CN116115592A - 维生素a或其衍生物在制备治疗青光眼疾病药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了维生素A或其衍生物在制备治疗青光眼疾病药物中的应用。青光眼疾病为开角型青光眼，通过长期服用维生素A补充剂进行治疗。维生素A或其衍生物的口服剂量为5000～15000IU/天。维生素A或其衍生物通过减缓或终止神经节细胞进行性凋亡和视野进行性损害，从而实现开角型青光眼的治疗。

Description

维生素A或其衍生物在制备治疗青光眼疾病药物中的应用

本申请要求2022年3月4日提交的申请号为202210209564.0的中国专利申请的全部优先权。该申请的全部内容全部以引用方式并入本文。

技术领域

本发明涉及维生素A或其衍生物在制备治疗青光眼疾病药物中的应用，属于医疗技术领域。

背景技术

青光眼(glaucoma)是一组以视乳头萎缩及凹陷、视野缺损及视力下降为共同特征的疾病，是全球首位不可逆致盲眼病。

开角型青光眼已成为目前国际和国内最常见的青光眼亚型。预计到2040年全球开角型青光眼患病人数将达到7976万人。青光眼视野损害一旦发生无法恢复，对患病群体生活质量影响巨大，造成严重生活负担。在当前国际和国内的临床应用中，高眼内压是抗青光眼治疗中唯一可改变的危险因素，当前临床中所有的治疗策略都以降低眼内压从而控制视野损害进展为治疗靶点(Tham YC,Li X,Wong TY,et al.Global prevalence of glaucomaand projections of glaucoma burden through 2040:a systematic review and meta-analysis.Ophthalmology.2014；121(11):2081-209)。然而眼内压降低并不能阻止所有开角型青光眼患者视野进行性损害。研究显示37％开角型青光眼患者眼压降低后，视野损害仍持续不可逆进展(Cockburn DM.Does reduction of intraocular pressure(IOP)prevent visual field loss in glaucoma？Am J Optom Physiol Opt.1983；60(8):705-711.)。

更为重要的是开角型青光眼中存在一类患者初始眼压即处于正常区间，仍出现青光眼的视野和眼底损害，称为正常眼压型青光眼。尽管研究认为眼压仍然是正常眼压青光眼的危险因素，继续降低眼内压30％可以延缓部分正常眼压青光眼进展。但是，大量患者眼内压降低后，疾病进展仍得不到有效控制，缺乏眼压之外的有效控制方案。在我国，眼压正常的开角型青光眼更是达70％，临床诊疗中存在大量眼压控制在正常范围，仍持续出现视野进展的开角型青光眼患者(Zhao J,Solano MM,Oldenburg CE,Liu T,Wang Y,Wang N etal.Prevalence of normal-tension glaucoma in the Chinese population:asystematic review and meta-analysis.Am J Ophthalmol 2019；199:101-110)。对于此类患者目前治疗方法有限。既往提出的一些通过微循环改善、视神经保护相关的治疗方案在有效性方面均结论不一，目前无法广泛应用于眼压控制后，视野损害持续进展的开角型青光眼的临床治疗。

目前，维生素A补充剂主要用于治疗维生素A缺乏症，维生素A是维持一切上皮组织健全所必须的物质，其中以眼、呼吸道、消化组，尿道及生殖系统等上皮影响最显著。维生素A是构成视觉细胞内感光物质的成分，维生素A缺乏时，对弱光敏感度降低，暗适应障碍，重症者产生夜盲。维生素A补充剂可以用于治疗由于维生素A缺乏造成的视觉损害，而对于其他原因造成的视觉损害并无治疗作用。

2003年一项来自美国的营养学研究指出，维生素A饮食摄入量与开角型青光眼发病率间并无显著的相关性，美国的研究是以高眼压型开角型青光眼为主要研究对象，眼压正常的青光眼患者仅占24.4％(见Kang JH,Pasquale LR,Willett W,Rosner B,Egan KM,Faberowski N et al.Antioxidant intake and primary open-angle glaucoma:aprospective study.Am J Epidemiol 2003；158(4):337-346.)。

Pang R、Feng S和Cao K等人(Association of serum retinol concentrationwith normal-tension glaucoma.Eye(Lond).2021Aug 12.doi:10.1038/s41433-021-01740-6.Epub ahead of print.PMID:34385698.)对开角型青光眼患者血清视黄醇浓度进行了研究探讨，通过对101名正常眼压青光眼受试者、106名高眼压开角型青光眼患者、138名正常受试者的三组的血清视黄醇浓度进行对比，发现正常眼压青光眼患者血清维生素A含量显著低于另外两组，且较另外两组维生素A含量低出20％，高眼压开角型青光眼与正常受试者间血清维生素A含量并无明显差异。

