子吸收的光子在视杆细胞感光体的外节盘中引起视紫质发色团11-顺式视黄醛向全反式-视黄醛的顺式-反式光致异构化(图2)。漂白的感光色素激活了信号转导级联，导致膜超极化和视网膜视觉信号传导。
从漂白和暗适应中恢复包括通过全反式视黄醇再转化成11-顺式-视黄醛的视紫质再生，通过完成视觉周期，也称作维生素A循环中的酶反应来进行(图1)。在视觉周期中，全反式视黄醛用全反式视黄醇脱氢酶被还原成全反式-视黄醇(维生素A)。全反式-视黄醇从外节盘中释放并且被下面的RPE细胞吸收。卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)催化由维生素A产生全反式-视黄基酯类，并且异构水解酶(isomerohydrolase)将所述酯类加工成11-顺式-视黄醇，它被11-顺式-视黄醇脱氢酶氧化生成11-顺式-视黄醛发色团。
在几种患有视网膜疾病的动物模型中，光加速了视网膜变性，并且已经证实暗培养延长了视杆细胞存活。此外，减缓剔除小鼠中的视紫质再生或使视紫质不存在防止了光损害。由抑制11-顺式-视黄醛形成减缓视紫质再生通过减少光致异构化作用的数量为非变性视网膜疾病提供了治疗对策。
蛋白质RPE65在视觉周期功能中起重要作用。RPE65剔除小鼠不能产生显著水平的11-顺式-类视色素和全反式-视黄基酯类，其中发现它们蓄积在这些小鼠的RPE细胞中(16)。已经证明对这种缺陷进行转基因校正后恢复视觉功能，以致长期抑制视觉周期是可能的，而不会对视网膜产生不能修补的损害(15)。
能够抑制视觉周期和/或暗适应的化合物
能够减缓视觉周期和/或暗适应化合物的实例包括，但不限于下列化合物。
在第一个主要的实施方案中，本发明涉及结构式I化合物的本文所述的用途：
(结构式I)
其中R1为：
·带有与9位上的碳(C9)连接的单键的低级烷基，优选CH2CH3或CH3，
其中C9与R2之间的键优选为双键，或
·CH2OH或CHO或CF3，或
·带有与C9连接的双键的CH2，在C9与R2之间存在单键，或
·C9与R2连接的键(在C9与R2之间形成三键)，或
·OH(与C9连接的单键)
且其中R2为：
(结构式II)
其中R11选自下列基团：
醇，诸如-CH2OH；醛，诸如-CHO；-羧基(-COOH)；低级烷基，诸如-CH3；醚，诸如-CH2OCH3、-CH2OC4H9、-CH2OC6H5或-CH2OC8H17；酯，诸如-CH2OCOCH3；胺衍生物，诸如-CH2NHCOCH3、-CH2NHCOC6H5或-CH2NCH3COCH3；-CH3COC6H5；-CH＝NOH；-CH＝NNHCOCH3；CH＝C(COCH2CH2CH3)2；-CH＝C(COCH2)2；CH＝C(COCH2)2CH2CH＝C(COCH2CH2)2CH2；-COOCH3；-COOCH2H5；-COZ，其中Z为氨基酸，诸如甘氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸或酪氨酸；-CONHC2H5；-CONHC3H7；-CONH2-C2H4OH；-CONH2-C3H6OH；-CONH3-C3H6OH；-CONHC6H5；-CONH2-C6H4OH；-CONH4-C6H4OH；-CONH2-C6H4COOH；-CONH4-C6H4-COOH；溴乙酸酯，诸如-CH2OCOCH2Br；氯乙酸酯，诸如-CH2OCOCH2Cl；乙氧羰基，诸如-COOCH2CH3；-N-烷基酰胺，诸如-CONHR，其中R为烷基，优选4-羟基-苯基或乙基；-COOR基团，其中R为β-D-葡糖苷酸(glucuronide)；乙基砜基；乙酯基；和-烷氧羰基，诸如乙氧羰基；
且其中R12为：
-低级烷基，优选CH3或CH2CH3；或-CH2OH或CHO或CF3；或R2为取代的芳基或杂芳基，诸如：
(结构式III)或
(结构式IV)
其中R13为：
羧基(-COOH)；或
-醇基(例如-CH2OH)；或
醛基(例如-CHO)；或
溴乙酸酯基(-CH2OCOCH2Br)；或
氯乙酸酯(-CH2OCOCH2Cl)；或
乙氧羰基(-COOCH2CH3)；
N-烷基酰胺基(-CONHR)(其中R为烷基，优选4-羟基-苯基或乙基)；或
COOR基团，其中R为β-D-葡糖苷酸；或
乙基砜基；或
乙酯基；或
烷氧羰基，诸如乙氧羰基；
且其中Y为C或N或S或O
或R2为
·O(带有与C9连接的双键)；
和其中R3为ON或低级烷基或H或CH或CHRCH3(其中R为与R4连接的双键)；
和其中R4为H或CH或OH或低级烷基，诸如CH3；
和其中R5为OH或低级烷基，诸如CH3或H或O(与3位上的原子双键连接)或不存在；
和其中R6为OH或低级烷基，诸如CH3，或H或不存在或为与R5连接的键(如果R5为O)或与C4连接的键；
和其中R7为烷氧基，诸如甲氧基，或OH或低级烷基，诸如CH3或H或3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基；
和其中R8为OH或低级烷基，诸如CH3，或H或与C6连接的键；
和其中R9为OH或低级烷基，诸如CH3，或H，
和其中R10为OH或低级烷基，诸如CH3或H或与C5连接的键；
和其中X为C或N或S或O；
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自任选地被低级烷基，诸如甲基或乙基取代一次或多次；
条件是当R2为结构式II，且R1、R4、R9和R12均为CH3，且R3、R5、R6、R7和R8均为H且R11为羧基时，其构型不为9-顺式(2E，4E，6Z，8E)或全反式；
并且条件是当R2为结构式II，且R1、R4、R9和R12均为CH3，且R3、R5、R6、R7和R8均为H且R11为醇基时，其构型不为全反式。
