KR20070011379A - 시각 사이클 억제에 의한 망막증의 예방 - Google Patents
시각 사이클 억제에 의한 망막증의 예방 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20070011379A KR20070011379A KR1020067021548A KR20067021548A KR20070011379A KR 20070011379 A KR20070011379 A KR 20070011379A KR 1020067021548 A KR1020067021548 A KR 1020067021548A KR 20067021548 A KR20067021548 A KR 20067021548A KR 20070011379 A KR20070011379 A KR 20070011379A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- use according
- groups
- cis
- Prior art date
Links
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 title claims abstract description 53
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 title claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 144
- 230000004300 dark adaptation Effects 0.000 claims abstract description 38
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 27
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 45
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 11-cis-Retinol Chemical compound OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 11-cis-retinal Chemical compound O=C/C=C(\C)/C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 235000020945 retinal Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000011604 retinal Substances 0.000 claims description 24
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- -1 3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- NCYCYZXNIZJOKI-HPNHMNAASA-N 11Z-retinal Natural products CC(=C/C=O)C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-HPNHMNAASA-N 0.000 claims description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N Retinaldehyde Chemical compound O=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 8
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 8
- MBDUIEKYVPVZJH-UHFFFAOYSA-N 1-ethylsulfonylethane Chemical group CCS(=O)(=O)CC MBDUIEKYVPVZJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 7
- FPIPGXGPPPQFEQ-HPNHMNAASA-N 11-cis-retinol Natural products OCC=C(C)C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-HPNHMNAASA-N 0.000 claims description 6
- SHGAZHPCJJPHSC-CDMOMSTLSA-N 9,13-cis-Retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-CDMOMSTLSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 6
- KAICRBBQCRKMPO-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;pyridine-3,4-diamine Chemical compound OP(O)(O)=O.NC1=CC=NC=C1N KAICRBBQCRKMPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 claims description 4
- GGCUJPCCTQNTJF-FAOQNJJDSA-N 4-Oxoisotretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C(=O)CCC1(C)C GGCUJPCCTQNTJF-FAOQNJJDSA-N 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003505 terpenes Chemical group 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002916 adapalene Drugs 0.000 claims description 3
- LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N adapalene Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C3=CC=C(C(=C3)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)OC)=CC=C21 LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 3
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- IYIYMCASGKQOCZ-DJRRULDNSA-N motretinide Chemical compound CCNC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C IYIYMCASGKQOCZ-DJRRULDNSA-N 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229960005406 motretinide Drugs 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001444 retinoyl group Chemical group O=C([*])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C1=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 claims 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 abstract description 25
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 abstract description 11
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 6
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 abstract description 2
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 abstract 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 38
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 32
- SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N isotretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N 0.000 description 31
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 16
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 16
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 16
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 16
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 15
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 14
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 14
- 102000004330 Rhodopsin Human genes 0.000 description 12
- 108090000820 Rhodopsin Proteins 0.000 description 12
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 10
- 230000004243 retinal function Effects 0.000 description 9
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 235000019169 all-trans-retinol Nutrition 0.000 description 6
- 239000011717 all-trans-retinol Substances 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 6
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 6
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 6
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 5
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 5
- UDAZCXVIYSIEFX-FBMGVBCBSA-N 6-[(e)-1-(4-ethylsulfonylphenyl)prop-1-en-2-yl]-1,1,4,4-tetramethyl-2,3-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1\C=C(/C)C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 UDAZCXVIYSIEFX-FBMGVBCBSA-N 0.000 description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 4
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 4
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 4
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 210000004155 blood-retinal barrier Anatomy 0.000 description 4
- 230000004378 blood-retinal barrier Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 3
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 3
- 229940100609 all-trans-retinol Drugs 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- NULUAKSYPPSJCO-FBMGVBCBSA-N ethyl 4-[(e)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1\C=C(/C)C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 NULUAKSYPPSJCO-FBMGVBCBSA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101000729271 Homo sapiens Retinoid isomerohydrolase Proteins 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000001140 Night Blindness Diseases 0.000 description 2
- 201000007527 Retinal artery occlusion Diseases 0.000 description 2
- 102100031176 Retinoid isomerohydrolase Human genes 0.000 description 2
- IYHVRAMISWFIRU-GMBUFXMQSA-N Retinyl beta-glucuronide Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C/C=C/C(/C)=C\CO[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O IYHVRAMISWFIRU-GMBUFXMQSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- KGUMXGDKXYTTEY-FRCNGJHJSA-N all-trans-4-hydroxyretinoic acid Chemical class OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C(O)CCC1(C)C KGUMXGDKXYTTEY-FRCNGJHJSA-N 0.000 description 2
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940089127 isotretinoin 5 mg Drugs 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004297 night vision Effects 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229940100552 retinamide Drugs 0.000 description 2
- WWDMJSSVVPXVSV-YCNIQYBTSA-N retinyl ester Chemical compound CC1CCCC(C)(C)C1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O WWDMJSSVVPXVSV-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 108010016181 trans-retinol dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 150000002266 vitamin A derivatives Chemical class 0.000 description 2
- CUACFKVMQBDRJA-SNQZJYSLSA-N (2e,4e,6e)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6-trienoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC1=C(C)CCCC1(C)C CUACFKVMQBDRJA-SNQZJYSLSA-N 0.000 description 1
- ILLYYNHLCANIBL-YCNIQYBTSA-N (2e,4e,6e,8e)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-2-en-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1C(C)=CCCC1(C)C ILLYYNHLCANIBL-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- VUAFHZCUKUDDBC-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-[(2-methyl-2-sulfanylpropanoyl)amino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(S)C(=O)N[C@H](CS)C(O)=O VUAFHZCUKUDDBC-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- WKYDOCGICAMTKE-HAPIZUAHSA-N (2z,4e,6e,8e)-n-ethyl-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenamide Chemical compound CCNC(=O)\C=C(\C)/C=C/C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C WKYDOCGICAMTKE-HAPIZUAHSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KBUHKLGVLUHYJL-UHFFFAOYSA-N 4-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydroanthracen-2-yl)benzoic acid Chemical compound C=1C=C2C=C3C(C)(C)CCC(C)(C)C3=CC2=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KBUHKLGVLUHYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAVZODFMAWWGNN-FYWRMAATSA-N 4-[(e)-2-(1,1,2,3,3-pentamethyl-2h-inden-5-yl)prop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C1=C2C(C)(C)C(C)C(C)(C)C2=CC=C1C(\C)=C\C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WAVZODFMAWWGNN-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- KZFIKZMCPAIKBF-FYWRMAATSA-N 4-[(e)-2-(8,8-dimethyl-6,7-dihydro-5h-naphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C2CCCC(C)(C)C2=CC=1C(/C)=C/C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KZFIKZMCPAIKBF-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- FOUVTBKPJRMLPE-FMIVXFBMSA-N 4-[(e)-3-(3,5-ditert-butylphenyl)-3-oxoprop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)C)=CC(C(=O)\C=C\C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1 FOUVTBKPJRMLPE-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- SLHXQWDUYXSTPA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-aminophenoxy)pentoxy]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(N)C=C1 SLHXQWDUYXSTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEDPNFGTEWYFTG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C=2C1=CC(C1=C(C3=CC=C(C=C3C=C1)C(O)=O)C)=CC=2 OEDPNFGTEWYFTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHFICAKXFHFOCN-UHFFFAOYSA-N 6-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C=3C=C4C(C)(C)CCC(C4=CC=3)(C)C)=CC=C21 UHFICAKXFHFOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- 101000742949 Mus musculus Retinol dehydrogenase 5 Proteins 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010064714 Radiation retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010038935 Retinopathy sickle cell Diseases 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 208000034698 Vitreous haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- GGCUJPCCTQNTJF-FRCNGJHJSA-N all-trans-4-oxoretinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C(=O)CCC1(C)C GGCUJPCCTQNTJF-FRCNGJHJSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Substances [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- FOIVPCKZDPCJJY-JQIJEIRASA-N arotinoid acid Chemical compound C=1C=C(C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(/C)=C/C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FOIVPCKZDPCJJY-JQIJEIRASA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 201000007917 background diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 201000005845 branch retinal artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229960004272 bucillamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003986 cell retinal photoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 201000005849 central retinal artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229950004882 etarotene Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000013469 light sensitivity Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000012241 membrane hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008832 photodamage Effects 0.000 description 1
- 210000000608 photoreceptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 230000004283 retinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000000880 retinal rod photoreceptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000000946 retinyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C1=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K trisodium;6-oxido-4-sulfo-5-[(4-sulfonatonaphthalen-1-yl)diazenyl]naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=CC=C2C(N=NC3=C4C(=CC(=CC4=CC=C3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
본 발명은 시각 사이클 및/또는 어둠 적응을 억제할 수 있는 화합물과, 당뇨성 망막증, 미성숙 망막증, 가지 망막 정맥 폐색, 중심 망막 정맥 폐색, 개방각 녹내장, 신생 혈관 녹내장, 및 대사 요구와 혈액 공급 사이의 불균형이 조직 손상 발생에 기여하는 망막 및/또는 시각 신경의 기타 질환의 예방 및 치료에 특이적 중요성을 갖는 비퇴행성 망막 질환의 치료 및 예방용으로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
Description
본원에 인용된 모든 특허 및 비특허 문헌은 전체가 참고 문헌으로서 병합된다.
본 발명은 시각 사이클 및/또는 어둠 적응을 억제할 수 있는 화합물과, 당뇨성 망막증, 미성숙 망막증(retinopathy of prematurity), 가지(branch) 망막 정맥 폐색, 중심(central) 망막 정맥 폐색, 개방각 녹내장(open-angle glaucoma), 신생 혈관 녹내장(neovascular glaucoma), 및 대사 요구와 혈액 공급 사이의 불균형이 조직 손상 발달에 기여하는 망막 및/또는 시각 신경의 기타 질환의 예방 및 치료에 대하여 특히 중요한, 비퇴행성 망막 질환의 치료 및 예방용으로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
당뇨병 환자는 때로 당뇨성 망막증으로 발달되는데, 이는 20-60세의 환자를 맹목(blindness)이 되도록 한다.
당뇨성 망막증은 눈의 뒤쪽에 있는 빛에 민감한 조직인 망막의 소(small) 혈관의 비퇴행성 질환이다. 당뇨성 망막증은 당뇨병에 있어서 비정상적으로 상승된 혈당치와 관련이 있으며, 망막 변화는 손상된 혈관(vascular) 기능, 혈관 유 출(leakage), 혈관 응혈, 혈관 폐색, 조직 팽윤 (부종) 및 조직 허혈을 포함한다. 대사 과다 활동(hyperactivity) 및 과다 관류(hyperfusion) 역시 당뇨성 망막증의 발달을 암시한다.
낮은 등급의 당뇨성 망막증은 집합접으로 당뇨 배경 망막증(diabetic background retinopathy) 또는 비증식성 당뇨성 망막증으로 지칭된다. 질환 상태의 망막 혈관으로부터 체액(fluid)이 유출되는 경우 망막 [황반의 중심에 있는 포에바(foeva)] 중심의 팽윤을 야기할 수 있고, 이는 흐려 보이는 현상(blurred vision) 및 당뇨성 황반 부종에 부수적인 심각한 시각 손상을 야기한다. 미세 혈관 폐색에 부수적인 저하된 망막 관류(perfusion)는 손상되지 않은 혈관으로부터 새로운 혈관 성장을 야기할 수 있다. 이와 같은 신생 혈관 증식(neovascularizations) (증식성 당뇨성 망막증)은 전망막(preretinal) 출혈, 망막의 트랙션 박리(traction detachment) 및 다양한 시각 손상을 야기할 수 있다. 증식성 망막증을 가진 환자의 약 1/2 역시 당뇨성 망막증의 어느 단계에서나 발생할 수 있는 황반 부종을 경험한다.
당뇨성 망막증을 치료하는 통상의 1차적인 수단은 그 황반 부종 및 증식성 망막증 단계를 표적으로 한다. 그 치료는 예를 들면 아르곤 이온 레이저의 적녹색 514.5 nm 광을 이용하여, 망막의 외부 층(outer layer)에서 복수 개의 원형(circumscribed) 광응고(photocoagulation) 손상(lesions)을 생성시키는 것으로 이루어진다. 이러한 손상은 초점 괴사(focal necrosis) 및 영구적인 기능 손상을 유발하지만, 적절하게 적용되는 경우에 그 치료는 완전한 시각 손상 또는 무능화하 는(incapacitating) 시각 손상에 비하여 시각 기능이 약간 개선된 상태로 유지되도록 할 수 있다. 시야의 중심의 기능에 특별히 우선권이 부여된다. 광응고 치료의 메커니즘은 망막 광수용체의 많은 부분을 제거함으로써 산소에 대한 요구를 감소시키는 것, 망막으로부터 맥락막으로의 체액의 배출을 향상시키는 것 및 아마도 관류 감소 역시 포함한다.
