NO20121362A1

NO20121362A1 - Terapeutisk regime og fremgangsmåter for behandling eller lindring av visuelle forstyrrelser forbundet med en endogen retinoid mangel

Info

Publication number: NO20121362A1
Application number: NO20121362A
Authority: NO
Inventors: Andrew H Stong; Suzanne Cadden
Original assignee: Novelion Therapeutics Inc
Priority date: 2010-04-19
Filing date: 2012-11-19
Publication date: 2012-11-19
Also published as: SG10201507819VA; JP6250389B2; WO2011132084A3; CA2796991A1; CL2012002942A1; BR112012026939A2; US20190029986A1; IL222567A0; RU2012148812A; US20110257266A1; KR20180043846A; US20170087114A1; AU2011244024B2; MX339834B; KR101851249B1; NZ603331A; RU2622763C2; AU2017268684A1; KR20130054961A; WO2011132084A2

Description

TERAPEUTISK REGIME OG FREMGANGSMÅTER FOR BEHANDLING ELLER LINDRING AV SYNSSVEKKELSER ASSOSIERT MED EN ENDOGEN

RETINOID-M ANGEL.

KRYSS-REFERANSE TIL REATERTE SØKNADER

Foreliggende søknad krever prioritet fra US provisorisk patentsøknad nr. 61/325.763 innlevert 19. april 2010,US provisorisk patentsøknad nr. 61/407.436 innlevert 27. oktober 2010 og US provisorisk patentsøknad nr. 61/447.611 innlevert 28. februar 2011, hvis beskrivelser er innlemmet heri per referanse for alle formål.

OMRÅDE FOR OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot terapeutiske regimer og fremgangsmåter for behandling av synssvekkelser assosiert med en endogen retinoid-mangel hos et individ, ved å administrere et syntetisk retinal-derivat til individet, hvori de terapeutiske regimer og fremgangsmåter resulterer i forbedringer av individets synsfunksjon.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Retinale mangler forstyrrer og virker inn på produksjonen, omdannelsen og/eller regenereringen a 11-cis-retinal som er et viktig vitamin A-derivat i den retinoide synssyklus. 11-cis-retinal er et endogent retinoid dannet i og av det retinale pigmentepitel (RPE) fra isomeriseringen og oksyderingen av all-trans-retinol (vitamin A avledet fra maten). 11-cis-retinal virker som en kromofor og binder kovalent til proteinet opsin for å danne rhodopsin. Syn blir startet når et lysfoton blir fanget inn av 11-cis-retinal, noe som resulterer i isomeriseringen til all-trans-retinal og dissosiering fra opsin. Syn blir holdt ved like ved omdannelsen av all-trans-retinal tilbake til 11-cis-retinal, som inntreffer ved en kompleks serie av biokjemiske reaksjoner som involverer mange enzymer og proteiner i den retinoide eller visuelle syklus.

Endogene retinoid-mangler så som dem forårsaket av mutasjoner i genene som koder for enzymene og proteinene benyttet i den visuelle syklus eller dem forårsaket av aldringsprosessen, svekker syntesen av 11-cis-retinal, og resultatet av dette fører til synssvekkelser grunnet mangel eller fjerning av 11-cis-retinal.

For eksempel er Leber kongenital amaurosis (LCA), som er en årsak til arvelig blindhet hos barn og som påvirker barn fra fødselen eller kort etter, assosiert med en arvet genmutasjon i RPE65-genet som koder for proteinet retinal pigment epitelialt protein 65 (RPE65) og/eller en arvet genmutasjon i LRAT-genet som koder for enzymet lechitin:retinol acetyltransferase (LRAT). RPE65 og LRAT er begge kritiske for synssyklusen. Pasienter med LCA mangler egenskapen å generere 11-cis-retinal i tilstrekkelige mengder og lider følgelig av alvorlig synstap fra fødselen av, nystagmus, dårlig pupille-respons og alvorlig svekkete elektroretinogrammer (ERG).

Mutasjoner i LRAT- eller RPE65-genene er også assosiert med autosomal recessiv retinitis pigmentosa (arRP), som er et subsett av arvelig retinitis pigmentosa (RP) og som er særpreget av degenerering av stav og tapp fotoreseptorer. Pasienter med arRP kan miste synet enten i barndommen eller midt i livet. Det klassiske mønster av synstap innbefatter vanskeligheter med tilpasning til mørke og nattblindhet i puberteten og tap av midtre-perifert synsfelt i tidlig voksen alder. arRP presenterer seg typisk som primær degenerering av staver med sekundær degenerering av tapper, og blir således beskrevet som en stav-tapp-dystrofi, hvor staver blir mer påvirket enn tapper. Sekvensen av involvering av fotoreseptor-celler forklarer hvorfor arRP-pasienter initiale oppviser nattblindhet, og kun senere i livet blir synsmessig hemmet i diurnale tilstander (Hamel C, Orphanet Journal of Rare Diseases 1:40 (2006)). arRP er diagnosen som blir gitt til pasienter med fotoreseptor-degenerering og som har godt sentral-syn i første tiår av livet, selv om opptreden av arRP også kan inntreffe mye senere ved enten begynnelsen av middelalderen eller etter middelalderen ("sen opptreden av arRP"). Etter som sykdommen utvikler seg, taper pasienter perifert syn og utvikler til slutt tunnell-syn, og mister til slutt sentral-synet ved 60 års alder.

Retinitis Punctata Albesciens er en annen form for Retinitis Pigmentosa som oppviser en mangel på 11-cis-retinal i stavene. Aldring fører også til svekkelse av nattsyn og tap av kontrastsensitivitet grunnet en mangel på 11-cis-retinal. Overskudd av ubundet opsin er antatt å eksitere tilfeldig det visuelle transduksjonssystem. Dette kan danne støy i systemet og derfor er mer lys og mer kontrast nødvendig for å se godt.

Kongenital stasjonær nattblindhet (CSNB) og Fundus Albipunctatus er en gruppe av sykdommer som manifesteres som nattblindhet, men det finnes ikke noe progressivt tap av synet som i Retinitis Pigmentosa. Enkelte former av CSNB er grunnet en forsinkelse i recykliseringen av 11-cis-retinal. Fundus Albipunctatus var inntil nylig antatt å være et spesielt tilfelle av CSNB hvor det retinale utseende re unormalt med hundreder av små hvite flekker som opptrer på retina. Det har nylig blitt vist at dette også er en progressiv sykdom, dog mye senere enn Retinitis Pigmentosa. Den er forårsaket av en gendefekt som fører til en forsinkelse i syklusen for 11-cis-retinal.

Endogen retinoid defisiens kan også være assosiert med aldringsprosessen, selv ved fravær av arvete genmutasjoner av genene som koder for enzymene og proteinene som anvendes i synssyklusen. Aldersrelaterte synssvekkelser innbefatter for eksempel tap av nattsyn, nyctalopia og kontrastfølsomhet grunnet en mangel på 11-cis-retinal. Dett er konsistent med funnet av en dramatisk forsinkelse av stav-mediert mørketilpasning etter lyseksponering assosiert med aldring hos mennesker, er relatert til en forsinket regenerering av rhodopsin (Jackson, G.R. et al, J. Vision Research 39, 3975-3982

(1999)). I tillegg er overskudd av ubundet opsin (grunnet mangel på 11-cis-retinal) antatt å eksitere tilfeldig det visuelle transduksjonssystem. Dette kan danne støy i systemet og nødvendiggjør således mer lys og/eller mer kontrast for å se godt.

Anvendelsen av syntetiske retinal-derivater og sammensetninger derav i metoder for å restaurere eller stabilisere fotoreseptor-funksjon i det visuelle system hos virveldyr samt i metoder for behandling av aldersrelatert retinal dysfunksjon, er beskrevet i internasjonal publisert patentsøknad nr. WO 2004/082622, WO 2006/002097 og WO 2011/034551 samt publiserte US søknader nr. 2004/0242704 og 2010/0035986. Et studium for å evaluere effektene av daglig og intermitterende dosering av 9-cis-retinylacetat, som er et syntetisk derivat, i RPE65 -/- mus er beskrevet i Maeda, T. et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science (2009), vol. 50, nr. 9, s. 4368-4378).

Dyremodeller har vist at syntetiske retinoider som er sterkt lyssensitive forbindelser, blir fotoisomerisert eller "bleket" av lys fra retina inn bare noen få timer med mindre øynene blir dekket. Disse studier ble utført med dyrene holdt i mørke under og etter behandlingen med syntetiske retinoider inntil evalueringsperioden for å minimalisere fotoisomerisering/bleking av det syntetiske retinoid. Batten ML et al. "Pharmacological and rAAV Gene Therapy Rescue of Visual Functions in a Blind Mouse Model of Leber Congenital Amaurosis" PLo-S Medicine vol. 2, p. 333 (2005); Margaron, P., Castaner, L., and Narfstrom, K. "Evaluation of Intravitreal cis-Retinoid Replacement Therapy in a Canine Model Of Leber's Congenital Amaurosis" Invest Ophthalmol Vis Sei 2009; 50:E-Abstract 6280; Gearhart PM, Gearhart C, Thompson DA, Petersen-Jones SM. "Improvement of visual performance with intravitreal administration of 9-cis-retinal in Rpe65-mutant dogs" Arch Ophthalmol 2010; 128(11): 1442-8.

Hyppig administrasjon av ethvert retinoid for å kompensere for blekingseffekten trekker inn den velkjente toksisiteten av retionidklassen av forbindelser. Se

Teelmann, K "Retinoids: Toxicity and Teratogenicity to Date," Pharmac. Ther., Vol. 40, s. 29-43 (1989); Gerber, LE et al "Changes in Lipid Metabolism During Retinoid Administration" J. Amer. Acad. Derm., Vol. 6, s. 664-74 (1982); Allen LH "Estimating the Potential for Vit A Toxicity in Women and Young Children" J. Nutr., Vol. 132, pp. 2907-19 (2002); Silverman, AK "Hypervitaminosis A Syndrome: A Paradigm of Retinoid Side Effects", J. Am. Acad. Derm., Vol. 16, s. 1027-39 (1987); Zech LA et al. "Changes in Plasma Cholesterol and Triglyceride Levels After Treatment with Oral Isotretinoin" Arch. Dermatol., Vol. 119, s. 987-93 (1983). Toksisitet forårsaket av kronisk administrasjon av retinoider, kan gi endringer i lipidmetabolismen, leverskade, kvalme, oppkast, utydelig syn, skjelettskade, interferens med skjelettutvikling og flere andre alvorlige og uønskede effekter.

I sammenheng med behandling av tap eller svekkelse av syn grunnet retinoid-defisiens, som er en kronisk tilstand som krever livslange behandlinger, kan disse toksiske effekter være svært viktige. Disse bieffekter er av spesielle viktighet i unge pasienter hvis følsomhet overfor bieffekter relatert til sin fysiske utvikling, er godt dokumentert.

Denne kombinasjonen av et behov for gjentatt administrasjon som reaksjon på bleking, og de uønskede alvorlige bieffekter av gjentatt administrasjon, utgjør et problem for anvendelsen av syntetiske retinoider for å behandle tapet av syn grunnet retinoid-defisiens. Et nylig studium evaluerte anvendeligheten av retinoider som en behandling for disse lidelser, og konkluderte at retinoider og liknende forbindelser ganske enkelt ikke er gode kliniske kandidater for behandlingen av retinoide defisiens-sykdommer. Se Fan J. et al. "Light Prevents Exogenous 11-cis Retinal from Maintaining Cone Photoreceptors in Chromophore-deficient Mice", Invest. Ophthalmol.Vis Sei. Januar 12, 2011, 10-6437.

Det har nå blitt funnet at ved anvendelse av visse doseringsregimer av syntetiske retinal - derivater, er det mulig å danne meningsfull forbedring eller helbredelse av syn som varer lenge, mens kroniske toksiske effekter i stor grad kan bli redusert eller til og med eliminert. Dette var fullstendig uventet og står faktisk i fullstendig motsetning til forventningen innen faget.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot terapeutiske regimer og metoder for behandling eller lindring av synslidelser assosiert med en endogen retinoid-defisiens hos et individ, hvor fremgangsmåten eller det terapeutiske regime omfatter de følgende sekvensielle trinn: a) Å administrere til individet en første dose av en første terapeutisk effektiv mengde av et syntetisk retinal-derivat eller en første terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk akseptabel sammensetning omfattende et syntetisk retinal-derivat som gir erstatning for endogent dannet 11-cis-retinal; b) å starte en hvileperiode på minst en måned under hvilken et syntetisk retinal-derivat ikke blir administrert til individet; c) å administrere til individet en andre terapeutisk effektiv mengde av det syntetiske retinal-derivat;

d) å gj enta trinn a til c etter behov.

Det terapeutiske regime beskrevet ovenfor erkarakterisert vedav individets

synsfunksjon blir vesentlig forbedret. Denne forbedringen er av en varighet som er klinisk anvendelig og er ikke assosiert med toksiske effekter som kunne forhindre eller begrense dens langtidsbruk.

Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot sett omfattende en terapeutisk effektiv mengde av et syntetisk retinal-derivat eller en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk akseptabel sammensetning omfattende et syntetisk retinal-derivat samt instruksjoner for administrasjon av det syntetiske retinal-derivat eller den farmasøytisk akseptable sammensetning til et individ i henhold til det terapeutiske regime som er beskrevet heri. Foretrukket re settene for anvendelse ved behandling eller lindring av en synslidelse assosiert med endogen retinoid-defisiens hos et individ.

De terapeutiske regimer eller metoder ifølge oppfinnelsen maksimaliserer effekten av syntetiske retinal-derivater eller farmasøytisk akseptable sammensetninger omfattende syntetiske retinal-derivater når administrert til et individ under minimalisering og/eller håndtering av toksisiteten som typisk er assosiert med retinsyre-derivater.

Spesielle utførelsesformer av disse aspekter av oppfinnelsen er beskrevet i større detalj nedenfor.

KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE

FIG. 1. Skjematisk tegning av den retinoide syklus.

FIG. 2. Syv Goldmann visuelle felter (GVF) fra individ #1 (A-G). Under anvendelse av V4e målet, blir progressiv utvidelse av synsfeltene observert i begge øyne fra undersøkelse (2A) til dag 7 (2B), dag 14 (2C), en måned (2D) og fire måneder (2E) etter initieringen av 7 dagers oral behandling med sammensetningen fra Eksempel 1. Øket sensitivitet overfor det mindre mål I4e blir også observert (2E). FIG. 3. Åtte Goldmann synsfelter (GVF) for individ #3 (A-H). Ved undersøkelse ble et ikke-påviselig synsfelt funnet ved å bruke V4e-målet (3A), som forbedret seg til en liten sentral øy på dag 3 (3B). Denne sentrale øyen ble pålitelig påvist gjennom en måned etter dosering (3E). FIG. 4A og 4B. Forbedringer i ETDRS/LogMAR/Snellen ekvivalent synsaktivitet under eller etter behandling i høyre øye (OD) og venstre øye (OS) hos individ #1 (Figur 4A) og individ #2 (Figur 4B). Venstre øye hadde lapp til alle tider i de 7 behandlingsdagene bortsett fra under skjematiske visuelle funksjonstester. Lappen ble fjernet på Dag 7. FIG. 5. Forbedring i ETDRS/LogMAR/Snellen ekvivalent visuell aktivitet onder og etter behandling i høyre øye (OD) og venstre øye (OS) hos individ #5 opp til seks måneder etter dosering. FIG. 6. Demografi og grunnlinje visuelle aktiviteter (VA) for elleve individer med enten Leber Kongenital Amaurosis (LCA) eller Retinitis Pigmentosa (RP) grunnet mutasjoner i enten LRAT- eller RPE65-gener som listet. Best VA-endring fra grunnlinje for hvert øye, er angitt med den tilsvarende undersøkelsesdato etter behandling. FIG. 7. Total oppsummering av beste endring i visuell aktivitet (VA) fra grunnlinje (ETDRS bokstavscore) fra Dag 9 til Måned 8 etter dosering. Data har blitt gruppert basert på grunnlinje VA-kategori. FIG. 8. ETDRS/LogMAR/Snellen ekvivalent visuell aktivitet (VA) hos de elleve individer fra Figur 6 etter behandling med enten 40 mg/m 2 (40 mg) eller 10 mg/m 2 (10 mg) av sammensetningen. Data representerer den gjennomsnittlige bokstavscore for begge øyne, men unntak av individer 4 og 11, hvorav begge viste målbare bokstavscore for kun ett øye. FIG. 9. AMA lav synsgradanalyse av Goldmann visuelle felter (GVF) for individer 1-9. Analyse ble utført av GVF observert med enten det lille I4e mål (Figur 9A) eller det større I4e mål (Figur 9B) før og på Dag 14. FIG. 10. Gjennomsnittlige nivåer av trigycerider, HDL, kolesterol og LDL ble undersøkt gjennom de 7 dager av dosering med 10 mg/m<2>eller 40 mg/m<2>av sammensetningen fra Eksempel 1, og de følgende 7 dager etter behandlingen var fullstendig. Økninger i triglyserid-nivåer ble observert, noe som var forbigående og gikk tilbake til grunnlinjen etter at behandlingen var avsluttet. En forbigående økning i HDL-nivåer ble også observert. Effekter på lipidmetabolisme var mer uttalt i 40 mg/m<2>behandlingsgruppen.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

I et aspekt er foreliggende oppfinnelse rettet mot terapeutiske regimer for behandling eller lindring av synslidelser hos et individ, spesielt tap av synsfunksjoner, ved administrasjon av et syntetisk retinal-derivat eller en farmasøytisk akseptabel sammensetning omfattende det syntetiske retinal-derivat, hvilken omfatter først å etablere en grunnlinje for et individs synsfunksjoner før administrasjon, derpå administrere en terapeutisk effektiv mengde av det syntetiske retinal-derivat eller den farmasøytisk akseptable sammensetning derav, til individet for en initial doseringsperiode, under hvilken individets synsfunksjon forbedrer seg i forhold til individets grunnlinje for synsfunksjon før administrasjon, fulgt av en hvileperiode under hvilken intet syntetisk retinal-derivat eller farmasøytisk akseptabel sammensetning derav administreres og individets synsfunksjoner fortsetter å forbedre seg eller forbedringene i individets synsfunksjoner oppnådd under den første doseringsperiode blir opprettholdt, fulgt av en etterfølgende administrasjon av det syntetiske retinal-derivat eller en farmasøytisk akseptabel sammensetning derav etter hvileperioden. Hvileperioden og den etterfølgende administrasjon av det syntetiske retinal-derivat eller den farmasøytisk akseptable sammensetning kan bli gjentatt etter behov for å opprettholde forbedringen i individets synsfunksjon oppnådd under den første doseringsperiode eller under hvileperioden. Eventuelt kan en bestemmelse bli utført under den initiale hvileperioden angående hvorvidt en etterfølgende terapeutisk effektiv mengde av det syntetiske retinal-derivat eller den farmasøytisk akseptable sammensetning derav skal administreres basert på individets synsfunksjon under hvileperioden.

I en utførelsesform blir grunnlinjen for individets synsfunksjon etablert før administrasjonen av den først terapeutisk effektive dose av det syntetiske retinal-derivat eller en farmasøytiske akseptabel sammensetning derav, ved evaluering av et eller flere av individets synsfelter, synsaktivitet, mulighet for å utføre livsoppgaver, retinal sensitivitet, dynamisk pupille-respons, nystagmus, kortikal synsfunksjon, fargesyn eller mørketilpasning. I en ytterligere utførelsesform blir grunnlinjen for individets synsfunksjon etablert ved å evaluere individets synsfelt. I en annen utførelsesform blir grunnlinjen for individets synsfunksjon etablert ved å evaluere individets synsnøyaktighet. I en annen utførelsesform blir grunnlinjen etablert ved å evaluere individets retinale sensitivitet. I en annen utførelsesform blir grunnlinjen etablert ved å evaluere individets synsfelt, synsnøyaktighet og retinale sensitivitet.