“常用”类视色素(retinoids)
在第一个优选的实施方案中，本发明涉及结构式I的化合物的用途，其中该化合物为常用的类视色素，即IUPAC-IUB Joint Commission根据生物化学术语定义的类视色素，该术语说明“类视色素为一类由以头尾连接方式连接的4个类异戊二烯单元组成的化合物。所有的类视色素均可以正式衍生于含有5个碳-碳双键并且在非环部分末端上含有官能基的单环母体化合物”(9)。一般可以将类视色素的基本结构再分成三个节段，即极性末端、共轭侧链和环己烯基环。最常见的天然类视色素的基本结构称作视黄醇、视黄醛和视黄酸。本发明优选的类视色素为能够抑制视觉周期的类视色素。
在该优选实施方案中，X为C，R1带有与9位上的碳连接的单键，在9位上的碳与R2之间存在双键，并且R2为结构式II的基团：
(结构式II)
因此，在该实施方案中，所述的化合物具有结构式V：
(结构式V)
其中4个类异戊二烯单元的构型可以为反式(E)(如上所述)或一个或多个可以为顺式(Z)，且其中R1-R12如上述所定义。
在优选的实施方案中，围绕碳-碳双键的构型为全反式(2E，4E，6E，8E)或9-顺式(2E，4E，6Z，8E)或11-顺式(2E，4Z，6E，8E)或13-顺式(2Z，4E，6E，8E)。
在结构式V化合物的优选实施方案中，R3为H。
在结构式V化合物的另一个优选实施方案中，R4为CH3。
在结构式V化合物的更优选实施方案中，R3为H且R4为CH3。
在结构式V化合物的另一个优选实施方案中，R5为H。
在结构式V化合物的另一个优选实施方案中，R6为H。
在结构式V化合物的另一个优选实施方案中，R7为H。
在结构式V化合物的另一个优选实施方案中，R8为H。
在结构式V化合物的另一个优选实施方案中，R9为CH3。
在结构式V化合物的另一个优选实施方案中，R10为CH3。
在结构式V化合物的更优选实施方案中，R5为H且R6为H且R7为H且R8为H且R9为CH3且R10为CH3。
在结构式V化合物的最优选的实施方案中，R3为H，且R4为CH3，且R5为H，且R6为H，且R7为H，且R8为H，且R9为CH3，且R10为CH3。
在结构式V化合物的另一个优选实施方案中，R5为O且R6为与R5连接的键。因此，在该实施方案中，环的3位上的碳原子与氧形成双键。这类化合物的非限制性的，但为优选的实例为4-氧代-异维A酸。
在结构式V化合物的更优选实施方案中，R3为H且R4为CH3，且R5为O且R6为与R5连接的键，且R7为H，且R8为H，且R9为CH3，且R10为CH3。
在结构式V化合物的另一个优选实施方案中，R3为H，且R4为CH3，且R5为H，且R6为H，且R7为甲氧基，且R8为CH3，且R9为CH3，且R10为H。
在优选的实施方案中，结构式V中的R11选自下列基团：
-羧基(-COOH)；
-醇基(例如-CH2OH)；
-醛基(例如-CHO)；
-溴乙酸酯基(-CH2OCOCH2Br)；
-氯乙酸酯基(-CH2OCOCH2C1)；
-乙氧羰基(-COOCH2CH3)；
-N-烷基酰胺基(-CONHR)(其中烷基(R)优选为4-羟基-苯基或乙基)；和
-COOR基团，其中R为β-D-葡糖苷酸。
在更优选的实施方案中，R11选自下列基团：
-醇基(例如-CH2OH)；
-醛基(例如-CHO)；
-溴乙酸酯基(-CH2OCOCH2Br)；
-氯乙酸酯基(-CH2OCOCH2Cl)；
-乙氧羰基(-COOCH2CH3)；
-N-烷基酰胺基(-CONHR)(其中烷基(R)优选为4-羟基-苯基或乙基)；和
-COOR基团，其中R为β-D-葡糖苷酸。
在另一个更优选的实施方案中，R11选自下列基团：
-羧基(-COOH)；
-醛基(例如-CHO)；
-溴乙酸酯基(-CH2OCOCH2Br)；
-氯乙酸酯基(-CH2OCOCH2C1)；
-乙氧羰基(-COOCH2CH3)；
-N-烷基酰胺基(-CONHR)(其中烷基(R)优选为4-羟基-苯基或乙基)；和
-COOR基团，其中R为β-D-葡糖苷酸。
在结构式V化合物的另一个优选实施方案中，R1为CH3。
在结构式V化合物的另一个优选实施方案中，R12为CH3。
就结构式V的化合物而言，优选如果R1、R4、R9和R12均为CH3，且R3、R5、R6、R7和R8均为H，且R11为羧基，那么其构型不为9-顺式(2E，4E，6Z，8E)或全反式。
另外就结构式V的化合物而言，优选如果R1、R4、9和R12均为CH3，且R3、R5、R6、R7和R8均为H且R11为醇基，那么其构型不为全反式。
在最优选的实施方案中，结构式V的化合物选自下列化合物：异维A酸(13-顺式-视黄酸)、11-顺式-视黄醇(11-cis-retinol)、11-顺式-视黄醛(11-cis-retinal)、溴乙酸11-顺式-视黄基酯(11-cis-retinyl bromoacetate)、阿维A(acitretin)、阿维A酯(etretinate)、芬维A胺(fenretinide)、4-氧代-异维A酸、莫维A胺(motretinide)、视黄醛、溴乙酸全反式-视黄基酯、氯乙酸全反式-视黄基酯和视黄酰β-葡糖苷酸(retinoyl betaglucoronide)。