섬유 증식(fibrotic proliferations)으로부터의 심각한 트랙션 또는 전망막 출혈이 발생하는 경우, 혈액, 섬유 조직 및 유리체 젤의 외과적 제거술이 수행될 수 있다. 사전에 완결되지 않은 경우에 유리체 절제술은 대개 망막 광응고 처치에 의하여 수행된다. 전체적으로 광응고 및 유리체 절제술은 당뇨성 망막증 환자의 시각 손상률을 원발성 비율(spontaneous rate)의 약 1/2까지 감소시키는 경우에만 성공적이다. 광응고는 중간 정도로 유효하며, 응고 손상 영역에 대응하는 시각 손상을 필연적으로 야기하므로 상당한 결점을 갖는다.
환자가 당뇨성 망막증으로 진단을 받으면 출혈의 위험성이 항상 존재하며, 반복적인 치료가 요구된다. 당뇨성 망막증은 초기 경고 신호가 없고, 황반 부종 및 증식성 당뇨성 망막증은 전조 증상이 전혀 없이 발달할 수 있기 때문에 당뇨성 망막증은 질환의 심각한 단계까지 발견되지 않은 상태로 진행될 수 있다.
최근 당뇨성 망막증을 예방하는 방법은 혈당, 혈압 및 혈액 콜레스테롤 수치를 제어하는 시도 이외에는 알려진 것이 없다. 예방적인 치료 방법은 실질적으로 당뇨 환자의 시각 손상 발생을 감소시키고, 질환의 진행을 경감시킬 것이다. 나아가, 통상의 치료보다 우수한 치료 양상 또는 통상의 치료에 대한 유효한 부가물은 당뇨병 환자에게 상당한 이득이 될 것이다.
레티노이드는 머리-꼬리(head-to-tail) 방식으로 연결된 4개의 이소프레노이드 단위로 이루어진 여러 가지 기능적 활성을 갖는 화합물의 부류이다 (9). 다수의 이들 화합물은 비타민 A의 생물학적 활성을 가지기 때문에 비타민 또는 프로비타민인데, 이들은 생체 내에서 합성되지 않으며, 음식물로부터 유되되어야 한다. 레티노이드는 내분비(intracrine) 활성을 가지며, 핵 수용체와 결합하여 면역 기능 및 세포 분열의 변화를 야기할 수 있는 호르몬이기도 하다.
척추 동물의 시각 반응은 망막의 광수용체 내에 있는 로돕신 발색단, 11-시스-레티날의 광 유발 이성질화에 의하여 개시된다. 빛은 11-시스-레티날을 포유 동물에 의하여 처음부터 합성될 수 없는 모두 트랜스-레티놀 (비타민 A)로 탈색(bleach)한다. 자주 적색(purple-red) 로돕신의 시각적인(visual) 황색으로의 탈색은 망막 시각 신호를 의미한다. 탈색으로부터의 회복 메커니즘은 시각 사이클 (도 1, 2 및 3)이라고 지칭되는 다수의 효소 반응에 의하여 발색단이 11-시스-레티날로 재전환되는 것을 필요로 한다. 이 과정은 광수용체 세포에 인접한 세포층인 망막 색소 상피 (RPE)에서 일어난다 (1).
광수용체 내의 로돕신 단백질의 빛에 대한 감수성 및 색상은 11-시스-레티날의 존재에 의존한다. 시각 사이클의 붕괴는 밝은 빛에 노출된 이후의 시각 기능의 회복(restoration)을 지연시킨다. 비타민 A의 섭취가 결핍된 환자는 어둠 적응 및 야간 시력이 현저하게 불완전하다 (2). 야맹증은 쥐에게 있어서 비타민 A를 레티노산(retinoic acid)으로 식이 대체하는 것에 의하여 유발될 수도 있다 (3).
레티노이드는 구조적 유사성 및 비타민 A (레티놀)의 생물학적 수용체에 대한 친화력을 가지는 일군의 천연 및 합성 화합물을 포함한다. 레티노이드는 각각 호르몬 및 비타민으로서의 두가지 기능적 활성을 갖는다. 이들은 세포 분열 및 면역 기능을 조절하는 레티노이드 수용체를 자극하고, 망막에서 광자를 흡수하여 시각 (비타민 A) 사이클을 개시한다.
비타민 A의 합성 유사체인 레티노이드 이소트레티노인 (13-시스-레티노산)은 심각한 결절성 좌창(nodular acne) 및 기티 피부 질환의 치료에 거의 20년 동안 통상적으로 사용된다. 이소트레티노인 치료의 알려진 부작용은 야맹증 및 과다한 섬광 민감성인데 (4-6), 실험은 이소트레티노인이 망막 및 RPE에서 비타민 A의 과정(processing)을 억제함으로써 이러한 효과를 나타내는 것을 보여주었다 (7-8). 11-시스-레티노이드와 같은 다른 레티노이드는 시각 사이클의 촉매 과정과 관련된 효소를 억제함으로써 치료 환자의 어둠 적응을 지연시키는 것을 보여주었다 (13).
어둠 적응 중에 광수용체 층은 내망막(inner retina)으로부터 상당량의 산소를 제거함으로써 비정상적으로 낮은 산소 분압(oxygen tension)을 유발한다. 망막 저산소증은 당뇨성 망막증의 발달에 주요 역할을 하는 하는 것을 보여주며, 야간에 배경 광의 수치를 낮춤으로써 완전한 어둠 적응을 갖는 기간을 제거하는 것이 당뇨성 망막증의 치료법으로서 제안되고 있다 (14).
발명의 요약
놀랍게도 시각 사이클 및/또는 어둠 적응을 억제할 수 있는 화합물이 당뇨성 망막증의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 또한 이 원리는 망막과 망막의 신경절 세포로부터 확장된 것인 신경 세포 축삭으로 이루어진 시각 신경의 기타 허혈 및 저산소증(hypoxic) 질환에도 적용된다. 이와 같은 상태는 미성숙 망막증, 가지 망막 정맥 폐색, 중심 망막 정맥 폐색, 개방각 녹내장 및 신생 혈관 녹내장을 포함한다.
따라서, 첫 번째 주요 관점에 있어서, 본 발명은 개인의 시각 사이클 및/또는 어둠 적응을 억제할 수 있는 화합물 1종 이상의, 포유 동물, 특히 인간의 비퇴행성 망막 질환, 또는 이와 관련된 증상 및 합병증을 예방 또는 치료하기 위한 약물 제조용으로서의 용도에 관한 것이다.
유사하게, 주요 관점에 있어서 본 발명은 개인의 시각 사이클 및/또는 어둠 적응을 억제할 수 있는 1종 이상의 화합물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 비퇴행성 망막 질환, 또는 이와 관련된 증상 및 합병증을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 산업화된 국가의 취업 연령에 속하는 사람들의 시각 장애(blindness)의 가장 큰 요인을 제거하고, 그 결과, 당뇨병 환자의 고통을 실질적으로 저감시키는 능력을 갖는다.
추가의 관점에 있어서, 본 발명은 활성 성분으로서 개인의 시각 사이클 및/또는 어둠 적응을 억제할 수 있는 1종 이상의 화합물을 포함하는 비퇴행성 망막 질환의 예방 또는 치료용 약제에 관한 것이다.
따라서, 시각 사이클 및/또는 어둠 적응을 억제할 수 있는 약학적 유효량의 1종 이상의 화합물을 포함하는 유리체내(travitreal) 이식에 적합한 약학적 조성물 역시 제공된다.
정의
본원에서 사용되는 "치료" 및 "치료하는"이라는 용어는 포유 동물, 특히 인간의 질환 중 어떤 것을 치료하는 것을 지칭하는 데에 사용되며, 일반적으로 질환의 억제, 즉 발달의 저지, 또는 질환의 완화, 즉 질병의 퇴화를 야기하는 것을 포함한다. 치료하는 이라는 용어는 질병 상태의 한 가지 이상의 증상의 유리한 변화를 제공하는 것 또는 질병 상태 그 자체를 감소시키거나 또는 제거하는 것 역시 지칭한다. 유리한 변화는 증상의 일시적이거나 영구적인 감소 또는 제거를 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
본원에서 사용되는 "예방" 및 "예방하는"이라는 용어는 질병에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질병을 갖는 것으로 진단되지는 않은 환자의 질병 발생의 예방을 지칭하는 데에 사용된다. 또한, "예방" 및 "예방하는"이라는 것은 불리한 병리 상태의 결과의 가능성을 감소시키는 것을 포함할 수도 있는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 본원에서 사용되는 "예방" 및 "예방하는"이라는 용어는 예방(prophylaxis) 역시 지칭할 수 있다.
치료 목적에 있어서, "약학적 유효량"이라는 용어는 질병 상태의 한 가지 이상의 증상에 대한 긍정적인 반응을 유도하거나, 또는 질병 상태의 결과 또는 한 가지 이상의 병리학적 증상의 가능성을 감소, 즉 질병의 개시 또는 진행을 억제하는 데에 예방적으로 작용하는 약제 또는 다중 약물(multidrug) 치료제의 양을 의미한다.
"포유 동물에게 투여하는"이라는 문장에 있어서, "투여하는"이라는 용어는 문제가 되는 유기체에게 치료제를 전달하는 것을 지칭한다. 투여는 전신, 국소 또는 본원에서 설명되는 것과 같은 국소 투여, 또는 환자에 대한 서방성 장치의 이식일 수 있다.
본원에서 사용되는, "치료제"는 치료에 유용한 어떠한 약제를 의미한다.
본원에서 사용되는 "시각 사이클의 억제" 또는 "시각 사이클을 억제하는"이라는 것은 시각 사이클의 중단, 제거 또는 그 과정 중의 어떤 것을 저지(slowing down)하는 것, 예를 들면, 스펙트로포빅(spectrophobic) 분석법에 의한 조직 배양에서 또는 공격적으로(invasively) 측정된, 11-시스-레티날의 어둠 적응 로돕신으로의 전환 억제와 같은, 스펙트로포빅(spectrophobic) 분석법에 의한 조직 배양에서 또는 공격적으로(invasively) 측정된, 11-시스-레티날과 같은 11-시스-레티노이드의 생성 억제, 예를 들면, 비축된 11-시스-레티노이드를 고갈시키는 것에 의한 또는 11-시스-레티날의 모두 트랜스-레티날로의 이성질화를 촉진하는 사이클의 광 이성질화 단계를 제거하는 것과 같은, 어둠 적응 로돕신의 감소를 유도하는 시각 사이클에서의 하나 이상 효소의 억제를 의미한다. 눈 기저(fundus) 분광 흡수를 결정하는 깜빡거림(flicker) 광도 측정 결정법 또는 어둠 적응 및 광순응(photopic) 망막 기능의 망막 전위도 검사(electroretinographic) 평가 또는 Goldmann-Weeker법을 이용하는 어둠 적응 분석법(dark adaptometry)을 이용하여 이와 같은 효과의 생체내 감지가 이루어질 수 있다.
화학 기와 관련하여 본원에서 사용되는 경우 "저급"이라는 용어는 1 내지 6 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 또는 2 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. 따라서, 본원에서 사용되는 경우에 "저급 알킬"은 1 또는 6 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 또는 2 탄소 원자, 즉 메틸 또는 에틸기를 의미한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 시각 사이클을 억제함으로써 망막의 광색소 재생성을 저지할 수 있는 화합물의, 당뇨성 망막증, 미성숙 망막증 및 기타 눈의 비퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료용으로서의 용도에 관한 것이다.
척추 동물의 시각 색소 로돕신은 쉬프(Schiff) 염기를 함유하며, 시각 반응 중에 로돕신 분자에 의하여 흡수된 광자는 막대(rod) 광수용체 (도 2)의 외부 분절 디스크(outer segment discs) 내에서 로돕신 발색단 11-시스-레티날을 모두 트랜스-레티날로 전환시키는 시스에서 트랜스로의 광 이성질화를 유발한다. 탈색된 광색소는 신호 전달 연쇄 반응을 활성화하여 막 과분극(hyperpolarization) 및 망막 시각 신호를 유발한다.
탈색(bleach) 및 어둠 적응으로부터의 회복은 비타민 A 사이클로 지칭되기도 하는 시각 사이클을 완결시키는 효소 반응에 의하여 모두 트랜스-레티놀이 11-시스-레티날로 재전환되는 것에 의한 로돕신 재생성을 포함한다 (도 1). 시각 사이클 중에 모두 트랜스-레티날은 모두 트랜스-레티놀 탈수소효소에 의하여 모두 트랜스-레티놀 (비타민 A)로 환원된다. 모두 트랜스-레티놀은 외부 분절 디스크로부터 방출되어 밑에 있는 RPE 세포에 의하여 흡수(taken up)된다. 레시틴 레티놀 아크릴 전이효소 (LRAT)는 비타민 A로부터의 모두 트랜스-레티닐 에스테르 생성 반응을 촉매 작용하고, 이성화 가수분해 효소(isomero-하이드로lase)는 에스테르를 11-시스-레티놀로 되게 하는데, 이것이 11-시스-레티놀 탈수소효소에 의하여 산화하여 11-시스-레티날 발색단을 생성한다.