目前针对非眼压靶点的青光眼口服药物治疗主要存在三个方向：一是改善眼部血流灌注及微循环，代表药物如：银杏叶提取物；二是视神经保护类药物，代表药物如甲钴胺；三是体内营养物质补充治疗，如维生素B3、维生素E。以上药物对于青光眼视野损害的控制和改善的效果结论不一，在临床应用方面尚无法达到令人满意的治疗效果。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种维生素A或其衍生物在制备治疗青光眼疾病药物中的应用。优选的，青光眼疾病为开角型青光眼。进一步优选的，开角型青光眼包括正常眼压型青光眼和高眼压性开角型青光眼。

优选的，药物为口服药物。

优选的，维生素A衍生物选自视黄醛、视黄酸、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、阿维A酸、1,3-顺式视黄酸、9-顺式视黄酸和依曲替酯中的一种或多种。

优选的，维生素A或其衍生物为维生素A补充剂。

优选的，维生素A补充剂为维生素A软胶囊，活性成分为维生素A乙酸酯。

优选的，维生素A软胶囊口服剂量为5000～15000IU/天。

本发明实施例提供的技术方案与现有技术相比具有如下优点：

本发明中维生素A或其衍生物通过控制神经节细胞进行性凋亡和视野进行性损害，从而实现治疗开角型青光眼。经实验证实，经过口服维生素A或其衍生物，开角型青光眼患者的视野平均缺损(MD值)获得显著改善，疗效显著，即具有短期内改善视野损害，长期抑制视野进行性丢失的作用。

本发明通过动物实验首次证实了维生素A缺乏与视网膜神经节细胞丢失之间的联系，拓展了关于维生素A缺乏与视觉影响的机制研究。

本发明证实了，维生素A及其衍生物可以通过减缓或终止神经节细胞进行性凋亡，对视网膜神经节细胞具有保护作用，对于正常眼压青光眼和高眼压型青光眼均具有治疗作用。

具体实施方式

为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面将对本发明的方案进行进一步描述。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但本发明还可以采用其他不同于在此描述的方式来实施；显然，说明书中的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。

本发明实施例提出了维生素A或其衍生物在制备治疗青光眼疾病药物中的应用。

维生素A(Vitamin A)是一种脂溶性维生素，包括A1及A2，A1即视黄醇，维生素A2即3-脱氢视黄醇，其生理活性为维生素A1的40％。维生素A衍生物指维生素A中的原子团被其他原子或原子团取代而衍生的较复杂的产物。

其中，视黄醇(retinol，CAS号：68-26-8)、视黄醛(retinene，CAS号：116-31-4)、视黄酸(retinoic acid，CAS号：302-79-4)、视黄醇乙酸酯(retinyl acetate)和视黄醇棕榈酸酯(retinyl palmitate)的分子结构如下：

本发明实施例中的维生素A衍生物还包括：

阿维A酸(英文名：Acitretin，又称阿维A；阿曲丁；阿曲汀；阿维A脂；艾维甲酸；芳香维A酸)，CAS号：55079-83-9；

1,3-顺式视黄酸(英文名：1,3-cis-retinoic acid或Isotretinoin，又称维A酸；维甲酸；13-顺维生素A酸；异维甲酸；异曲替酯)，CAS号：4759-48-2；

9-顺式视黄酸(英文名：9-cis-retinoic acid，又称异维A酸；异维A酸；9-顺式视黄醇酸；9-顺式维甲酸；阿利维A酸；9-cis-维甲酸；9-顺式视黄酸；9-顺-视黄酸)，CAS号：5300-03-8；

依曲替酯(英文名:Etretinate，又称阿维A酯；苯壬四烯酯；芳香维甲酸；芳香维A酸；维A酸乙酯；替维甲；维甲灵；依曲昔酯；全反式-9-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3,7-二甲基-2,4,6,8-壬四烯酸乙酯)，CAS号：54350-48-0。