本发明使用的化合物还包括侧链修饰的顺式和多-顺式类视色素，诸如，但不限于13-顺式-视黄酸衍生物，诸如13-顺式-视黄酸、N-乙基-13-顺式-视黄酰胺(retinamide)、N-(2-羟乙基)-13-顺式-视黄酰胺、N-(4-羟基苯基)-13-顺式-视黄酰胺、N-(I 3-顺式-视黄酰)亮氨酸和N-(13-顺式-视黄酰)苯丙氨酸；双官能视黄酸类似物，诸如14-羧基视黄酸、14-(乙氧羰基)视黄酸乙酯和14-[(乙氨基)羰基]-13-顺式-视黄酸。所述的化合物还包括11-顺式-类视色素的醛类、醇类或酯类，诸如，但不限于11-顺式-视黄醇、11-顺式-视黄醛和溴乙酸11-顺式-视黄基酯。这些化合物还包括环-修饰的类似物，诸如环-修饰的全反式-视黄酸类似物，包括，但不限于α-视黄酸、4-羟基视黄酸、视黄酸的苯基类似物、视黄酸的4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基类似物、5，6-二氢视黄酸、4-氧代视黄酸、视黄酸的3-吡啶基类似物、视黄酸的二甲基乙酰基环戊烯基类似物、视黄酸的2-呋喃基类似物和视黄酸的3-噻吩基类似物。环-修饰的类视色素还包括类视色素类似物，其中环己烯基环被-相关的结构替代。
用于本发明的类视色素还包括侧链修饰的全反式-视黄酸类似物，诸如视黄酸的C15类似物、视黄酸的C17类似物、视黄酸的C22类似物、视黄酸的芳基三烯(arytriene)类似物、7，8-二氢视黄酸、8，10-二氢视黄酸、11，12-二氢视黄酸。其它侧链修饰的类视色素包括视黄醇、视黄酸和其它带有部分或完全氢化的侧链的类视色素。其它带有修饰侧链的类视色素包括，但不限于视黄醇或视黄酸衍生物，其中选择的侧链双键被酰胺、磺酰胺或其它基团替代，所述的其它基团诸如，但不限于对-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘(haphtalene)-羧酰氨基)苯甲酸。其它合适的化合物包括全反式-视黄酸的环-和侧链-修饰的类似物，包括，但不限于(E)-4-[2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸、(E)-4-[2-(5，6，7，8-四氢-8，8-二甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸、(E)-4-[2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸、(E)-4-[2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)羧酰氨基]苯甲酸、(E)-4-[2-(2，3-二氢-1，1，2，3，3-五甲基-1H-茚-5-基)-1-丙烯基]苯甲酸、6-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-2-萘甲酸、6-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-5-甲基-2-萘-甲酸、6-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-6-苯并[b]噻吩甲酸、4-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-蒽基)苯甲酸和(E)-4-[3-(3，5-二-叔丁基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸。这些和其它类视色素的详细描述可以在文献中找到(10-12)。其它优选的类视色素包括葡糖醛酸、β-葡糖视黄苷酸和视黄酰β-3-葡糖苷酸。
芳维甲类(arotinoids)
在另一个主要的实施方案中，本发明涉及结构式I的化合物的用途，其中R1带有与9位上的碳连接的单键，且其中在9位上的碳与R2之间存在双键，且其中R2为取代的芳基或杂芳基，诸如：
因此，在该实施方案中，所述的化合物具有结构式VI：
(结构式VI)
在结构式VI化合物的优选实施方案中，R3和R4均为CH且通过双键连接。
更优选R3和R4均为CH且通过双键连接，且R5为CH3且R6为CH3且R7为H且R8为H且R9为CH3且R10为CH3且X为C且Y为C，由此得到结构式VII：
(结构式VII)
在结构式VII化合物的优选实施方案中，R13选自羧基(COOH)、乙基砜基和乙酯基。
在结构式VII化合物的另一个优选实施方案中，R1为CH3。
在最优选的实施方案中，结构式VII的化合物选自芳维甲乙酯(arotinoidethyl ester)、不含芳维甲羧酸(arotinoid-free carboxylic acid)和芳维甲乙基砜(arotinoid ethyl sulfone)。
贝沙罗汀类化合物(bexarotene-like compound)
在另一个实施方案中，本发明涉及结构式I化合物的用途，其中X为C，且R1为CH2，且R1带有与C9连接的双键，即在C9与R2之间存在单键，且其中R2为取代的芳基或杂芳基，诸如：
因此，在该实施方案中，所述的化合物具有结构式VIII：
(结构式VIII)
在结构式VIII化合物的优选实施方案中，R3和R4均为CH且通过双键连接。
在结构式VIII化合物的另一个优选的实施方案中，R4为CH且R3为CHRCH3，其中R为与R4连接的双键。
在结构式VIII的另一个优选的实施方案中，R5、R6、R9和R10中的一个或多个为CH3，优选均为CH3。
在结构式VIII化合物的另一个优选的实施方案中，R7和R8均为H。
在结构式VIII化合物的另一个优选的实施方案中，Y为C。
在结构式VIII化合物的另一个优选的实施方案中，R13为羧基。
在最优选的实施方案中，结构式VIII的化合物为贝沙罗汀。
他扎罗汀类化合物(tazarotene-like compound)
在另一个实施方案中，本发明涉及结构式I化合物的用途，其中R1为9位上的碳与R2之间的键，使得在C9与R2之间形成三键，且其中R2为取代的芳基或杂芳基，诸如：
因此，在该实施方案中，所述的化合物具有结构式IX：
(结构式IX)