망막 질환으로 고통 받는 여러 가지 동물 모형에 있어서, 빛은 망막 변형을 가속화하고, 어둠 레어링(rearing)은 막대 세포 생존을 연장시키는 것을 보여주었다. 또한, 녹아웃된(knockout) 마우스(mice)에 있어서 로돕신 재생성의 저지 또는 로돕신의 부재는 광 손상으로부터의 보호를 제공한다. 11-시스-레티날 생성 억제에 의한 로돕신 재생성 저지는 광 이성질화를 겪는 회수를 감소시킴으로써 비퇴행성 망막 질환 치료 전략을 제공한다.
단백질 RPE65은 시각 사이클 기능에 있어서 중요한 역할을 담당한다. RPE65 녹아웃된 마우스는 이들 마우스의 RPE 세포에 축적된 것으로 밝혀진 11-시스-레티노이드 및 모두 트랜스-레티닐 에스테르를 상당한 수준으로 생산하지 못한다 (16). 이와 같은 결함의 유전자 삽입 수정(transgenic correction) 후에 시각 기능의 회복은 망막에 대한 회복 불가능한 손상 없이 시각 사이클의 장기(chronic) 억제가 가능하다는 것을 입증하였다(15).
시각 사이클 및/또는 어둠 적응을 억제할 수 있는 화합물
시각 사이클 및/또는 어둠 적응을 저해할 수 있는 화합물의 예는 다음과 같은 화합물이지만, 이에 한정되지는 않는다.
첫 번째 주요 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I 화합물의 본원에 설명된 용도에 관한 것이다.
식 중에서, R1은
- 9번 위치의 탄소 (C9)에 결합된 단일 결합을 가지는 저급 알킬, 바람직하게는 CH2CH3 또는 CH3이고, 이때 C9과 R2 사이의 결합은 바람직하게는 이중 결합인 것, 또는
- CH2OH 또는 CHO 또는 CF3 또는
- C9에 대하여 이중 결합을 갖는 CH2로서, C9와 R2 사이에 단일 결합이 존재하는 것, 또는
C9에서 R2까지의 하나의 결합 (C9와 R2 사이에 삼중 결합이 존재하도록 하는) 또는
OH (C9에 대한 단일 결합)이고,
R2는
식 중에서, R11은
-CH2OH와 같은 알코올, -CHO와 같은 알데히드, 카르복시기 (-COOH), -CH3와 같은 저급 알킬, -CH2OCH3, -CH2OC4H9, -CH2OC6H5 또는 -CH2OC8H17와 같은 에테르, -CH2OCOCH3와 같은 에스테르, -CH2NHCOCH3, -CH2NHCOC6H5, 또는 -CH2NCH3COCH3와 같은 아민 유도체, -CH3COC6H5, CH=NOH, CH=NNHCOCH3, CH=C(COCH2CH2CH3)2, -CH=C(COCH2)2, CH=C(COCH2)2CH2CH=C(COCH2CH2)2CH2, -COOCH3, -COOCH2H5, Z가 글리신, 류신, 페닐알라닌, 또는 티로신과 같은 아미노산인 COZ, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH2-C2H4OH, -CONH2-C3H6OH, -CONH3-C3H6OH, -CONHC6H5, -CONH2-C6H4OH, -CONH4-C6H4OH, CONH2-C6H4COOH, CONH4-C6H4-COOH, -CH2OCOCH2Br와 같은 브로모아세테이트, -CH2OCOCH2Cl과 같은 클로로아세테이트, -COOCH2CH3와 같은 에톡시카르보닐, R이 알킬, 바람직하게는 4-하이드록시-페닐 또는 에틸인 -CONHR과 같은 N-알킬아미드, R이 베타-D-글루쿠로니드인 COOR 기, 에틸 설폰기, 에틸 에스테르기 및 에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐기로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R12는 저급 알킬, 바람직하게는 CH3 또는 CH2CH3, 또는 CH2OH 또는 CHO 또는 CF3인 것,
또는 R2는 하기 화학식 3 또는 4와 같은 치환된 아릴 또는 헤테로아릴로서,
R13은
카르복시 (-COOH) 기 또는
알코올 (예를 들면 -CH2OH) 기 또는
알데히드 (예를 들면 -CHO) 기 또는
브로모아세테이트 (-CH2OCOCH2Br) 기 또는
클로로아세테이트 (-CH2OCOCH2Cl) 기 또는
에톡시카르보닐 (-COOCH2CH3) 기 또는
N-알킬아미드 (-CONHR) 기 (이때 R은 알킬, 바람직하게는 4-하이드록시-페닐 또는 에틸) 또는
R이 베타-D-글루쿠로니드인 COOR 기 또는
에틸 설폰기 또는
에틸 에스테르기 또는
에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐기이고,
Y는 C 또는 N 또는 S 또는 O인 것이거나,
또는 R2는
O (C9에 대하여 이중 결합을 가지는)이고,
R3은 OH, 저급 알킬, H, CH 또는 CHRCH3 (이때 R은 R4에 대하여 이중 결합임)이고,
R4는 H, CH, OH, CH3와 같은 저급 알킬
R5는 OH, CH3와 같은 저급 알킬, H 또는 O (3번 위치의 원자에 대하여 이중 결합) 또는 존재하지 않으며,
R6은 OH, CH3와 같은 저급 알킬, H 또는 존재하지 않거나 또는 R5에 대한 결합 (R5가 O인 경우) 또는 R4에 대한 결합이고,
R7은 메톡시와 같은 알콕시, 또는 OH, CH3와 같은 저급 알킬, H 또는 3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐이고,
R8은 OH, CH3와 같은 저급 알킬, H 또는 R6에 대한 결합이고,
R9는 OH, CH3와 같은 저급 알킬 또는 H이고,
R10은 OH, CH3와 같은 저급 알킬, H 또는 R5에 대한 결합이고,
X는 C 또는 N 또는 S 또는 O이며,
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13 각각은 임의로 메틸기 또는 에틸기와 같은 저급 알킬기로 1회 이상 치환되는데,
단 R2는 화학식 2이고, R1, R4, R9 및 R12가 모두 CH3이고, R3, R5, R6, R7 및 R8가 모두 H이고, R11이 카르복시기인 경우, 분자 배열은 모두 트랜스(all-trans) 또는 9-시스 (2E,4E,6Z,8E)가 아니고,
단 R2는 화학식 2이고, R1, R4, R9 및 R12가 모두 CH3이고, R3, R5, R6, R7 및 R8가 모두 H이고, R11은 알코올기인 경우, 분자 배열은 모두 트랜스가 아니다.
"통상의" 레티노이드
첫 번째 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식 1에 따른 화합물의 용도에 관한 것으로서, 상기 화합물은 통상의 레티노이드, 즉, "레티노이드는 머리-꼬리 (head to tail) 방식으로 연결된 4개의 이소프레노이드 단위로 구성된 화합물의 부류이다. 모든 레티노이드는 비고리 부분의 말단에 5개의 탄소-탄소 이중 결합과 작용기를 가지는 단일 고리 모화합물로부터 공식적으로 유도될 수 있다" (9)라고 서술하고 있는 생화학 명명법에 관한 연합 위원회(Joint Commission on Biochemical Nomenclature) IUPAC-IUB의 정의에 따른 통상의 레티노이드이다. 기본적인 레티노이드 구조는 일반적으로 3개의 단편, 즉 극성 말단, 공액 측쇄 및 사이클로헥세닐 고리로 세분된다. 가장 일반적인 천연 레티노이드의 기본 구조는 레티놀, 레틴알데히드, 및 레티노산으로 지칭된다. 본 발명의 바람직한 레티노이드는 시각 사이클을 억제할 수 있는 레티노이드이다.
이 바람직한 구체예에 있어서, X는 C이고, R1은 9번 위치의 탄소에 대하여 단일 결합을 가지며, 9번 위치의 탄소와 R2 사이에 이중 결합이 있는 것이고, R2는 화학식 2의 기이다.
[화학식 2]
따라서, 이 구체예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 5를 갖는다.
식 중에서, 4개의 이소프레노이드 단위의 분자 배열은 (전술한 바와 같이) 모두 트랜스 (E)이거나, 또는 하나 이상이 시스 (Z)일 수 있으며, 이때 R1-R12는 앞에서 정의한 바와 같다.
한 가지 바람직한 구체예에 있어서, 탄소-탄소 이중 결합 사이의 분자 배열이 모두 트랜스 (2E,4E,6E,8E) 또는 9-시스 (2E,4E,6Z,8E), 또는 11-시스 (2E,4Z,6E,8E), 또는 13-시스 (2Z,4E,6E,8E)이다.
화학식 5의 화합물의 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, R3은 H이다.
화학식 5 화합물의 다른 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, R4는 CH3이다.
화학식 5 화합물의 다른 또 한 가지의 바람직한 구체예에 있어서, R3은 H이고 R4는 CH3이다.
화학식 5 화합물의 다른 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, R5는 H이다.
화학식 5 화합물의 다른 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, R6은 H이다.
화학식 5 화합물의 다른 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, R7은 H이다.
화학식 5 화합물의 다른 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, R8은 H이다.
화학식 5 화합물의 다른 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, R9는 CH3이다.
화학식 5 화합물의 다른 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, R10은 CH3이다.
화학식 5 화합물의 다른 또 한 가지의 바람직한 구체예에 있어서, R5는 H, R6은 H, R7은 H, R8은 H, R9는 CH3이고, R10은 CH3이다.
화학식 5 화합물의 고도로 바람직한 구체예에 있어서, R3은 H, R4는 CH3, R5는 H, R6은 H, R7은 H, R8은 H, R9는 CH3, R10은 CH3이다.
화학식 5 화합물의 다른 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, R5는 O, R6은 R5에 대한 결합이다. 따라서, 이 구체예에 있어서, 고리의 3번 위치의 탄소는 산소와 이중 결합을 형성한다. 비 제한적인, 그러나 바람직한 이와 같은 화합물의 예는 4-옥소-이소트레티노인이다.
화학식 5 화합물의 다른 또 한 가지의 바람직한 구체예에 있어서, R3은 H이고, R4는 CH3, R5는 O, R6은 R5에 대한 결합, R7은 H, R8은 H, R9는 CH3, R10은 CH3이다.
화학식 5 화합물의 다른 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, R3은 H, R4는 CH3, R5는 H, R6은 H, R7은 메톡시, R8은 CH3, R9는 CH3, R10은 H이다.
한 가지 바람직한 구체예에 있어서, 화학식 5의 R11은
- 카르복시 (-COOH) 기,
- 알코올 (예를 들면 -CH2OH) 기,
- 알데히드 (예를 들면 -CHO) 기,
- 브로모아세테이트 (-CH2OCOCH2Br) 기,
- 클로로아세테이트 (-CH2OCOCH2Cl) 기,
- 에톡시카르보닐 (-COOCH2CH3) 기,
- N-알킬아미드 (-CONHR) 기 (이때 알킬 (R)은 바람직하게는 4-하이드록시-페닐 또는 에틸이다) 및
R이 베타-D-글루쿠로니드인 - COOR 기로 구성된 군에서 선택된다.
다른 또 한 가지의 바람직한 구체예에 있어서, R11은
- 알코올 (예를 들면 -CH2OH) 기,
- 알데히드 (예를 들면 -CHO) 기,
- 브로모아세테이트 (-CH2OCOCH2Br) 기,
- 클로로아세테이트 (-CH2OCOCH2Cl) 기,
- 에톡시카르보닐 (-COOCH2CH3) 기,
- N-알킬아미드 (-CONHR) 기 (이때 알킬 (R)은 바람직하게는 4-하이드록시-페닐 또는 에틸이다) 및
- R이 베타-D-글루쿠로니드인 COOR 기로 구성된 군에서 선택된다.
다른 또 한가지 구체예에 있어서, R11은
- 카르복시 (-COOH) 기,
- 알데히드 (예를 들면 -CHO) 기,
- 브로모아세테이트 (-CH2OCOCH2Br) 기,
- 클로로아세테이트 (-CH2OCOCH2Cl) 기,
- 에톡시카르보닐 (-COOCH2CH3) 기,
- N-알킬아미드 (-CONHR) 기 (이때 알킬 (R)은 바람직하게는 4-하이드록시-페닐 또는 에틸) 및
- R이 베타-D-글루쿠로니드인 COOR 기로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 5 화합물의 다른 한가지 추가의 바람직한 구체예에 있어서, R1은 CH3이다.