I e annen utførelsesform omfatter etablering av individets grunnlinje for synsfunksjon å etablere en grunnlinje for individets synsfelt, individets synsnøyaktighet, individets retinale sensitivitet, individets dynamiske pupille-respons, individets nystagmus, individets kortikale synsfunksjon, individets egenskap til å utføre livsoppgaver, individets fargesyn og/eller individets mørketilpasning. Foretrukket omfatter etablering av individets grunnlinje for synsfunksjon å etablere grunnlinjen for individets synsfelt, individets synsnøyaktighet, individets mulighet til å utføre livsoppgaver og individets retinale sensitivitet ved etablerte tester.

I en utførelsesform forbedres individets synsfunksjon raskt i løpet av den første doseringsperioden fra grunnlinjen av individets synsfunksjon etablert før administrasjon av den første terapeutisk effektive mengde av det syntetiske retinalderivat eller den farmasøytisk akseptable sammensetning derav til individet.

For formål med foreliggende oppfinnelse refererer "rask" forbedring til klinisk meningsfull forbedring av individets synsfunksjoner i forhold til grunnlinjen av individets synsfunksjoner i en periode kortere enn den første doseringsperiode. Foretrukket blir i en utførelsesform individets synsfunksjoner vesentlig forbedret innen tre dager eller innen to dager eller innen en dag fra oppstart av første doseringsperiode.

I en annen utførelsesform forbedrer individets synsfunksjoner seg i løpet av første doseringsperiode i forhold til grunnlinjen, og fortsetter å forbedre seg etter avslutning av første doseringsperiode og inn i første hvileintervall. I en ytterligere utførelsesform omfatter forbedringen av individets synsfunksjon i første doseringsperiode utvidelse av individets synsfelt i forhold til synsfelt grunnlinjen, forbedring av individets synsskarphet i forhold til synsskarphet grunnlinjen og/eller forbedring av individets retinale sensitivitet i forhold til grunnlinje retinal sensitivitet.

I en utførelsesform omfatter forbedringen av individets synsfunksjon i løpet av den første doseringsperiode en utvidelse av individets synsfelt i forhold til grunnlinjen.

I en annen utførelsesform omfatter forbedringen av individets synsfunksjon i den initiale hvileperiode en utvidelse av individets synsfelt i forhold til utvidelsen av individets synsfelt i løpet av første doseringsperiode.

I en annen utførelsesform omfatter forbedringen av individets synsfunksjon i løpet av første doseringsperiode og/eller hvileperioden en utvidelse av individet synsfelt temporalt og/eller nasalt. I en utførelsesform av oppfinnelsen er utvidelsen av individets synsfelt i løpet av første doseringsperiode på minst 5 grader eller minst 10 grader nasalt og minst 20 grader eller minst 30 grader eller minst 40 grader temporalt.

I en annen utførelsesform omfatter forbedringen av individets synsfunksjon i første doseringsperiode en forbedring av individets synsskarphet i forhold til grunnlinjen.

I en annen utførelsesform omfatter forbedringen i individets synsfunksjon i hvileperioden en forbedring i individets synsskarphet i forhold til forbedringen av individets synsskarphet i løpet av første doseringsperiode.

I en annen utførelsesform omfatter forbedringen i individets synsfunksjon i første doseringsperiode en forbedring i individets retinale følsomhet i forhold til grunnlinjen.

I en annen utførelsesform omfatter forbedringen i individets synsfunksjon i hvileperioden en forbedring i individets retinale sensitivitet i forhold til forbedringen i individets retinale sensitivitet i løpet av første doseringsperiode.

I en annen utførelsesform omfatter forbedringen i individets synsfunksjon i hvileperioden en forbedring i individets mulighet til å utføre livsoppgaver i forhold til forbedringen i individets retinale sensitivitet i løpet av første doseringsperiode. I en utførelsesform kan hvileperioden være av enhver tidslengde fra omkring en måned eller lengre. I andre utførelsesformer av oppfinnelsen er hvileperioden fra omkring 1 måned til omkring 1 år. Lengden av hvileperioden vil være avhengig av den terapeutisk effektive mengde av syntetisk retinalderivat eller den terapeutisk effektive mengde av en farmasøytisk akseptabel sammensetning omfattende et retinalderivat til å bli administrert deri. Den første hvileperiode kan være på omkring 1 til 3 måneder. I en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er hvileperioden fra en måned til ni måneders varighet. I andre utførelsesformer er hvileperioden fra en til seks måneder eller fra tre til seks måneder.

I andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse er hvileperioden ikke en fast periode. I stedet kan god klinisk vurdering indikere at det er foretrukket å vente inntil synsforbedringen som behandlingen har gitt hos individet, har begynt å reversere eller har reversert i vesentlig grad før en annen dose av syntetisk retinoidderivat administreres. Når senere doser blir administrert på denne måten, vil legen evaluere individets syn etter behov under utøvelse av god klinisk vurdering i lys av individets totale helse og syn, vil bestemme når en ytterligere dose av syntetisk retinoidderivat re påkrevet. Uansett vil de ytterligere doser av syntetisk retinoidderivat ikke bli administrert ved intervaller som er korte nok til å forårsake kronisk retinoid-toksisitet.

I en annen utførelsesform blir det gitt en fremgangsmåte for profylakse eller behandling av et individ som har eller står i fare for å utvikle en sveket synskapasitet. Fremgangsmåten innbefatter generelt å bestemme hvorvidt individet har et minsket endogent retinoidnivå eller står i fare fr utvikling derav i forhold til et standardindivid, og å administrere en effektiv mengde av et syntetisk retinoidderivat eller farmasøytisk sammensetning derav.

En terapeutisk effektiv mengde av det syntetiske retinoidderivat liger typisk i området fra omkring 49 milligram per kvadratmeter kroppsoverflateareale (mg/m<2>) til omkring 840 mg/m<2>. Denne mengde kan bli administrert i en enkelt dose eller som en oppdelt dose over en periode så lang som to uker. Størrelsen av dosen og tiden over hvilken den oppdelte dose blir administrert, vil bli bestemt undre utøvelse av rutinemessig god klinisk vurdering i lys av individets totale helse, grad av synstap eller svekkelse, alder og andre faktorer.

I enkelte utførelsesformer er den terapeutisk effektive mengde av det syntetiske retinoidderivat i et område fra omkring 70 til 525 mg/m<2>. I andre utførelsesformer er den terapeutisk effektive mengde av det syntetiske retinoidderivat i området fra omkring 70 til 490 mg/m<2>. I andre utførelsesformer er den terapeutisk effektive mengde av det syntetiske retinoidderivat i området fra omkring 70 til 420 mg/m<2>. I atter andre utførelsesformer er den terapeutisk effektive mengde av det syntetiske retinoidderivat i området fra omkring 49 til 280 mg/m<2>. I enkelte utførelsesformer ligger den terapeutisk effektive mengde av det syntetiske retinoidderivat i området fra omkring 280 til 490 mg/m<2>. I atter andre utførelsesformer ligger den terapeutisk effektive mengde av det syntetiske retinoidderivat i området fra omkring 70 til 28 mg/m<2>. Den ovennevnte terapeutisk effektive mengde kan også bli administrert i en oppdelt dose, for eksempel over fem dager til fjorten dager. I enkelte utførelsesformer kan den ovennevnte terapeutisk effektive mengde bli administrert i en oppdelt dose over syv til ti dager. Den oppdelte dose blir typisk administrert i like daglige mengder over doseringsperioden.

Den terapeutisk effektive mengde kan bli justert under behandlingsforløpet. I enkelte utførelsesformer blir mengden av senere doser redusert fra mengden av den initiale dose. I andre utførelsesformer er mengden av de senere doser den samme som mengden av den initiale dose. Størrelsen av de senere doser og tiden under hvilken de oppdelte doser blir administrert, vil bli bestemt under utøvelse av god klinisk vurdering i lys av individets totale helse, graden av synstap eller svekkelse, graden av forbedring i individets synsfunksjon, alder og andre faktorer. I en utførelsesform er synstapet grunnet en LRAT eller RPE65 genmutasjon. I en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen har individet en RPE65 genmutasjon. I en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen har individet en LRAT genmutasjon og en RPE65 genmutasjon.

I en utførelsesform har individet Leber kongenital amaurosis (LCA), autosomal recessiv retinitis pigmentosa (arRP), aldersrelatert retinal dysfunksjon, nyctalopia, retinitis punctata albesciens, kongenital stasjonær nattblindhet eller fundus albipunctatus. I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen har individet LCA. I en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen har individet arRP. I en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen har individet aldersrelatert retinal dysfunksjonkarakterisert veden eller flere av de følgende tilstander: en svekkelse i tapp-mediert mørketilpasning eller lyseksponering, en svekkelse i nattsyn, en svekkelse i kontrastsensitivitet, en svekkelse i synsfeltet, en svekkelse i synsnøyaktighet og aldersrelatert macular degenerering (AMD).

I en utførelsesform er individet en voksen.

I en annen utførelsesform er individet en pediatrisk pasient, feks. et spebarn, et barn eller en ungdom.

I en annen utførelsesform er pasienten yngre enn 15 års alder. Foretrukket har individet LCA og er yngre enn 15 år gammel.

I en annen utførelsesform er individet yngre enn 1 år. Foretrukket har individet LCA og er yngre enn 1 år gammelt.

I en annen utførelsesform er individet 15 år gammelt eller eldre. Foretrukket har individet arRP og er minst 15 år gammelt, fortrinnsvis mellom 30 og 40 år gammelt.

I en annen utførelsesform er individet 5 år gammelt eller eldre.

I en utførelsesform blir første og enhver etterfølgende terapeutisk effektiv mengde administrert oralt til individet.

I en annen utførelsesform blir den første og enhver etterfølgende terapeutisk effektiv mengde administrert lokalt til øynene hos individet.

I en annen utførelsesform blir første og enhver etterfølgende terapeutisk effektiv mengde administrert topisk til øynene hos individet.

I en annen utførelsesform blir første og enhver etterfølgende terapeutisk effektiv mengde administrert intraokulart.

I en annen utførelsesform blir første og enhver etterfølgende terapeutisk effektiv mengde administrert subkutant.

Det syntetiske retinal-derivat kan bli avlevert med enhver farmakologisk vehikkel hvor det blir stabilt avlevert til individet og effektivt frigjort ved administrasjon. Den farmasøytiske vehikkel-teknikk er velkjent med kjemien av retinoider og formuleringene av farmakologiske vehikler for dem. Disse kjente avleveringsvehikler innbefatter slike som har fysiske egenskaper, kjemiske egenskaper og frigjøringshastigheter som er egnet til å avlevere syntetiske retinalderivater. Flytende avleveringsvehikler så som vegetabilske oljer Innbefattende soyabønne-, oliven- og rapsfrø- eller kannolaoljer) kan bli brukt.

I en utførelsesform er det syntetiske retinalderivat valgt fra 11-cis-retinylacetat, 11-cis-retinylsuccinat, 11-cis-retinylcitrat, 11-cis-retinylketoglutarat, 11-cis-retinylfumarat, 11- cis-retinylmalat eller 11-cis-retinyloksaloacetat. Foretrukket er det syntetiske retinylderivat 11-cis-retinylacetat.

Foretrukket er 9-cis-retinylesteren 9-cis-retinylacetat eller 9-cis-retinylsuccinat.

En annen utførelsesform av dette aspekt er hvor den farmasøytisk akseptable sammensetningen ytterligere omfatter en lipidvehikkel.

En annen utførelsesform av dette aspekt er hvor den farmasøytisk akseptable sammensetning omfatter en 9-cis-retinylester og soyabønneolje.

En annen utførelsesform av dette aspekt er hvor 9-cis-retinylesteren er 9-cis-retinylacetat.

En annen utførelsesform av dette aspekt er hvor individet har en LRAT- eller RPE65-mutasjon.

En annen utførelsesform av dette aspekt er hvor individet har Leber kongenital amaurosis, retinitis pigmentosa, aldersrelatert retinal dysfunksjon, nyctalopia, retinitis punctata albesciens, kongenital stasjonær nattblindhet eller fundus albipunctatus.

En annen utførelsesform er hvor den aldersrelaterte retinale dysfunksjon blir manifestert av en eller feler av de følgende kliniske tilstander: en svekkelse i stav-mediert mørketilpasning etter lyseksponering, en svekkelse av nattsyn, en svekkelse i kontrast-nøyaktighet og aldersrelatert makular degenerering (AMD).

En annen utførelsesform av dette aspektet er hvor det syntetiske retinalderivatet eller den farmasøytisk akseptable sammensetning omfattende det syntetiske retinalderivat blir administrert oralt til individet.

En annen utførelsesform av dettes aspektet er hvor det syntetiske retinalderivat eller den farmasøytisk akseptable sammensetning omfattende det syntetiske retinalderivat blir administrert lokalt til øynene hos individet.

En annen utførelsesform av dette aspektet er hvor det syntetiske retinalderivat eller den farmasøytisk akseptable sammensetning omfattende det syntetiske retinalderivat blir administrert intraokulart.

En annen utførelsesform av dette aspekt er hvor det syntetiske retinalderivat eller den farmasøytisk akseptable sammensetning omfattende det syntetiske retinalderivat blir administrert subkutant.

I en utførelsesform av oppfinnelsen er det terapeutiske regime ifølge oppfinnelsen et administrasjonsregime for behandling av en synslidelse assosiert med endogen retinoid defisiens hos et individ.

Et annet aspekt av oppfinnelsen er anvendelsen av et syntetisk retinoidderivat for fremstilling av et medikament til administrasjon til et individ som har en endogen retinoidmangel. Foretrukket blir medikamentet administrert til individet ved et terapeutisk regime beskrevet heri.

Et annet aspekt av oppfinnelsen er rettet mot sett som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av et syntetisk retinalderivat eller en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk akseptabel sammensetning omfattende et syntetisk retinalderivat samt instruksjoner for anvendelse av det syntetiske retinalderivat eller en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk akseptabel sammensetning omfattende et syntetisk retinalderivat i et terapeutisk regime eller fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen for behandling eller lindring av en synslidelse assosiert med endogen retinoiddefisiens hos et individ.

Disse og andre utførelsesformer av oppfinnelsen er beskrevet i større detalj heri. Med mindre definert annerledes i beskrivelsen, skal de følgende ord og uttrykk ha de følgende betydninger: Som benyttet heri, betyr «synslidelser» bredt til svekkelser hos fotoreseptorer, vev eller strukturer i øyet. Synslidelser innbefatter, men er ikke begrenset til retinal degenerering, retinal dystrofi, tap av fotoreseptorfunksjon, fotoreseptor celledød samt strukturelle abnormaliteter. For formål med foreliggende oppfinnelse refererer uttrykket «synslidelser» til synslidelser assosiert med en endogen retinoidmangel. Synslidelser av oppfinnelsen er typiskkarakterisert vedsvekket eller mindre enn normal (innbefattende totalt tap av) synsfunksjoner hos individet, og som innbefatter f.eks. dårlig synsnøyaktighet, lav eller manglende retinal følsomhet, smale eller upåviselige synsfelt, og liknende. «Terapeutisk effektiv mengde» refererer til den mengde av en forbindelse som, når administrert til et individ fortrinnsvis et menneske, er tilstrekkelig til å forårsake en klinisk meningsfull terapeutisk effekt.

Utrykket «terapeutisk effekt», som benyttet heri, refererer til forbedringen eller restaureringen av synet hos en pasient i grader og former som varierer fra pasient til pasient. Pasienter kan tape sitt perifere syn, de kan tape sin mulighet til å se i lavt eller moderat lys, deres totale skarphet kan avta, eller annet synstap kan inntreffe. Dette tapet kan være progressivt (spesielt hos voksne nye tilfeller av retinoid defisiens så som retinitis pigmentosa) som til slutt fører til svært lit syn eller til fullstendig blindhet. Når ikke progressiv (så som i kongenital stasjonær nattblindhet) kan tap av syn være alvorlig, om ikke nesten fullstendig, fra starten. Typen og graden av tap kan bli grovt korrelert til graden av graden av retinoid defisiens i retina. Når defisienseffekten er sterkest ved periferien av retina, kan perifert synstap bli observert tidligst og mest uttalt. Når defisienseffekten er mer generell gjennom retina, blir et totalt tap av skarphet mer vanlig observert. Når defisiensen er stor eller lengevarende, kan synstapet (i en hvilken som helst form) være alvorligere og vanskeligere å behandle med hell. Alle av disse variasjonene i natur, grad og progresjon av synstap i pasienter med retinoid defisiens er velkjent for leger.

Fordi naturen og graden av synstap forårsaket av retinoid defisiens-sykdom varierer fra pasient til pasient, vil naturen og graden av meningsfull forbedring eller gjenvinning av synet også variere far pasient til pasient. For eksempel kan det å gjenvinne egenskapen å se i moderat lys være en meningsfull forbedring som blir manifestert hos enkelte pasienter. For andre pasienter vil en meningsfull forbedring være å oppnå restaurert perifert syn eller en generell forbedring i skarphet. Ideelt kan progressivt tap av syn bli stanset og reversert ved foreliggende oppfinnelse. Imidlertid kan i tilfeller hvor diagnose og behandling opptrer tidlig, behandling i henhold til foreliggende oppfinnelse enkelt begrense eller forsinke progresjonen av synstap.

Klinisk meningsfulle forbedringer kan bli dokumentert ved enhver av flere kjente kliniske målinger beskrevet i foreliggende søknad innbefattende skarphet, synsfelt, lysfølsomhet, muligheten for en person til å utføre livsoppgaver i kombinasjon med enkelte eller alle av disse. Disse målinger og andre er velkjente for leger og blir rutinemessig brukt i klinisk praksis. Leger er lett i stand til å identifisere og observere disse endringer som en del av rutinemessige kliniske vurderinger av retinoid defisiens-pasienter. Følgelig er leger også i stand til å observere og identifisere forbedringer i syn som er meningsfulle i forbindelse med en gitt pasient.

Uttrykket «individ» refererer til en menneskepasient. Uttrykket «pasient» refererer til et menneske som har en endogen retinal defisiens og/eller et menneske som har blitt diagnostisert til å ha en endogen retinal defisiens.

Synslidelser assosiert med Endogen Retinoid Defisiens.

De terapeutiske regimer og fremgangsmåter ifølge foreliggende oppfinnelser for behandling og lindring av synslidelser assosiert med en endogen retinoid-defisiens hos et individ, fortrinnsvis tap av synsfunksjoner grunnet endogene retinoid-defisienser. Slike mangler erkarakterisert vedet fraværende, manglende eller senket nivå av en eller flere endogene retinoider så som 11-cis-retinal. Således refererer «endogen retinoid defisiens» til forlenget lavere nivåer av endogene retinoider i forhold til nivåene funnet i et friskt øye hos et individ av samme art. Mens et friskt øye hos et individ kan oppleve forbigående mangel på 11-cis-retinal, som fører til en kort periode av blindhet fulgt av synsrestaurering, er et individ med endogen retinoid-defisiens svekket i sin mulighet til pålitelig eller raskt å regenerere de endogene nivå av 11-cis-retinal, noe som fører til forlenget og/eller vedvarende 11-cis-retinal-mangel.

Endogen retinal-defisiens kan være forårsaket av en eller flere defekter i synssyklus og som innbefatter enzymatiske mangler og svekket transportprosess mellom fotoreseptorene og retinal pigment epitel cellene (RPE). Figur 1 viser skjematisk en virveldyr, fortrinnsvis menneske, synssyklus (eller retinoid syklus) som opererer mellom RPE og yttersegmentene av fotoreseptorene. 11 -cis-retinal blir regenerert via en serie av enzymatiske reaksjoner og transportprosesser til og fra RPE hvorpå det binder til opsin for å danne rhodopsin i fotoreseptoren. Rhodopsin blir så aktivert av lys for å danne meta-rhodopsin som aktiverer fototransduksjonskaskaden men det bundne cis-retinoid blir isomerisert til all-trans-retinal (von Lintig, J. et al., Trends Biochem Sei. Feb 24 (2010)).