在结构式IX化合物的优选实施方案中，R3和R4均为CH且形成双键。
在结构式IX化合物的另一个优选的实施方案中，R4为CH且R3为CHRCH3(其中R为与R4连接的双键)。
在结构式IX化合物的另一个优选的实施方案中，R9和R10均为CH3。
在结构式IX化合物的另一个优选的实施方案中，R7和R8均为H。
在结构式IX化合物的另一个优选的实施方案中，X为S且R5和R6不存在。
在结构式IX化合物的另一个优选的实施方案中，Y为N。
在结构式IX化合物的另一个优选的实施方案中，R13为烷氧羰基，最优选乙氧羰基。
在最优选的实施方案中，结构式IX的化合物为他扎罗汀。
阿达帕林类化合物(adapalene-like compound)
在另一个实施方案中，本发明涉及结构式I化合物的用途，其中X为C，且R1为OH(与C9单键连接)和R2为O(与C9双键连接)，且其中R3和R4均为CH且通过双键连接，且其中R6为与4位上的碳原子连接的键，且其中R8和R10为C5与C6之间的键。
因此，在该实施方案中，所述的化合物具有结构式X：
(结构式X)
在结构式X化合物的优选实施方案中，R5为H和R9为H。
在结构式X化合物的另一个优选的实施方案中，R7为3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基。
在最优选的实施方案中，结构式X的化合物为阿达帕林。
DAPP
DAPP[1，5-双(对-氨基苯氧基)戊烷]为暗适应的充分表征的的非类视色素抑制剂的例子。DAPP和DAPP的单官能类似物，诸如对-氨基苯乙醚(p-phenitidine)，其通过影响脊椎动物眼内所有11-顺式-类视色素的形成和贮存起作用(17)。提出对一组氨基苯乙醚-类的视觉周期和/或暗适应抑制剂的主要要求在于由可以形成在对位或间位上带有视黄醛和中度疏水尾的席夫碱的芳族氨基组成(18)。这些不同的化合物具有催化11-顺式视黄醛向全反式-视黄醛的积极有利的异构化的一般能力并且提出它们可以产生视觉周期的化学捷径(图3)。
本发明使用的大量类视色素和其它化合物为商购的(例如购自Sigma-Aldrich Co.，St.Louis，Mo.，USA或F.Hoffmann-La Roche Ltd.，Basel，Switzerland等)。
在本发明的一个重要实施方案中，应理解能够抑制视觉周期的类视色素不包括全反式-视黄醇(维生素A)，即视觉周期中的一种LRAT的底物。
本发明的化合物包括所有的已知化合物，包括在抑制受治疗者的视觉周期和/或暗适应中有效的类视色素。在本发明的一个优选实施方案中，所述的至少一种化合物在特别抑制视觉(维生素A)周期中的至少一种酶和由此减缓11-顺式-视黄醛形成方面是有效的。在本发明的更优选的实施方案中，所述的至少一种化合物能够抑制异构水解酶、全反式-视黄醛脱氢酶和/或卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)。
在本发明的优选实施方案中，所述的至少一种化合物在抑制受治疗者视觉周期方面有效，导致如本文所述用常规方法测定的抑制所述受治疗者中的暗适应。
在本发明的优选实施方案中，所述的至少一种化合物选自异维A酸(13-顺式-视黄酸)、11-顺式-视黄醇、11-顺式-视黄醛、溴乙酸11-顺式-视黄基酯、阿维A、阿达帕林、贝沙罗汀、阿维A酯、芬维A胺、4-氧代-异维A酸、他扎罗汀、莫维A胺、芳维甲乙酯(Ro 13-6298)、不含芳维甲的羧酸、芳维甲乙基砜(依他洛汀，Ro 15-1570)、视黄醛、溴乙酸全反式-视黄基酯、氯乙酸全反式-视黄基酯和视黄酰β-葡糖苷酸。
在本发明的优选实施方案中，所述的至少一种化合物包括至少一种11-顺式-类视色素，诸如11-顺式-视黄醇、11-顺式-视黄醛和溴乙酸11-顺式-视黄基酯和/或至少一种13-顺式-类视色素，诸如13-顺式-视黄酸。在本发明的另一个优选实施方案中，所述的至少一种化合物包括异维A酸(13-顺式-视黄酸)。
在本发明最优选的实施方案中，所述的至少一种化合物选自异维A酸(13-顺式-视黄酸)、芬维A胺和阿维A酯。
在本发明的具体实施方案中，所述的至少一种化合物
不为全反式-视黄酸和/或所述的至少一种化合物
不为9-顺式-视黄酸，即所述的至少一种化合物为上述化合物中的任一种，但不包括全反式-视黄酸和/或9-顺式-视黄酸。
因此本发明优选的实施方案包括至少一种化合物在制备用于预防或治疗哺乳动物，包括人中的非变性视网膜疾病或其相关症状和并发症的药物中的用途，条件是所述的至少一种化合物不包括全反式-视黄酸和/或9-顺式-视黄酸。
另一个实施方案包括用于预防或治疗哺乳动物，包括人中的非变性视网膜病症或其相关症状和并发症的方法，包括给药所述哺乳动物药物有效量的至少一种化合物，条件是所述的至少一种化合物不包括全反式-视黄酸和/或9-顺式-视黄酸。
非变性视网膜疾病
在本发明特别优选的实施方案中，所治疗或预防的疾病为非变性视网膜疾病。可以用所述治疗剂治疗或预防的眼的非变性疾病包括，但不限于糖尿病性视网膜病和其它与糖尿病相关的小血管病症，诸如糖尿病性视网膜病晚期，即糖尿病性黄斑水肿和糖尿病性增殖性视网膜病。其它可用能够抑制视觉周期和/或暗适应的化合物治疗或预防的非变性疾病包括早产儿视网膜病、视网膜分支静脉闭塞、视网膜中央静脉闭塞、视网膜分支动脉闭塞、视网膜中央动脉闭塞、视网膜下新生血管形成、镰状红细胞视网膜病、巨球蛋白血症视网膜病和其它高粘性视网膜病、放射性视网膜病、青光眼、视神经炎和其它视神经病和虹膜发红以及为新生血管性青光眼的相同疾病的更晚期。
在本发明的优选实施方案中，用所述药物治疗的所述的哺乳动物或人被诊断患有糖尿病。在本发明最优选的实施方案中，用所述药物预防或治疗的非变性视网膜疾病为糖尿病性视网膜病(增殖前或增殖性糖尿病性视网膜病)或与糖尿病性视网膜病相关的病症，诸如黄斑水肿、血管增生或新生血管形成。