화학식 5 화합물의 다른 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, R12는 CH3이다.
화학식 5 화합물에 있어서, R1, R4, R9 및 R12가 모두 CH3이고, R3, R5, R6, R7 및 R8가 모두 H이고, R11이 카르복시기인 경우, 분자 배열은 모두 트랜스 또는 9-시스 (2E,4E,6Z,8E)가 아닌 것이 바람직하다.
화학식 5 화합물에 있어서, R1, R4, R9 및 R12가 모두 CH3이고, R3, R5, R6, R7 및 R8이 모두 H이고, R11이 알코올기인 경우, 분자 배열은 모두 트랜스가 아닌 것이 더욱 바람직하다.
고도로 바람직한 구체예에 있어서, 화학식 5 화합물은 이소트레티노인 (13-시스-레티노산), 11-시스-레티놀, 11-시스-레티날, 11-시스-레티닐 브로모아세테이트, 아시트레틴(acitretin), 에트레티네이트(etretinate), fen-retinide, 4-옥소-이소트레티노인, 모트레티나이드(motretinide), 레틴알데히드, 모두 트랜스-레티 닐 브로모아세테이트, 모두 트랜스-레티닐 클로로아세테이트, 및 레티노일 베타글루코로나이드로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명에 따라 사용되는 화합물은 13-시스-레티노산, N-에틸-13-시스-레틴아미드, N-(2-하이드록시에틸)-13-시스-레틴아미드, N-(4-하이드록시페닐)-13-시스-레틴아미드, N-(13-시스-레티노일) 류신 및 N-(13-시스-레티노일) 페닐알라닌과 같은 13-시스-레티노산 유도체, 14-카르복시-레티노산, 에틸 14-(에톡시카르보닐) 레티노에이트, 및 14-[(에틸아미노)카르보닐]-13-시스-레티노산과 같은 이관능성(bifunctional) 레티노산 유사체와 같은, 그러나 이에 한정되지는 않는, 측쇄 변형(modified) 시스 및 다중(multi)-시스 레티노이드 역시 포함한다. 상기 화합물은 11-시스-레티놀, 11-시스-레티날 및 11-시스-레티닐 브로모아세테이트와 같은, 그러나 이에 한정되지는 않는, 알데히드, 알코올, 또는 에스테르 of 11-시스-레티노이드 역시 포함한다. 상기 화합물은 α-레티노산, 4-하이드록시레티노산, 레티노산의 페닐 유사체, 레티노산의 4-메톡시-2,3,6-tri-메틸-페닐 유사체, 5,6-디하이드로레티노산, 4-옥소레티노산, 레티노산의 3-피리딜 유사체, 레티노산의 디메틸아세틸사이클로펜테닐 유사체, 레티노산의 2-퓨릴 유사체 및 레티노산의 3-티에닐 유사체를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 고리 변형(ring-modified) 모두 트랜스-레티노산 유사체와 같은 고리 변형 유사체 역시 포함한다. 고리 변형 레티노이드는 사이클로헥세닐 고리가 관련 구조로 치환된 레티노이드 유사체 역시 포함한다.
본 발명에 사용되는 레티노이드는 레티노산의 C15 유사체, 레티노산의 C17 유 사체, 레티노산의 C22 유사체, 레티노산의 아릴트리엔 유사체, 7,8-디하이드로레티노산, 8,10-디하이드로레티노산, 11,12-디하이드로레티노산과 같은 측쇄 변형 모두 트랜스-레티노산 유사체 역시 포함한다. 변형된 측쇄를 갖는 기타의 레티노이드는 레티놀, 레티노산 및 부분적으로 또는 완전하게 수소화된 측쇄를 갖는 기타의 레티노이드를 포함한다. 변형 측쇄를 갖는 또 다른 레티노이드는 측쇄의 선택된 이중 결합이 아미드, 설폰아미드, 또는 p-(5,6,7,8-테트라하이드로-15 5,5,8,8-테트라메틸-2-헵탈렌-카르복스-아미도) 벤조산과 같은, 그러나 이에 한정되지는 않는, 기타의 기로 치환된 레티놀 또는 레티노산 유도체을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 다른 적합한 화합물은 (E)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-1-프로페닐] 벤조산, (E)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-8, 8-디메틸-2-나프탈레닐)-1-프로페닐] 벤조산, (E)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카바모일] 벤조산, (E)-4-[2-(5,6,7,8-테트라-하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐) 카르복스아미도] 벤조산, (E)-4-[2-(2,3-디하이드로-1,1,2,3,3-펜타메틸-1H-인덴-5-yl)-1-프로페닐] 벤조산, 6-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-2-나프탈렌카르복실산, 6-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-5-메틸-2-나프탈렌-카르복실산, 6-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-6-벤조[b]티오펜카르복실산, 4-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-안트라세닐) 벤조산, and (E)-4-[3-(3,5-디-tert-부틸페닐)-3-옥소-1-프로페닐] 벤조 산을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 모두 트랜스-레티노산의 고리- 및 측쇄-변형 유사체 양쪽 모두를 포함한다. 이들 및 기타의 레티노이드에 대한 상세한 설명은 (10-12)에서 찾을 수 있다. 기타의 바람직한 레티노이드는 글루쿠론산, 레티닐 b-글루쿠로니드 및 레티노일 b-글루쿠로니드를 포함한다.
아로티노이드
다른 한가지의 주요 구체예에 있어서, 본 발명은 R1이 9번 위치의 탄소에 대하여 단일 결합을 갖고, 9번 위치의 탄소와 R2 사이에 이중 결합이 존재하며, R2가 아래와 같은 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 1 화합물의 용도에 관한 것이다
따라서, 이 바람직한 구체예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 6을 갖는다.
화학식 6 화합물의 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, R3과 R4는 모두 CH이 고, 이중 결합에 의하여 연결되어 있다.
더욱 바람직하게는, R3과 R4는 모두 CH로서, 이중 결합에 의하여 연결되어 있으며, R5는 CH3, R6은 CH3, R7은 H, R8은 H, R9는 CH3, R10은 CH3, X는 C, Y는 C이고, 따라서, 하기 화학식 7로 주어진다.
화학식 7 화합물의 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, R13은 카르복시 (COOH) 기, 에틸 설폰기 및 에틸 에스테르기로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 7 화합물의 다른 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, R1은 CH3이다.
고도로 바람직한 구체예에 있어서, 화학식 7 화합물은 아로티노이드 에틸 에스테르, 아로티노이드 유리(arotinoid-free) 카르복실산 및 아로티노이드 에틸 설폰으로 구성된 군에서 선택된다.
벡사로텐(Bexarotene) 유사 화합물
추가의 구체예에 있어서, 본 발명은 X는 C이고, R1은 CH2이고, R1 은 C9에 대하여 이중 결합을 갖는 것, 즉, C9과 R2 사이에 단일 결합이 있고, R2는 아래와 같은 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 1 화합물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 이 바람직한 구체예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 8을 갖는다.
화학식 8 화합물의 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, R3과 R4는 모두 CH이고, 이중 결합에 의하여 연결되어 있다.
다른 화학식 8 화합물의 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, R4는 CH이고, R3은 CHRCH3이고, 이때 R은 R4에 대하여 이중 결합이다.
화학식 8 화합물의 다른 한가지 추가의 바람직한 구체예에 있어서, R5, R6, R9 및 R10 중에서 하나 이상, 바람직하게는 이들 모두가 CH3이다.
화학식 8 화합물의 다른 한가지 추가의 바람직한 구체예에 있어서, R7과 R8은 모두 H이다.
화학식 8 화합물의 다른 한가지 추가의 바람직한 구체예에 있어서, Y는 C이다.
화학식 8 화합물의 다른 한가지 추가의 바람직한 구체예에 있어서, R13은 카 르복시기이다.
고도로 바람직한 구체예에 있어서, 화학식 8 화합물은 벡사로텐이다.
타자로텐(Tazarotene) 유사 화합물
추가의 구체예에 있어서, 본 발명은 R1이 9번 위치의 탄소에서 R2까지의 결합이어서 C9와 R2 사이에 삼중 결합이 되는 것이고, R2는 아래와 같은 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 1 화합물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 이 바람직한 구체예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 9를 갖는다.
화학식 9 화합물의 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, R3과 R4는 모두 CH이고, 이중 결합을 형성한다.
화학식 9 화합물의 다른 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, R4는 CH이고, R3은 CHRCH3이다 (이때 R은 R4에 대하여 이중 결합이다).
화학식 9 화합물의 다른 한 가지 추가의 바람직한 구체예에 있어서, R9와 R10은 모두 CH3이다.
화학식 9 화합물의 다른 한 가지 추가의 바람직한 구체예에 있어서, R7과 R8은 모두 H이다.
화학식 9 화합물의 다른 한 가지 추가의 바람직한 구체예에 있어서, X는 S이고, R5와 R6은 존재하지 않는다.
화학식 9 화합물의 다른 한 가지 추가의 바람직한 구체예에 있어서, Y는 N이다.
화학식 9 화합물의 다른 한 가지 추가의 바람직한 구체예에 있어서, R13은 알콕시카르보닐기, 가장 바람직하게는 에톡시카르보닐기이다.
고도로 바람직한 구체예에 있어서, 화학식 9 화합물은 타자로텐이다.
아다팔렌(Adapalene) 유사 화합물
추가의 구체예에 있어서, 본 발명은 X는 C이고, R1은 OH (C9에 대하여 단일 결합)이고, R2는 O (C9에 대하여 이중 결합)이며, R3과 R4는 모두 CH로서 이중 결합에 의하여 연결되어 있는 것이고, R6은 4번 위치의 탄소 원자에 대한 결합이고, R8과 R10은 C5와 C6 사이의 결합인 화학식 1 화합물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 이 바람직한 구체예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 10을 갖는다.
화학식 10 화합물의 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, R5는 H R9는 H이다.
화학식 10 화합물의 다른 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, R7은 3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐이다.
고도로 바람직한 구체예에 있어서, 화학식 10 화합물은 아다팔렌이다.
DAPP
DAPP [1,5-비스(p-아미노페녹시)펜탄]은 잘 특성화된 어둠 적응의 비(非)-레티노이드 억제제의 예이다. DAPP 및 p-페니티딘과 같은 DAPP의 일관능성(monofunctional) 유사체는 척추 동물의 눈(eye)에서 모두 11-시스-레티노이드의 비축 및 생성을 손상시키는 것에 의하여 작용한다(17). 페니티딘 유형의 일군의 시각 사이클 및/또는 어둠 적응 억제제에 대한 주요 요구 조건은 레티날과 쉬프 염기를 형성할 수 있는 방향족 아미노기 및 파라 또는 메타 위치에 중간 정도로 소수성인 꼬리로 이루어지는 것이라고 제안된다 (18). 이러한 다양한 화합물은 통상 11-시스-레티날에서 모두 트랜스-레티날로의 에너지적으로 유리한 이성질화 반응을 촉매 작용하는 능력을 가지며, 시각 사이클의 화학적 단락을 야기하는 것으로 제안된다 (도 3).
본 발명에 따라 사용되는 다수의 레티노이드 및 기타 화합물들은 (예를 들면, 미국 몬타나주 세인트 루이스의 Sigma-Aldrich 또는 스위스 바젤의 Hoffmann-La Roche 사 등으로부터) 상업적으로 구입 가능하다.
본 발명의 중요한 구체예에 있어서, 시각 사이클을 억제할 수 있는 레티노이드는 시각 사이클에서 LRAT를 위한 기질인 모두 트랜스-레티놀 (비타민 A)을 포함하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 환자에게서 시각 사이클 및/또는 어둠 적응을 억제하는 데에 유효한, 레티노이드를 포함하는 모든 알려진 화합물을 포함한다. 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명의 상기 1종 이상의 화합물은 시각 (비타민 A) 사이클의 1종 이상의 효소를 특이적으로 억제하는 데에 유효하며, 이로써 11-시스-레티날의 생성을 저지한다. 본 발명의 더욱 바람직한 구체예에 있어서, 상기 1종 이상의 화합물은 이성질화 가수분해 효소, 모두 트랜스-레티놀 탈수소효소 및/또는 레시틴 레티놀 아크릴 전이효소 (LRAT)를 억제할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 1종 이상의 화합물은 환자의 시각 사이클을 억제하는 데에 유효하여, 본원에 설명된 통상의 방법으로 결정되는 상기 환자의 어둠 적응의 억제를 가져온다.
본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 1종 이상의 화합물은 이소트레티노인 (13-시스-레티노산), 11-시스-레티놀, 11-시스-레티날, 11-시스-레티닐 브로모아세테이트, 아시트레틴, 아다팔렌, 벡사로텐, 에트레티네이트(etretinate), 펜레티나이드(fenretinide), 4-옥소-이소트레티노인, 타자로텐, 모트레티니 드(motretinid), 아로티노이드 에틸 에스테르 (Ro 13-6298), 아로티노이드 유리 카르복실산, 아로티노이드 에틸 설폰 (에타로텐, Ro 15-1570), 레틴알데히드, 모두 트랜스-레티닐 브로모아세테이트, 모두 트랜스-레티닐 클로로아세테이트 및 레티노일 베타-글루코로니드로 구성되는 군에서 선택된다.