Mutasjoner i mer enn et dusin gener som koder for retinale proteiner, har blitt identifisert og som medvirker i flere biokjemiske reaksjonsveier i synssyklusen. For eksempel forstyrrer mutasjoner i genre som koder for leehitinxetinoid acetyltransferase (LRAT-genet) og retinal pigment epitelprotein 65 kDa (RPE65-genet) den retinoide syklus, noe som resulterer i en defisiens av 11-cis-retinal, et overskudd av fritt opsin, et overskudd av retinoide avfalls (for eksempel degradering) -produkter og/eller intermediater i resykliseringen av all-trans-retinal, eller liknende.

Endogene retinoid-nivåer i et individs øyne og defisienser i slike nivåer kan bli bestemt i samsvar med metodene beskrevet i for eksempel US publisert patentsøknad nr. 2005/0159662 (hvis beskrivelse er inkorporert per referanse heri i sin helhet). Andre metoder for å bestemme endogene retinoid-nivåer i et virveldyrøye og en defisiens av slike retinoider innbefatter for eksempel analyse med høytrykks væskekromatografi

(HPLC) av retinoider i en blodprøve fra et individ. For eksempel kan en blodprøve bil separert og analysert med normalfase høytrykks væskekromatografi (HPLC) (for eksempel med HP 1100 HPLC og et Beckman, Ultrasphere-Si, 4,6 mm x 250 mm kolonne ved å bruke 10% etylacetat/90 % heksan ved en strømningshastighet på 1,4 ml/minutt). Retinoidene kan bli påvist med for eksempel deteksjon ved 325 nm ved å bruke en diode-array-detektor og HP Chemstation A.03.03 programvare. En defisiens i retinoider kan bli bestemt for eksempel ved å sammenligne profilen av retinoider i prøven med en prøve fra et kontrollindivid (for eksempel et normalt individ).

Forskjellige betingelser kan gjøre at et individ er disponert for å utvikle endogen retinoid-defisiens. For eksempel er et individ som har en RPE65 genmutasjon eller en LRAT genmutasjon, genetisk predisponert for endogen retinoid defisiens og synssvekkelse som til slutt fører til fullstendig synstap og alvorlig retinal dystrofi. Spesielt blir RPE65 og LRAT genmutasjoner funnet hos både LCA- og arRP-pasienter. Selv ved fravær av enhver genetisk defekt i synssyklusen, kan et aldrende individ ikke desto mindre utvikle endogen retinoid-defisiens.

Eksempler på synsforstyrrelser assosiert med endogen retinoid-defisiens er beskrevet i detalj nedenfor.

A: Leber Kongenital Amaurosis (LCA)

En tilstand assosiert med endogen retinoid-defisiens er Leber Kongenital Amaurosis (LCA). LCA er en arvet barnesykdom med tidlig igangsatt synstap og retinal dystrofi. Mutasjoner i RPE65-genet hos pasienter med autosomal recessiv retinitis pigmentosa (arRP) eller Leber kongenital amaurosis har blitt rapportert å utgjøre henholdsvis 0,5% og 6% av LCA-tilfellene (den Hollander, A. I. et al., Prog. Ret. Eye Res. 27: 391-419,

(2008) og den Hollander, A. I. et al., Proe. Atl. Acad. Sei. US A 95:3088-93 (1998)). Disse former erkarakterisert veden signifikant defisiens av 11-cis-retinal, synskromoforen som binder stav- og tapp-opsiner for å danne synspigmentene (rhodopsin og tapp-pigmenter) (Redmond, T.M. et. al., Nat. Gen. 20: 344-51 (1998) og Barten, ML. et. al., J. Biol. Chem. 279: 10422-32 (2004)). Kronisk defisiens av 11-cis-retinal resulterer til slutt i fotoreseptor-degenerering (Travis, G.H. et. al., Annu.Rev. Pharmacol. Toxicol 47: 469.512 (2007)). Intervallet mellom tap av synsfunksjon og retinal degenerering gir en mulighet for redning av synet. I individer som har LCA grunnet en RPE65 genmutasjon, hoper retinyl-estere seg opp i retinal pigment-epitelet (RPE) (Thompson, D A. et al., Nat. Gen 28: 123-4 (2001) og Gu S. M. et al., Nat. Gen 17: 194-7 (1997) som til slutt resulterer i retinal degenerering.

Individer som har LCA grunnet en LRAT genmutasjon, er ute avstand til å danne estere og etterfølgende skille ut alle overskytende retinoider, noe som er assosiert med til igangsatt alvorlig retinal dystrofi og retinal degenerering (Morimura H. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 95: 3088-93 (1998)).

B. Retinitis Pigmentosa og Nattblindhet (Nyctalopia)

En annen tilstand assosiert med endogen retinoid-defisiens er nattblindhet forårsaket av for eksempel retinitis pigmentosa (RP) eller kongenital stasjonær nattblindhet (CSNB).

RP er en tilstand forårsaket av defekter i mange forskjellige gener. Til i dag har 19 kjente og 17 ukarakteriserte genmutasjoner blitt identifisert, noe som gir stor heterogenitet i sykdommen (Pheln, J.K. et al., Mol. Vis. 6: 116-124 (2000)). Alderen for opptreden av RP, så vel som alvorligheten av sykdommen, er en funksjon av arvemåten. RP kan bli arvet ved autosomal dominant, autosomal recessiv, eller X-tilknyttede egenskaper. Autosomal recessiv RP (arRP) kan opptre i 20% av alle RP-tilfeller. I de senere år har mutasjoner i LRAT- og RPE65-genene blitt oppdaget i pasienter med arRP. Disse spesifikke mutasjoner er koblet til defekter i retinoid metabolisme i synssyklusen og kan resultere i fotoreseptor-degenerering (Morimura, H. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 95(6): 3088-3093 (1998)).

Som nevnt heri, har proteinet kodet av RPE65-genet en biokjemisk assosiasjon med retinalt bindingsprotein og 11-cis-retinol dehydrogenase og er essensiell for 11-ci-retinal-produksjon (Gollapalli, D R. et al., Biochemistry. 42(19): 5809-5818 (2003) og Redmond, T M. et al., Nat. Genet. 20(4): 344-351 (1998)). Preklinisk og klinisk informasjon viser at tap av funksjonen av RPE65-protienet blokkerer retinoid-prosessering etter esterifisering av vitamin A til membran-lipider og resulterer i synstap.

Tidlige stadier av typisk RP erkarakterisert vednattblindhet og tap av midt-perifert synsfelt, noe som reflekterer primær stav-svekkelse. Etter som sykdommen går fremover mister pasienter langt perifert og sentralt syn, noe som til slutt fører til blindhet. Fremstående kliniske funn innbefatter ben flis-formet pigment i retina og svekkete/abnormale elektroretinogram (ERG) -responser. Det blir spekulert om at fravær av RPE65-produkter ville forårsake en massiv, tidlig degenerering av fotoreseptorer, mens utskifting av aminosyrer ville føre en senere degenereringshastighet (Marinens, F. et al,. Eur. J. Hum.Genet. 6(5): 527-531 (1998)).

CSNB og fundus albipunctatus er en gruppe av sykdommer som blir manifestert som nattblindhet, men det finnes ikke et progressivt tap av synet som i RP. Enkelte former av CSNB er grunnet en forsinkelse i recykliseringen av 11-cis-retinal. Inntil nylig var fundus albipunctatus antatt å være te spesielt tilfelle av CSNB hvor det retinale utseende er abnormalt med hudreder av små hvite flekker som opptrer i retina. Det har nylig blitt vist at fundus albipunctatus også er en progressiv sykdom, selv om den er mye tregere enn RP. Fundus albipunctatus er forårsaket av en gendefekt som fører til en forsinkelse i recykliseringen av 11-cis-retinal.

C. Alders-relaterte Synslidelser

En annen tilstand assosiert med endogen retinoid-defisiens er aldersrelatert svekkelse i retinal fotoreseptor-funksjon. Som beskrevet heri, har det blitt funnet at manglende tilgjengelighet og/eller prosessering av vitamin A til synskromoforen, 11-cis-retinal, kan på uheldig måte påvirke rhodopsin-regenerering og syns-transduksjon i pattedyr (McBee, J.K. et al., Prog. Retin. Eye Res. 20, 469-529 (2001); Lamb, T D. et al., Prog. Retin. Eye Res. 23, 307-380 (2004); og Travis, G.H. et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (2006)). Under aldring blir rhodopsin-regenerering etter lyseksponering mer forsinket hos mennesker og mus som har mangel på vitamin A grunnet enten matmangel eller utilstrekkelig tarm-absorpsjon (Lanb, T.D. et al., J. Prog. Retin. Eye Res. 23, 307-380 (2004)). Videre kan behandling med vitamin A og dets derivater kan gunstige effekter på aldring og retinale sykdommer så som Sorbsbys fundus dystrofi og retinitis pigmentosa (Jacobson, S. G. et al., Nat. Genet. 11, 27-32 (1995); og Berson, E.

L. et al., Arch. Ophthalmol. 111, 761-772 (1993)).

Aldersrelaterte synslidelser innbefatter en forsinkelse av stav-mediert mørketilpasning etter lyseksponering, en senkning i nattsyn (nyctalopia) og/eller en svekkelse i kontrastfølsomhet. Aldersrelaterte synslidelser kan også innbefatte våte eller tørre former av aldersrelatert makular degenerering (AMD).

AMD er en av de spesifikke synslidelser som er assosiert med den bakre del av øyeeplet og er den ledende årsak til blindhet blant eldre mennesker. AMD resulterer i skade på makula, et lite, sirkulært område i sentrum av retina. Fordi makula er området som muliggjør at man skjelner små detaljer og å lese og skrive, kan dets nedbrytning forårsake nedsatt synsaktivitet og til og med blindhet. Personer med AMD lider av nedbrytning av sentralt syn, men opprettholder vanligvis perifert syn. I AMD opptrer synstap når komplikasjoner sent i sykdommen enten forårsaker nye blodkar å vokse under retina eller retina atroferer. Selv om ethvert individ som har en synslidelse assosiert med endogen retinoid defisiens (som definert heri) kan bli behandlet med de terapeutiske regimer og fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen, finnes det et fysiologisk mulighetsvindu hvor det terapeutiske regime eller fremgangsmåte er de mest effektive til å restaurere synsfunksjon hos individet. Foretrukket blir mulighetsvinduet for terapeutiske regimer ifølge oppfinnelsen, for å være det mest effektive i et individ, definert som intervallet mellom tapet av synsfunksjon og retinal degenerering, spesielt med hensyn til fotoreseptorcelle-degenerering. Individer i visse aldersgrupper kan ha spesielt nytte av de terapeutiske regimer ifølge oppfinnelsen. Mer spesielt har individer med en mindre grad av retinal/fotoreseptor-degenerering en tendens til ti å ha en bedre eller raskere respons på det terapeutiske regime ifølge oppfinnelsen og/eller kan ha en lengre hvileperiode før en etterfølgende doseringsperiode er nødvendig.

For eksempel kan, i enkelte utførelsesformer, yngre individer med et tap av synsfunksjon grunnet LCA eller RP, ha en større prosentdel av slumrende fotoreseptorer. Slike slumrende fotoreseptorer er i stand til å reagere på de terapeutiske regimer ifølge oppfinnelsen. Spesielt kan, ved behandling av tapt synsfunksjon hos et individ som stammer fra arvet barneblindhet så som LCA eller tidlig angrep av RP, så som arRP, yngre individer forvente en større bedring av synsfunksjoner fordi deres retinale degenerering har kommet kortere. Således er, i en utførelsesform av oppfinnelsen, individet et ungt menneske, dvs. yngre enn 15 år gammel ved igangsetting av det terapeutiske regime. I andre utførelsesformer av oppfinnelsen er individet et nyfødt menneske eller et menneskebarn yngre enn 1 år gammelt, yngre enn 18 måneder, yngre enn 24 måneder eller yngre enn 36 måneder gammelt når det terapeutiske regime blir startet. I andre utførelsesformer er individet et menneske av 5 års alder eller eldre nå det terapeutiske regime blir startet. I andre utførelsesformer er det humane individ 10 år gammelt eller eldre når det terapeutiske regime blir startet.

I enkel tilfeller kan RP opptre hos et menneske under andre tiår eller til og med senere. Gjennomsnittsalderen for diagnose for arRP hos et menneske er omkring i 36 års alder (Tsujikawa M. et al., Arch. Ophthalmol. 126(3) 337-340 (2008)). Således er, i enkelte andre utførelsesformer, mennesket 15 år gammelt eller eldre når det terapeutiske regime blir startet. I mer spesielle utførelsesformer er mennesket 20 år eller eldre, 30 år eller eldre, 40 år eller eldre, 50 år eller eldre, 60 år eller eldre eller 70 år eller eldre når det terapeutiske regime blir startet.

I ytterligere utførelsesformer er mennesket et aldrende individ som lider av aldersrelaterte retinale lidelser. Som byttet heri, er et aldrende individ typisk ved minst 45 eller minst 50 eller minst 60 eller minst 65 års alder når det terapeutiske regime blir startet.

Foretrukket bør fr ethvert av disse individer, de terapeutiske regimer og fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen starte så snart en diagnose på synslidelse som definert heri, er bekreftet, slik at enhver degenerering av retina, spesielt fotoreseptorene, ikke har nådd det punkt hvor de terapeutiske regimer ifølge oppfinnelsen ville være ineffektive til behandling eller lindring av synslidelser hos individet.

Syntetiske retinaldreivater ifølge oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse fremskaffer fremgangsmåter for å restaurere eller stabilisere fotoreseptorfunksjon i et individs synssystem. Syntetiske retinalderivater kan bli administrert for å restaurere eller stabilisere fotoreseptorfunksjon og/eller å lindre effektene av en mangel i retinoidnivåer. Fotoreseptorfunksjon kan bli restaurert eller stabilisert for eksempel ved å gi et syntetisk retinoid som kan virke som en 11-cis-retinoid-erstatning og/eller en opsinagonist. Det syntetiske retinoid kan også dempe effektene av retinoid defisiens hos et individs synssystem. Et syntetisk retinoid kan bli administrert profylaktisk eller terapeutisk til et individ.

De syntetiske retinalderivater er retinoider avledet fra 11-cs-retinal eller 9-cis-retinal. I visse utførelsesformer er det syntetiske retinalderivat et syntetisk 9- eller 11-cis retinoid. I andre utførelsesformer er det syntetiske retinoid et derivat av 11-cis-retinal eller 9-cis-retinal, med det forbehold at det syntetiske retinoid ikke er 9-cis-retinal. I enkelte utførelsesformer kan et syntetisk retinalderivat for eksempel være en retinoiderstatning som supplementerer nivåene av endogent retinoid.

Uten å mene å være bundet av noen spesiell teori, gir de syntetiske retinaldreivater benyttet i de terapeutiske regimer ifølge oppfinnelsen, erstatninger for endogent fremstilt 11-cis-retial for derved å restaurere den viktigste biokjemiske komponent i synssyklusen. Et syntetisk retinalderivat som er egnet for de terapeutiske regimer ifølge oppfinnelsen, kan være et derivat av 9-cis-retinal eller 11-cis-retinal. Lik 11-cis-retinal kan 9-cis-retinal binde til opsin for å danne fotoaktivt isorhodopsin som, når bleket, undergår konformasjonelle forandringer via de samme fotoprodukter som 11-cis-retinal - regenerert rhodopsin (Yoshizawa, T. et al., Nature 214, 566-571 (1967) og Filipek S. et al., Annu. Rev. Physiol. 65: 851-79 (2003)). 9-cis-retinal og dets derivater er generelt mer termodynamisk stabile enn sine 11-cis-retinal motparter.

Det syntetiske retinalderivat kan bli omdannet direkte eller indirekte til en retinal- eller en syntetisk retinalanalog. Således kan, i enkelte aspekter forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse bli beskrevet som prodroger, som, ved metabolsk transformasjon, blir omdannet til 9-cis-retinal, 11-cis-retinal eller en syntetisk retinalanalog derav. Metabolsk transformasjon kan for eksempel inntreffe ved sur hydrolyse, esterase-aktivitet, acetyltransferase-aktivitet, dehydrogenase-aktivitet eller liknende. For eksempel er det antatt, uten å være bundet av teori, at et syntetisk 9-ci-retinalderivat (for eksempel 9-cis-retinylacetat) blir omdannet til 9-cis-retinol i den alimentære reaksjonsvei, transportert til retina via blodstrømmen og omdannet til 9-cis-retinal i RPE.

Syntetiske retinalderivater som er egnet for fremgangsmåtene ifølge foreliggende beskrivelse, kan være slike som er beskrevet i internasjonal publisert patentsøknad nr. WO 2004/082622 og WO 2006/002097 samt publisert US patentsøknad nr. 2004/0242704 og US 2010/0035986, hvilke søknader er inkorporert heri per referanse i sin helhet.

Det syntetiske retinalderivat kan binde til opsin og virke som en opsinagonist. Som benyttet heri, refererer uttrykket "agonist" til et syntetisk retinalderivat som binder til opsin og letter egenskapen av det opsin/syntetiske retinalderivat-kompleks til å reagere på lys. Som en opsinagonist, kan et syntetisk retinalderivat danne en farmakologisk omvei til en blokkert retinoidcyklus for således å spare behovet for endogent retinoid (for eksempel 11-cis-retinal).

Syntetisk retinalderivat innbefatter 11-cis-retinal-derivater eller 9-cis-retinlderivater så som for eksempel de følgende: acykliske retinaler, retinaler med modifisert polyen kjedelengde, så som trien eller tetraenoiske retinaler, retinaler med substituerte polyen-kjeder så som alkyl-, halogen- eller heteroatom-substituerte polyen-kjeder, retinaler med modifiserte polyen-kjeder så som trans- eller cis-låste polyen-kjeder, eller med for eksempel allen-, alkan-, alken- eller alkyn-modifikasjoner, samt retinaler med ringmodifikasjoner så som heterocykliske, heteroatomiske eller substituerte cykloalkan-eller cykloalken-ringer.

I visse utførelsesformer kan det syntetiske retinalderivat være et retinal av den følgende formel I:

R og RI kan uavhengig være valgt fra lineære, iso-, sec-, tert- og andre forgrenede alkylgrupper så vel som substituerte alkylgrupper, substituerte forgrenede alkyl-, hydroksyl-, amin-, amid-grupper eller liknende. R og RI kan uavhengig være lavere alkyl, hvilket betyr rett eller forgrenet alkyl med 1-6 karbonatom(er) så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, heksyl eller liknende. Egnete substituerte alkyler og substituerte forgrenete alkyler innbefatter for eksempel alkyler, forgrenete alkyler og cyklo-alkyler substituert med oksygen, hydroksyl, nitrogen, amid, amin, halogen, heteroatom eller andre grupper. Passende heteroatomer innbefatter for eksempel svovel, silisium og fluor- eller brom-substitusjoner.

I visse ytterligere utførelsesformer kan R eller RI være et cyklo-alkyl så som for eksempel heksan, cykloheksen, benzen så vel som substituert cyklo-alkyl.

Passende substituert cykloalkyl innbefatter for eksempel cykloalkyler substituert med oksygen, hydroksyl, nitrogen, amid, amin, halogen, heteroatom eller andre grupper. Egnete heteroatomer innbefatter for eksempel svovel, silisium og fluor- eller brom-substitusjoner.

Det syntetiske retinalderivat kan også være et derivat av et 11-ci-retinal eller 9-cis-retinal som har en modifisert polyenkjedelengde av den følgende formel U:

Polyen kjedelengden kan bli forlenget med 2 eller 3 alkyl-, alken- eller alkylen-grupper. I henhold til formel II kan hver n og ni være uavhengig valgt fra 1, 2 eller 3 alkyl-, alken- eller alkylen-grupper, med det forbehold at summen av n og ni er minst 1.