在本发明的一个方面中，提供了用于治疗和/或预防哺乳动物，包括人中的糖尿病性视网膜病或与其相关的症状或并发症的方法。
有利的是，在一个实施方案中，所述的方法包括识别患有糖尿病的受治疗者并且给药含有药物有效量的能够抑制视觉周期和/或暗适应的至少一种化合物的药物上可接受的溶液。
药物组合物
在另一个主要的方面中，本发明涉及适合于玻璃体内植入的药物组合物，包括药物有效量的能够抑制视觉周期和/或暗适应的至少一种化合物，优选本文具体描述的化合物之一。
包括能够抑制视觉周期和/或暗适应的本发明的药物组合物或药物包括所有的组合物，其中包含有有效实现其指定目的的用量的至少一种药物化合物或组合物。
此外，本发明的药物组合物可以含有合适的药物上可接受的载体，包括有利于将活性化合物加工成可以在药物上使用的制剂的赋形剂和助剂。
药物上可接受的载体可以包括例如起稳定组合物和/或增加或减少活性剂吸收的作用的生理活性化合物。生理上可接受的化合物可以包括：例如碳水化合物，诸如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或谷胱甘肽、螯合剂、低和/或高分子量蛋白质；减少所述的至少一种化合物清除或水解的组合物；或赋形剂或其它稳定剂和/或缓冲剂。其它生理上可接受的化合物包括湿润剂、乳化剂、分散剂或特别用于防止微生物生长或作用的防腐剂。
因为大部分类视色素为脂溶性的，所以通常需要使用增溶剂和/或乳化剂来制备类视色素水溶液或乳剂。这类增溶剂和乳化剂为本领域技术人员众所周知。
给药
优选对哺乳动物受治疗者，最优选对人给药本发明的化合物和/或组合物。
给药途径可以为全身的(例如口服、非肠道)、局部(例如滴眼剂)或局限性的，诸如通过玻璃体内、视网膜下或眼球囊下(subtenonal)注射或输注。在本发明的一个优选实施方案中，给药途径为通过眼内注射或输注的局限性的。在另一个优选的实施方案中，所述的至少一种化合物在通过机械或物理化学作用限制固定的装置制剂中。在另一个优选的实施方案中，所述的至少一种化合物为缓释制剂形式。然而，本领域技术人员可以理解本发明关注其它的有效给药方法。
本发明的一个最优选的实施方案包括通过给患有糖尿病的受治疗者眼内注射在缓释装置制剂中的至少一种活性剂进行给药。
剂量和方案
药物有效量的能够抑制视觉周期和/或暗适应的至少一种化合物用于治疗或预防受治疗者。在药物制剂研发和临床实践过程中可以基于本领域技术人员公知的递增试验(titration tests)调整药物的剂量和重复间隔(再治疗的周期)。
在本发明的一个实施方案中，如通过本领域技术人员公知的常规方法测定的，将至少一种活性剂的药物有效量测定为有效减轻暗适应的用量。这类试验的实例包括，但不限于电生理测定法(视网膜电描记法，初期视网膜电描记法)、按照Goldmann-Weekers法或类似方法的常规暗适应测定法以及可以在眼科临床外面应用的简单标准化易于推测的阈值试验，例如在家庭实践中或患者自身在家中时，例如，患者可以在完全暗室中静坐标准长度的时间，一般为一个半小时，且然后由她或他自身测定是可以看到还是不能看到标准的发光物体，或这些方法的组合。在后一种情况中，当实现治疗作用时，发光标准物体，即极弱的灯应看不见，而当治疗作用变弱或接近需要重新给药治疗剂的水平时，应可看见。因此，根据患者对简单的非侵害性试验的反应确定和监测夜视力抑制的治疗水平，一次一只眼。
剂量和间隔递增重新给药的另外方法包括暗适应前后或仅在暗适应阶段的闪烁光度法和眼底反射测量法。可以理解可以将由治疗过程中个体可达到的暗适应的最完全水平表征为正常的暗适应不存在。
达到最佳剂量和重新给药间隔的其它方法包括使用眼底摄影、血管造影、基于激光多普勒或基于激光散斑的方法测定血流中视黄醛的改变。评价血流中视黄醛的眼底摄影方法包括测量视网膜血管直径和循环时间的改变。监测治疗作用的方法包括使用光学结合性断层摄影术测定测量视网膜厚度的改变并且对糖尿病性视网膜病或其它类型的视网膜疾病水平进行视觉分级。
估计所需剂量的具体方法可以包括测定指定患者的维生素A，维生素A前体和维生素A代谢物的贮存量，以便存在这类维生素的低身体贮存量的患者接受较少的治疗剂等。
可以理解体内给药本发明药物化合物或组合物的剂量取决于接受者的年龄、性别、健康情况和体重、同时进行的治疗类型(如果有的话)、治疗频率和所需药物作用的性质。对本文提供的有效剂量范围没有限制并且代表的是优选剂量范围。然而，正如本领域技术人员可以理解和可确定的，最优选的剂量应满足个体受治疗者的要求。
使用全身给药达到临床作用所需的化合物的剂量范围的实例可以为1mg异维A酸/kg体重/天-80mg异维A酸kg体重/天。当对眼内部或邻近眼部给药时，每只眼每天的总剂量应在1μg-1000μg，当使用诱导延长活性化合物释放的方式时，特别适当使用较高剂量。
补充全身给药维生素A和/或对眼表面局限性给药维生素A或其相关化合物(将滴眼剂局部滴入结膜囊)可以具有减少治疗剂副作用的价值，因为可以使其脱离眼内部。
制剂
制剂可以为水溶液。或者，制剂可以包括缓释制剂或装置，其中活性剂因机械或物理化学作用被限制性地固定，包括聚合物结合、共聚、活性化合物包埋在聚合物、凝胶、固体和其它物质中、吸附和其它非共价结合的类型。还包括在结合形式中提供失活或螯合的共价结合与增加或改变活性剂的药代动力学特性(profile)的逐步释放机制。这类缓释系统的实例包括成形制品(例如薄膜或微囊)形式的半透性聚合物基质。此外，近年来已经研发并且在体内测试了各种缓释聚合物装置。各种生物相容性聚合物(包括水凝胶)，包括生物可降解的和不能降解的聚合物可以用于形成在特定靶向部位持续释放本发明组合物的植入物。这类植入物的生产一般为本领域技术人员公知。不过，本发明并不限于上述制剂并且本领域技术人员可以理解本发明可预期各种用于有效给药的其它制剂。