한 가지 바람직한 구체예에 있어서 본 발명의 상기 1종 이상의 화합물은 11-시스-레티놀, 11-시스-레티날 및 11-시스-레티닐 브로모아세테이트와 같은 1종 이상의 11-시스-레티노이드, 및/또는 13-시스-레티노산과 같은 1종 이상의 13-시스-레티노이드를 포함한다. 다른 한 가지 바람직한 구체예에 있어서 본 발명의 상기 1종 이상의 화합물은 이소트레티노인 (13-시스-레티노산)을 포함한다.
본 발명의 매우 바람직한 구체예에 있어서, 상기 1종 이상의 화합물은 이소트레티노인 (13-시스-레티노산), 펜레티나이드 및 에트레티네이트를 포함하는 군에서 선택된다.
본 발명의 특정 구체예에 있어서, 상기 1종 이상의 화합물은 모두 트랜스-레티노산이 아니거나, 및/또는 상기 1종 이상의 화합물은 9-시스-레티노산이 아닌데, 다시 말하면, 상기 1종 이상의 화합물은 모두 트랜스-레티노산 및/또는 9-시스-레티노산을 제외한, 앞에서 언급한 화합물 중의 어떤 것이다.
따라서 본 발명의 바람직한 구체예는 1종 이상의 화합물의, 인간을 비롯한 포유 동물의 비퇴행성 망막 질환, 또는 이와 관련된 증상 및 합병증을 예방 또는 치료하기 위한 약제 제조용으로서의 용도를 포함하는데, 단 상기 1종 이상의 화합물은 모두 트랜스-레티노산 및/또는 9-시스-레티노산을 포함하지 않는다.
다른 한 가지 구체예는 인간을 비롯한 포유 동물에게 약학적 유효량의 1종 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유 동물의 비퇴행성 망막 질환, 또는 이와 관련된 증상 및 합병증을 예방 또는 치료하는 방법을 포함하는데, 단 상기 1종 이상의 화합물은 모두 트랜스-레티노산 및/또는 9-시스-레티노산을 포함하지 않는다.
비퇴행성
망막 질환
본 발명의 매우 바람직한 한 가지 구체예에 있어서, 치료 또는 예방되는 질환은 비퇴행성 망막 질환이다. 상기 약제로 치료 또는 예방되는 눈의 비퇴행성 망막 질환은 당뇨성 망막증, 및 당뇨성 망막증의 진행된(advanced) 단계, 즉 당뇨성 황반 부종 및 당뇨성 증식성 망막증과 같은, 당뇨병과 관련된 기타 소혈관(small vessel) 질환을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 시각 사이클 및/또는 어둠 적응을 억제할 수 있는 화합물로 치료 또는 예방될 수 있는 기타 비퇴행성 질환은 미성숙 망막증, 가지 망막 정맥 폐색, 중심 망막 정맥 폐색, 가지 망막 동맥 폐색, 중심 망막 동맥 폐색, 하부 망막(subretinal) 신생 혈관 증식, 낫세포(sickle-cell) 망막증, 고분자 글로불린 혈증과 기타 과다 점성(hyperviscous) 망막증, 방사 망막증, 녹내장, 시각 신경염과 기타의 시각 신경병증, 및 홍채의 홍조(rubeosis)와 이와 동일한 상태의 더욱 진행된 단계인 신생 혈관 녹내장을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 약제로 치료되는 상기 포유 동물 또는 인간은 당뇨병으로 진단되어 있는 경우이다. 본 발명의 매우 바람직한 구체예 에 있어서, 상기 약제로 치료 또는 예방되는 비퇴행성 망말 질환은 당뇨성 망막증 (전증식성(preproliferative) 또는 증식성 당뇨성 망막증) 또는 황반 부종, 혈관 증식 또는 신행 혈관 증식과 같은 당뇨성 망막증과 관련된 질환이다.
본 발명의 한 가지 관점에 있어서, 인간을 비롯한 포유 동물의 당뇨성 망막증, 또는 이와 관련된 증상 또는 합병증을 예방 및/또는 치료하는 방법이 제공된다.
유리하게, 상기 방법의 한 가지 구체예는 당뇨병으로 고통받는 환자를 확인하는 것과, 시각 사이클 및/또는 어둠 적응을 억제할 수 있는 약학적 유효량의 1종 이상의 화합물을 함유하는 약학적으로 수용 가능한 용액을 투여하는 것을 포함한다.
약학 조성물
추가적인 주요 관점에 있어서, 본 발명은 시각 사이클 및/또는 어둠 적응을 억제할 수 있는 약학적 유효량의 1종 이상의 화합물, 바람직하게는 본원에 구체적으로 기술된 화합물 중의 한 가지를 포함하는 유리체 내(intravitreal) 이식에 적합한 약학 조성물에 관한 것이다.
시각 사이클 및/또는 어둠 적응을 억제할 수 있는 화합물을 포함하는 본 발명의 약학 조성물 또는 약제는 1종 이상의 약학적 화합물 또는 조성물이 그 의도하는 목적을 달성하는 데에 유효한 양으로 함유되어 있는 모든 조성물을 포함한다.
그 외에, 본 발명의 약학 조성물은 부형제, 활성 화합물을 약학적으로 이용 가능한 제제로 가공(processing)하는 것을 용이하게 하는 보조제를 포함하는, 약학 적으로 수용 가능한 적합한 담체를 함유할 수 있다.
약학적으로 수용 가능한 담체는 예를 들면 상기 조성물을 안정화하거나 및/또는 약제(agent)의 흡수를 증가 또는 감소시키는 작용을 하는 생리학적 활성 화합물을 포함할 수 있다. 생리학적으로 수용 가능한 화합물은 예를 들면 글루코오스, 수크로오스 또는 덱스트란과 같은 탄수화물, 아스코르브산 또는 글루타티온과 같은 산화 방지제, 킬레이트화제, 저 및/또는 고 분자량 단백질, 상기 1종 이상의 화합물의 청소(clearance) 또는 가수 분해를 감소시키는 조성물, 또는 부형제나 기타의 안정화제 및 또는 완충제를 포함할 수 있다. 생리학적으로 수용 가능한 기타 화합물은 습윤제, 유화제, 분산제 또는 미생물의 성장 또는 활동을 방지하는 데에 특히 유용한 보존제를 포함한다.
대부분의 레티노이드는 지용성이기 때문에 수계(aqueous) 레티노이드 용액 또는 에멀젼을 제조하기 위하여 안정화제 및/또는 유화제를 사용하는 것이 종종 필요하다. 이와 같은 안정화제 및 유화제는 본 발명 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있다.
투여
본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 바람직하게는 포유 동물 수용자(recipients), 가장 바람직하게는 인간에게 투여된다.
투여 경로는 전신 (예를 들면 경구, 비경구), 국소 (예를 들면 점안, 또는 유리체내, 하부 망막(subretinal), 또는 하부 테노날(subtenonal) 주사 또는 주입과 같은 국소)일 수 있다. 본 발명의 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, 투여 경 로는 안구내(intraocular) 주사 또는 주입에 의한 국소 경로이다. 다른 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, 상기 1종 이상의 화합물은 기계적 또는 물리화학적 효과에 한정되는 장치 제형 내에 존재한다. 또 다른 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, 상기 1종 이상의 화합물은 서방성 제형 내에 존재한다. 그러나, 본 발명 분야의 숙련자는 다른 유효한 투여 방법이 본 발명에 의하여 예측된다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 매우 바람직한 구체예는 당뇨병으로 고통받는 환자에게 서방성 제형 내에 존재하는 1종 이상의 활성제를 안구내 주사에 의하여 투여하는 것을 포함한다.
투여량 및 투여 계획
시각 사이클 및/또는 어둠 적응을 억제하는 1종 이상의 화합물의 약학적 유효량을 환자의 치료 또는 예방에 이용한다. 임상 실시는 물론, 약물 제형의 개발에 있어서, 약물의 투여량 및 반복 간격 (재치료 시간)은 본 발명 분야의 숙련자에게 알려져 있는 역가 측정법에 기초하여 조정될 수 있다.
본 발명의 한 가지 구체예에 있어서, 1종 이상의 활성제의 약학적 유효량은 숙련자에게 알려져 있는 통상의 방법으로 측정되는 어둠 적응력을 저하시키는 데에 유효한 양으로 결정된다. 이와 같은 시험 방법의 예는 전기 생리학적(electrophysiological) 측정법 (망막 전위도 검사, 1차(primarily) 어둠 적응 망막 전위도 검사), Goldmann-Weekers에 따른 통상의 어둠 적응도 검사(dark adaptometry) 또는 이와 유사한 방법, 및 외부 안과학(outside ophthalmological) 임상에 응용될 수 있는 표준화된 간단한 확률론적 역치 시험법(stochastic threshold tests), 예를 들면, 가족 내 진료에 있어서 또는 환자 자신의 가정에서 예를 들면, 환자가 완전한 암실에서 표준 길이의 시간, 통상적으로 1 시간 동안 휴식한 다음, 스스로 표준 광도의 물체가 보이는지 여부를 결정하는 방법, 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 후자의 경우에 있어서, 광도 표준 물체, 즉 매우 약한 램프는 치료 작용이 달성되는 경우에는 보이지 않아야 하며, 치료 작용이 줄어들어서 치료제를 다시 투여하는 것이 필요한 수준에 접근하는 시점에는 보이도록 되어야 한다. 그 결과, 한번에 한쪽 눈씩, 간단한 비침습(non-invasive) 시험법에 대한 환자의 반응에 의하여 야간 시각 억제의 치료 수준을 감지 및 정의한다.
투여량 및 재투여 간격 역가 측정의 추가 수단은 어둠 적응 전후 또는 어둠 적응 단계 중의 기저 반사 측정법 및 깜빡거림 광도 측정법을 포함한다. 치료 중에 개인에 의하여 달성될 수 있는 어둠 적응의 가장 완전한 수준은 정상적인 어둠 적응력이 존재하지 않는 것으로 특징지워질 수 있는 것으로 이해된다.
최적의 투여량 및 재투여 간격을 달성하는 추가의 방법은 기저 사진술(fundus photographic), 혈관 조영술, 레이저 도플러에 기초하거나 또는 레이저 반점(speckle)에 기초한 방법을 이용하여 망막 혈류 변화를 측정하는 것을 포함한다. 망막 혈류를 추산하는 기저 사진술은 망막 혈관의 직경 및 순환 시간의 변화 측정을 포함한다. 치료 효과를 감지하는 방법은 당뇨성 망막증 또는 기타 유형의 망막 질환 수준에 대한 광학 응집 토모나드 시각 등급(optical coherence tomoand visual grading)을 이용하여 망막 두께 변화를 측정하는 것을 포함한다.
필요한 투여량을 추정하는 구체적인 방법은 환자의 비타민 A, 비타민 A 전구체 및 비타민 A 대사물의 비축량을 결정함으로써, 이와 같은 비타민의 체내 비축량이 낮는 환자는 더 적은 양의 치료제 등을 투여 받도록 하는 것을 포함할 수 있다.
생체 내에 투여되는 본 발명의 약학 화합물 또는 조성물의 투여량은 수용자의 연령, 성별, 건강 상태 및 체중, 병행(concurrent) 치료의 종류, 필요한 경우 치료 빈도 및 필요한 약학적 효과의 본질에 의존할 것으로 이해된다. 본원에서 제시되는 유효 투여량의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니라 바람직한 투여 범위를 대표하고자 하는 것이다. 그러나, 가장 바람직한 투여량은 관련 분야의 숙련자에 의하여 이해되고 결정될 수 있는 바와 같이, 개개의 환자에 맞도록 정해질 것이다.
전신 투여를 이용하여 임상 효과를 달성하는 데에 필요한 화합물의 투여 범위의 예는 체중 1kg당 하루 1 mg에서 체중 1kg당 하루 80 mg의 이소트레티노인이 될 것이다. 안구 내부 또는 안구에 인접하게 투여하는 경우, 하나의 안구에 대하여 하루 총 투여량은 1 μg 내지 1000 μg의 범위내이어야 하며, 높은 투여량은 활성 화합물의 지연(protracted) 방출을 포함하는 수단이 이용되는 경우에 특히 적합하다.
안구 표면에 대한 보조적인 비타민 A의 전신 투여 및/또는 비타민 A 또는 그 관련 화합물의 국소 투여(결막 낭에 대한 점안액의 국소 점적)은 안구 내부로부터 이것이 달아나는 것에 기인하는 치료제의 부작용을 감소시키는 데에 있어서 가치가 있을 수 있다.