Det syntetiske retinalderivat kan også være et derivat av 11-cis-retinal eller 9-cis-retinal som har en substituert polyenkjede av den følgende formel III:

Hver av Ri til R9kan uavhengig være valgt fra hydrogen, alkyl, forgrenet alkyl, cykloalkyl, halogen, et heteroatom eller liknende. Passende alkyler innbefatter for eksempel metyl, etyl, propyl, substituert alkyl (for eksempel alkan med hydroksyl, hydroalkyl, amin, amid) eller liknende. Passende forgrenet alkyl kan for eksempel være isopropyl, isobutyl, substituert forgrenet alkyl eller liknende. Passende cykloalkyler kan for eksempel innbefatte cykloheksan, cykloheptan og andre cykliske alkaner så vel som substituerte cykliske alkaner så som substituert cykloheksan eller substituert cykloheptan. Passende halogener innbefatter for eksempel brom, klor, fluor eller liknende. Passende heteroatomer innbefatter for eksempel svovel, silisium og fluor-eller brom-substitusjoner. Passende substituerte alkyler, substituerte forgrenete alkyler og substituerte cyklo-alkyler innbefatter for eksempel alkyler, forgrenete alkyler og cykloalkyler substituert med oksygen, hydroksyl, nitrogen, amid, amin, halogen, et heteroatom eller andre grupper. I eksempelvise utførelsesformer er det syntetiske retinoid 9-etyl-ll-cz's-retinal, 7-metyl-ll-czs-retinal, 13-desmetyl-ll-cz's-retinal, 11-cz's-10-F-retinal, 11 - cis- 10-Cl-retinal, 11 - cis- 10-metyl-retinal, 11 - cis- 10-etyl-retinal, 9- cis-10-F-retinal, 9- cis- 10-Cl-retinal, 9- cis- 10-metyl-retinal, 9- cis- 10-etyl-retinal, 11 - cis-12-F-retinal, 11 - cis- 12-C1 -retinal, 11 - cis- 12-metyl-retinal, 11 - cis- 10-etyl -retinal, 9-C/5-12-F-retinal, 9-cz's-12-Cl-retinal, 9- cis- 12-metyl-retinal, 11 - cis- 14-F-retinal, ll-cz's-14-metyl-retinal, 11 - cis- 14-etyl-retinal, 9- cis- 14-F-retinal, 9-cz's-14-metyl-retinal, 9-C/5-14-etyl-retinal, eller liknende.

Det syntetiske retinalderivat kan videre være te derivat av et 11-cis-retinal eller 9-cis-retinal som har en modifisert ringstruktur. Passende eksempler innbefatter for eksempel derivater inneholdende ringmodifikasjoner, aromatiske analoger og heteroaromatiske analoger av henholdsvis de følgene formler IV, V og VI:

Hver av RI til R5 eller R6, som anvendt, kan uavhengig være valgt fra hydrogen, alkyl, substituert alkyl, hydroksyl, hydroalkyl, amin, amid, halogen, et heteroatom eller liknende. Passende alkyler innbefatter for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller liknende. Passende halogener innbefatter for eksempel brom, klor, fluor eller liknende. Passende heteroatomer innbefatter for eksempel svovel, silisium eller nitrogen. I tillegg kan X være et heteroatom så som for eksempel svovel, silisium eller nitrogen.

Det syntetiske retinalderivat kan vider være et derivat av 11-cis-retinal eller 9-cis-retinal som har en modifisert polyenkjede. Passende derivater innbefatter for eksempel silke med en trans/cis låst konfigurasjon, 6s-låste analoger så vel som modifisert allen-, alken-, alkyn- eller alkylengrupper i polyenkjeden. I et eksempel er derivatet en 11-cis-låst analog av en følgende formel VII:

R kan være for eksempel hydrogen, metyl eller annen lavere alkan eller forgrent alkan, n kan være 0 til 4. m pluss 1 er lik 1, 2 eller 3.

I en spesiell utførelsesform er det syntetiske retinalderivat en 11-cis-låst analog av den følgende formel VIII:

n kan være 1 til 4.

I visse eksempelvise utførelsesformer er det syntetiske retinoid 9,11,13-tri-cis-7-ring retinal, 1 l,13-di-cis-7-ring retinal, 1 l-cis-7-ring retinal eller 9,1 l-di-cis-7-ring retinal.

I et annet eksempel er det syntetiske retinalderivat en 6s-låst analog av formel IX. RI og R2 kan uavhengig være valgt fra hydrogen, metyl og lavere alkyl og substituert lavere alkyl. R3 kan uavhengig være valgt fra en alkengruppe ved hver av de indikerte posisjoner:

I andre utførelsesformer kan det syntetiske retinoid være et 9-ci-ring-kondensert derivat så som for eksempel dem vist i formel X-XJJ.

I enda en annen utførelsesform er det syntetiske retinoid av den følgende formel XIJJ.

Hver av Ri til R15kan uavhengig være valgt fra hydrogen, alkyl, forgrenet alkyl, halogen, hydroksyl, hydroalkyl, amin, amid, et heteroatom eller liknende. Passende alkyler innbefatter for eksempel metyl, etyl, propyl, substituert alkyl (for eksempel alkyl med hydroksyl, hydroalkyl, amin, amid) eller liknende. Passende forgrent alkyl kan være for eksempel isopropyl, isobutyl, substituert forgrent alkyl eller liknende. Passende halogener innbefatter for eksempel brom, klor, fluor eller liknende. Passede heteroatomer innbefatter for eksempel svovel, silisium og fluor- eller brom-substitusjoner. Passede substituerte alkyler og substituerte forgrente alkyler innbefatter for eksempel alkyler og forgrente alkyler substituert med oksygen, hydroksyl, nitrogen, amid, amin, halogen, heteroatom eller andre grupper. Hver av n og ni kan uavhengig være valgt fra 1, 2, eller 3 alkyl-, alken- eller alkyn-grupper med det forbehold at summen av n og ni er minst 1. I tillegg kan Ri-Rn og/eller R13-R14kan omfatte en alkengruppe i den cykliske karbonringen. I visse utførelsesformer kan R5og R7sammen danne et cykloalkyl så som et fem-, seks, syv- eller åtte-ledds cykloalkyl eller substituert cykloalkyl så som for eksempel dem vist i formel VII, Vin, X, XI og XE.

I ytterligere utførelsesformer kan det syntetisk retinalderivat også være 9-cis-retinal. Alternativt kan 11-cis-retina bli bukt.

I ytterligere utførelsesformer er de syntetiske retinalderivater derivater av 9-cis-retinal eller 11-cis-retinal hvor aldehydgruppen i polyen-kjeden blir omdannet til en eser, eter, alkohol, hemi-acetal, acetal eller oksim. Slike syntetiske retinalderivater innbefatter 9-cis-retinyl-estere, 9-cis-retinyl-estere, 9-cis-retinol, 9-cis-retinal-oksimer, 9-cis-retinylacetaler, 9-cis-retinyl-hemiacetaler, 11-cis-retinyl-estere, 11-cis-retinyl-etere, 11-cis-retinol, 11-cis-retinyloksimer, 11-cis-retinyl-acetaer og 11-cis-retinyl hemiacetaler, som videre beskrevet heri.

I et aspekt er det syntetiske retinalderivat en retinylester. I enkelte utførelsesformer er retinylesteren en 9-cis-retinylester eller en 11-cis-retinylester. Ester-substituenten kan være for eksempel en karboksylsyre så som en mono- eller polykarboksylsyre. Som benyttet heri er en "polykarboksylsyre" en di-, tri- eller høyere ordens karboksylsyre. I enkelte utførelsesformer er karboksylsyren en C1-C22, C2-C22, C3-C22, Cl-CIO, C2-C10, C3-C10, C4-C10, C4-C8, C4-C6 eller C4 monokarboksylsyre eller polykarboksylsyre.

Passende karboksylsyregrupper innbefatter for eksempel eddiksyre, propionsyre, smørsyre, valerinsyre, kaproinsyre, kaprylsyre, pelargoninsyre, kaprinsyre, laurinsyre, oleinsyre, stearinsyre, palmitinsyre, myristinsyre, eller linoleinsyre.

Karboksyl syrene kan også være for eksempel oksalsyre (etandionsyre), malonsyre (propandionsyre), ravsyre (butandion), fumarsyre (butendionsyre, eplesyre (2-hydroksybutendionsyre), glutarsyre (pentandionsyre), adipinsyre (heksandionsyre), pimelinsyre (heptandionsyre), suberinsyre (oktandion), azelainsyre (nonandionyre), sebacinsyre (dekandionsyre), sitronsyre, oksaleddiksyre, ketoglutarsyre eller liknende. I en eksempelvis utførelsesform er retinylesteren 9-cis-retinylester eller en 11-cis-retinylester innbefattende en C3-C10 polykarboksylsyre-substituent. (I denne sammenhengen refererer uttrykkene "substituent" eller "gruppe" til et radikal som er kovalent bundet til det terminale oksygen i polyen-kjeden.). I en annen eksempelvis utførelsesform er retinylesteren en 9-cis-retinylester eller en 11-cis-retinylester innbefattende en C2-C22 eller C3-C22 polykarboksylsyre-substituent. Polykarboksyl-syresubstituenten kan for eksempel være succinat, sitrat, ketoglutarsyre, fumarat, malat eller oksaloacetat. I en annen eksempelvis utførelsesform er retinylesteren en 9-cis-retinylester eller en 11-cis-retinylester innbefattende en C3-C22 di-karboksylsyre (di-syre) -substituent. I enkelte utførelsesformer er polykarboksylsyren ikke 9-cis-retinyltartrat eller 11-cis-retinyltartrat. I enkelte utførelsesformer er retinylesteren ikke en naturlig forekommende retinylester som normalt finnes i øyet. I enkelte utførelses-former er retinylesteren en isolert retinylester. Som benyttet heri, refererer "isolert" til et molekyl som eksisterer borte fra sitt naturlige miljø og følgelig ikke er et natur-produkt. Et isolert molekyl kan eksistere i en renset form eller kan eksistere i et ikke-nativt miljø.

I et aspekt kan retinalderivatet være en 9-cis-retinylester eller hver av de følgende formler XIV:

I enkelte utførelsesformer er A CH20R, hvor R kan være en aldehydgruppe, for å danne en retinylester. En egnet aldehydgruppe er en Cl til C24 rettkjedet eller forgrenet aldehydgruppe. I ytterligere utførelsesformer er aldehydgruppene en Cl til C14 rettkjedet eller forgrenet aldehydgruppe. I andre utførelsesformer er aldehydgruppen en Cl til C12 rettkjedet eller forgrenet aldehydgruppe, så som for eksempel acetaldehyd, propionaldehyd, butyraldehyd, valeraldehyd, heksanal, heptanal, oktanal, nonanal, dekanal, undekanal, dodekanal. I andre utførelsesformer kan R være en Cl til CIO rettkjedet eller forgrenet aldehydgruppe, en Cl til C8 rettkjedet eller forgrenet aldehydgruppe eller en Cl til C6 rettkjedet eller forgrenet aldehydgruppe. (Som benyttet heri, refererer uttrykket "gruppe" til et radikal som er kovalent bundet til oksygenet). I andre utførelsesformer er retinylesteren ikke en naturlig forekommende retinalester som normalt finnes i øyet.

I ytterligere utførelsesformer kan R være en aldehydgruppe av en dikarboksylsyre eller annen karboksylsyre (for eksempel en hydroksyl syre) for å danne en retinylester (hvorav enkelte også blir referert til som retinoylestere), så som oksalsyre (etandionsyre), malonsyre (propandionsyre), ravsyre (butandion), fumarsyre (butendionsyre), eplesyre (2-hydroksybutendionsyre) glutarsyre (pentandionsyre), adipinsyre (heksandionsyre), pimelinsyre (heptandion), suberinsyre (oktandion), azelainsyre (nonadionsyre), sebacinsyre (dekandionsyre), sitronsyre, oksaleddiksyre, ketoglutarsyre eller liknende. R kan også være en alkangruppe for å danne en retinylalkan-eter. Passede alkangrupper innbefatter for eksempel Cl til C24 rettkjedete eller forgrenete alkyler så som for eksempel metan, etan, butan, isobutan, pentan, isopentan, heksan, heptan, oktan eller liknende. I enkelte utførelsesformer kan alkangruppen være en lineær, iso-, sec-, tert- eller på annen måte forgrenet lavere alkyl som strekker seg fra Cl til C6. I andre utførelsesformer kan alkangruppen være en lineær, iso-, sec-, tert- eller annen forgrenet middels kjedelengde alkyl som strekker seg fra C8 til C14. I ytterligere utførelsesformer kan alkangruppen være en lineær, iso-, sec-, tert- eller annen forgrenet langkjedet alkyl som strekker seg fra C16 til C24.

R kan videre være en alkoholgruppe for å danne en retinyl alkoholeter. Passende alkoholgrupper kan være lineære, iso-, sec-, tert- eller andre forgrenete lavere alkoholer som strekker seg fra Cl til C6, lineære, iso-, sec-, tert- eller andre forgrenete middels kjedelengdete alkoholer som strekker seg fra C8 til C14, eller lineære, iso- sec-, tert-eller andre forgrenete langkjedet alkyl som strekker seg fra C16 til C24. I enkelte utførelsesformer kan alkoholgruppen være for eksempel metanol, etanol, butanol, isobutanol, pentanol, heksanol, heptanol, oktanol eller liknende.

R kan også være en karboksylsyre for å danne en retinyl karboksylsyreeter. Passende alkoholgrupper kan være lineære, iso-, sec-, tert- eller andre forgrenete lavere karboksyl syrer som strekker seg fra Cl til C6, lineære, iso-, sec-, tert- eller andre forgrenete middels kjedelengdete karboksyl syrer som strekker seg fra C8 til C14, eller lineære, iso-, sec-, tert- eller andre forgrenete langkjedelengdete karboksylsyrer som strekker seg fra C16 til C24.

Passende karboksylsyregrupper innbefatter for eksempel eddiksyre, propionsyre, smørsyre, valerinsyre, kaproinsyre, kaprylsyre, pelargoninsyre, kaprinsyre, laurinsyre, oleinsyre, stearinsyre, palmitinsyre, myristinsyre, linoleinsyre, ravsyre, fumarsyre eller liknende.

I andre utførelsesformer er retinylderivatet et retinyl hemiacetal, hvor A er CH(OH)OR. R kan være enhver av R-gruppene angitt ovenfor i formel XIV. R er typisk et lavere alkan så som en metyl- eller etylgruppe eller et Cl til C7 mettet eller umettet cyklisk eller acyklisk alkan med eller uten heteroatomer, som beskrevet heri.

I enda ytterligere utførelsesformer er retinylderivatet et retinyloksim, hvor A er CH:NOH eller CH:NOR. R kan være enhver av R-gruppene angitt ovenfor i Formel XIV. R er typisk et hydrogen eller en alkan.

Eksempler på passende syntetiske retinalderivater innbefatter for eksempel 9-cis-retinylacetat, 9-cis-retinylformat, 9-cis-retinylsuccinat, 9-cis-retinylsitrat, 9-cis-retinylketoglutarat, 9-cis-retinyl-fumarat, 9-cis-retinylmalat, 9-cis-retinyl-oksaloacetat, 9-cis-retinal-oksim, 9-cis-retinal-O-metyl-oksimer, 9-cis-retinal-O-etyl-oksimer og 9-ci-retinal-metylacetaler og hemiacetaler, 9-cis-retinyl-metyl-eter, 9-cis-retinyl-etyl-eter og 9-ci s-retinyl-fenyl-eter.

I et relatert aspekt kan retinalderivatet være en 11-cis-retinylester eller hver av de følgende formler XV:

A kan være enhver av gruppene angitt ovenfor i Formel XIV.

Eksempler på passende syntetiske retinal-derivater innbefatter for eksempel 11-cis-retinylacetat, 11-cis-retinylformat, 11-cis-retinylsuccinat, 11-cis-retinyl, 11-cis-retinylcitrat, 11-cis-retinylketoglutarat, 11-cis-retinylfumarat, 11-cis-retinylmalat, 11-cis-retinal-oksim, 11-cis-retinal-O-metyloksim, 11-cis-retinal-O-etyl-oksimer og 11-ci-retinal-metyl-acetaler og -hemiacetaler, 11-cis-retinyl-metyl-eter, 11-ci-reinyl-etyl-eter.

I ytterligere aspekter kan de syntetiske retinal-derivater være for eksempel et derivat av en 9-cis-retinyl-ester, en 9-cis-retinyl-eter, en 11-cis-retinyl-ester eller en 11-cis-retinyl-eter så som for eksempel en acyklisk retinyl-ester eller andre, en retinyl ester eller andre med en modifisert polyen kjedelengde, så som en trienisk eller tetraenoisk retinylester eller eter; en retinylester eller -eter med en substituert polyen-kjede så som alkyl, halogen eller heteroatom-substituert polyen-kjede, en retinyl-ester eller eter med en modifisert polyen-kjede så som en trans- eller cis-låst polyen-kjede, eller med for eksempel allen- eller alkyn-modifikasjoner; og en retinyl-ester med ringmodifikasjon(er) så som heterocykliske, heteroatomiske eller substituerte cykloalkan- eller cykloalken-ringer.

I andre utførelsesformer kan det syntetiske retinalderivat være en retinylester eller -eter av den følgende formel XVI:

A kan være enhver av gruppene angitt ovenfor for formel (XIV). RI og R2 kan uavhengig være valgt fra lineære, iso-, sec-, tert- og andre forgrenede alkylgrupper så vel som substituerte alkylgrupper, substituert forgrenet alkyl hydroksyl, hydroalkyl, amin, amid eller liknende. RI og R2 kan uavhengig være lavere alkyl, noe som betyr rett eller forgrenet alkyl med 1-6 karbonatom(er) så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, penetyl, heksyl eller liknende. Passende substituerte alkyler og substituerte forgrenede alkyler innbefatter for eksempel alkyler, forgrenede alkyler og cyklo-alkyler substituert med oksygen, hydroksyl, nitrogen, amid, amin, halogen, heteroatom eller andre grupper. Passende heteroatomer innbefatter for eksempel svovel, silisium og fluor- eller brom-substitusjoner.

I visse ytterligere utførelsesformer kan RI eller R2 være et cyklo-alkyl så som for eksempel heksan, cykloheksan, benzen så vel som et substituert cykloalkyl. Passende substituerte cykloalkyler innbefatter for eksempel cykloalkyler substituert med oksygen, hydroksyl, nitrogen, amid, amin, halogen, heteroatom og/eller andre grupper. Passende heteroatomer innbefatter for eksempel svovel, silisium og fluor- eller brom-substitusjoner.

Det syntetiske retinalderivat kan også ha en modifisert polyenkj edelengde så som den følgende formel XVII:

A kan være enhver av gruppene angitt ovenfor for formel (XIV). Poly enkj edel engden kan bli forlenget med 1, 2 eller 3 alkyl-, alken- eller alkylengrupper. I henhold til fommel (XVI) kan hver n og ni uavhengig være valgt fra 1, 2 eller 3 alkyl-, alken- eller alkyl engrupper, med det forbehold at summe av n og ni er minst 1.