可以使用使盐具有溶解性的任意抗衡离子使药物活性化合物结晶为盐，所述的溶解性可以足够快速或足够缓慢地提供所需的药代动力学和/或药效学特性，正如可以使用常规的溶出试验动力学，眼玻璃体内结晶的显微镜观察，优选使用交叉偏振检验和对眼的暗适应或分光光度检验所测定的。
可以通过化学或重组方法使药物活性化合物与促进递送的转运蛋白共价结合并且称作前体药物，即促进递送的转运蛋白从药物中释放(例如通过降解或特异性裂解)使得药物从失活形式转化成活性形式。例如，可以通过酯化产生前体药物，例如二-X-丙酮化合物，其中X为类视色素。此外，可以使药物或前体药物或两者的组合结晶并且以纯的微晶、具有大小的组合和涂层的结晶混合物形式给药，所述的大小和涂层可以传递所需和预定的药代动力学特性和/或敏感性以便通过光凝固或光破裂激光进行破裂，所述的光凝固或光破裂激光可以使药物在破裂前无法释放或仅以低速释放，而在非侵害性破裂后，从失活的固体形式释放入眼内的水溶液的速率增加可以实现。
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实施例
实施例1.腹膜内给药异维A酸后1小时对视网膜缺血的抗性
目的：为了评价从腹膜内给药异维A酸后1小时开始眼内压升高诱发的眼缺血1小时后异维A酸在预防视网膜功能丧失中的功效。
材料和方法：在12只Sprague-Dawley大鼠中，7只接受腹膜内盐水注射，而5只接受腹膜内注射5mg/kg在二甲亚砜(DMSO)中的异维A酸，在眼内压升高前1小时，在全麻过程中在一只眼的前房中使用套管插入术并且以110mmHg压力输注平衡盐溶液。不使另一只眼发生缺血。将动物缺血前和缺血中保持在室内环境光线下。在1周后通过暗适应和中间视力全视野视网膜电描记法(ERG)评价视网膜功能。本研究遵守有关动物福利的ARVO提案。
结果：在缺血后1周未发生缺血的全部12只眼具有正常的暗适应ERG振幅(60-120μV)。所有预先未给药异维A酸的发生缺血的7只眼具有平坦的ERGs(没有高于基线波动±3.5pV的信号)。在动物接受异维A酸后发生缺血的5只眼中，在3只动物中发现完整的暗适应ERG并且在2只动物中发现了平坦的ERG。
结论：在本研究中，全身异维A酸治疗与保护发生足以消除所有未治疗眼中的视网膜功能的短暂性缺血的大部分眼中正常的视网膜功能有关。在2只动物中无法保护视网膜功能可能归因于腹膜内异维A酸吸收延缓。
实施例2.腹膜内给药异维A酸后24小时对视网膜缺血的抗性
目的：为了评价从腹膜内给药异维A酸后18小时开始眼内压升高诱发的眼缺血1小时后异维A酸在预防视网膜功能丧失中的功效。
材料和方法：对6只Sprague-Dawley大鼠腹膜内给药5mg/kg在二甲亚砜(DMSO)中的异维A酸，在眼内压升高前18小时，在全麻过程中在一只眼的前房中使用套管插入术并且以110mmHg压力输注平衡盐溶液。不使另一只眼发生缺血。将动物在缺血前和过程中保持在室内环境光线下。在1周后通过暗适应和中间视力全视野视网膜电描记法(ERG)评价视网膜功能。本研究遵守有关动物福利的ARVO提案。
结果：在缺血后1周在异维A酸治疗的动物中发生缺血的所有6只眼均具有正常的暗适应ERG振幅(60-120μV)。
结论：在本研究中，全身异维A酸治疗与保护发生足以消除未治疗眼中的视网膜功能的短暂性缺血的所有眼中正常的视网膜功能有关(参见实验1；p＝0.02)。腹膜内异维A酸在注射后18小时的作用优于注射后1小时的作用，从而提示18小时内在所有动物中均实现了异维A酸治疗水平的吸收。
实施例3.眼内给药异维A酸后视网膜流量的减少
目的：为了评价玻璃体内异维A酸对大鼠视网膜血管直径，即作为视网膜流量和代谢的标记起作用的静脉直径的作用。
方法：在6只动物中，1只接受单一玻璃体内注射的在10μl二甲亚砜(DMSO)中的2.5μg异维A酸。另一只眼接受10μl DMSO的安慰剂注射。在大鼠暗适应后6小时使用数字眼底照相术在红色光照中对两只眼记录视网膜血管直径并且使用计算机化图像分析评价。在全麻中进行所有操作步骤并且本研究遵守有关动物福利的ARVO提案。
结果：在4只动物中2只眼均是未受损伤，在1只动物中1只眼存在视网膜脱离，并且在1只动物中1只眼发生玻璃体出血。在4只异维A酸治疗的眼中，观察到视网膜静脉直径的改变-9％(SD 4.2％)，而在安慰剂治疗的眼中，改变为-0.75％(SD 4.8％)(p＝0.04)。
结论：玻璃体内异维A酸治疗与视网膜静脉直径减小有关，从而支持了异维A酸治疗诱导视网膜代谢下降继发的视网膜血流减少。因为视网膜过度灌注能够产生糖尿病性视网膜病的发病机制，所以异维A酸治疗在这种疾病中具有理论上的治疗有益性。
实施例4.实验性视网膜静脉闭塞
目的：为了评价异维A酸对实验性视网膜静脉闭塞中血-视网膜屏障完整性的作用。
材料和方法：在14只大鼠中通过激光凝固诱发接近视神经头边缘的所有视网膜静脉闭塞。在2周后使用玻璃体荧光测定法测定血-视网膜屏障渗透性。在7只大鼠中，腹膜内给药在二甲亚砜(DMSO)中的异维A酸5mg/ml/天，持续5天，此后在光凝固后14天检查血管渗漏。本研究遵守有关动物福利的ARVO提案。
结果：与未治疗的动物比较，使用异维A酸治疗的动物眼中视网膜血管的渗漏低于未使用异维A酸治疗的动物眼中的视网膜血管渗漏(p＜0.012)。
结论：全身异维A酸治疗与实验性视网膜静脉闭塞中较好的血-视网膜屏障相关。
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Claims (65)