제형
제형은 수용액일 수 있다. 대안으로서, 제형은 서방성 제형 또는 활성제를 기계적 또는 물리 화학적 효과에 한정시키는 장치를 포함할 수 있고, 폴리머 결합(polymer binding), 공중합, 활성 화합물을 폴리머에 끼워넣기(embedding), 젤, 고체 및 기타의 물질, 흡착 및 기타의 비공유 결합을 포함한다. 활성제의 약물 동력학적 프로파일을 증가시키거나 또는 그렇지 않으면 변화시키는 점진적인 방출 메커니즘과 함께 결합된 형태에서 불활성 또는 격리를 제공하는 공유 결합 역시 포함된다. 이와 같은 지연 방출 시스템의 예는 성형 제품 (예를 들면, 필름 또는 마이크로 캡슐) 형태의 반투과성 폴리머 매트릭스를 포함한다. 또한, 약물의 조절된 전달을 위한 다양한 서방성 폴리머 장치가 최근에 개발되어 생체 내에서 시험되고 있다. 생분해성 및 비분해성 폴리머를 포함하여, 다양한 생체 적합성 폴리머 (하이드로겔 포함)가 특정 표적 부위에 대한 발명 조성물의 지연 방출용 임플란트로서 사용될 수 있다. 이와 같은 임플란트의 제조 방법은 본 발명 분야에 일반적으로 알려져 있다. 그러나 본 발명은 전술한 것과 같은 제형에 한정되지 않으며, 숙련자는 효과적인 투여를 위한 기타 제형들이 본 발명에서 예상되는 것으로 이해할 것이다.
약학적 활성 화합물을, 통상의 용해 분석 동력학, 안구의 유리체 내에서 결정의 현미경적 시각화를 이용하여, 바람직하게는 교차 편광 시험(cross-polarization examination) 및 안구의 어둠 적응 검사 또는 광분광 분석 시험을 이용하여 결정될 수 있는, 염에 대하여 충분히 신속하게 또는 서시히 필요한 약물 동력학 및/또는 약력학적 프로파일을 제공하는 용해도를 부여하는 반대 이온을 이용 하여 염으로 결정화할 수 있다.
약학적 활성 화합물은 화학적 또는 재조합 방법으로 전달 향상 운송 수단(transporter)에 공유적으로 부착될 수 있고, 이들은 약물로부터 전달 향상 운송 수단의 (예를 들면, 분해 또는 특이적 절단에 의한) 방출이 약물을 불활성형으로부터 활성형으로 전환시키는 결과를 가져오는 전구 약물로 지칭된다. 예를 들면, 전구 약물은 에스테르화에 의하여, 예를 들면, X가 레티노이드인 디-X-아세토나이드로서 제조될 수 있다. 또한, 상기 약물 또는 전구 약물 또는 이들 두 가지의 조합을 결정화하여, 미리 결정된 필요한 약물 동력학적 프로파일 및/또는 붕괴 이전에는 약물이 방출되지 않도록 하거나 또는 약물을 낮은 속도로 방출하지만 비침습 붕괴 후에 비활성 고체 형태로부터 수용액 내부로의 방출 속도 증가가 달성될 수 있는, 광응고 또는 광 붕괴(photodisruptive) 레이저에 의한 붕괴에 대하여 민감성을 부여하는 크기 및 코팅의 조합과 결정으로 이루어진 혼합물 내에 존재하는 순수 미세 결정형 상태로 투여될 수 있다.
참고 문헌
1. Crouch, R.K., Chader, G.J., Wiggert, B. 및 Pepperberg, D.R. (1996). Photochem. Photobiol. 64, 613-621.
2. Hecht, S. 및 Mandelbaum, J. (1938). Science 88, 219-221.
3. Dowling, J.E. 및 Wald, G. (1958). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 44, 648-661.
4. Weleber, R.G., Denman, S.T., Hanifin, J.M. 및 Cunningham, W.J. (1986). Arch. Ophthalmol. 104, 831-837.
5. Maclean, H., Wright, M., Choi, D., Tidman, M.J. (1995). Clin. Exp. Dermatol. 20, 86
6. Fraunfelder, F.T., Fraunfelder, F.W. 및 Edwards, R. (2001). Am. J. Ophthalmol. 132, 299-305.
7. Law, W.C., and Rando, R.R. (1989). Biochem. Biophys. Res. Comm. 161, 825-829.
8. Welsh, B.M., Smith, A.L., Elder, J.A. 및 Varigos, G.A. (1999). Australas J Dermatol. 40, 208-10.
9. Moss, G.P. (1983). Arch. Biochem. Biophys. 224, 728-731 및 http://www.chem.qmul.ac.uk/iupac/misc/ret.htm
10. Sani, B.P. 및 Hill, D.L. (1990). Meth. In Enzymology. 189, 43-59.
11. Klaus, M. (1990). Meth. In Enzymology. 189, 3-14.
12. Dawson, M.I. 및 Hobbs, P.D. (1990). Meth. In Enzymology. 189, 15-43.
13. Gollapalli, D.R. 및 Rando, R.R. (2003). Biochim. Biophys. Acta. 1651, 93-101.
14. Arden, G.B. (2001). Br. J. Ophthalmol. 85, 366-370.
15. Acland, G.M., Aguirre, G.D., Ray, J., Zhang, Q., Aleman, T.S., Cideciyan, A.V., Pearce-Kelling, S.E., Anand, V., Zeng, Y., Maguire, A.M., Jacobson, S.G., Hauswirth, W.W. 및 Bennett, J. (2001). Nature Genetics. 28, 92-95.
16. Redmond, T.M., Yu. S., Lee, E., Bok, D., Hamasaki, D., Chen, N., Goletz, P., Ma, J.X., Crouch, R.K. 및 Pfeifer, K. (1998). Nature Genetics. 20, 344-351.
17. Bernstein, P.S. 및 Rando, R.R. (1985). Vision Res. 25, 741-748.
18. Bernstein, P.S., Fulton, B.S. 및 Rando, R.R. (1986). Biochemistry. 25, 3370-3377.
도 1. 시각 사이클에 대한 개략적인 설명.
도 2. 시각 사이클의 화합물의 화학 구조
도 3. 시각 사이클에서 방향족 아민의 제안된 활성에 대한 개략적인 설명.
실시예 1. 복막내 이소트레티노인 투여 1시간 후 망막 허혈에 대한 저항성
목적: 이소트레티노인의 복막내 투여 1시간 후에 안구 내압(intraocular pressure) 상승 개시에 의하여 유발된 안구 허혈 1시간 후에 망막 기능 손상 예방에 있어서의 이소트레티노인의 유효성 평가.
재료 및 방법: 한쪽 눈의 전실(anterior chamber)에 대한 관삽입술을 이용하고, 110 mmHg의 압력에서 평형 생리 식염수 용액을 주입하여 완전히 마취되어 있는 동안, 안구 내압 상승 1시간 전에, 12 마리의 Sprague-Dawley 쥐 중에서 7마리의 복막내에 생리 식염수를 주사하고, 5 마리의 복막내에 5 mg/kg 이소트레티노인 디메틸 설폭사이드 (DMSO) 용액을 주사하였다. 다른 한쪽 눈은 허혈시키지 않았다. 동물을 허혈 전 및 허혈 중에 주변 실내광 상태로 유지하였다. 일주일 후에 어둠 적응 및 메소픽 전야(mesopic full-field) 망막 전위도 검사법 (ERG)으로 망막 기능을 평가하였다. 연구는 동물 복지에 대한 ARVO 결의에 부합하였다.
결과: 허혈 1주일 후에 허혈되지 않은 12개의 눈은 모두 정상적인 어둠 적응 ERG 진폭 (60-120 μV)을 가졌다. 이소트레티노인의 사전 투여 없이 허혈시킨 7개의 눈은 모두 평평한 ERG (기준선 이상의 변동 신호 없음 3.5 μV)를 나타내었다. 동물에게 이소트레티노인을 투여한 후에 허혈시킨 5개의 눈 중에서 3 마리의 동물에서는 완전한 어둠 적응 ERG가, 2 마리의 동물에서는 평평한 ERG가 확인되었다.
결론: 이 연구에 있어서, 전신적인 이소트레티노인 치료는 치료되지 않은 모든 눈의 망막 기능을 제거하는 데에 충분하게 일시적으로 허혈시킨 다수의 눈에서의 정상적인 망막 기능 유지와 관련이 있었다. 2 마리의 동물에서 망막 기능이 유지되지 않은 것은 복막내 이소트레티노인 흡수 지연에 기인하는 것으로 보인다.
실시예 2. 복막내 이소트레티노인 투여 24시간 후에 망막 허혈에 대한 저항성
목적: 이소트레티노인의 복막내 투여 18시간 후에 안구 내압 개시에 의하여 유발된 허혈 1시간 후의 망막 기능 손상 예방에 있어서의 이소트레티노인의 유효성 평가.
재료 및 방법: 한쪽 눈의 전실(anterior chamber)에 대한 관삽입술을 이용하 고, 110 mmHg의 압력에서 평형 생리 식염수 용액을 주입하는 일반적인 마취 중에, 안구 내압 상승 18시간 전에, 이소트레티노인 5 mg/kg 디메틸 설폭사이드 (DMSO) 용액을 6 마리의 Sprague-Dawley 쥐에 복막내 투여하였다. 다른 한쪽 눈은 허혈시키지 않았다. 동물을 허혈 전 및 허혈 중에 주변 실내광 상태로 유지하였다. 일주일 후에 어둠 적응 및 메소픽 전야(mesopic full-field) 망막 전위도 검사법 (ERG)으로 망막 기능을 평가하였다. 연구는 동물 복지에 대한 ARVO 결의에 부합하였다.
결과: 허혈 1주일 후에 이소트레티노인 치료 동물에서 허혈시킨 6개의 눈 모두 정상적인 어둠 적응 ERG 진폭(60-120 μV)을 나타내었다.
결론: 이 연구에 있어서, 전신 이소트레티노인 치료는 치료되지 않은 모든 눈의 망막 기능을 제거하는 데에 충분하게 일시적으로 허혈시킨 모든 눈에서의 정상적인 망막 기능 유지와 관련이 있었다 (실험 1 참조; p = 0.02). 복막내 이소트레티노인 투여 효과는 주사 1 시간 후에 비하여 18시간 후에 더 좋았는데, 이는 치료 수준의 이소트레티노인 흡수가 모든 동물에 있어서 18시간 이내에 달성될 수 있다는 것을 시사한다.
실시예 3. 이소트레티노인 안구내 투여 후의 망막류(retinal flow) 감소
목적: 쥐의 망막 혈관 직경, 망막류 및 대사의 지표로 작용하는 정맥 혈관에 대한 이소트레티노인의 유리체 내 투여 효과의 평가
방법: 이소트레티노인 2.5 μg의 10 μl 디메틸 설폭사이드 (DMSO) 용액을 6 마리의 동물의 한쪽 눈에 유리체내에 1회 주사하였다. 다른 쪽 눈에는 10 μl DMSO의 위약을 주사하였다. 적색 조명에서 디지털 기저 사진술을 이용하여 쥐를 어둠 적응시킨 다음 6시간 후에 양쪽 눈의 망막 혈관 직경을 기록하고, 컴퓨터화 영상 분석법으로 평가하였다. 모든 과정을 일반적인 마취법 및 동물 복지에 관한 ARVO 결의에 부합되도록 수행하였다.
결과: 4 마리의 동물에서 양쪽 눈이 모두 손상되지 않았고, 1 마리의 한쪽 눈은 망막 박리를 겪었으며, 1 마리의 한쪽 눈에서는 유리체 출혈이 있었다. 이소트레티노인으로 치료한 4개의 눈에서의 망막 혈관 직경 변화는 - 9% (SD 4.2%)인 것으로 관찰되었고, 위약 치료된 눈에서 그 변화는 -0.75% (SD 4.8%)(p = 0.04)이었다.
결론: 유리체 내 이소트레티노인 치료는 망막 혈관 직경 감소와 관련이 있었는데, 이는 이소트레티노인 치료가 망막 대사 감소에 대하여 2차적인 망막 혈류 감소를 유발한다는 것을 뒷받침한다. 망막 과다 관류는 당뇨성 망막증의 발병 기전에 기여하는 것으로 보이므로, 이소트레티노인 치료는 이 조건에서 이론적으로 치료적인 이득이 된다.
실시예 4. 망막 정맥 폐색 실험
목적: 망막 정맥 폐색 실험에 있어서 혈액-망막 장벽의 융합체(integrity)에 대한 이소트레티노인의 영향 평가
재료 및 방법: 레이저 광응고로 14 마리의 쥐의 시각 신경 갈래(head)의 테(rim) 부근의 모든 정맥 폐색을 유도하였다. 2주 후에 유리체 형광 광도 측정법을 이용하여 혈액-망막 장벽 투과도를 측정하였다. 7 마리의 쥐에게 이소트레티노인 5 mg/ml/d 디메틸 설폭사이드 (DMSO) 용액을 5일 동안 복막내 투여하고, 광응고 14일 후에 혈관 유출 실험을 실시하였다. 연구는 동물 복지에 관한 ARVO 결의에 부합하였다.