Det syntetiske retinalderivat kan også ha en substituert polyenkjede av den følgende formel XVIII:

A kan være enhver av gruppene angitt ovenfor for formel (XIV). Hver av RI til R8 kan uavhengig være valgt fra hydrogen, alkyl, forgrenet alkyl, cyklo-alkyl, halogen, et heteroatom eller liknende. Passende alkyler innbefatter for eksempel metyl, etyl, propyl, substituert alkyl (for eksempel alkyl med hydroksyl, hydroalkyl, amin, amid) eller liknende. Passende forgrenete alkyler kan for eksempel være isopropyl, isobutyl, substituert forgrenet alkyl eller liknende. Passende cyklo-alkyler kan innbefatte for eksempel, cykloheksan, cykloheptan og andre cykliske alkaner så vel som substituerte cykliske alkaner så som substituert cykloheksan eller substituert cykloheptan. Passende halogener innbefatter for eksempel brom, klor, fluor eller liknende. Passende heteroatomer innbefatter for eksempel svovel, silisium og fluor- eller brom-substitusjoner. Passende substituerte alkyler, substituerte forgrenede alkyler og substituerte cyklo-alkyler innbefatter for eksempel alkyler, forgrenede alkyler og cyklo-alkyler substituert med oksygen, hydroksyl, nitrogen, amid, amin, halogen, heteroatom eller andre grupper. I eksempelvise utførelsesformer er det syntetiske retinalderivat valgt fra de følgende: en 9-etyl-l 1-cis-retinyl-ester, eter, oksim, acetal eller hemiacetal; en 7-metyl-l 1-cis-retinyl-ester, eter, oksim, acetal eller hemiacetal; en 13-desmetyl-ll-cis-retinyl-ester, eter, oksim, acetal eller hemiacetal; en 11 -cis- 10-F-retinyl-ester, eter, oksim, acetal eller hemiacetal; en 11 -cis- 10-Cl-retinyl-ester, eter, oksim, acetal eller hemiacetal; en ll-cis-10-metyl-retinyl-ester, eter, oksim, acetal eller hemiacetal; en 11-cis-10-etyl-retinyl-ester, eter, oksim, acetal eller hemiacetal; en 9-cis-10-F-retinyl-ester, eter, oksim, acetal eller hemiacetal; en 9-cis-10-Cl-retinyl-ester, eter, oksim, acetal eller hemiacetal; en 9-cis-lO-metyl-retinyl-ester, eter, oksim, acetal eller hemiacetal; en 9-cis-10-etyl-retinyl-ester, eter, oksim, acetal eller hemiacetal; en ll-cis-12-F-retinyl-ester, eter, oksim, acetal eller hemiacetal; en ll-cis-12-Cl-retinyl-ester, eter, oksim, acetal or hemiacetal; en ll-cis-12-metyl-retinyl-ester, eter, oksim, acetal eller hemiacetal; en ll-cis-10-etyl-retinyl-ester, eter, oksim, acetal eller hemiacetal; en 9-cis-12-F-retinyl-ester, eter, oksim, acetal eller hemiacetal; en 9-cis-12-Cl-retinyl-ester, eter, oksim, acetal eller hemiacetal; en 9-cis-12-metyl-retinyl-ester, eter, oksim, acetal eller hemiacetal; en ll-cis-14-F-retinyl-ester, eter, oksim, acetal or hemiacetal; n ll-cis-14-metyl-retinyl-ester, eter, oksim, acetal eller hemiacetal; en ll-cis-14-etyl-retinyl-ester, eter, oksim, acetal eller hemiacetal; en 9-cis-14-F-retinyl-ester, eter, oksim, acetal eller hemiacetal; en 9-cis-14-metyl-retinyl-ester, eter, oksim, acetal eller hemiacetal; a 9-cis-14-etyl-retinyl ester, eter, oksim, acetal eller hemiacetal eller liknende.

Det syntetiske retinalderivat kan videre ha en modifisert ringstruktur. Passende eksempler innbefatter for eksempel derivater inneholdende ringmodifikasjoner, aromatiske analoger og heteroaromatiske analoger henholdsvis av de følgende formler XIX, XX og XXI:

A kan være enhver av gruppene angitt ovenfor for formel (XIV). Hver av RI til R6, kan etter hva som er anvendelig, uavhengig være valgt fra hydrogen, alkyl, substituert alkyl, hydroksyl, hydroalkyl, amin, amid, halogen, et heteroatom eller liknende. Passende alkyler innbefatter for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller liknende. Passende halogener innbefatter for eksempel brom, klor, fluor eller liknende. Passende heteroatomer innbefatter for eksempel svovel, silisium eller nitrogen. I formel VU kan X for eksempel være svovel, silisium, nitrogen, fluor- eller brom-substitusj oner.

Det syntetiske retinalderivat kan også ha en modifisert polyen-kjede. Passende derivater innbefatter for eksempel slike med trans/cis-låst konfigurasjon, 6s-låste analoger så vel som modifisert allen-, alken-, alkyn- eller alkylengrupper i polyen-kjeden. I et eksempel er derivatet en 11-cis-låst analog av den følgende formel XXII:

A kan være enhver av gruppene angitt ovenfor for formel (XIV). R3 kan for eksempel være hydrogen, metyl eller annen lavere alkan eller forgrenet alkan, n kan være 0 til 4; m pluss 1 er lik 1, 2 eller 3.

I en spesiell utførelsesform er det syntetiske retinalderivat en 11-cis-låst analog av den følgende formel XXIII:

n kan være 1 til 4. A kan være enhver av gruppene angitt ovenfor for formel (XIV).

I visse eksempelvise utførelsesformer er det syntetiske retinalderivat en 9,11,13-tri-cis-7-ring retinylester eller -eter, en 1 l,13-di-cis-7-ring retinylester eller eter, en 1 l-cis-7-ring retinylester eller eter eller en 9,1 l-di-cis-7-ring retinylester eller eter.

I et annet eksempel er det syntetiske retinalderivat en 6s-låst analog av formel (XIV). Ri og R2kan uavhengig være valgt fra hydrogen, metyl og andre lavere alkyl og substituert lavere alkyl. R3kan uavhengig være valgt fra en alkengruppe ved hver av de indikerte posisjoner.

I andre utførelsesformer kan det syntetiske retinalderivat være et 9-ring-kondensert derivat så som for eksempel dem vist i formler XXV-XXVn. A kan være enhver v gruppene angitt ovenfor for formel (XIV).

I enda en annen utførelsesform er det syntetiske retinalderivat av de følgende formler XXVni eller XXIXI.

A kan være enhver av gruppene angitt ovenfor for formel (XIV). Hver av R2 til R5, R7 til R14, R16 og R17 kan være fraværende eller uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, forgrenet alkyl, halogen, hydroksyl, hydroalkyl, amin, amid, et heteroatom eller liknende. Passende alkyler innbefatter for eksempel, metyl, etyl, propyl, substituert alkyl (for eksempel alkyl med hydroksyl, hydroalkyl, amin, amid) eler liknende. Passende forgrenet alkyl kan være for eksempel isopropyl, isobutyl, substituert forgrenet alkyl eller liknende. Passende halogener innbefatter for eksempel brom, klor, fluor eller liknende. Passende heteroatomer innbefatter for eksempel svovel, silisium, og fluor- eller brom-substituenter. Passende substituerte alkyler og substituerte forgrenede alkyler innbefatter for eksempel alkyler og forgrenete alkyler med oksygen, hydroksyl, nitrogen, amid, amin, halogen, heteroatom eller andre grupper. Hver av n og ni kan uavhengig være valgt fra 1, 2 eller 3 alkyl-, alken- eller alkyn-grupper, med det forbehold at summen av n og ni er minst 1. I tillegg kan R3-R4 og R2-R1 omfatte en alkengruppe i den cykliske karbonring i hvert tilfelle. I visse utførelsesformer kan RIO og RI 3 sammen danne et cyklo-alkyl så som fem-, seks-, syv- eller åtte-leddet cyklo-alkyl eller substituert cyklo-alkyl så som for eksempel dem vist i Formler XXII, XXIII, xxvi, xxvi og xxvn.

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er syntetiske retinalderivater 9-cis-retinylestere av den følgende formel (XXX):

hvori R er en alkylgruppe eller en alkenylgruppe.

I denne utførelsesform refererer "alkyl" til et rett eller forgrenet hydrokarbonkjederadikal bestående kun av karbon- og hydrogenatomer, innholdende ingen umetning, og med opp til to-og-tyve karbonatomer. I visse utførelsesformer kan en alkyl omfatte tolv til sytten karbonatomer (også referert til som "C12-17 alkyl"). I visse utførelsesformer kan en alkyl omfatte tolv til femten karbonatomer (referert til som "C12-15 alkyl"). I visse utførelsesformer kan et alkyl omfatte et til åtte karbonatomer (også referert til som "Cl-8 alkyl"). I andre utførelsesformer kan et alkyl omfatte et til seks karbonatomer (også referert til som "Cl-6 alkyl"). I ytterligere utførelsesformer kan et alkyl omfatte et til fire karbonatomer (også referert til som "Cl -4 alkyl"). Alkylet er bundet til resten av molekylet med en enkeltbinding, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl (isopropyl), n-butyl, n-pentyl, 1,1-dimetyletyl (t-butyl), 3-metylheksyl, 2-metylheksyl og liknende. Med mindre annet er angitt spesielt i beskrivelsen, kan en alkylgruppe eventuelt være substituert med en eller flere av de følgende substituenter: halogen (innbefattende -F, -Br, -Cl og -I), cyano (-CN), nitro (-N02), okso (=0) og hydroksyl (-0H).

"Alkenyl" refererer til et rett eller forgrenet hydrokarbonkjederadikal bestående kun av karbon- og hydrogenatomer inneholdende minst en umetning (dvs. C=C) med ra to opp til tyve karbonatomer. I forskjellige utførelsesformer er R C12-17 alkenyl, Cl-8 alkenyl, Cl-6 alkenyl eller Cl-4 alkenyl. Med mindre annet er angitt spesielt i beskrivelsen, kan en alkylgruppe eventuelt være substituert med en eller flere av de følgende substituenter: halogen (innbefattende -F, -Br, -Cl og -I), cyano (-CN), nitro (-N02), okso (=0) og hydroksyl (-0H).

I visse utførelsesformer er 9-cis retinylestrene kunstige retinoider som virker som forløpere (dvs. pre-droger) av en pro-drogeform av 9-cis-retinal. Mer spesielt kan 9-cis-retinylestrene bli omdannet av leveren til en metabolsk pro-drogeform, nemlig fettsyre 9-cis-retinylestere, som blir lagret i leveren i leverlipid-dråper. Fettsyre 9-cis-retinylestere og retinol blir mobilisert fra leveren og trer inn i sirkulasjonen hvor de kan forflytte seg til øyet og RPE. Der blir de omdannet til 9-ci-retinal som til slutt kombinerer med fotoreseptor-opsiner for å danne aktive synspigmenter.

En foretrukket 9-cis-retinylester er 9-cis-retinylacetat (dvs. R er metyl). Også referert til som "9-cis-R-Ac", er 9-cis-retinylacetat en farmasøytisk predroge, som blir metabolisert av leveren til fettsyre 9-cis-retinylestere så som 9-cis-retinylpalmitat. Fettsyre 9-cis- retinylestere og retinol blir så omdannet til 9-cis-retinal i øyet og RPE som erstatning for defisiente kromoforer så som 11-cis-retinal.

9-cis-R-Ac kan bli fremstilt ved initialt å konvertere all-trans-retinylacetat (Sigma-Aldrich) til en blanding av 9-cis-retinylacetat og all-trans-retinylacteat ved nærvær av en palladiumkatalysator (for eksempel palladiumsalter, palladiumoksyder). Blandingen av 9-cis-retinylacteat og all-trans-retinylacetat blir så hydrolysert for å danne en blanding av 9-cis-retinol og all-trans-retinol. Det rene 9-cis-retinol kan bli isolert ved selektiv rekrystallisering og videre esterifisert til re 9-cis-R-Ac. En detaljert beskrivelse av fremgangsmåten for fremstilling og opprenskning av 9-cis-R-Ac kan for eksempel bli funnet i GB patent nr. 1452012.

I andre utførelsesformer er retinylesterene prodroger (i stedet for prekursorer for prodroger) og kan bli direkte omdannet til 9-cis-retinal i øyet og RPE. Prodrogeformene for 9-cis-retinylesterene er typisk fettsyre 9-cis-retinylestere hvori R er et Cl 1-21 alkyl. Som benyttet heri refererer "fettsyre" til en karboksylsyre som har en lang alifatisk kjede m kan være mettet (alkyl) eller umettet (alkenyl). Typisk inneholder den alifatiske kjede mint 11 karboner og kan være så lang som 21 karboner. Eksempelvise fettsyrer innbefatter, uten begrensning, laurinsyre, palmitinsyre, palmitoleinsyre, oleinsyre, linoleinsyre og linolensyre.

Således er i en utførelsesform R en C15-alkyl og 9-cis-retinylesteren av Formel (XXX) er 9-cis-retinylpalmitat.

I en ytterligere utførelsesform er R etC17-alkyl og 9-cis-retinylesteren av Formel (XXX) er 9-cis-retinylstearat.

I en annen utførelsesform er R et C17-alkenyl og 9-cis-retinylesteren av Formel (XXX) er 9-cis-retinyloleat.

9-cis-retinylesterene beskrevet heri kan bli fremstilt fra9-cis-retinol ved å bruke passende esterifiseringsmidler på en måte liknende fremstillingen av 9-cis-R-Ac, hvilke fremgangsmåter ligger innenfor kunnskapen til fagpersonen.

Fremgangsmåter for fremstilling av syntetiske retinaler og derivater er beskrevet i for eksempel de følgende referanser: Anal. Biochem. 272:232-42 (1999); Angew. Chem. 36:2089-93 (1997); Biochemistry 14:3933-41 (1975); Biochemistry 21:384-93 (1982); Biochemistry 28:2732-39 (1989); Biochemistry 33:408-16 (1994); Biochemistry 35:6257-62 (1996); Bioorganic Chemistry 27:372-82 (1999); Biophys. Chem. 56:31-39

(1995); Biophys. J. 56:1259-65 (1989); Biophys. J. 83:3460-69 (2002); Chemistry 7:4198-204 (2001); Chemistry (Europe) 5:1172-75 (1999); FEBS 158:1 (1983); J. American Chem. Soc. 104:3214-16 (1982); J. Am. Chem. Soc. 108:6077-78 (1986); J. Am. Chem. Soc. 109:6163 (1987); J. Am. Chem. Soc. 112:7779-82 (1990); J. Am. Chem. Soc. 119:5758-59 (1997); J. Am. Chem. Soc. 121:5803-04 (1999); J. American Chem. Soc. 123:10024-29 (2001); J. American Chem. Soc. 124:7294-302 (2002); J. Biol. Chem. 276:26148-53 (2001); J. Biol. Chem. 277:42315-24 (2004); J. Chem. Soc. - Perkin T. 1:1773-77 (1997); J. Chem. Soc. - Perkin T. 1:2430-39 (2001); J. Org. Chem. 49:649-52 (1984); J. Org. Chem. 58:3533-37 (1993); J. Physical Chemistry B 102:2787-806 (1998); Lipids 8:558-65; Photochem. Photobiol. 13:259-83 (1986); Photochem. Photobiol. 44:803-07 (1986); Photochem. Photobiol. 54:969-76 (1991); Photochem. Photobiol. 60:64-68 (1994); Photochem. Photobiol. 65:1047-55 (1991); Photochem. Photobiol. 70:111-15 (2002); Photochem. Photobiol. 76:606-615 (2002); Proe. Nati Acad. Sei. USA 88:9412-16 (1991); Proe. Nati Acad. Sei. USA 90:4072-76 (1993); Proe. Nati Acad. Sei. USA 94:13442-47 (1997); and Proe. R. Soc. Lond. Series B, Biol. Sei. 233(1270): 55-76 1988) (hvis beskrivelser er inkorporert per referanse heri).

Retinylestere kan bli dannet ved fremgangsmåter som er kjent innen faget så som for eksempel ved syre-katalysert esterifisering av et retinol med en karboksylsyre ved reaksjon av et acylhalid med et retinol, ved transesterifisering av en retinylester med en karboksylsyre, ved reaksjon av et primært halid med et karboksylatsalt av en retinsyre eller liknende. I en eksempelvis utførelsesform kan retinylestere bli dannet ved syre-katalysert esterifisering av et retinol med en karboksylsyre så som eddiksyre, propionsyre, smørsyre, valerinsyre, kaproinsyre, kaprylsyre, pelargonsyre, kaprinsyre, laurinsyre, oleinsyre, stearinsyre, palmitinsyre, myristinsyre, linoleinsyre, succinsyre, fumarsyre eller liknende. I en annen eksempelvis utførelsesform kan reitnylestere bli fremstilt ved reaksjon av et acylhalid med en retinol (se for eksempel Van Hooser et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 97:8623-28 (2000)). Passende alkylhalider innbefatter for eksempel acteylklorid, palmitoylklorid eller liknende.

Retinylestere kan bli fremstilt ved fremgangsmåter som er kjent i faget så som for eksempel reaksjon av et retinol med et primært alkylhalid.

I visse utførelsesformer kan trans-retinoider bli isomerisert til cis-retinoider ved eksponering til UV-lys. For eksempel kan all-trans-retinal, all-trans-retinol, all-trans-retinylester eller all-trans-retinsyre bli isomerisert til henholdsvis 9-cs-retinal, 9-cis-retinol, 9-cis-retinylester eller 9-cis-retinsyre. Trans-retinoider kan bli isomerisert til 9- cis-retinoider ved for eksempel eksponering til UV-lys med en bølgelengde på omkring 635 nm, og som er i hovedsak fritt for kortere bølgelengder som gir degradering av cis-retinoider som videre beskrevet heri.

Retinylacetaler og hemiacetaler kan for eksempel bli fremstilt ved behandling av 9-cis-og 11-cis-retinal er med alkoholer ved nærvær av syrekatalysatorer. Vann dannet under reaksjonen blir fjernet for eksempel med A1203 av en molekylsikt.

Retinyloksimer kan for eksempel bli fremstilt ved reaksjon av et retinal md hydroksylamin, O-metyl- eller O-etylhydroksylamin eller liknende.

Retinylestere kan bli dannet ved fremgangsmåter som er kjent innen faget så som for eksempel ved syrekatalysert esterifisering av et retinol med en karboksylsyre, ved reaksjon av et acylhalid med et retinol, ved transesterifisering av en retinylester med en karboksylsyre, ved reaksjon av et primær halid medet karboksylatsalt av en retinsyre, ved syre-katalysert reaksjon av et anhydrid med et retinol eller liknende. I et eksempel kan retinylestere bli dannet ved syrekatalysert esterifisering av et retinol med en karboksylsyre så som for eksempel eddiksyre, propionsyre, smørsyre, valerinsyre, kaproinsyre, kaprylsyre, pelargoninsyre, kaprinsyre, laurinsyre, oleinsyre, stearinsyre, palmitinsyre, myristinsyre, linoleinsyre, succininsyre, fumarsyre eller liknende. I et annet eksempel kan retinylestere bli dannet ved reaksjon av et acylhalid med en retinol (van Hooser et al., Proe. Nati. Acad.Sci. USA, 97: 8623-28 (2000)). Passende acylhalider innbefatter for eksempel acetylklorid, palmitoylklorid og liknende.

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er det syntetiske retinal en retinylester. Retinyl etere kan bli dannet ved fremgangsmåter som er kjent innen faget, så som for eksempel reaksjon av et retinol med et primært alkylhalid.

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen kan trans-retinoider bli isomerisert til cis-retinoider ved eksponering til UV-lys. For eksempel kan all-trans-retinal, all-trans-retinol, all-trans-retinylester eller all-trans-retinoinsyre bli isomerisert til henholdsvis 9-cis-retinal, 9-cis-retinol, 9-cis-retinylester eller 9-cis-retinoinsyre ved eksponering til et UV-lys med en bølgelengde på omkring 635 nm og som er i hovedsak fritt for kortere bølgelengder som forårsaker degradering av cis-retinoider, som videre beskrevet heri.

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er det syntetiske retinalderivat et retinylacetal eller hemiacetal, som kan bli fremstilt for eksempel ved behandling av 9-cis- og 11-cis- retinaler med alkoholer ved nærvær av syrekatalysatorer. Vann dannet under reaksjonen blir fjernet for eksempel medA1203 av en molekylsikt.

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er de syntetiske retinalderivater et retinyl oksim, som kan bli fremstilt for eksempel ved reaksjon av et retinal med hydroksylamin, O-metyl-O-etylhydroksylamin eller liknende.

Det syntetiske retinalderivat ifølge oppfinnelsen kan være i hovedsak rent ved at det inneholder mindre enn omkring 5% eller mindre enn omkring 1% eller mindre enn omkring 0,1% av andre retinoider. Et eller flere syntetiske retinaldreivater kan bli brukt ide terapeutisk regimer ifølge oppfinnelsen.

FARMASØYTIUSK AKSEPTABLE SAMMENSETNINGER IFØLGE

OPPFINNELSEN

Syntetiske retinalderivater ifølge oppfinnelsen kan bli formulert for eksempel som farmasøytisk akseptable sammensetninger for lokal administrasjon til øyet og/eller for systemisk administrasjon så som intravenøs, intramuskulær, subkutan, enteral, parenteral eller oral administrasjon.

Syntetiske retinaldreivater ifølge oppfinnelsen kan bli formulert for administrasjon ved å bruke farmasøytisk akseptable vehikler så vel som teknikker som rutinemessig anvendes innen faget. En vehikkel kan bli valgt ut fra oppløseligheten av det syntetiske retinalderivat. Passende farmasøytisk akseptable sammensetninger innbefatter slike som kan administreres lokalt til øyet så som øyendråper, injeksjoner eller liknende. I tilfellet med øyendråper kan formuleringen også eventuelt innbefatte for eksempel oftalmologisk kompatible midler så som isotoniserende midler så som natriumklorid, konsentrert glyserin og liknende; bufrende midler så som natriumfosfat, natriumacetat og liknende, surfaktanter så som polyoksyetylen-sorbitan-monooleat (også referert til som Polysorbat 80), polyoksylstearat 40, polyoksyetylen hydrogenert lakserolje og liknende; stabiliseringsmidler så som natriumcitrat, natriumedentat og liknende; preservativer så som benzalkoniumklorid, parabener, butylert hydroksyanisol (BHA) og liknende, samt andre ingredienser. Preservativer kan bli benyttet for eksempel ved et nivå på fra omkring 0,001 til omkring 1,0% vekt/volum. pH av formuleringen er vanligvis innen området som er akseptabelt for oftalmologiske formuleringer, så som innen området omkring pH 4 til 8.

Syntetiske retinalderivater anvendt innen de terapeutiske regimer ifølge oppfinnelsen kan bli avlevert til øyet på enhver passende måte innbefattende for eksempel oral, intravenøs, intramuskulær eller lokal administrasjon. Metoder for lokal administrasjon kan for eksempel innbefatte øyendråper, intraokular injeksjon eller periokular injeksjon, eller avlever via en kontrollert frigjørende medikamentavleveringsformulering og/eller anordning. Peri okular injeksjon involverer typisk injeksjon av det syntetiske retinalderivat inn i konjunktiva eller til senen (de fibrøse vev som ligger over øyet). Intraokular injeksjon involverer typisk injeksjon av det syntetiske retinalderivat inn i øyelegemet. Administrasjonen kan være ikke-invasiv så som med øyendråper eller i oral doseringsform.

I visse utførelsesformer blir det syntetiske retinalderivat formulert i en formulering som er egnet for oral eller lokal avlevering til øynene. De fleste av de syntetiske retinalderivater er oljeaktige substanser og lipofile og er følgelig lett blandbare med et eller flere lipidvehikler.

Visse syntetiske retinaldreivater ifølge oppfinnelsen (for eksempel 9-cis-retinylestere) er lys- og oksygensensitive. Det er følgelig ønskelig å opprettholde stabiliteten og maksimalisere effektiviteten og lagringstiden av formuleringen. En passende lipidvehikkel kan bli valgt basert på sin egenskap å stabilisere 9-cis-retinylesteren suspendert eller oppløst deri. Som benyttet heri refererer "lipid" eller "lipidvehikkel" til en eller en blanding av fettsyreestere. I forskjellige utførelsesformer omfatter lipidvehikkelen en eller flere triglycerider som blir dannet når en enkelt glyserol blir esterifisert med tre fettsyrer. Triglyserider innbefatter både vegetabilske oljer og animalske fettyper. I forskjellige utførelsesformer omfatter lipidvehikkelen mer enn 50% w/w polyumettede fettsyrer, hvor de polyumettede fettsyrer innbefatter en omega-6 fettsyre og en omega-3 fettsyre i et forhold (per vekt) på mindre enn 15.

I en foretrukket utførelsesform blir det syntetisk retinalderivat formulert i en oral formulering omfattende en 9-cis-retinylester og en lipidvehikkel. I en ytterligere utførelsesform er 9-cis-retinylesteren 9-cis-retinylacetat og lipidvehikkelen er soyabønneolje. Beskrivelsen av ytterligere lipidvehikler kan bli funnet i for eksempel internasjonal patentsøknad nr. PCT/US2009/159126 i navn av QLT Inc, den relevante beskrivelse av hvilken er inkorporert heri i sin helhet.

Foreliggende oppfinnelse fremskaffer også sett som inneholder et syntetisk retinalderivat ifølge oppfinnelsen eler en farmasøytisk akseptabel sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse. Settet innbefatter også instruksjoner for bruk av det syntetiske retinalderivat eller den farmasøytisk akseptable sammensetning i de terapeutiske regimer og fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen. Foretrukket vil en kommersiell pakning inneholde en eller flere enhetsdoser av det syntetiske retinalderivat elle en farmasøytisk akseptable sammensetning for anvendelse i et terapeutisk regime eller fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen. For eksempel kan en slik enhetsdose være en mengde som er tilstrekkelig for fremstilling av en intraokular injeksjon. Alternativt kan en slik enhetsdose være en mengde som er tilstrekkelig til å utføre behandling eller lindring av en synslidelse når administrert til et menneske. Det vil være klart for den vanlige fagperson innen området at for disse syntetiske retinalderivater ifølge oppfinnelsen eller de farmasøytisk akseptable sammensetninger ifølge oppfinnelsen som er lys og/eller luftsensitive, kan kreve spesialinnpakning og/eller -formulering. For eksempel kan innpakning bli brukt for settet som er ugjennomsiktig for lys og/eller forseglet fra kontakt med luft fra omverdenen og/eller formulert med passende belegg eller eksipienter.

DOSERING, DOSERINGSHYPPIGHET OG ADMINISTRASJONSMÅTER

De syntetiske retinalderivater og farmasøytisk akseptable farmasøytiske sammensetninger omfattende de syntetiske retinalderivater benyttet i de terapeutiske regimer ifølge oppfinnelsen, kan være i form av en oral dose. I en utførelsesform blir en farmasøytisk akseptabel sammensetning ifølge oppfinnelsen omfattende et syntetisk retinalderivat og en lipidvehikkel administrert oralt til individet i det terapeutiske regime ifølge oppfinnelsen. I en annen utførelsesform av oppfinnelsen omfatter den oralt administrerte farmasøytisk akseptable sammensetning ifølge oppfinnelsen en 9-cis-retinylester og soyabønneolje. I en annen utførelsesform av oppfinnelsen omfatter den oralt administrerte farmasøytisk akseptable sammensetning 9-cis-retinylacetat eller 9-cis-retinylsuccinat og soyabønneolje (USP grad).

Oral administrasjon av de syntetiske retinalderivater ifølge oppfinnelsen har flere potensielle fordeler innbefattende eksponering av alle fotoreseptorer i begge øyne hos individet som undergår det terapeutiske regime ifølge oppfinnelsen til terapi, mangel på kirurgiske inngrep og avslutning av administrasjon til enhver tid. I en foretrukket utførelsesform kan behandling begynne i individer diagnostisert med LCA like etter fødsel og fortsette gjennom individets liv. I andre utførelsesformer kan terapeutiske regimer ifølge oppfinnelsen bli benyttet i kombinasjon med vektor-mediert genoverføringsterapi for erstatning av et eller flere gener, for eksempel RPE65 eller LRAT assosiert med synssyklus hos et individ, for eksempel i individer som allerede har mottatt genterapi som en metode for å behandle eller lindre synslidelser assosiert med endogen retinoiddefisiens hos et individ.

Ytterligere passede doseringsformer for de syntetiske retinalderivater ifølge oppfinnelsen innbefatter slike formulert for injeksjon. For eksempel kan et syntetisk retinalderivat f anvendelse i et terapeutisk regime ifølge oppfinnelsen bli fremskaffet i en injeksjonsgrad salineoppløsning i form av en injiserbar liposomoppløsning eller andre bæremidler eller vehikler. I visse utførelsesformer kan de syntetiske retinalderivater beskrevet heri bli formulert for lokal injeksjon i øynene. Intraokulare og periokulare injeksjoner er kjent for fagpersonen og er beskrevet i flerfoldige publikasjoner innbefattende for eksempel Ophthalmic Surgery: Principles of Practice, Ed., G. L. Spaeth, W. B. Sanders Co., Philadelphia, Pa., U.S.A., side 85-87 (1990). JJ andre utførelsesformer kan de syntetiske retinalderivater bli formulert for systemisk avlevering via subkutan injeksjon. I en utførelsesform for subkutan injeksjon kan en 9-cis-retinylester bli formulert i en lipidvehikkel så som soyabønneolje.

Et syntetisk retinalderivat kan også bli administrert i et terapeutisk regime ifølge oppfinnelsen i en tidsfrigjørende formulering og/eller anordning, for eksempel i en sammensetning som innbefatter en saktefrigj ørende polymer eller via et tidsfrigj ørende forsinket frigjørende eller vedvarende frigjørende avleveringssystem for å gi avlevering av et syntetisk retinalderivat under forløpet av en eller flere avdoseringsfase tids-periodene. Slike systemer kan unngå gjentatte administrasjoner av sammensetninger beskrevet i foreliggende beskrivelse. Flere typer medikament frigjøringssystemer er kjent for fagpersonen innbefattede oftalmiske medikamentavleveringsanordninger utformet for plassering i eller nær øyevevet, for eksempel som er egnet for plassering tilstøtende sclera eller i punctum eller i øyelegemet, og som er i stand til å avlevere et eller flere syntetiske retinoider ifølge foreliggende oppfinnelse på en tidsfrigj ørende eller forsinket frigjørende eller vedvarende frigjørende måte. Det syntetiske retinalderivat for anvendelse i de terapeutiske regimer ifølge oppfinnelsen kan bli fremstilt med et bæremiddel(er) som vil beskytte forbindelsen mot rask frigjøring så som en kontrollert frigjøringsformulering innbefattende implantater og mikro-innkapslete avleveringssystemer. Bionedbrytbare, biokompatible polymerer kan bli brukt så som etylenvinylacetat, polyanhydrider, poly gly kol syre, kollagen, polyortoestere, polyeddiksyre og polymelkesyre, poly gly koli ske kopolymerer (PLG). Mange fremgangsmåter for fremstilling av slike formuleringer er kjent for fagpersonen.

De terapeutiske regimer ifølge foreliggende oppfinnelse gir meningsfull synsforbedring som er langtidsvirkende mens de i stor grad reduserer kroniske toksiske bieffekter, og således kan i en utførelsesform de terapeutiske regimer ifølge foreliggende oppfinnelse være egnet som et langtids (kronisk) terapeutisk regime.

Lengden tidsperioden mellom første doseringsperiode og etterfølgende doseringsperiode kan eventuelt være basert på hvor varigheten eller økningen i en eller flere av individets synsfunksjonsparametere som definert heri. Doseringsavhengige effekter eller forbedring i individets synsfunksjoner kan bli observert eller undersøkt på en individuell basis for å muliggjøre spesialtilpasning av individets doseringskrav. Alternativt kan igangsetting av enhver etterfølgende doseringsperiode være bast på en minskning i en eller flere av individets synsfunksjonsparametere i forhold til tidligere effektivitetsundersøkelser i løpet av første doseringsperiode og enhver hvileperiode. For eksempel kan effekten av individets dosering bli undersøkt ved for eksempel omkring 1 måned, 4 måneder, 6 måneder, 8 måneder, 11 måneder etter første doseringsperiode. Ved ethvert undersøkelsespunkt kan etterfølgende doseringsperiode bli startet basert på regresjon eller tilbakekomst til grunnlinjen av en eller flere av individets synsfunksjonsparametere i løpet av enhver hvileperiode.

EVALUERING AV TERAPEUTISK EFFEKT

Effektiviteten av de terapeutiske regimer ifølge oppfinnelsen ved behandling eller lindring av synslidelser hos et individ, og som er assosiert med en endogen retinoidmangel, kan bli evaluert basert på flere målinger av synsfunksjon innbefattende dem som er beskrevet nedenfor.

Forbedringer i individets synsfunksjoner i en eller flere øyne kan bli evaluert basert på målinger av synsfelt, synsnøyaktighet og retinal følsomhetstesting så vel som elektroretinogrammer, dynamisk pupillerespons, nystagmus, kortikal visuell funksjon, fargesyn, visuell mobilitetstesting og pasient-rapportert utfall av livskvalitet/mulighet til å uføre livsoppgaver. Forbedringer i individets synsfunksjoner i et eller begge øyne i løpet av et terapeutisk regime ifølge oppfinnelsen kan bli vist ved å sammenligne individets synsfunksjoner hos hvert øye med en grunnlinjemåling av individets synsfunksjoner av hvert øye før behandlingen medet terapeutisk regime ifølge oppfinnelsen ved å sammenligne individets synsfunksjoner på hvert øye med et sammenlignbart humant synssystem som ikke mottar behandlingen.

Det ble vist (se Eksempler 2 og 3 nedenfor) at en eller flere av

synsfunksjonsparametrene opplistet nedenfor bedret seg raskt i tre LCA-pasienter hvorav alle hadde genetiske mutasjoner i LRAT-genet. Disse forbedringer, spesielt i

synsfelt og synsnøyaktighet, kunne bli opprettholdt i opp til 11 måneder etter den initiale doseringsperiode på en uke. Således har det blitt funnet at for individer med endogen retinoidmangel er en populasjon av hvilene fotoreseptorer i stand til raskt å reagere på ekstern manipulasjon gitt av de terapeutiske regimer ifølge oppfinnelsen beskrevet heri, dvs. ved administrasjon av et syntetisk retinalderivat som beskrevet heri. Effekt blir også observert i LCA-individer med mutasjoner i RPE65-genet (Eksempler 4 og 5) så vel som individer med RP (Eksempel 7 og 8).

1. Synsfelt

Synsfeltet er et individs fullstendige synsfelt innbefattende det sentrale og perifere (side) syn hos hvert øye. Normalt humant synsfelt strekker seg til omtrent 60 grader nasalt (mot nesen eller innover) i hvert øye, til 100 grader temporalt (bort fra nesen eller utover) og omtrent 60 grader over og 75 under horisontalmeridianen.

Individer som har synslidelser som er beskrevet heri, kan ha forskjellige grader av svekkelser som kan strekke seg fra ikke-påviselige til vesentlig innsnevret synsfelt.

Således, i en utførelsesform av de terapeutiske regimer ifølge oppfinnelsen forbedrer individets synsfelt seg temporalt og/eller nasalt i den initiale doseringsperiode til grunnlinjen av individets synsfelt funnet før den initiale doseringsperiode. I enkelte utførelsesformer forseter individets synsfelt å forbedre seg i løpet av hvileperioden i forhold til forbedringer i individets synsfelt i løpet av den initiale doseringsperioden. I enkelte utførelsesformer blir forbedringen i individets synsfelt observert i løpet av den initiale doseringsperioden opprettholdt undre hvileperioden.

I forskjellige utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse, for eksempel for individer med LRAT- eller RPE65-mutasjon, innbefattende uten begrensning LCA- eller arRP-pasienter, utvider individets synsfelt seg med minst 5 grader eller minst 10 grader nasalt og minst 20 grader eller minst 30 grader eller minst 40grader temporalt i løpet av den initiale doseringsperioden.

Oppstarting av den etterfølgende doseringsperiode kan starte ved undersøkelse av forbedringen av individets synsfelt i løpet av den initiale doseringsperiode og i løpet av hvileperioden. For eksempel kan den etterfølgende doseringsperiode starte dersom individets synsfelt returnerer til et nivå før den initiale doseringsperiode eller til et på forhånd bestemt nivå under den initiale hvileperiode.

Synsfelt kan bli testet med teknikker og standarder som er kjent innen faget så som Kinetic Perimetry av Goldmann Visual Field testing (GVF) eller Static Perimetry av Humphrey Visual Field Analyzer (HFA).

2. Synsnøyaktighet

Synsnøyaktighet refererer til synsnøyaktighet eller synsklarhet, spesielt formsyn som er avhengig av skarpheten av det retinale fokus i øyet og følsomheten av den tolknings-messige egenskap hos hjernen. Synsnøyaktighet er et mål på den spatiale oppløsning av synsprosesseringssystemet og blir vanligvis testet på en måte fort å optimalisere og standardisere betingelsene.

Synsnøyaktighetstesting er den vanligste metode for å undersøke individets synsfunksjon og Early Tretment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) -metoden re gullstandarden for å måle behandlingseffekter i kliniske forsøk. Imidlertid måler denne metoden syn under høy kontrast og standard rombelysningsbetingelser. Individer med LCA har mest vanskeligheter med syn under forhold med lav belysning. Smith-Kettlewell Institute Low Luminance (SKILL) karter ble utarbeidet for å undersøke betingelser med lav kontrast som simulerer lav belysning, via en test utført med standard innendørs belysning. SKILL-kartet har et høy-kontrast nær-nøyaktighetskart på en side (sorte bokstaver på hvitt) og et lav-belysning, lav-kontrast-kart på den andre (grå bokstaver på en mørk bakgrunn). Den lave reflektans av den mørke siden av kortet simulerer testing i et mørkt miljø. Repeterbarhet av nøyaktighetstesing med SKILL-kortet har blitt vist å være så god som repeterbarhet av Snellen-nøyaktighet.

I visse utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse kan forbedringsgraden i synsnøyaktighet i forhold til grunnlinjen være avhengig av individets grunnlinje synsnøyaktighet. For pasienter med svært lav synsnøyaktighet (lysoppfatning eller håndvifting, null bokstaver) kan klinisk meningsfull forbedring være assosiert med en forbedring på 1-5 ETDRS-bokstaver. Pasienter med høyere grunnlinje VA (20-50 bokstaver) kan ha en høyere potensiell forbedring fra grunnlinje basert på sin totale retinale helse og sammensetning.

Således i en utførelsesform av de terapeutiske regimer ifølge oppfinnelsen forbedrer individets synsnøyaktighet seg i løpet av den initiale doseringsperiode i forhold til individets synsnøyaktighetsnivå før behandlingen under den initiale doseringsperiode, dvs. individets synsnøyaktighetsgrunnlinje. I visse utførelsesformer fortsetter individets synsnøyaktighet å forbedre seg under hvileperioden i forhold til forbedringen i individets nøyaktighetsnivå observert ved slutten den initiale doseringsperiode. I visse utførelsesformer blir individets synsnøyaktighet opprettholdt under hvileperioden ved omkring individets synsnøyaktighetsnivå ved slutten av den initiale doseringsperiode.

3. Retinal følsomhet

Et individs retinale følsomhet kan bli målt ved å bestemme den absolutte intensitetsterskel, dvs. den minste belysning av en testflekk som er nødvendig for å gi en synsfølelse. Retinal sensitivitet er relatert til øyets mulighet til å justere til forskjellige nivåer av mørke og lys og å detektere kontrast.

Fullfelt stimulustesting (F ST) ble utviklet for å måle mørketilpasset sensitivitet ved å bruke kommersielt utstyr i pasienter som er ute av stand til å fiksere (Roman, A.J. et al., Physiol. Meas. 28(8): N51-N56 (2007)). Testen benytter en fullfelt (Ganzfeld) hvit-flash stimuluspresentasjon som er tilgjengelig i en kommersiell ERG-kuppel (Diagnosys) og tilgjengelig programvare muliggjør pålitelig, effektiv psyko-fysiske målinger av absolutt terskelverdi uttrykt i log luminescens (log cd/m2). FST har tidligere blitt vist å måle stav- og tapp-sensitivitet for hvite, blå og røde stimuli i RPE65-defisiente LCA-pasienter som hadde begrensete eller ingen ERG-responser (Jacobson, S.G. et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 50(5): 2368-2375 (2009)). Følgelig er FST en anvendelig test for å måle synsfunksjon hos individer med synsforstyrrelser assosiert med endogen retinoidmangel, innbefattende LCA- eller RP-pasienter eller individer med LRAT- eller RPE65-mutasjon.