本发明实施例中治疗青光眼疾病药物为口服药物，维生素A或其衍生物优选维生素A补充剂，常用形式为口服的维生素A软胶囊，主要成分为维生素A(活性成分为维生素A乙酸酯)，辅料为精制植物油、明胶和甘油等。维生素A软胶囊一般用于预防和治疗维生素A缺乏症，如夜盲症、干眼症、角膜软化、皮肤粗糙角化。现有技术中一般认为，维生素A补充剂可以用于治疗由于维生素A缺乏的相关眼病，而对于其他原因造成的视力下降并无治疗作用。而现有技术普遍认为青光眼并非维生素A缺乏相关眼病。

本发明实施例通过创新研究，首次发现缺乏维生素A饮食实验动物在同样的高眼压条件下表现出更明显的视网膜神经节细胞丢失，证实了维生素A缺乏与视网膜神经节细胞丢失之间的联系，从而发现可通过口服补充维生素A的方式治疗青光眼，通过减缓或终止神经节细胞进行性凋亡，并对视网膜神经节细胞具有保护作用，对于正常眼压青光眼和高眼压型青光眼均具有治疗作用。

本发明实施例针对危险因素进行体内营养物质的补充，提出了成为眼压控制正常的开角型青光眼治疗的全新思路。本发明实施例提供了一个具有长期安全性的维生素A补充剂型具有短期内改善视野损害，长期抑制视野进行性丢失的作用。

维生素A补充剂用于严重维生素A缺乏症时的服用方法和剂量为：口服，成人每日10万单位，3日后改为每日5万单位，给药2周，然后每日1万～2万单位，再用药2月。用于轻度维生素A缺乏症时的服用方法和剂量为：每日3万～5万单位，分2～3次口服，症状改善后减量。维生素A使用时5～10万IU/d、持续六个月以上被认为是慢性中毒剂量。本发明实施例中，维生素A软胶囊口服剂量不大于最大长期安全剂量(15000IU/d)，并优选为5000～15000IU/天。疗程为3个月至全生命周期治疗。

开角型青光眼患者，由于长期使用降眼压眼药水点眼，药物副作用造成的眼表症状重，在维生素A补充剂已有的适应症中，其可通过外用剂型(例如维生素A棕榈酸酯眼用凝胶)用于保护、修复结膜细胞的损害治疗干眼症，减轻眼表症状。而本发明通过维生素A或其衍生物制备治疗青光眼疾病药物中的应用，控制视网膜神经节细胞进行性凋亡和修复视野进行性损害，从而实现治疗开角型青光眼。

实施例1

由于5～10万IU/d，持续六个月以上被认为是慢性中毒剂量，因此本实施例选择了每日常规补充剂量(5000IU)至最大长期安全剂量(15000IU)间的三个剂量(5000IU/天、10000IU/天、15000IU/天)，通过相应剂量维生素A补充，短期内缓解青光眼视野损害，长期内控制开角型青光眼视野损害进行性进展的治疗方案。

以下为15000IU/天剂量条件下记录。

对8名开角型青光眼患者进行15000IU/d口服维生素A软胶囊补充，并选取16名，与之性别、年龄、疾病状态、眼压情况匹配的患者作为对照，不给予任何非眼压靶点的药物治疗，比较两组患者3个月视野变化情况。

方法：

1)8名开角型青光眼患者，眼压均控制在21mmHg以下。给予口服维生素A软胶囊3次/日，每次1粒(每粒含维生素A为5000IU，辅料为精炼植物油、甘油、明胶)，餐后服用。用药前留取含视野在内的基线信息。三个月后再次进行视野检查。

2)根据8名开角型青光眼患者年龄、性别、最高眼压和初始视野MD值，匹配16名完成三个月随访，且未应用任何非眼压靶点的口服药物治疗的开角型青光眼患者。实验结果如表1所示。

表1：用药前后视野MD值变化情况

	干预组(n＝8)	对照组(n＝16)	P值
				MD值(基线)	-17.0	-16.9	0.984
MD值(三个月)	-15.7	-18.1	0.454
				MD变化值	1.31	-1.27	0.006

根据以上实验结果，干预组87.5％(7/8)三个月视野MD值较前好转，对照组62.5％(10/16)三个月视野MD值较前恶化，两组视野MD变化值1.31VS-1.27存在显著组间差异。说明正常眼压的开角型青光眼通过长期服用维生素A补充剂进行治疗，对视野进行性损害具有显著的治疗作用。

实施例2

由于2.5万～10万IU/d维生素A摄入，持续六个月以上被认为是慢性中毒剂量，因此本实施示例根据既往研究报道选择了最大长期安全剂量(15000IU/d)，通过相应剂量维生素A补充，短期内缓解青光眼视野损害。