결과: 비치료 동물과 비교하면, 이소트레티노인으로 치료하지 않은 동물의 눈에 비하여 이소트레티노인으로 치료한 동물의 눈에서 망막 혈관 유출이 더 적었다 (p < 0.012).
결론: 망막 정맥 폐색 실험에 있어서 이소트레티노인 전신 치료는 혈액-망막 장벽 기능이 더 우수한 것과 관련이 있었다.
참고 문헌
Adamis AP 외.: 비인간 영장류에 있어서 혈관 내피 성장 인자의 억제는 망막 허혈 관련 홍채 신생 혈관 증식을 방지한다. Arch Ophthalmol. 1996 Jan;114(1):66-71.
Hikichi T 외.: 스트렙토조토신에 의하여 유발된 당뇨 쥐의 혈액-망막 장벽 투과도 증가에 대한 부실아민(bucillamine)의 억제 효과. Curr Eye Res. (2002) 25(1):1-7.
Kohner EM: 당뇨성 망막증에 대한 당뇨 조절의 효과. Eye 1993;7:309-311.
Larsen M 외.: 신장 병증 및 배경 망막증을 가진 정상압 인슐린 의존성 당뇨 환자의 혈액-망막 장벽에 대한 캅토프릴의 보호 효과. Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol 228:505-509, 1990.
Mukaida Y 외.: 쥐 안구에 있어서 허혈-재관류(reperfusion)에 따른 망막 조 직병리학과 망막 기능의 상관 관계. Curr Eye Res. 2004 Jun;28(6):381-9.
Ozbay D: 쥐의 망막 허혈 재관류 손상에 대한 허혈 사전 조절의 보호 효과. Can J Ophthalmol. 2004 Dec;39(7):727-32.
Pedersen L 외: 안구 기저 이미지에 있어서의 망막 혈관 직경 변화의 정량적 측정법. Pattern Recognition Letters 21:1215-1223, 2001.
Claims (65)
- 개인의 시각 사이클 및/또는 어둠 적응을 억제하는 능력이 있는 1종 이상의 화합물의, 포유 동물의 비퇴행성 망막 질환 또는 이와 관련된 증상 및 합병증의 예방 또는 치료를 위한 약물 제조용으로서의 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 포유 동물은 인간인 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 포유 동물은 당뇨병으로 진단된 것인 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 비퇴행성 망막 질환은 당뇨성 망막증 또는 미성숙 망막증인 것인 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 상기 비퇴행성 망막 질환은 당뇨성 망막증과 관련된 질환인 것인 용도.
- 제5항에 있어서, 상기 상기 비퇴행성 망막 질환은 반점이 있는 부종, 혈관 증식 또는 신생 혈관 증식인 것인 용도.
- 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 1종 이상의 화합물은 하기 화학식 1 화합물을 포함하는 것인 용도.[화학식 1]
식 중에서 R1은9번 위치의 탄소 (C9)에 결합된 단일 결합을 가지는, 저급 알킬, 바람직하게는 CH2CH3 또는 CH3이고, 이때 C9과 R2 사이의 결합은 바람직하게는 하나의 이중 결합이거나, 또는CH2OH 또는 CHO 또는 CF3, 또는C9에 대하여 이중 결합을 가지는 CH2, 또는C9로부터 R2까지의 하나의 결합. 또는OH이고,R2는[화학식 2]인데,
식 중에서 R11은- -CH2OH와 같은 알코올기,- -CHO와 같은 알데히드기,- 카르복시 (-COOH),- -CH3와 같은 저급 알킬기,- -CH2OCH3, -CH2OC4H9, -CH2OC6H5 또는 -CH2OC8H17와 같은 에테르기,- -CH2OCOCH3와 같은 에스테르기,- -CH2NHCOCH3, -CH2NHCOC6H5, 또는 -CH2NCH3COCH3와 같은 아민 유도체,-CH3COC6H5,-CH=NOH,-CH=NNHCOCH3,-CH=C(COCH2CH2CH3)2,-CH=C(COCH2)2,-CH=C(COCH2)2CH2CH=C(COCH2CH2)2CH2,-COOCH3,-COOCH2H5,Z가 글리신, 류신, 페닐알라닌, 또는 티로신과 같은 아미노산인 -COZ,-CONHC2H5,-CONHC3H7,-CONH2C2H4OH,-CONH2C3H6OH,-CONH3C3H6OH,-CONHC6H5,-CONH2C6H4OH,-CONH4C6H4OH,-CONH2C6H4COOH,-CONH4C6H4COOH,-CH2OCOCH2Br,-CH2OCOCH2Cl,-COOCH2CH3,- R이 알킬, 바람직하게는 4-하이드록시-페닐 또는 에틸인 -CONHR와 같은 N-알킬아미드기,- R이 베타-D-글루쿠로니드인 -COOR,- 에틸 설폰기,- 에틸 에스테르기, 및- 에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐기로 구성된 군에서 선택되는 것이고,R12는- 저급 알킬, 바람직하게는 CH3 또는 CH2CH3, 또는- CH2OH 또는 CHO 또는 CF3인 것이거나, 또는R2는 하기 화학식 3 또는 4와 같은 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,[화학식 3]
[화학식 4]
식 중에서 R13은- 카르복시 (-COOH),- -CH2OH와 같은 알코올기,- -CHO와 같은 알데히드기,-CH2OCOCH2Br,-CH2OCOCH2Cl,-COOCH2CH3,- R은 알킬, 바람직하게는 4-하이드록시-페닐 또는 에틸인 CONHR 기,- R이 베타-D-글루쿠로니드인 COOR,- 에틸 설폰기,- 에틸 에스테르기 및- 에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐기로 구성된 군에서 선택되는 것이 고,Y는 C 또는 N 또는 S 또는 O인 것, 또는R2는 C9에 대하여 이중 결합을 가지는 O이며,R3은 OH 또는 저급 알킬 또는 H 또는 CH 또는 CHRCH3 (이때 R은 R4에 대하여 이중 결합임)이고,R4는 H 또는 CH 또는 OH 또는 CH3와 같은 저급 알킬이고,R5는 OH 또는 CH3와 같은 저급 알킬, 또는 H 또는 O (3번 위치의 원자에 대하여 이중 결합)이거나, 또는 존재하지 않으며,R6은 OH, CH3와 같은 저급 알킬, H 또는 존재하지 않거나, 또는 R5에 대한 결합 (R5가 O인 경우) 또는 R4에 대한 결합이고,R7은 메톡시와 같은 알콕시, OH, CH3와 같은 저급 알킬, H 또는 3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐이고,R8은 OH, CH3와 같은 저급 알킬, H 또는 R6에 대한 결합이고,R9는 OH, CH3와 같은 저급 알킬 또는 H이고,R10은 OH, CH3와 같은 저급 알킬, H 또는 R5에 대한 결합이고,X는 C 또는 N 또는 S 또는 O이며,여기서 R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13 각각은 임의로 메틸기 또는 에틸기와 같은 저급 알킬기로 1회 이상 치환되는데,단 R2가 화학식 2이고, R1, R4, R9 및 R12가 모두 CH3이고, R3, R5, R6, R7 및 R8가 모두 H이고, R11이 카르복시기인 경우, 분자 배열은 모두 트랜스 또는 9- 시스 (2E,4E,6Z,8E)가 아니며,단 R2가 화학식 2이고, R1, R4, R9 및 R12가 모두 CH3이고, R3, R5, R6, R7 및 R8가 모두 H이고, R11은 알코올기인 경우, 분자 배열은 모두 트랜스가 아니다. - 제1항 또는 제7항에 있어서, 상기 1종 이상의 화합물은 레티노이드, 바람직하게는 하기 화학식 5 화합물을 포함하는 것인 용도.[화학식 5]
식 중에서 4개의 이소프레노이드 단위의 분자 배열은 모두 트랜스 (E) 또는 하나 이상이 시스 (Z)이다. - 제8항에 있어서, 탄소-탄소 이중 결합 사이의 분자 배열이 모두 트랜스 (2E,4E,6E,8E) 또는 9-시스 (2E,4E,6Z,8E), 또는 11-시스 (2E,4Z,6E,8E), 또는 13-시스 (2Z,4E,6E,8E)인 것인 용도.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, R3은 H인 것인 용도.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4는 CH3인 것인 용도.
- 제8항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5는 H인 것인 용도.
- 제8항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, R6은 H인 것인 용도.
- 제8항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, R7은 H인 것인 용도.
- 제8항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, R8은 H인 것인 용도.
- 제8항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, R9는 CH3인 것인 용도.
- 제8항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, R10은 CH3인 것인 용도.
- 제8항에 있어서, R5는 O이고, R6은 R5에 대한 결합인 것인 용도.
- 제8항에 있어서, R3은 H, R4는 CH3, R5는 O, R6은 R5에 대한 결합, R7은 H, R8은 H, R9는 CH3, R10은 CH3인 것인 용도.
- 제8항에 있어서, R3은 H, R4는 CH3, R5는 H, R6은 H, R7은 메톡시, R8은 CH3, R9는 CH3, R10은 H인 것인 용도.
- 제8항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, R11은-COOH,- -CH2OH와 같은 알코올기,- -CHO와 같은 알데히드기,-CH2OCOCH2Br,-CH2OCOCH2Cl,-COOCH2CH3,R이 바람직하게는 4-하이드록시-페닐 또는 에틸인 -CONHR 및R이 베타-D-글루쿠로니드인 -COOR로 구성된 군에서 선택되는 것인 용도.
- 제8항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 CH3인 것인 용도.
- 제8항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, R12는 CH3 인 것인 용도.
- 제1항 또는 제8항에 있어서, 상기 1종 이상의 화합물은 이소트레티노인 (13-시스-레티노산), 11-시스-레티놀, 11-시스-레티날, 11-시스-레티닐 브로모아세테이트, 아시트레틴, 에트레티네이트, 펜레티나이드, 4-옥소-이소트레티노인, 모트레티 나이드, 레틴알데히드, 모두 트랜스-레티닐 브로모아세테이트, 모두 트랜스-레티닐 클로로아세테이트 및 레티노일 베타글루코로나이드로 구성된 군에서 선택되는 것인 용도.
- 제7항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 6을 갖는 것인 용도.[화학식 6]
- 제25항에 있어서, R3과 R4는 모두 CH이고, 이중 결합에 의하여 연결되어 있는 것인 용도.
- 제26항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 7을 갖는 것인 용도.[화학식 7]
- 제27항에 있어서, R13은 카르복시 (COOH) 기, 에틸 설폰기 및 에틸 에스테르기로 구성된 군에서 선택되는 것인 용도.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, R1은 CH3 인 것인 용도.
- 제1항 또는 제27항에 있어서, 상기 1종 이상의 화합물은 아로티노이드 에틸 에스테르, 아로티노이드 유리 카르복실산 및 아로티노이드 에틸 설폰으로 구성된 군에서 선택되는 것인 용도.
- 제7항에 있어서, 상기 1종 이상의 화합물은 하기 화학식 8을 갖는 것인 용도.[화학식 8]
- 제31항에 있어서, R3과 R4는 모두 CH이고, 이중 결합에 의하여 연결되어 있는 것인 용도.
- 제31항에 있어서, R4는 CH, R3은 CHRCH3이고, 이때 R은 R4에 대하여 이중 결합인 것인 용도.
- 제31항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5, R6, R9 및 R10 중에서 하나 이상, 바람직하게는 모두가 CH3인 것인 용도.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, R7과 R8은 모두 H인 것인 용도.
- 제31항 내지 제35항 중 어느 하나의 항에 있어서, Y는 C인 것인 용도.
- 제31항 내지 제36항 중 어느 하나의 항에 있어서, R13은 카르복시기인 것인 용도.
- 제1항 또는 제31항에 있어서, 상기 1종 이상의 화합물은 벡사로텐을 포함하는 것인 용도.
- 제7항에 있어서, 상기 1종 이상의 화합물은 하기 화학식 9 화합물을 포함하는 것인 용도.[화학식 9]
- 제39항에 있어서, R3과 R4는 모두 CH이고, 이중 결합을 형성하는 것인 용도.
- 제39항에 있어서, R4는 CH, R3은 CHRCH3이고, 이때 R은 R4에 대하여 이중 결합인 것인 용도.
- 제39항 내지 제41항에 있어서, R9와 R10은 모두 CH3인 것인 용도.
- 제39항 내지 제42항에 있어서, R7과 R8은 모두 H인 것인 용도.