Således forbedrer i en utførelsesform av de terapeutiske regimer ifølge oppfinnelsen individets retinale sensitivitet seg i løpet av den initiale doseringsperiode i forhold til individets retinale følsomhets-grunnlinje før behandlingen i løpet av den initiale doseringsperiode. I visse utførelsesformer fortsetter individets retinale følsomhet å forbedre seg i løpet av hvileperioden i forhold til forbedringen i individets retinale følsomhet mot slutten av den initiale doseringsperiode. I visse utførelsesformer blir forbedringene i individets retinale følsomhet vedlikeholdt under hvileperioden ved omkring individets retinale følsomhetsnivå ved slutten av den initiale doseringsperiode.

4. Elektroretinogrammer (ERG)

ERG-testing er en veltilpasset standard test og blir brukt rutinemessig for å diagnostisere og overvåke progresjonen av de fleste arvete retinale sykdommer (IRD) innbefattende LCA. Leger som spesialiserer seg i IRD er enige om at signifikante, repeterbare forbedringer i ERG-responser er indikatoriske for forbedret synsfunksjon.

De tre hovedtyper av tradisjonell global eller fullfelts ERG som evaluerer generell retinal respons er skotopisk, fotopisk og glimt-testing. En begrensning i fullfelts ERG er at registreringen er en total potensiell form av hele retina. Med mindre 20% eller mer av retina er påvirket av en sykdomstilstand er ERG-målinger vanligvis normale (feks. en riktig blind person med makular degenerering, forstørret blind flekk eller andre sentrale scotomaer, kan ha normale globale ERG-verdier). De fleste LCA- og RP-individer har nesten ingen målbare ERG-verdier, men mange av disse individer kan fremdeles se, enkelte ganske godt. Nylig genterapiforsøk for LCA har ikke rapportert endringer i fullfelts ERG-resultater, noe som kan være fordi metodene i disse forsøkene behandlet mindre enn 10% av retina, slik at ERG-resultatene ikke ville bli forventet å endre seg.

5. Dynamisk Pupille-respons (Pupillometri)

Pupille-responser (innsnevring av pupillen som reaksjon på en klar lys-stimulus) kan være abnormal hos individer som har synsdefekter som beskrevet heri. Dynamisk pupillometri er en ikke-invasiv metode til å finne pupilleresponsen og overvåke potensielle endringer som reaksjon på behandling. Pupillereflekser forbedret seg i LCA-individer med RPE65-defisiens etter å ha mottatt genterapi (Maguire, A.M. et al., New Engl. J. Med. 358: 2240-2248 (2008)). Denne prosedyre kan bli utført med et passende pupillometer.

Således forbedrer i en utførelsesform av de terapeutiske regimer ifølge oppfinnelsen, individets pupillerespons seg i løpet av den initiale doseringsperiode i forhold til individets pupillerespons grunnlinjenivå før behandlingen under den initiale doseringsperiode. I visse utførelsesformer fortsetter individets pupilleresponser å forbedre seg under hvileperioden i forhold til individets pupilleresponsnivå ved slutten av den initiale doseringsperiode. I visse utførelsesformer blir forbedringen i individets pupillerespons opprettholdt under hvileperioden ved omkring individets pupilleresponsnivå ved slutten av den initiale doseringsperiode.

6. Nystagmus

Nystagmus er en form for ufrivillig øyebevegelse som ofte er assosiert med synssvekkelse, innbefattende LCA. Nystagmus-amplitude og -frekvens blir målt ikke- invasivt og kan bli brukt til å overvåke potensielle endringer som reaksjon på behandling så som ved å ta opp video av øyebevegelser for kvalitativ klinisk analyse av individets oscillasjon og strabismus. (Maguire, A.M. et al., New Engl. J. Med. 358:2240-2248 (2008)).

Således oppviser i en utførelsesform av de terapeutiske regimer ifølge oppfinnelsen, individet en minskning i amplituden og/eller frekvensen av nystagmus i løpet av den initiale doseringsperioden. I en annen utførelsesform oppviser individet en fortsatt minskning i amplituden og/eller frekvensen av nystagmus under hvileperioden.

7. Kortikal synsfunksjon

Den terapeutiske effektivitet av de terapeutiske regimer ifølge oppfinnelsen kan bli overvåket ved å bruke effekter av individets syn på kortikal synsfunksjon som målt ved funksjonell magnetisk resonans-avbildning (fMRI). Funksjonelle skanninger består av en kontrastsensitivitetsoppgave, bevegelses-stimulus-oppgave og høyere kognitive nivåoppgaver. Data blir normalt vist som prosentvis endring i MRI-signal fra grunnlinjen. Kart av statistisk signifikans vil bli vist på den rekonstruerte kortikale overflate fra hvert individ. Pre- og post-behandlingsskanninger vil bli direkte sammenlignet med hensyn til utstrekning og størrelse av aktiveringen.

Således forbedrer i en utførelsesform av de terapeutiske regimer ifølge oppfinnelsen individets kortikale synsfunksjon seg under den initiale doseringsperiode i forhold til individets kortikale synsfunksjon grunnlinjenivå før behandling i løpet av den initiale doseringsperiode. I visse utførelsesformer fortsetter individets kortikale synsfunksjon å forbedre seg under hvileperioden i forhold til individets kortikale synsfunksjonsnivå ved slutten av den initiale doseringsperiode. I visse utførelsesformer blir forbedringen i individets kortikale synsfunksjon opprettholdt i løpet av hvileperioden ved omkring individets kortikale synsfunksjonsnivå ved slutten av den initiale doseringsperiode.

8. Fargesyn

En fargesynstest undersøker et individs mulighet til å skjelne mellom forskjellige farger. Ishihara-plater blir brukt for å finne, klassifisere og beregne graden av defekt i fargesynet. Fargesynstesting blir også brukt for å evaluere funksjonen av synsnerven og arvelig retinal sykdom.

Fargesyn kan bli undersøkt ved metoder som er kjent i faget innbefattende Ishihara fargetesten. Testen består av et antall fargete plater hvorav hver inneholder en sirkel av flekker som opptrer tilfeldig i farge og størrelse. Inne i mønsteret er flekker som danner et tall som er synlig for dem med normalt fargesyn.

Således forbedrer i en utførelsesform av de terapeutiske regimer ifølge oppfinnelsen, individets fargesyn seg under den initiale doseringsperiode i forhold til individets fargesyn grunnlinjenivå før behandlingen under den initiale doseringsperiode. I visse utførelsesformer fortsetter individets fargesyn å forbedre seg under hvileperioden i forhold til individets fargesynsnivå ved slutten av den initiale doseringsperiode. I visse utførelsesformer blir forbedringen i individets fargesyn vedlikeholdt under hvileperioden ved omkring individets fargesynsnivå ved slutten av den initiale doseringsperiode.

9. Mørketilpasning

Mørketiklpasning blir definert som gjenvinningen av lysfølsomhet hos retina i mørke etter eksponering til et klart lys. Fremgangsmåter for å måle mørketilpasning er kjent innen faget innbefattende de metoder som er definert i US 7.494.222 og US 7.798.646 hvis innhold er inkorporert heri per referanse.

10. Visuell mobilitet

Visuell mobilitet kan bli brukt som et mål på forbedret retinal funksjon. Forbedringer i visuell mobilitet kan bli bestemt ved metoder som er kjent innen faget innbefattende standardiserte hinderløyper og labyrinter innbefattende dem beskrevet i Bainbridge et al., N. Engl. J. Med. 358: 2231-9 (2008) og Maguire, A.M. et al., New Engl. J. Med. 358: 2240-2248 (2008). Individer kan bli undersøkt basert på tilden til å navigere løypen eller basert på antallet ganger individet støter bort i hindringer eller vandrer ut fra løypen i forhold til det totale antallet hindringer som er til stede.

11. Synsfunksj on spørreskj emaer

Det finnes et antall kjente synsfunksjon spørreskjemaer (VFQ) som kan bli brukt for å undersøke forbedringen i et individs synsfunksjon. Et slikt spørreskjema er the Children's Visual Function Questionnaire (CVFQ) (se f.eks. Birch, E.E. et al., J. AAPOS. 11: 473-9 (2007)). Dette er et synsspesifikt livskvalitetsinstrument utarbeidet for anvendelse med foreldre av spebarn og unge barn.

Et annet spørreskjema er the Low Luminance Questionnaire (LLQ). Dette er et spørreskjema som har blitt utviklet spesifikt for å undersøke synskvaliteten hos voksne i lave lysforhold så som på nattestid eller i mørke rom (se feks. Owsley, C. et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 47: 528-535 (2006). Dette spørreskjemaet ble validert i en populasjon av eldre individer lik populasjonen som er relevant for det kliniske studium beskrevet nedenfor og som korrelerer til stav-medierte parametere av mørketilpasning.

Anvendelse av VFQ hjelper til med å identifisere subjektive forbedringer i synsfunksjon, spesielt med hensyn til aktiviteter i dagliglivet etter administrasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen ved de terapeutiske regimer beskrevet heri.

12. Spektral domene - Optisk koherenstomografi

Optisk koherenstomografi (OCT) autofluorescens (FAF) -maskiner så som Heidelberg Spectralis (Heidelberg Engineering, Tyskland) kan bli brukt for å utføre okulare tomografiskanninger. Analysene av skanningene kan gi informasjon angående den totale retinale helse innbefattende visualisering av fotoreseptor-laget, de ytre segmenter og måling av retinal tykkelse og å undersøke tilstedeværelse eller fravær av autofluorescens.

De følgende eksempler er gitt kun for å illustrere de forskjellige aspekter av oppfinnelsen og skal ikke bli oppfattet som å begrense oppfinnelsen på noen måte.

EKSEMPLER

EKSEMPEL 1

Sikkerhetsstudium

Et studium av en oralt avlevert farmasøytisk akseptabel sammensetning ifølge oppfinnelsen ble utført i tyve (20) friske frivillige mennesker for å bestemme sikkerheten av en sammensetning omfattende 9-cis-retinylacetat (2E, 4E, 6Z, 8E)-3,7-dimetyl-9-(2,6,6-trimetylcykloheks-l-en-l-yl) nona-2,4,6,8-tetraen-l-yl acetat) og butylert hydroksyanisol (BHA) oppløst i soyabønneolje (USP). Konsentrasjonen av 9-cis-retinylacetat i sammensetningen ble justert slik at volumet til å bli administrert var passende. For doseringsområdet av studien ble sammensetninger på 1,25 mg/ml, 5,0 mg/ml og 20 mg/ml 9-cis-retinylacetat fremstilt inneholdende 0,10% w/w BHA i soyabønneolje (USP). Seks kohorter a individer mottok økende doser av sammensetningen oralt fra 1,25 mg/m2 opp til 40 mg/m2. Sammensetningen ble funnet å bli godt tolerert og det var ingen alvorlige uheldige hendelser etter 7 dagers overvåket behandling i fase I testsenteret. De hyppigst rapporterte bieffekter var hodepine (6 individer, 12 tilfeller), rødme i ansiktet (2 individer, 7 tilfeller) og en brennende følelse i ansiktet (2 individer, 6 tilfeller) som primært ble rapportert fra 40 mg/m2 doseringsgruppen og som kollektivt utgjorde 25 av de 43 (58%) uheldige hendelser (AE) som ble rapportert. Totalt var 41 av 43 AE av mild intensitet. Hos enkelte individer var det en beskjeden og reversibel forhøyning i triglyserider over alle doser og en beskjeden og reversibel minskning i høytetthets lipoprotein (HDL) ved 10-40 mg/m2 dosene.

EKSEMPEL 2

Effektivitetsstudium for LCA- individer

Et studium ble utformet for å bestemme effektiviteten av sammensetningen fra Eksempel 1 oralt administrert til mennesker med LCA (forårsaket av en mutasjon av enten LRAT eller RPE65). Individene mottok en daglig tilføringsdose av sammensetningen oralt (40 mg/m2) i 7 dager. Individer ble behandlet på en utepasient-basis, men de mottok studiebehandling i undersøkelsesklinikken under medisinsk overvåkning for hver dag av behandlingen. Under studien ble individene pålagt å begrense kraftig fysisk aktivitet (for å unngå laboratorievariabilitet) og å unngå stort vitamin A-inntak for å redusere påvirkningen av slike faktorer på vurderingen av sikkerhetsvariabler i denne studien.

Begge øyn hos hvert individ ble vurdert separat. Protokoll-definerte vurderinger av synsfunksjon innbefattet: best-korrigert synsskarphetstesting ved å bruke Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) -testing fulgt av lav/høy kontrast Smith-Kettlewell Institute Low Luminance (SKILL) -kart, synsfelttesting ved å bruke Goldmann perimetri; fullfelt elektroretinogram (ERG) og fullfelt-stimulus terskeltesting (FST). Grunnlinje ERG-verdier, ETDRS- og SKILL-tester ble gjentatt to ganger. Under og etter behandling ble synsfunksjonstester utført på dag 1, 7, 9/10 o 14/15.

Det var først antatt at maksimale effekter av sammensetningen ville bli oppnådd ved å begrense mengden av lys som nådde retina og således unngå tap av den aktive kromofor, 9-cis-retinal, ved bleking. Følgelig ble for de første 2 individer en øyelapp båret på øyet med dårligst syn til alle tider inntil dag 7, bortsett fra når vedkommende undergikk de protokoll-definerte synsundersøkelser. Overraskende og uventet ble bleking ikke observert og forbedringen i synsfunksjon vedvarte eller fortsatte å forbedre seg etter dag 7. Følgelig ble, etter at data fra de først 2 individer ikke viste noen forskjell mellom det tildekkede og det utildekkede øye, kravet til en øyelapp fjernet fra protokollen. Effektivitetsundersøkelsene av denne studien for tre individer er angitt i Eksempel 3 til 5 nedenfor.

EKSEMPEL 3

Effekti vitetsundersøkel ser

Begge øyne hos hvert individ ble vurdert som beskrevet i Eksempel 2. Protokoll-definerte undersøkelser av synet blir utført fra første dag av doseringen på Dag 0 til Dag 6. Oppfølgingsbesøk ble utført inntil minst Dag 13. Dersom en klinisk fordel ble funnet på Dag 13, ble ytterligere, eventuelle oppfølgingsbesøk satt opp i to-ukentlige intervaller, med to-ukentlige telefonoppringninger mellom hospitalbesøk for å fortsette undersøkelse av status og varighet av gunstige effekter inntil en tilbakevending til grunnlinjen ble funnet.

Individ #1 ble fulgt i over 100 dager, mens individ #2 ble fulgt i over 75 dager.

Early Treatment in Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) best-korrigerte synsnøyaktigheter ble målt for hvert individ ved 1 meter til 4 meter. Smith-Kettlewell Institute Low Luminance (SKILL) nøyaktigheter, Ishihara fargeplater, Goldmann synsfelter (med V4e og IVe mål, GVF) ISCEV standard-stav og tapp elektroretinogram (ERG) parametere innbefattende stav, blandet stav/tapp, 30 Hz lysvariasjon og tapp-mediert ERG-målinger (Diagnosys, LLC) ble også målt. Fullfelt stimulustesting (FST)

(Diagnosys, LLC) i henhold til en publisert protokoll ble utført. Endelig ble in vivo retinal mikroskopi utført med optisk koherens-tomografi (OCT) og fundus autofluorescens ble funnet med Spectralis (Heidelberg Engineering). Effektivitet ble målt ved å sammenligne resultatene av førbehandling objektiv og subjektiv synsfunksjonstesting med resultater av de samme parametere oppnådd i løpet av og etter den orale administrasjon av sammensetningen ifølge Eksempel 1.

Synskarakteristika for Individ # 1 Før og Etter Behandling

Individ #1 er en 10 år gammel kaukasisk jente med LCA. Ved grunnlinje var hun faktisk blind og presentert med livslang nattblindhet, synstap, nystagmus og alvorlig svekkete ERG-verdier. Hennes Goldmann Visual Fields (GVF) hadde progressivt blitt dårligere. Hennes Early Treatment in Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) synsskarphet var 36 bokstaver OD og 26 bokstaver OS (omtrentlig 20/200 og 20/320 Snellen-ekvivalent). Det fantes mild horisontal nystagmus. Oftalmoskopiske undersøkelser var normale bortsett fra for "salt-og-pepper"-endringene i det retinale pigmentepitel (RPE) av den perifere retina. Hennes GVF var begrenset på begge øyne til 30° med V4e-målet og hun var ute av stand til å se 14e-målet (Figur 2). Hun hadde innen påviselig stav-mediert eller stav/tapp-mediert ERG, men en viss målbar tapp-mediert aktivitet (3,5 uV b-bølge). To grunnlinje fullfelt terskel sensitivitet (FST) - tester viste gjennomsnittlige terskelverdier på 0,5206 log cd/m2 (OD), mens optisk data-tomografi (OCT) viste en i hovedsak normal retinal struktur..

Innen 12 timer etter første dose av Sammensetningen, utviklet individet en moderat hodepine og opplevde 1 episode av oppkast fulgt av fotofobi. Hodepinen ga seg noen timer seere og individet og hennes familie rapporterte forbedret synsfunksjon, spesielt i et dårlig belyst miljø. Disse subjektive forbedringer ble rapportert å ha vedvart ved 4 måneder etter avslutning av dosering med sammensetningen.

I løpet av studien var det ingen endringer i den oftalmoskopiske undersøkelse. GVF endret seg vesentlig og konsistent (Figur 2A-G). På Dag 7 ble en ny stor temporal halvmåne dokumentert i begge øyne ved å bruke V4e-målet som var tilbake på Dag 14, når det ble dokumentert at hun også var i stand til å se 14e (mindre) målet (Figur 2C). På Dag 30 hadde synsfeltene utvidet seg temporalt fra 30° til 70° og nasalt fra 30° til 40° (Figur 2D). Den mest uventede endringen ble funnet 4 måneder etter dosering når hennes GVF-størrelse ved V4e-målet syntes å være nær størrelsen som var forvent i et barn med normalt syn (Figur 2E). FST-sensitivitets terskelverdier forbedret seg i OD til 0,0990 log cd/m2 på Dag 2 (24 timer etter første dose) og forble ved 0,1496 log cd/m2 på Dager 8, 10 og 15 (lavere terskelverdier betyr større retinal sensitivitet). ERG-målinger, fargesyn og Smith-Kettlewell Institute Low Luminance (SKILL) kartmålinger var uendrete fra grunnlinjen.

ETDRS-nøyaktighet forbedret seg under behandlingen og har blitt overvåket inntil Måned 14 (Figur 4A). Fortsatte undersøkelser viste at forbedringene i forhold til grunnlinjen (undersøkelse) har blitt opprettholdt forbi slutten av behandlingsperioden.

Synskarakteristika av Individ # 2 Før o Etter Behandling

Individ "2 er den 12 år gamle broren til individ #1, som også ble diagnostisert med LCA ved fødselen. Han hadde en livslang nattblindhet, nystagmus og er ganske blind. ETDRS best-korrigert synsskarphet var 9 bokstaver OD og 7 bokstaver OS (omtrentlig Snellen 20/800) ved grunnlinjen. Oftalmoskopisk undersøkelse viste arteri oiar forsnevring, vesentlig perifer pigment-degenerering og en påtakelig makulopati med foveal atropi og RPE-forstyrrelse. GVF-verdier viste en stor sentral defekt med relativt intakt perifert felt. Hans ERG-verdier var ikke påviselige. Makular OCT viste abnormaliteter i den retinale arkitektur med avleiringer mellom fotoreseptor- og ytre pleksiform-lag.

Ved behandling med Sammensetningen fra Eksempel 1, utviklet ikke dette individ noen hodepine. Det var ingen endring i den oftalmoskopiske undersøkelse. Figur 8B viser at ETDRS best-korrigert synsskarphet ble vesentlig forbedret etter behandling. Denne forbedringen h blitt opprettholdt under oppfølging (79 dager). Det fantes ingen endringer i GVF, fargesyn, SKILL, ERG eller FST-funn.

Synskarakteristika for Individ # 3 Før og Etter Behandling

Individ #3 er en 38 år gammel kvinne med LCA urelatert til de første 2 individer. Hun hadde faktisk blindhet, nystagmus, og krevde assistanse for å bevege seg. Hun var ute av stand til å se noen bokstaver på ETDRS-kartet. Hun kunne se "håndbevegelser" uten å være i stand til å telle fingre ved 1 m. På liknende måte var hennes fargesyn og SKILL synsskarphetstall 0. Hennes GVF var ikke påviselig (Figur 3 A) og ERG var vesentlig svekket OD )1,2 uv) og ikke målbar OS. OCT-undersøkelsen viste en intakt retinal arkitektur med en synlig foveal OS/IS-krysning, noe som bekrefter tilstedeværelsen av foveale fotoreseptorer.

Tolv timer etter føre dose av Sammensetningen utviklet hun en moderat hodepine og fotofobi. Hodepinen gikk tilbake noen timer senere og hennes fotofobi minsket over de neste 2 dager. På Dag 2 av behandlingen, mens hun var på sykehus, rapporterte hun at hun var klart i stand til å se konturen av en datamaskinmonitor, speilet i baderommet og et hvitt papirark på et mørkt bord, noe hun ikke hadde vært i stand til å se før studien. Det var ingen endringer i den oftalmoskopiske undersøkelse. På Dag 9 var hun i stand til å lese ETDRS-kartet for første gang og nådde en bokstavmåling på 2 OS (omtrentlig Snellen 20/1000). Hun var også i stand til pålitelig å se V4e-måletsentralt på GVF (Figur 3B) på Dag 3 og 7, men dette ble mindre pålitelig på Dag 9og 14. Retinal følsomhet forbedret seg fra 1,1966 ved undersøkelse til 0,9508 log cd/m2 ved Dag 14 OD og fra 2,2763 til 2,0688 log cd/m2 OS. Hennes andre synsfunksjonstester var uendret fra grunnlinjen.

Oppsummering av Resultater med Individer # 1, 2 og 3

Tre individer av alder 10, 12 og 38 år, hvorav alle har en genetisk mutasjon i LRAT, ble innskrevet og behandlet. Alle 3 pasienter hadde den identiske homozygote c.217_218delAT delesjon i LRAT som fører til et p.Met73AspfsX47 rammeskift og prematur forkortelse av LRAT-proteinet, noe som sannsynlig representerer et null-allele. Etter 7 dagers behandling med den orale sammensetningen fra Eksempel 1, opplevde alle av individene klinisk meningsfulle forbedringer i en eller flere synsfunksjonsparametere innbefattende best-korrigert synsskarphet. Goldmann synsfelt og/eller retinal sensitivitet som målt med fullfelts sensitivitets terskeltesting. Individer har også rapportert meningsfulle forbedringer i sin synsutøvelse relatert til oppgaver av dagliglivet. Oppstart av synsendringer var rask og det var en progressiv forbedring ut over de 7 dagers behandling hvor enkelte effekter vedvarte i mer enn 4 måneder etter at behandlingen var avsluttet. Forbedringer var mest uttalt i de yngste individ, men klinisk relevante endringer ble også funnet i det voksne individ som var behandlet til da. Studiebehandlingen har blitt godt tolerert med milde til moderate uheldige hendelser observert innbefattende forbigående hodepine, fotofobi og en økning i triglyseridnivåer.

Diskusjon

I det ovennevnte eksempel restaurerte 7 dager av behandling med Sammensetningen meningsfullt bilateral synsfunksjon i 3 individer med LCA- og LRAT-mutasjoner og som hadde livslang progressivt synstap grunnet denne alvorlige og blindende retinale tilstand. Forbedringer i tre synsfunksjonsparametere innbefattende ETDRS synsskarphet, GVF størrelse og retinal sensitivitet ved FST, har blitt dokumentert. Forbedringer ble tydelige i så lite som 12 timer etter første orale dose av Sammensetningen og vedvarte eller øket i størrelse i alle oppfølgingsbesøk tikl i dag (individ #1 over 14 måneder, individ #2 over 3 måneder og individ #3 over 2 uker).

ETDRS synsskarphet forbedret seg i alle 3 individer og GVF forbedret seg i individ #1 og #3- FST-testing dokumenterte forbedret retinal følsomhet i individ #1 og #3. I individ #1 forbedret terskelverdien seg fra 0,5206 til 0,0990 og så til 0,1496 log cd/m2. Denne forbedringen er trolig signifikant etter som test-retest variabilitet ble målt ved 0,3 log cd/m2 av Klein og Birch i liknende pasienter med alvorlige retinale dystrofier. Klein M, et al., Doc. Ophthalmol. 119: 217-24 (2009). Forbedringen i retinal sensitivitet hos individ #3 når ikke signifikans. Individets forbedringer var ikke begrenset til klinisk testing: alle 3 har notert vesentlige forbedringer i sin egenskap å lese og utføre aktiviteter i dagliglivet. Mest signifikant rapportert individ #1 i løpet av studien at de ikke lenger trener en stokk for å navigere, ser i dårlig opplyste områder og kan lese klokken på veggen og er nå i stand til å utføre sin egen selvomsorg. Individ #3 var i løpet av studien i stand til å lese effektivt ved å bruke synshjelpemidler og kunne se formede gjenstander som hun ikke hadde vært i stand til å se på år, innbefattende aviser og speil.

Etter oral administrasjon av sammensetningen er det, uten at det ønskes å være bundet av noen spesiell teori, antatt at medikamentet blir inkorporert i lipiddråper i leveren og i RPE (kalt retinosomer), hvorfra det blir mobilisert. Imanishi Y. et al., J. Cell Biol. 166: 447-53 (2004). Det blir utskilt av leveren bundet til retinolbindende protein 4 (RBP4) og avlevert til perifert vev, mens i øyet blir det oksydert til 9-cis-retinal som leverer tilbake til retinoid-cyklusen (Figur 1). Moise A.R. et al., Biochemistry 46: 4449-58

(2007). Retinoler, uavhengig av sin isomere form, blir også lagret i adipocytter og mobilisert etter behov i blodstrømmen. 0'Byrne S.M. et al., J. Biol. Chem. 280: 35647-57 (2005). Således kan langtidseffektene av denne kromoforanalog stamme fra det faktum at aktivt medikament blir sakte frigjort fra adipocytter i periferien.

Resultater observert i denne studien antyder eksistensen av hvilende fotoreseptorer som raskt kan reagere på oral behandling slik at pasienter i det minste i fjerde tiår av livet, kan dra nytte av det. I tillegg antydet funnene hos individ #1 at Sammensetningen kan være i stand til å restaurere synsfunksjon til store områder av tidligere ureagerende fotoreseptorer. Har blitt opprettholdt inntil Dag 114 (Figur 4A). Fortsatt undersøkelse viste at forbedringene i forhold til grunnlinjen (utvelgelse) vedvarte i opp til og innbefattende 11 måneder forbi slutten av behandlingsperioden.

EKSEMPEL 4

Effekti vitetsundersøkel se

Individ # 5 var en 13 år gammel asiatisk jente med LCA grunnet missens-mutasjoner i RPE65-genet ved Leu67Arg/Tyr368Cys. Ved grunnlinjen var hennes retinale arkitektur relativt intakt (OCT) og det fantes en liten mengde FAF in hennes indre retina. Ved grunnlinjen presenterte hun med mild progresjon synstap, nystagmus, ikke-påviselig stav ERG og alvorlig svekket tapp ERG. Hennes Goldmann Visual Fields (GVF) hadde store defekter. Hennes Early Treatment in Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) synsskarphet var 31 bokstaver OD og 34 bokstaver OS (omkring 20/250 Snellen-ekvivalent).

Individet ble behandlet med 40 mg/m2 av Sammensetningen fra Eksempel 1 i 7 dager som beskrevet i Eksempel 2. På dag 9 var hennes binokulære synsnøyaktighet 20/30. Pasienten ble overvåket i 6 måneder etter dosering. ETDRS aktiviteter forblir bedret ved 67 bokstaver OD og 62 bokstaver OS (Figur 5). GVF-forbedringer av øvre felt og sentralfeltet som observert med IV4e og 14e mål vedvarte også. Ingen endring i ERG ble observert.

Individet rapporterte også meningsfulle forbedringer i aktiviteter i dagliglivet etter behandling. Hun noterte egenskapen å se bilder på en liten skjerm, se fargene i fyrverkeri og se stjerner på himmelen. Hun rapporterte forbedret syn og bevegelighet i dempet lys. De observerte forbedringer fra grunnlinjen har blitt overvåket i 6 måneder etter dosering og har vedvart i løpet av denne periode.

EKSEMPEL 5

Effekti vitetsundersøkel se

Individ # 9 var en 14 år gammel latinutseende jente med LCA grunnet missens-mutasjoner i RPE65-genet ved Arg91Gln/Leu34Ser. Ved grunnlinjen ble retinal degenerering observert ved retinal undersøkelse og OCT, med relativt intakt foveal arkitektur (OCT) og FAF viste lipofuscin i den indre retina. Ved grunnlinjen presenterte hun med mild nystagmus. Hennes Early Treatment in Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) synsskarphet var 41 bokstaver OD og 47 bokstaver OS (omtrent 20/200 Snellen-ekvivalent).

Individet ble behandlet som skissert i Eksempel 2, men ved lav dose, 10 mg/m2 av Sammensetningen fra Eksempel 1 i 7 dager ble benyttet. Det var små forbedringer i GVF, hvor hennes VF nesten fordoblet seg som observert med 14e-målet (OD) på dag 14. ETDRS synsskarphetsforbedringer ble observert med den høyeste forbedring fra grunnlinjen av 10 bokstaver (OD) på dag 14. Objektiv testing av kortikal synsfunksjon før og etter medikamentbehandling ble utført ved å bruke fMRI og markerte forbedringer ble observert med subjektiv rapportering av egenskapen å se bilder på fMRI-projektoren etterbehandling.

Individet har også rapportert meningsfulle forbedringer i aktiviteter i dagliglivet. Forbedringer i fargesyn, perifert syn og syn ved lite lys (natt) ble rapportert. Pasienten har blitt overvåket i 2 måneder forbi slutten av behandlingsperioden og de observerte forbedringer fra grunnlinjen vedvarte.

EKSEMPEL 6

Effektivitetsvurderinger

Effektiviteten av sammensetningen fra Eksempel lble undersøkt i mennesker med RP (med LRAT- eller RPE65-mutasjon). Individer av første doseringsgruppe mottok en

gang daglig initial dose av Sammensetningen (40 mg/m2) i 7 dager. Individer av andre doseringsgruppe mottok en gang daglig initial dose av Sammensetningen (10 mg/m2) i 7 dager. Individer ble behandlet på en utepasient-basis, men mottok studiumbehandling i forskningsklinikken under medisinsk overvåkning på hver dag av behandlingen. Under studien ble individene oppfordret til å begrense kraftig fysisk aktivitet (for å unngå laboratorievariabilitet) og unngå stort vitamin A-inntak for å redusere påvirkningen av slike faktorer på vurderingen av sikkerhetsvariabler i denne studien.

Begge øyne hos hvert individ ble evaluert separat. Protokoll-definerte vurderinger av synsfunksjon innbefattet best-korrigert synsskarphetstesting ved å bruke Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) -testing fulgt av lav/høy kontrast Smith-Kettlewell Institute Low Luminance (SKILL) -kart, synsfelttesting ved å bruke Goldmann perimetri, fullfelts elektroretinogram (ERG) og fullfelts stimulus terskeltesting (FST). Grunnlinje ERG-verdier, ETDRS og SKILL-tester ble gjentatt to ganger. Under og etter behandling ble synsfunksjonstester utført på Dag 1, 7, 9/10 og 14/15.

Det var ikke noe krav om at individene skulle bære øyelapper på et eller begge øyne.

Effektivitetsvurderingene av denne studien ble utført i henhold til fremgangsmåtene angitt i Eksempel 2 og 3 så vel som vurderinger av dynamisk pupillerespons, nystagmus, kortikal synsfunksjon, synsmobilitet og pasient-rapportert innvirkning på livskvaliteten.

Individ #10 var en 27 år gammel indisk mann med RP grunnet homozygote mutasjoner i LRAT-genet ved c.525T>A; p.Serl75Arg. Hans ETDRS synsskarphet ved grunnlinjen var 71 bokstaver OD og 60 bokstaver OS (omtrent 20/40 og 20/62,5 Snellen-ekvivalent) uhjulpet.

Individet ble behandlet med 40 mg/m2 av Sammensetning A i 7 dager som beskrevet i Eksempel 6. Små forbedringer i ETDRS synsskarphet ble observert, med den høyeste forbedring fra grunnlinjen på 11,5 bokstaver (OD) på Dag 9 og 14,5 bokstaver OS i måned 1,5. Store forbedringer i GVF OD ble påvist og støttet av subjektive rapporter av forbedringer i perifersynet. Objektiv testing av kortikal synsfunksjon før og etter medikamentbehandling ble testet ved å bruke fMRI med markerte forbedringer observert. Ingen endringer i stav eller tapp ERG ble funnet.

Individet rapporterte meningsfulle forbedringer i aktiviteter i dagliglivet. Følsomhet overfor dagslys og fluorescent lys ble funnet. Mørketilpasningstider ble også forbedret. Pasienten ble overvåket i 1,5 måneder forbi slutten av behandlingsperioden med vedvarende forbedringer fra grunnlinjen.

Oppsummering av effektivitetsdata

Det følgende oppsummerer resultatene fra effektivitetsdataene fra de ovennevnte Eksempler.

Et totale på 11 individer ble studert omfattende to typer (LRAT og RPE65), to sykdomstyper (Leber kongenital Amaurosis (LCA) og Retinitis Pigmentosa (RP)), forskjellige aldersområder (6 individer 6-15 år og 5 individer 21-41 år) og et bredt område av grunnlinjefunksjoner (Figur 6). Fire distinkte områder av grunnlinje VA ble etablert; håndbevegelse og lysoppfatning, VA i 0-20 bokstavers området og VA i 50-70 bokstavers området. De største responser i forbedring i VA ble observert for pasienter med et beskjedent nivå av retinal funksjon (VA-verdier i 20-40 bokstavers området) hvorav alle var behandlet med 40 mg/m2 av Sammensetningen (Figur 7). De beste responser, 3 forbedringslinjer, ble observert i de yngre pasienter (10-13 år). Relative forbedringer i synsskarphet over grunnlinjen for de 11 individer ble overvåket i opp til 14 måneder etter dosering, noe som demonstrerer vedvarenheten av klinisk meningsfulle forbedringer (Figur 8).

AMA lavt syn gitter-analyse av GVF fra Dag 14 for de første 9 pasienter som ble behandlet, viste at 7 av 9 pasienter oppviste markerte forbedringer som påvist med enten det mindre 14e mål (Figur 9A) eller det større V4c mål (Figur 9B).

Preliminære data oppnådd fra anvendelse av the Children Visual Function Questionnaire (CVFQ) eller Low Luminance Questionnaire (LLQ) har blitt kombinert med subjektive rapporter angående forbedringer i aktiviteter i dagliglivet og støtter den raske forbedring av synsfunksjon og forlenget terapeutisk vinning av behandlingen med Sammensetningen.

Studiebehandlingen ble godt tolerert. Uheldige hendelser relatert til behandling innbefattet forbigående fotofobi og hodepine, oppkast, moderate økninger i triglyseridnivåer og en tendens mot en minskning i HDL-nivåer hos alle individer. Effekter på lipidmetabolisme, en gjenkjennelig klasseeffekt for retinoider, ble funnet å toppe seg på Dag 7 fra doseringen (Figur 10), men returnerte til grunnlinjen innen 4 uker etter at behandlingen var fullstendig. Totalt var uheldige hendelser innbefattende effekter på lipidmetabolisme, mer uttalt i 40 mg/m2-gruppen i forhold til den lavere doserte 10 mg/m2 gruppen.

De tidligere eksempler ble gitt for å illustrere, men ikke begrense omfanget av den krevde oppfinnelsen. Andre varianter av oppfinnelsen vil lett være tydelige for fagpersonen og er omfattet av de medfølgende krav. Alle publikasjoner, patenter, patentsøknader og andre referanser angitt heri er herved inkorporert per referanse.

Claims

1. En fremgangsmåte for behandling av en pasient som lider av tap eller svekkelse av synet forårsaket av en retinoid mangel sykdom, omfattende trinnene å: a) administrere til pasienten en initial terapeutisk effektiv dose av et syntetisk retinalderivat som tilveiebringer erstatning for endogent produsert 11-cis-retinal, b) avstå fra å administrere til pasienten en ytterligere terapeutisk effektiv dose av syntetisk retinalderivat for et hvileintervall på minst 1 måned, c) administrere til pasienten en ytterligere terapeutisk effektiv dose av et syntetisk retinalderivat.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor den initiale dose blir administrert i en enkelt dose.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor den initiale dose administreres i en oppdelt dose over en periode på fra 5 til 14 dager.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor den initiale dose administreres i en oppdelt dose over en periode på 7 til 10 dager.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor den initiale dose administreres i en oppdelt dose over en periode på en uke.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor det syntetiske retinalderivat er en retinylester av 9-cis-retinal.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor det syntetiske retinalderivat er en retinylester av 11-cis-retinal.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor det syntetiske retinalderivat er 11-cis-retinalacetat.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor det syntetiske retinalderivat er 9-cis-retinalacetat.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor den initiale dose blir administrert i en oppdelt dose over en periode på to uker.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor den initiale dose er i området fra 70 mg/m<2>til 525 mg/kg.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor den initiale dose er i området fra 70 mg/m<2>til 490 mg/kg.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor den initiale dose er i området fra 280 mg/m<2>til 490 mg/m<2>.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor den initiale dose er i området fra 70 mg/m<2>til 280 mg/m<2>.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvor den initiale dose er 280 mg/m<2>.

16. Fremgangsmåte for behandling av en pasient som lider av tap eller svekkelse av synet forårsaket av en retinoid defisienslidelsen omfattende trinnene å: a) administrere til pasienten til pasienten en initial terapeutiske effektiv dose av et syntetisk retinalderivat som utgjør en erstatning for endogent fremstilt 11-cis-retinal, b) avstå fra å administrere til pasienten en ytterligere dose av et syntetisk retinalderivat inntil forbedring eller restaurering av pasientens syn svekkes, c) administrere til pasienten en annen terapeutisk effektiv dose av et syntetisk retinalderivat.

17 Fremgangsmåte ifølge krav 11, hvor den initiale dose av et syntetisk retinalderivat blir administrert oralt.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 11, hvor den initiale dose av et syntetisk retinalderivat blir administrert ved intraokoular injeksjon.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 1-18, hvor hvileintervallet er minst 3 måneder.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, hvor hvileintervallet er minst 6 måneder.

21 Fremgangsmåte ifølge krav 19, hvor hvileintervallet er minst 9 måneder.

22. Fremgangsmåte ifølge krav 19, hvor hvileintervallet er fra 3 til 6 måneder.

23. Fremgangsmåte ifølge krav 19, hvor hvileintervallet er fra 6 til 9 måneder.

24. Fremgangsmåte ifølge krav 19, hvor hvileintervallet er fra 3 til 9 måneder.

25. Fremgangsmåte ifølge krav 19, hvor hvileintervallet er fra 3 måneder til 1 år.

26. Fremgangsmåte ifølge krav 1 - 25, hvor den retinoide defisienslidelse er retinitis pigmentosa.

27. Fremgangsmåte ifølge krav 1 - 25, hvor den retinoide defisienslidelse er Leber kongenital amaurosis.

28. Fremgangsmåte ifølge krav 1 - 25, hvor den retinoide defisienslidelse er kongenital stasjonær nattblindhet.

29. Fremgangsmåte ifølge krav 1 - 25, hvor den retinoide defisienslidelse er fundus albipunctatus.

30. Fremgangsmåte ifølge krav 1 - 25, hvor den retinoide defisienslidelse er aldersrelatert mørketilpasning.

31. Fremgangsmåte ifølge krav 1 - 25, hvor den retinoide defisienslidelse er aldersrelatert makular degenerering.

32. Fremgangsmåte ifølge krav 1 - 25, hvor den retinoide defisienslidelse er forårsaket av en mutasjon i LRAT-genet.

33. Fremgangsmåte ifølge krav 1 - 25, hvor den retinoide defisienslidelse er forårsaket av en mutasjon i RPE65-genet.