1.至少一种能够抑制个体中的视觉周期和/或暗适应的化合物在制备用于预防或治疗哺乳动物的非变性视网膜病症或相关症状及其并发症的药物中的用途。
2.权利要求1所述的用途，其中所述的哺乳动物为人。
3.权利要求1和2中任一项所述的用途，其中所述的哺乳动物已经被诊断患有糖尿病。
4.权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述的非变性视网膜病症为糖尿病性视网膜病或早产儿视网膜病。
5.权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述的非变性视网膜病症为与糖尿病性视网膜病相关的病症。
6.权利要求5所述的用途，其中所述的非变性视网膜病症为黄斑水肿、血管增生或新生血管形成。
7.上述权利要求中任一项所述的用途，其中所述的至少一种化合物包括结构式I的化合物：
(结构式I)
其中R1为：
·带有与9位上的碳(C9)连接的单键的低级烷基，优选CH2CH3或CH3，其中C9与R2之间的键优选为双键，或
·CH2OH或CHO或CF3，或
·带有与C9连接的双键的CH2，或
·C9与R2连接的键，或
·OH
且其中R2为：
(结构式II)
其中R11选自下列基团：
-醇基，诸如-CH2OH；
-醛基，诸如-CHO；
-羧基(-COOH)；
-低级烷基，诸如-CH3；
-醚基，诸如-CH2OOH3、-CH2OC4H9、-CH2OC6H5或-CH2OC8H17；
-酯基，诸如-CH2OCOCH3；
-胺衍生物，诸如-CH2NHCOCH3、-CH2NHCOC6H5或-CH2NCH3COCH3；
-CH3COC6H5；
-CH＝NOH；
-CH＝NNHCOCH3；
-CH＝C(COCH2CH2CH3)2；
-CH＝C(COCH2)2；
-CH＝C(COCH2)2CH2CH＝C(COCH2CH2)2CH2；
-COOCH3；
-COOCH2H5；
-COZ，其中Z为氨基酸，诸如甘氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸或酪氨酸；
-CONHC2H5；
-CONHC3H7；
-CONH2C2H4OH；
-CONH2C3H6OH；
-CONH3C3H6OH；
-CONHC6H5；
-CONH2C6H4OH；
-CONH4C6H4OH；
-CONH2C6H4COOH；
-CONH4C6H4COOH；
-CH2OCOCH2Br；
-CH2OCOCH2Cl；
-COOCH2CH3；
-N-烷基酰胺基，诸如-CONHR，其中R为烷基，
优选4-羟基-苯基或乙基；
-COOR，其中R为β-D-葡糖苷酸；
-乙基砜基；
-乙酯基；和
-烷氧羰基，诸如乙氧羰基
且其中R12为：
-低级烷基，优选CH3或CH2CH3；或
-CH2OH或CHO或CF3；
或R2为取代的芳基或杂芳基，诸如：
(结构式III)或
(结构式IV)
其中R13选自下列基团：
-羧基(-COOH)；
-醇基，诸如-CH2OH；
-醛基，诸如-CHO；
-CH2OCOCH2Br；
-CH2OCOCH2Cl；
-COOCH2CH3；
-CONHR基团，其中R为烷基，优选4-羟基-苯基或乙基；
-COOR，其中R为β-D-葡糖苷酸；
-乙基砜基；
-乙酯基；和
-烷氧羰基，诸如乙氧羰基；
且其中Y为C或N或S或O
或R2为
·带有与C9连接的双键的O；
其中R3为OH或低级烷基或H或CH或CHRCH3(其中R为与R4连接的双键)；
和其中R4为H或CH或OH或低级烷基，诸如CH3；
和其中R5为OH或低级烷基，诸如CH3或H或O(与3位上的原子双键连接)或不存在；
和其中R6为OH或低级烷基，诸如CH3，或H或不存在或为与R5连接的键(如果R5为O)或与C4连接的键；
和其中R7为烷氧基，诸如甲氧基，或OH或低级烷基，诸如CH3或H或3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基；
和其中R8为OH或低级烷基，诸如CH3，或H或与C6连接的键；
和其中R9为OH或低级烷基，诸如CH3，或H；
和其中R10为OH或低级烷基，诸如CH3或H或与C5连接的键；
和其中X为C或N或S或O；
和其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自任选地被低级烷基，诸如甲基或乙基取代一次或多次；
条件是当R2为结构式II，且R1、R4、R9和R12均为CH3，且R3、R5、R6、R7和R8均为H且R11为羧基时，其构型不为9-顺式(2E，4E，6Z，8E)或全反式；
并且条件是当R2为结构式II，且R1、R4、R9和R12均为CH3，且R3、R5、R6、R7和R8均为H且R11为醇基时，其构型不为全反式。
8.权利要求1或7所述的用途，其中所述的至少一种化合物包括类视色素，优选结构式V的化合物：
(结构式V)
其中4个类异戊二烯单元的构型为全反式(E)或一个或多个为顺式(Z)。
9.权利要求8所述的用途，其中围绕碳-碳双键的构型为全反式(2E，4E，6E，8E)或9-顺式(2E，4E，6Z，8E)或11-顺式(2E，4Z，6E，8E)或13-顺式(2Z，4E，6E，8E)。
10.权利要求8或9所述的用途，其中R3为H。
11.权利要求8-10中任一项所述的用途，其中R4为CH3。
12.权利要求8-11中任一项所述的用途，其中R5为H。
13.权利要求8-12中任一项所述的用途，其中R6为H。
14.权利要求8-13中任一项所述的用途，其中R7为H。
15.权利要求8-14中任一项所述的用途，其中R8为H。
16.权利要求8-15中任一项所述的用途，其中R9为CH3。
17.权利要求8-16中任一项所述的用途，其中R10为CH3。
18.权利要求8所述的用途，其中R5为O且R6为与R5连接的键。
19.权利要求8所述的用途，其中R3为H且R4为CH3，和R5为O且R6为与R5连接的键，和R7为H，和R8为H，和R9为CH3，和R10为CH3。
20.权利要求8所述的用途，其中R3为H，和R4为CH3，和R5为H，和R6为H，和R7为甲氧基，和R8为CH3，和R9为CH3，和R10为H。
21.权利要求8-20中任一项所述的用途，其中R11选自下列基团：
-COOH；
-醇基，诸如-CH2OH；
-醛基，诸如-CHO；
-CH2OCOCH2Br；
-CH2OCOCH2Cl；
-COOCH2CH3；
-CONHR，其中R优选4-羟基-苯基或乙基；和
-COOR，其中R为β-D-葡糖苷酸。
22.权利要求8-21中任一项所述的用途，其中R1为CH3。
23.权利要求8-22中任一项所述的用途，其中R12为CH3。
24.权利要求1或8中任一项所述的用途，其中所述的至少一种化合物包括选自下列的化合物：异维A酸(I3-顺式-视黄酸)，11-顺式-视黄醇、11-顺式-视黄醛、溴乙酸11-顺式-视黄基酯，阿维A、阿维A酯、芬维A胺、4-氧代-异维A酸、莫维A胺、视黄醛、溴乙酸全反式视黄基酯、氯乙酸全反式视黄基酯和视黄酰基β-葡糖苷酸。
25.权利要求7所述的用途，其中所述的化合物具有结构式VI：
(结构式VI)
26.权利要求25所述的用途，其中R3和R4均为CH并且通过双键连接。
27.权利要求26所述的用途，其中所述的化合物具有结构式VII：
(结构式VII)
28.权利要求27所述的用途，其中R13选自羧基(COOH)、乙基砜基和乙酯基。
29.权利要求27或28所述的用途，其中R1为CH3。
30.权利要求1或27所述的用途，其中所述的至少一种化合物包括选自下列的化合物：芳维甲乙酯、不含芳维甲的羧酸和芳维甲乙基砜。
31.权利要求7所述的用途，其中所述的至少一种化合物具有结构式VIII：
(结构式VIII)
32.权利要求31所述的用途，其中R3和R4均为CH并且通过双键连接。
33.权利要求31所述的用途，其中R4为CH且R3为CHRCH3，其中R为与R4连接的双键。
34.权利要求31-33中任一项所述的用途，其中R5、R6、R9和R10中的一个或多个为CH3，优选均为CH3。
35.权利要求31-34中任一项所述的用途，其中R7和R8均为H。
36.权利要求31-35中任一项所述的用途，其中Y为C。
37.权利要求31-36中任一项所述的用途，其中R13为羧基。
38.权利要求1或31所述的用途，其中所述的至少一种化合物包括贝沙罗汀。
39.权利要求7所述的用途，其中所述的至少一种化合物包括结构式IX的化合物：
(结构式IX)
40.权利要求39述的用途，其中R3和R4均为CH并且形成双键。
41.权利要求39所述的用途，其中R4为CH且R3为CHRCH3，其中R为与R4连接的双键。
42.权利要求39-41中任一项所述的用途，其中R9和R10均为CH3。
43.权利要求39-42中任一项所述的用途，其中R7和R8均为H。
44.权利要求39-45中任一项所述的用途，其中X为S且R5和R6不存在。
45.权利要求39-44中任一项所述的用途，其中Y为N。
46.权利要求39-45中任一项所述的用途，其中R13为烷氧羰基，优选乙氧羰基。
47.权利要求1或39所述的用途，其中所述的至少一种化合物包括他佐罗汀。
48.权利要求7所述的用途，其中所述的至少一种化合物包括结构式X的化合物：
(结构式X)
49.权利要求48所述的用途，其中R5为H且R9为H。
50.权利要求48或49所述的用途，其中R7为3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基。
51.权利要求1或48所述的用途，其中所述的至少一种化合物包括阿达帕林。
52.权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述的至少一种化合物为DAPP。
53.上述权利要求中任一项的用途，其中所述的至少一种化合物构成前体药物。
54.上述权利要求中任一项的用途，其中所述药物为经口给药剂型。
55.权利要求54的用途，其中所述药物为玻璃体内给药剂型。
56.上述权利要求中任一项的用途，其中所述药物在受机械或物理化学作用限制的固定装置制剂中。
57.上述权利要求中任一项的用途，其中药物为缓释制剂。
58.用于预防和/或治疗哺乳动物中的非变性视网膜病症或相关症状及其并发症的方法，包括对所述的哺乳动物给药药物有效量的能够抑制个体中的视觉周期和/或暗适应的至少一种化合物。
59.权利要求58所述的方法，具有权利要求2-57中任意一项的至少一种特征。
60.权利要求58-59中任一项所述的方法，其中所述至少一种化合物的药物有效量为足以抑制所治疗个体的视觉周期和/或暗适应的用量。
61.权利要求60所述的方法，其中通过测定在所治疗个体中暗适应的下降水平来确定所述至少一种化合物的药物有效量。
62.适合于玻璃体内植入的药物组合物，包括药物有效量的至少一种能够抑制视觉周期和/或暗适应的化合物。
63.权利要求62所述的药物组合物，其中通过测定在所治疗个体中暗适应的下降水平来确定所述至少一种化合物的所述药物有效量。
64.权利要求62或63所述的药物组合物，其中所述的药物组合物在受物理化学作用限制的固定装置制剂中。
65.权利要求62-64中任一项所述的药物组合物，其中所述的至少一种化合物包括具有权利要求2-57中任一项的至少一种特征的化合物。
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