方案选择，18名原发性开角型青光眼患者，采用随机数表法进行随机分组，分为维生素A补充组(9人)和安慰剂对照组(9人)。维生素A补充组接受15000IU/d的口服维生素A软胶囊补充。安慰剂对照组，口服与维生素A软胶囊外形气味无差异的安慰剂。比较两组患者3个月视野变化情况。

方法：

1)干预组9名开角型青光眼患者，眼压均控制在21mmHg以下。给予口服维生素A软胶囊1次/日，每次3粒(每粒含维生素A 5000IU，辅料为精炼植物油、甘油、明胶)，餐后服用。用药前留取含视野在内的基线信息。三个月后再次进行视野检查。

2)对照组9名开角型青光眼患者，眼压均控制在21mmHg以下。给予口服安慰剂1次/日，每次3粒(安慰剂成分为精炼植物油、甘油、明胶，外形气味与维生素A软胶囊无差异)，餐后服用。用药前留取含视野在内的基线信息。三个月后再次进行视野检查。

实验结果如表2所示。

表2：用药前后视野MD值变化情况

	干预组(n＝9)	对照组(n＝9)	P值
				MD值(基线)	-7.09±8.75	-4.63±4.90	0.472
MD值(三个月)	-6.18±7.52	-6.09±5.73	0.977
				MD变化值	0.92±1.69	-1.45±1.65	0.008

根据以上实验结果，干预组66.7％(6/9)三个月视野MD值较前好转，对照组77.7％(7/9)三个月视野MD值较前恶化，两组视野MD变化值0.92VS-1.45存在显著组间差异(p＝0.008)。说明正常眼压的开角型青光眼通过长期服用维生素A补充剂进行治疗，对视野进行性损害具有显著的治疗作用。

实施例3

本实施例通过给小鼠分别喂养缺乏维生素A和正常维生素A的饲料，在基础上观察建立高眼压模型，观察缺乏和正常维生素A摄入小鼠在高眼压条件下的视网膜神经节细胞丢失情况。

3周雄性C57BL/6J小鼠购自维通利华实验室(中国北京)。将动物随机分为两组，饲喂含有不同维生素A含量的饲料，包括0μg视黄醇/g(缺乏维生素A饮食组，n＝24)、4μg视黄醇/g(正常维生素A饮食组，n＝24)。按照既往缺乏维生素A研究的方案，所有小鼠均饲喂在AIN93G饲料基础上缺乏维生素A或正常维生素A含量的饲料8周。在喂养特殊饲料第8周，观察到与正常维生素A饮食小鼠相比，缺乏维生素A饮食小鼠的血清视黄醇含量下降。在此模型基础上，建立了前房注射硅油以诱导高眼压小鼠模型。处死小鼠，提取视网膜组织后，进行视网膜神经节细胞计数。

实验结果如表3所示。

表3：视网膜神经节细胞计数结果

	维生素A缺乏组(n＝3)	维生素A正常组(n＝3)	P值
				RGC计数(基线)	377.22±7.46	353.31±6.23	0.05
RGC计数(4周)	144.69±19.61	200.69±24.94	0.038
				RGC丢失率	61.56±14.36	43.12±7.83	0.031

本发明实施例发现，与正常维生素A饮食组小鼠相比，缺乏维生素A饮食小鼠在同样的高眼压条件下表现出更明显的视网膜神经节细胞丢失，从而说明，维生素A及其衍生物可以通过减缓或终止神经节细胞进行性凋亡，对视网膜神经节细胞具有保护作用，对于高眼压的开角型青光眼具有治疗作用。

以上所述仅是本发明的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所述的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (9)

1.维生素A或其衍生物在制备治疗青光眼疾病药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述青光眼疾病为开角型青光眼。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述开角型青光眼包括正常眼压型青光眼和高眼压性开角型青光眼。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为口服药物。

5.根据权利要求1～4任一项所述的应用，其特征在于，所述维生素A衍生物选自视黄醛、视黄酸、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、阿维A酸、1,3-顺式视黄酸、9-顺式视黄酸和依曲替酯中的一种或多种。

6.根据权利要求1～4任一项所述的应用，其特征在于，所述维生素A或其衍生物为维生素A补充剂。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述维生素A补充剂为维生素A软胶囊，活性成分为维生素A乙酸酯。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述维生素A软胶囊口服剂量为5000～15000IU/天。

9.维生素A或其衍生物在制备用于保护视网膜神经节细胞的药物中的应用。