- 제39항 내지 제45항에 있어서, X는 S이고, R5와 R6은 존재하지 않는 것인 용도.
- 제39항 내지 제44항에 있어서, Y는 N인 것인 용도.
- 제39항 내지 제45항에 있어서, R13은 알콕시카르보닐기, 바람직하게는 에톡시카르보닐기인 것인 용도.
- 제1항 또는 제39항에 있어서, 상기 1종 이상의 화합물은 타자로텐을 포함하는 것인 용도.
- 제7항에 있어서, 상기 1종 이상의 화합물은 하기 화학식 10의 화합물을 포함하는 것인 용도.[화학식 10]
- 제48항에 있어서, R5는 H이고 R9는 H인 것인 용도.
- 제48항 또는 제49항에 있어서, R7은 3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐인 것인 용도.
- 제1항 또는 제48항에 있어서, 상기 1종 이상의 화합물은 아다팔렌을 포함하 는 것인 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 1종 이상의 화합물은 DAPP인 것인 용도.
- 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 1종 이상의 화합물은 전구 약물로서 이루어진 것인 용도.
- 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약물은 국소 투여 형태를 갖는 것인 용도.
- 제54항에 있어서, 상기 약물은 유리체내 투여 형태를 갖는 것인 용도.
- 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약물은 기계적 또는 물리화학적 효과에 한정되는 장치 제형인 것인 용도.
- 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약물은 서방성 제형인 것인 용도.
- 개인의 시각 사이클 및/또는 어둠 적응을 억제할 수 있는 1종 이상의 화합물 을 약학적으로 유효한 양으로 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 비퇴행성 망막 질환, 또는 이와 관련된 증상 및 합병증을 예방 및/또는 치료하는 방법.
- 제58항에 있어서, 제2항 내지 제57항에 따른 특징 중 한 가지 이상을 갖는 것인 방법.
- 제58항 내지 제59항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 1종 이상의 화합물의 약학적으로 유효한 양은 처치되는 개인의 시각 사이클 및/또는 어둠 적응을 억제하는 데에 충분한 양인 방법.
- 제60항에 있어서, 상기 1종 이상의 화합물의 약학적으로 유효한 양은 처치 환자의 어둠 적응의 저하 수준을 측정하는 것에 의하여 결정되는 것인 방법.
- 시각 사이클 및/또는 어둠 적응을 억제할 수 있는 1종 이상의 화합물의 약학적으로 유효한 양을 포함하는, 유리체내 이식에 적합한 약학 조성물.
- 제62항에 있어서, 상기 1종 이상의 화합물의 약학적으로 유효한 양은 처치 환자의 어둠 적응의 저하 수준을 측정하는 것에 의하여 결정되는 것인 약학 조성물.
- 제62항 또는 제63항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 물리화학적 효과에 한정되는 장치 제형 형태인 것인 약학 조성물.
- 제62항 내지 제64항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 1종 이상의 화합물은 제2항 내지 제57항에 따른 특징 중 한 가지 이상을 갖는 것인 약학 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200400431 | 2004-03-17 | ||
| DKPA200400431 | 2004-03-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20070011379A true KR20070011379A (ko) | 2007-01-24 |
Family
ID=34962025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020067021548A KR20070011379A (ko) | 2004-03-17 | 2005-03-16 | 시각 사이클 억제에 의한 망막증의 예방 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9421175B2 (ko) |
| EP (1) | EP1727529B1 (ko) |
| JP (1) | JP2007529434A (ko) |
| KR (1) | KR20070011379A (ko) |
| CN (1) | CN1964706A (ko) |
| AU (1) | AU2005221283C1 (ko) |
| CA (1) | CA2601278C (ko) |
| IL (1) | IL178116A (ko) |
| NZ (1) | NZ550340A (ko) |
| WO (1) | WO2005087210A2 (ko) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006520393A (ja) | 2003-03-14 | 2006-09-07 | ユニバーシティ オブ ワシントン | レチノイド補充物およびオプシンアゴニスト、ならびにそれらの使用法 |
| CN1988898B (zh) | 2004-06-18 | 2012-12-26 | 华盛顿大学 | 用于治疗视觉障碍的视黄醛衍生物及其使用方法 |
| ES2313368T3 (es) | 2004-06-23 | 2009-03-01 | Sirion Therapeutics, Inc. | Metodos y composiciones para el tratamiento de afecciones oftalmicas con derivados de retinilo. |
| AU2005304822B2 (en) | 2004-11-04 | 2008-10-16 | Sirion Therapeutics, Inc. | Modulators of retinol-retinol binding protein (RBP)-transthyretin (TTR) complex formation |
| CN102240278A (zh) * | 2004-12-08 | 2011-11-16 | 矫正诊疗公司 | 治疗与视黄醇有关的疾病的方法、分析和组合物 |
| AU2007277033A1 (en) * | 2006-07-27 | 2008-01-31 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing ophthalmic disease |
| PT2187880E (pt) * | 2007-09-12 | 2014-03-25 | Univ Columbia | Composições e métodos para o tratamento da degenerescência macular |
| MY155320A (en) | 2007-10-05 | 2015-09-30 | Acucela Inc | Alkoxy compounds for disease treatment |
| US8324270B2 (en) | 2008-02-11 | 2012-12-04 | University Of Washington | Methods for the treatment and prevention of age-related retinal dysfunction |
| US20110028561A1 (en) * | 2008-02-22 | 2011-02-03 | Children's Medical Center Corporation | Protection of neural retina by reduction of rod metabolism |
| WO2010129486A1 (en) * | 2009-05-04 | 2010-11-11 | Revision Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating ophthalmic conditions |
| IN2012DN00352A (ko) | 2009-06-16 | 2015-08-21 | Bikam Pharmaceuticals Inc | |
| EP4000610A1 (en) * | 2009-07-02 | 2022-05-25 | Acucela Inc. | Pharmacology of visual cycle modulators |
| RU2546005C2 (ru) | 2009-09-15 | 2015-04-10 | Кью Эл Ти ИНК. | Фармацевтические составы, содержащие 9-цис-ретиниловые сложные эфиры в липидном наполнителе |
| KR20180043846A (ko) | 2010-04-19 | 2018-04-30 | 노벨리언 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 내인성 레티노이드 결핍과 연관된 시각 장애의 치료 또는 완화를 위한 치료 요법 및 방법 |
| JP6576636B2 (ja) | 2012-03-01 | 2019-09-18 | ノベリオン セラピューティクス インコーポレイテッド | 内因性レチノイド欠乏に関連する視覚障害における視覚機能を改善するための治療的計画および方法 |
| TW201406707A (zh) | 2012-05-04 | 2014-02-16 | Acucela Inc | 用以治療糖尿病性視網膜病變及其他眼部疾病之方法 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5094783A (en) * | 1990-06-29 | 1992-03-10 | Uab Research Foundation | Retinoid compounds |
| IT1249678B (it) * | 1991-07-12 | 1995-03-09 | Ciro Costagliola | Collirio per il trattamento della ipertensione oculare |
| DE4234801A1 (de) | 1992-10-15 | 1994-04-21 | Bayer Ag | Sulfonylaminocarbonyltriazolinone |
| US5624949A (en) | 1993-12-07 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| BR9404831A (pt) | 1993-12-07 | 1995-08-08 | Lilly Co Eli | Composto,formulação farmacêutica e processo de preparação de um composto |
| US5824685A (en) * | 1995-02-01 | 1998-10-20 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Method of preventing proliferation of retinal pigment epithelium by retinoic acid receptor agonists |
| KR100304210B1 (ko) | 1995-11-20 | 2001-11-05 | 피터 지. 스트링거 | 단백질키나아제c억제제 |
| UA54427C2 (uk) | 1996-05-01 | 2003-03-17 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб лікування очних захворювань, які пов'язані з фактором васкулярного ендотеліального росту |
| US6306426B1 (en) * | 1997-08-11 | 2001-10-23 | Allergan Sales, Inc. | Implant device with a retinoid for improved biocompatibility |
| AU3980499A (en) | 1998-05-11 | 1999-11-29 | Endowment for Research in Human Biology, Inc., The | Use of neomycin for treating angiogenesis-related diseases |
| AU7002501A (en) | 2000-06-21 | 2002-01-02 | Du Pont Pharm Co | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals for use in combination therapy |
| US20030032078A1 (en) | 2001-01-23 | 2003-02-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for the treatment of macular and retinal degenerations |
| SE0100857D0 (sv) | 2001-03-13 | 2001-03-13 | Tomas Hagstroem | Treatment of tumors |
| WO2002080936A1 (en) | 2001-04-04 | 2002-10-17 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and ppar modulators |
| EP1392326B1 (en) * | 2001-04-04 | 2009-09-09 | Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and retinoid-x receptor modulators |
| US6905669B2 (en) | 2001-04-24 | 2005-06-14 | Supergen, Inc. | Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase |
| WO2003004058A1 (en) * | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | OPTIC NERVE PROTECTING AGENTS CONTAINING α1 RECEPTOR BLOCKER AS THE ACTIVE INGREDIENT |
| JP2006512279A (ja) | 2002-03-29 | 2006-04-13 | マキシム ファーマシューティカルス，インコーポレイテッド | 眼内損傷を治療および予防するためのｒｏｍ生成および放出阻害剤の使用 |
| EP2915533B1 (en) | 2002-05-17 | 2017-09-13 | Celgene Corporation | Pharmaceutical compositions for treating cancer |
| WO2003104178A1 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-18 | Cortical Pty Ltd | Napththalene derivatives which inhibit the cytokine or biological activity of macrophage migration inhibitory factor (mif) |
| US20050009910A1 (en) | 2003-07-10 | 2005-01-13 | Allergan, Inc. | Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug |
| WO2005056010A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-06-23 | Allergan, Inc. | Prevention and/or reduction of photoreceptor degeneration with retinoids |
| WO2005058304A1 (en) | 2003-12-17 | 2005-06-30 | Cortical Pty Ltd | Implantable device containing inhibitor of macrophage migration inhibitory factor |
| AU2005240078A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-17 | Allergan, Inc. | Retinoid-containing sustained release intraocular drug delivery systems and related methods of manufacturing |
-
2005
- 2005-03-16 NZ NZ550340A patent/NZ550340A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-03-16 KR KR1020067021548A patent/KR20070011379A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-03-16 CA CA2601278A patent/CA2601278C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-16 JP JP2007503197A patent/JP2007529434A/ja active Pending
- 2005-03-16 US US10/593,261 patent/US9421175B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-16 EP EP05715097.1A patent/EP1727529B1/en not_active Not-in-force
- 2005-03-16 AU AU2005221283A patent/AU2005221283C1/en not_active Ceased
- 2005-03-16 CN CNA2005800158404A patent/CN1964706A/zh active Pending
- 2005-03-16 WO PCT/DK2005/000176 patent/WO2005087210A2/en active Application Filing
-
2006
- 2006-09-14 IL IL178116A patent/IL178116A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL178116A (en) | 2012-12-31 |
| US20070249713A1 (en) | 2007-10-25 |
| US9421175B2 (en) | 2016-08-23 |
| IL178116A0 (en) | 2007-03-08 |
| AU2005221283C1 (en) | 2011-02-03 |
| EP1727529A2 (en) | 2006-12-06 |
| AU2005221283B2 (en) | 2010-09-09 |
| CN1964706A (zh) | 2007-05-16 |
| WO2005087210A3 (en) | 2005-11-10 |
| WO2005087210A2 (en) | 2005-09-22 |
| CA2601278C (en) | 2014-06-10 |
| CA2601278A1 (en) | 2005-09-22 |
| JP2007529434A (ja) | 2007-10-25 |
| NZ550340A (en) | 2010-08-27 |
| AU2005221283A1 (en) | 2005-09-22 |
| EP1727529B1 (en) | 2016-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20070011379A (ko) | 시각 사이클 억제에 의한 망막증의 예방 | |
| US9855239B2 (en) | Methods for the treatment and prevention of age-related retinal dysfunction | |
| Feher et al. | Mitotropic compounds for the treatment of age-related macular degeneration: the metabolic approach and a pilot study | |
| McFadden et al. | Acute effects of dietary retinoic acid on ocular components in the growing chick | |
| JP6450814B2 (ja) | 医薬組成物及びその用途 | |
| US20080275133A1 (en) | Local Administration of Retinoids to Treat Deficiencies in Dark Adaptation | |
| NO20121362A1 (no) | Terapeutisk regime og fremgangsmåter for behandling eller lindring av visuelle forstyrrelser forbundet med en endogen retinoid mangel | |
| Gough | Beneficial Effects of the Ketogenic Diet and Ketone Body Metabolism in Different Models of Neurodegeneration | |
| AU2015200520B2 (en) | Methods for the treatment and prevention of age-related retinal dysfunction | |
| CN116115592A (zh) | 维生素a或其衍生物在制备治疗青光眼疾病药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |