KR20130054961A - 내인성 레티노이드 결핍과 연관된 시각 장애의 치료 또는 완화를 위한 치료 요법 및 방법 - Google Patents

Abstract

본원 발명은 시각 기능, 예컨대 다른 것들 중에서 시야, 시력 및 망막 감수성의 국부적 회복을 야기하는 합성 레티날 유도체 또는 합성 레티날 유도체를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물의 치료적 유효량을 치료 요법에 따라 투여함으로써 대상체에서 내인성 레티노이드 결핍과 연관된 시각 장애를 치료 또는 완화하기 위한 치료 요법에 관한 것이다.

Description

내인성 레티노이드 결핍과 연관된 시각 장애의 치료 또는 완화를 위한 치료 요법 및 방법{THERAPEUTIC REGIMEN AND METHOD FOR TREATING OR AMELIORATING VISUAL DISORDERS ASSOCIATED WITH AN ENDOGENOUS RETINOID DEFICIENCY}

관련 출원에 대한 참고 문헌

본 출원은 2010년 4월 19일자로 출원된 미국 특허 가출원 제61/325,763호, 2010년 10월 27일자로 출원된 미국 특허 가출원 제61/407,436호, 및 2011년 02월 28일자로 출원된 미국 특허 가출원 제61/447,611호의 이익을 주장하며, 이들의 전문은 모든 목적에 대하여 본원에 참조로서 통합되어 있다.

발명의 분야

본원 발명은 합성 레티날 유도체를 대상체에 투여함으로써 대상체에서 내인성 레티노이드 결핍과 연관된 시각 장애를 치료하기 위한 치료 요법 및 방법에 관한 것으로, 상기 치료 요법 및 방법은 대상체의 시각 기능을 개선시킨다.

레티날 결핍은 레티노이드 사이클 또는 시각 사이클에서 주요 비타민 A 유도체인 11-시스-레티날 (11-cis-retinal) 의 생산, 전환 및/또는 재생을 방해하거나 간섭한다. 11-시스-레티날은 전체-트랜스-레티놀 (식사에서 얻어지는 비타민 A) 의 이성화 및 산화로부터 망막 색소 상피 (retinal pigment epithelium, RPE)에 의해 망막 색소 상피에서 생산되는 내인성 레티노이드이다. 11-시스-레티날은 발색단 (chromophore) 으로 기능하며 옵신 단백질에 공유 결합하여 로돕신을 형성한다. 시각은 광자가 11-시스-레티날에 의해 포획될 때 개시되어, 전체-트랜스-레티날로의 이성화 및 옵신으로부터의 해리를 일으킨다. 시각은 전체-트랜스-레티날이 11-시스-레티날로 되돌아오는 순환에 의해 유지되며, 이는 레티노이드 사이클 또는 시각 사이클에서 여러 효소 및 단백질이 관여하는 복잡한 일련의 생화학적 반응에 의해 일어난다.

시각 사이클에서 이용되는 효소 및 단백질을 인코딩하는 유전자의 돌연변이에 의해 유도되거나 노화 과정에 의해 야기되는 것과 같은 내인성 레티노이드 결핍은 11-시스-레티날의 합성을 손상시켜 11-시스-레티날의 부족 또는 고갈에 의한 시각 장애를 일으킨다.

예를 들어, 출생 시 또는 그 직후로부터 아이에게 영향을 주는 유전적 소아 실명의 원인인 레베르 선천성 흑암시 (Leber congenital amaurosis, LCA) 는 단백질 망막 색소 상피 단백질 65 (RPE65) 단백질을 인코딩하는 RPE65 유전자 내의 유전적 유전자 돌연변이 및/또는 레시틴:레티놀 아세틸트랜스퍼라아제 (LRAT) 효소를 인코딩하는 LRAT 유전자 내의 유전적 유전자 돌연변이와 연관된다. RPE65 및 LRAT는 모두 시각 사이클에 있어서 중요하다. LCA 환자는 11-시스-레티날을 적절한 양으로 생성하는 능력이 부족하여 출생 시 중증 시각 상실, 안구 진탕 (nystagmus), 동공 반응 불량 및 크게 감소된 망막 전위도 (ERG)에 의한 고통을 겪는다.

LRAT 또는 RPE65 유전자 내의 돌연변이는 또한 간상체 (rod) 및 원추체 (cone) 광 수용기의 변성을 특징으로 하는 선천성 색소 망막염 (retinitis pigmentosa, RP) 의 하위 개념인 상염색체 열성 색소 망막염 (arRP) 과 연관된다. arRP 환자는 소아기 또는 중년기에 시각을 상실할 수 있다. 시각 상실의 고전적 양상에는 사춘기 때의 암순응 어려움 및 야맹증, 그리고 성인기 초기의 중앙-주변 시야 상실을 포함한다. arRP는 보통 자체적으로 일차적 간상체 변성과 이차적 원추체 변성을 나타내며, 따라서 간상체-원추체 이상증으로 설명되고, 간상체가 원추체보다 더 많이 영향을 받는다. 이러한 광 수용기 세포의 관여 순서는 왜 arRP 환자가 초기에 야맹증을 나타내고, 인생 후반기에만 주간 조건에서 시각적으로 손상되는지를 설명해준다 (Hamel C., Orphanet Journal of Rare Diseases I:40 (2006)). 또한 arRP 개시가 더욱 늦게 중년기 초기 또는 중년기 후기에 나타날 수 있다 하더라도 ("후기 발병 arRP"), arRP는 인생의 첫 번째 10년 내에는 우수한 중앙 시각을 갖는 광 수용기 변성이 있는 환자에게 진단된다. 상기 질환이 진행됨에 따라, 환자는 주변 시각을 잃고 결국에는 터널 시각으로 발전하여 최종적으로 60세 경에 중앙 시각을 잃게 된다.

흰점 망막염은 간상체에서의 11-시스-레티날 부족을 나타내는 색소 망막염의 다른 형태이다. 노화도 또한 11-시스 레티날의 부족으로 인한 야간 시력 감소 및 대비 감도 상실을 야기한다. 과도한 미결합 옵신은 시각 전달 시스템을 무작위적으로 흥분시키는 것으로 여겨진다. 이는 시스템에 노이즈를 일으킬 수 있으므로, 잘 보기 위해서는 더 많은 빛과 더 큰 대비도가 필요하다.

선천성 정지성 야맹증 (congenital stationary night blindness, CSNB) 및 흰점 망막병증 (fundus albipunctatus)은 야맹증으로 발현되지만 색소 망막염에서와 같은 시각의 진행성 상실이 없는 일군의 질환이다. 일부 형태의 CSNB는 11-시스-레티날의 재순환 지연 때문이다. 최근까지만 해도 흰점 망막병증은 망막에 수백 개의 작은 흰점이 나타나는 망막 외관이 비정상인 특별한 CSNB 케이스로 여겨졌다. 최근에는 상기 흰점 망막병증 또한 색소 망막염보다는 훨씬 더 느리지만 진행성 질환인 것으로 나타났다. 상기 흰점 망막병증은 11-시스-레티날의 순환 지연을 일으키는 유전자 결함에 의해 야기된다.

내인성 레티노이드 결핍은 또한 시각 사이클에서 이용되는 효소 및 단백질을 인코딩하는 유전자의 유전적 유전자 돌연변이가 없는 경우에도, 노화 과정에 연관될 수 있다. 노화에 관련된 시각 장애에는, 예를 들어, 11-시스-레티날의 부족으로 인한 야간 시력 상실, 야맹증 및 대비 감도가 포함된다. 이는 사람 노화에 연관된 광 노출 후 간상체가 매개하는 암순응의 현저한 저하가 로돕신의 재생 지연에 관련된다는 발견과 일치한다 (Jackson, G.R. 등, J. Vision Research 39, 3975-3982 (1999)). 또한 과도한 미결합 옵신 (11-시스-레티날 부족으로 인한) 은 시각 전달 시스템을 무작위적으로 흥분시키는 것으로 여겨진다. 이는 시스템에 노이즈를 일으킬 수 있고, 이에 따라 잘 보기 위해서는 더 많은 빛 및/또는 더 큰 대비도가 필요하다.

척추동물의 시각 시스템에서 광 수용기 기능의 복구 또는 안정화 방법 및 노화 관련 망막 기능부전의 치료 방법에서 합성 레티날 유도체의 용도 및 이들의 조성물은 국제 공개 특허 출원 번호 WO 2004/082622, WO 2006/002097, 및 WO 2011/034551, 및 공개된 미국 출원 제2004/0242704호 및 제2010/0035986호에 개시된다. RPE65 -/- 마우스에서 합성 레티날 유도체인 9-시스-레티닐 아세테이트의 매일 및 간헐적 투여 효과를 평가하기 위한 연구는 [Maeda, T. 등, Investigative Ophthalmology & Visual Science (2009), Vol. 50, No. 9, pp. 4368-4378)]에 개시되어 있다.

동물 모델은 안구가 덮이지 않는 한, 단 수시간 내에 매우 감광성이 높은 화합물인 합성 레티노이드가 망막으로부터 빛에 의해 광 이성화 또는 "표백"된다는 것을 나타내었다. 이러한 연구는 합성 레티노이드의 광 이성화/표백을 최소화하기 위해 평가 기간까지 어두운 곳에 동물을 둔 뒤 합성 레티노이드로 치료하여 수행되었다 [Batten ML 등, "Pharmacological and rAAV Gene Therapy Rescue of Viscual Functions in a Blind Mouse Model of Leber Congenital Amaurosis" PLo-S Medicine vol. 2, p. 333 (2005); Margaron, P., Castaner, L., 및 Narfstrom, K. "Evaluation of Intravitreal cis-Retinoid Replacement Therapy in a Canine Model Of Leber's Congenital Amaurosis" Invest Ophthalmol Vis Sci 2009; 50:E-Abstract 6280; Gearhart PM, Gearhart C, Thompson DA, Petersen-Jones SM. "Improvement of Visual performance with intravitreal administration of 9-cis-retinal in Rpe65-mutant dogs" Arch Ophthalmol 2010; 128(11): 1442-8].

표백 효과를 보상하기 위한 임의의 레티노이드의 빈번한 투여는 레티노이드군 화합물의 널리 공지된 독성을 나타낸다 [Teelmann, K "Retinoids: Toxicity and Teratogenicity to Date," Pharmac. Ther., Vol. 40, pp 29-43 (1989); Gerber, LE 등 "Changes in Lipid Metabolism During Retinoid Administration" J. Amer. Acad. Derm., Vol. 6, pp 664-74 (1982); Allen LH "Estimating the Potential for Vit A Toxicity in Women and Young Children" J. Nutr., Vol. 132, pp. 2907-19 (2002); Silverman, AK "Hypervitaminosis A Syndrome: A Paradigm of Retinoid Side Effects", J. Am. Acad. Derm., Vol. 16, pp 1027-39 (1987); Zech LA 등. "Changes in Plasma Cholesterol and Triglyceride Levels After Treatment with Oral Isotretinoin" Arch. Dermatol, Vol. 119, pp 987-93 (1983) 참고]. 레티노이드의 만성 투여로 야기되는 독성은 지질 대사의 변화, 간 손상, 메스꺼움, 구토, 시각의 흐려짐, 골 손상, 골 발달 방해 및 몇몇 다른 심각하고 바람직하지 않은 효과를 유도할 수 있다.

평생 치료를 필요로 하는 만성 상태인 레티노이드 결핍으로 인한 시각 상실 또는 손상의 치료 맥락에서, 이러한 독성 효과는 매우 중요할 수 있다. 이들의 신체적 발달과 관련된 부작용에 대한 감수성이 잘 알려진 어린 환자에서는 이러한 부작용이 특히 고려 사항이 된다.

표백에 대응하는 반복 투여의 필요성 및 반복 투여의 바람직하지 않은 심각한 부작용의 이러한 조합은 레티노이드 결핍으로 유도되는 시각 상실을 치료하기 위한 합성 레티노이드의 사용에 문제점을 부여한다. 최근의 연구에서는 이러한 장애에 대한 치료로서 레티노이드의 유용성을 평가하고, 레티노이드 및 유사 화합물이 단순히 레티노이드 결핍 장애의 치료를 위해 우수한 임상 후보가 아닌 것으로 결론지었다 [Fan J. 등. "Light Prevents Exogenous 11-cis Retinal from Maintaining Cone Photoreceptors in Chromophore-deficient Mice", Invest. Ophthalmol. Vis Sci. January 12, 2011, 10-6437 참고].

이제는 합성 레티날 유도체의 특정 투여 요법을 이용함으로써 만성 독성 효과는 크게 감소되거나 심지어 제거될 수 있는 반면, 시각의 유의미한 개선 또는 회복을 장기적으로 지속시킬 수 있다는 것이 발견되었다. 이는 전혀 예측되지 않았던 것이며, 실제로 당분야의 예측에 완전히 반대되는 것이다.

발명의 개요

본원 발명은 대상체에서 내인성 레티노이드 결핍과 연관된 시각 장애의 치료 또는 완화를 위한 치료 요법 및 방법에 관한 것이며, 상기 방법 및 치료 요법에는 하기 순차적 단계가 포함된다:

a) 내인성으로 생성되는 11-시스-레티날의 대체를 제공하는 합성 레티날 유도체의 제1 치료적 유효량 또는 합성 레티날 유도체를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물의 제1 치료적 유효량의 제1 용량을 대상체에 투여하는 단계;

b) 합성 레티날 유도체가 대상체에 투여되지 않는 1 개월 이상의 휴지기를 개시하는 단계;

c) 상기 합성 레티날 유도체의 제2 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계;

d) 필요에 따라 a 내지 c 단계를 반복하는 단계.

상술된 치료 요법은 대상체의 시각 기능이 유의미하게 개선되는 것을 특징으로 한다. 상기 개선은 임상적으로 유용하고 그 장기적 사용을 방해하거나 제한할 수 있는 독성 효과와 연관되지 않은 기간의 개선이다.

본원 발명은 또한 본원에 개시된 치료 요법에 따라 대상체에게 합성 레티날 유도체의 치료적 유효량 또는 합성 레티날 유도체를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물의 치료적 유효량 및 합성 레티날 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 조성물을 투여하기 위한 지침을 포함하는 키트에 관한 것이다. 바람직하게는 상기 키트는 대상체에서 내인성 레티노이드 결핍과 연관된 시각 장애의 치료 또는 완화에 사용하기 위한 것이다.

본원 발명의 치료 요법 및 방법은 대상체에 투여되는 경우 합성 레티날 유도체 또는 합성 레티날 유도체를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물의 유효성을 최대화하면서 전형적으로 레티노산 유도체와 연관된 독성을 최소화하고/하거나 관리한다.

본원 발명의 이러한 측면의 특정 구현예를 하기에 보다 상세히 기재한다.

도 1은 레티노이드 사이클의 모식도이다.
도 2는 대상체 #1에서의 7개의 골드만 시야 (GVF) (A-G)를 나타낸 것이다. V4e 표적을 이용하여, 실시예 1의 조성물로 경구 치료 개시 7일 후부터 시야의 진행성 확장이 양안에 대해 스크리닝 시 (2A)에서부터 7일 (2B), 14일 (2C), 1개월 (2D) 및 4개월 (2E)째에 나타난다. 더 작은 표적 I4e에 대한 증가된 감수성 또한 나타나 있다 (2E).
도 3은 대상체 #3에서의 8개의 골드만 시야 (GVF) (A-H)를 나타낸 것이다. 스크리닝 시 비검출 시야를 V4e 표적 (3A)을 이용하여 확인하였으며, 3일째에 작은 중앙 섬으로 개선되었다 (3B). 이러한 중앙 섬은 투여 1 개월 후에 걸쳐 재현성 있게 검출되었다 (3E).
도 4a 및 4b는 대상체 #1 (도 4a) 및 대상체 #2 (도 4b)의 우안 (OD) 및 좌안 (OS)에서 치료 도중 및 이후 ETDRS / LogMAR / 스넬런 근사 시력의 개선을 나타낸 것이다. 좌안에는 예정된 시각 기능 평가 동안을 제외하고는 7일의 치료 동안 항상 패치를 붙였다. 상기 패치는 7일째에 제거하였다.
도 5는 투여 후 6 개월까지의 대상체 #5의 우안 (OD) 및 좌안 (OS)에서 치료 도중 및 이후 ETDRS / LogMAR / 스넬런 근사 시력의 개선을 나타낸 것이다.
도 6은 열거된 바와 같은 LRAT 또는 RPE65 유전자의 돌연변이로 인한 레베르 선천성 흑암시 (LCA) 또는 색소 망막염 (RP)을 갖는 11명의 대상체에 대한 통계 및 기준선 시력 (VA)을 나타낸 것이다. 각각의 눈에 대한 기준선으로부터의 최적의 VA 변화를 치료 후 연관된 평가일과 함께 제시한다.
도 7은 투여 후 9일 내지 8 개월 동안의 기준선 (ETDRS 문자 스코어) 으로부터 시력 (VA)에서의 최적의 변화에 대한 전체적인 개요를 나타낸 것이다. 데이터를 기준선 VA 카테고리에 근거하여 클러스터링하였다.
도 8은 조성물 40 mg/m2 (40mg) 또는 10 mg/m2 (10mg) 으로 치료 후 도 6의 11명 대상체의 ETDRS / LogMAR / 스넬런 근사 시력 (VA)을 나타낸 것이다. 데이터는 한쪽 눈에 대해서만 측정 가능한 문자 스코어를 나타내는 대상체 4 및 11을 제외하고는 양안에 대한 평균 문자 스코어를 나타내었다.
도 9는 대상체 1-9 에 대한 골드만 시야 (GVF)의 AMA 저시력 그리드 분석을 나타낸 것이다. 14일 이전 및 14일째에 작은 I4e 표적 (도 9a) 또는 더 큰 V4e 표적 (도 9b) 으로 관찰된 GVF의 분석을 수행하였다.
도 10은 트리글리세리드, HDL, 콜레스테롤 및 LDL의 평균 수준을 실시예 1의 조성물 10 mg/m2 또는 40 mg/m2 투여한 7일간 및 치료 종료 후 7일간 평가한 것을 나타낸 것이다. 트리글리세리드 수준의 상승이 관찰되었으며, 이는 일시적이어서 치료 종료 후 기준선으로 되돌아왔다. HDL 수준의 일시적 감소도 또한 관찰되었다. 지질 대사에 대한 효과는 40 mg/m2 치료군에서 보다 뚜렷하였다.

하나의 측면에서, 본원 발명은 먼저 투여 전에 대상체의 시각 기능의 기준선을 구축하고, 그 다음 합성 레티날 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 조성물의 치료적 유효량을, 상기 대상체의 시각 기능이 투여 전 상기 대상체의 시각 기능의 기준선에 비해 개선되는 동안인 초기 투여 기간 동안 상기 대상체에 투여하고, 그 다음 합성 레티날 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 조성물을 투여하지 않고 상기 대상체의 시각 기능이 지속적으로 개선되거나 상기 제1 투여 기간 동안 수득된 상기 대상체의 시각 기능 개선이 유지되는 휴지기가 이어진 후, 상기 합성 레티날 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 조성물을 상기 휴지기 이후에 후속적으로 투여하는 것을 포함하는, 합성 레티날 유도체 또는 상기 합성 레티날 유도체를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물의 투여에 의해 대상체의 시각 장애, 특히 시각 기능 상실을 치료 또는 완화하기 위한 치료 요법에 관한 것이다. 상기 휴지기 및 합성 레티날 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 조성물의 상기 후속 투여는 상기 제1 투여 기간 동안 또는 상기 휴지기 동안 얻어지는 상기 대상체의 시각 기능 개선을 유지하기 위하여 필요에 따라 반복될 수 있다. 임의적으로, 상기 휴지기 동안 평가된 상기 대상체의 시각 기능을 기반으로 상기 초기 휴지기 동안에 상기 합성 레티날 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 조성물의 치료적 유효량을 후속적으로 투여할지 여부를 결정할 수 있다.

하나의 구현예에서, 대상체의 시각 기능의 기준선은 대상체의 시야, 시력, 생활 업무 수행 능력, 망막 감수성, 동적 동공 반응, 안구진탕, 피질 시각 기능, 색각 또는 암순응 중 1 가지 이상을 평가함으로써 상기 합성 레티날 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 조성물의 제1 치료적 유효량의 투여 전에 확립된다. 추가 구현예에서, 상기 대상체 시각 기능의 기준선은 대상체의 시야를 평가함으로써 확립된다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상체 시각 기능의 기준선은 대상체의 시력을 평가함으로써 확립된다. 또 다른 구현예에서, 상기 기준선은 대상체의 망막 감수성을 평가함으로써 확립된다. 또 다른 구현예에서, 상기 기준선은 대상체의 시야, 시력 및 망막 감수성을 평가함으로써 확립된다.

또 다른 구현예에서, 상기 대상체의 시각 기능의 기준선 확립은 대상체의 시야, 대상체의 시력, 대상체의 망막 감수성, 대상체의 동적 동공 반응, 대상체의 안구진탕, 대상체의 피질 시각 기능, 대상체의 생활 업무 수행 능력, 대상체의 색각 및/또는 대상체의 암순응의 기준선을 확립하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 상기 대상체의 시각 기능의 기준선 확립은 확립된 평가에 의한 대상체의 시야, 대상체의 시력, 대상체의 생활 업무 수행 능력, 및 대상체의 망막 감수성의 기준선을 확립하는 것을 포함한다.

하나의 구현예에서, 대상체의 시각 기능은 대상체에 대한 합성 레티날 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 조성물의 제1 치료적 유효량 투여 전에 확립된 대상체의 시각 기능의 기준선으로부터 제1 투여 기간 동안 신속하게 개선된다. 본원 발명의 목적을 위해 "신속하게" 개선된다는 것은 제1 투여 기간보다 짧은 기간 동안 대상체의 시각 기능의 기준선 대비 대상체의 시각 기능에서의 임상적으로 유의미한 개선을 나타낸다. 바람직하게는 하나의 구현예에서, 대상체의 시각 기능은 제1 투여 기간의 개시 3일 이내, 2일 이내, 또는 1일 이내에 크게 개선된다. 또 다른 구현예에서, 대상체의 시각 기능은 기준선 대비 제1 투여 기간 동안 개선되며, 제1 투여 기간의 종료 후 제1 휴지기 간격까지 개선이 지속된다. 추가 구현예에서, 제1 투여 기간에서의 대상체 시각 기능의 개선에는 시야 기준선 대비 대상체의 시야 확장, 시력 기준선 대비 대상체의 시력 개선, 및/또는 기준선 망막 감수성 대비 대상체의 망막 감수성 개선이 포함된다.

하나의 구현예에서, 제1 투여 기간 동안 대상체의 시각 기능 개선에는 기준선 대비 대상체의 시야 확장이 포함된다.

또 다른 구현예에서, 초기 휴지기에서의 대상체의 시각 기능 개선에는 제1 투여 기간 동안 대상체의 시야 확장 대비 대상체의 시야 확장이 포함된다.

또 다른 구현예에서, 제1 투여 기간 및/또는 휴지기 동안 대상체의 시각 기능 개선에는 관자놀이 방향으로 및/또는 비강 방향으로의 대상체의 시야 확장이 포함된다. 본원 발명의 하나의 구현예에서, 제1 투여 기간 동안의 대상체의 시야 확장은 비강 방향으로 5도 이상 또는 10도 이상이고, 관자놀이 방향으로 20도 이상, 또는 30도 이상 또는 40도 이상이다.

또 다른 구현예에서, 제1 투여 기간에서의 대상체의 시각 기능 개선에는 기준선 대비 대상체의 시력 개선이 포함된다.

또 다른 구현예에서, 휴지기에서의 대상체의 시각 기능의 개선에는 제1 투여 기간 동안 대상체의 시력 개선에 대비한 대상체의 시력 개선이 포함된다.

또 다른 구현예에서, 제1 투여 기간에서의 대상체의 시각 기능 개선에는 기준선 대비 대상체의 망막 감수성 개선이 포함된다.

또 다른 구현예에서, 휴지기에서의 대상체의 시각 기능 개선에는 제1 투여 기간 동안 대상체의 망막 감수성 개선 대비 대상체의 망막 감수성 개선이 포함된다.

또 다른 구현예에서, 휴지기에서의 대상체의 시각 기능 개선에는 제1 투여 기간 동안 대상체의 망막 감수성 개선 대비 대상체의 생활 업무 수행 능력 개선이 포함된다. 하나의 구현예에서, 상기 휴지기는 약 1 개월 또는 그 이상의 임의의 기간의 시간일 수 있다. 본원 발명의 다른 구현예에서, 상기 휴지기는 약 1 개월 내지 약 1 년이다. 상기 휴지기의 기간는 내부에 투여될 합성 레티날 유도체의 치료적 유효량 또는 레티날 유도체를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물의 치료적 유효량에 의존할 수 있다. 초기 휴지기는 약 1 내지 3 개월일 수 있다. 본원 발명의 하나의 구현예에서, 상기 휴지기는 1 개월 내지 9 개월 기간이다. 다른 구현예에서, 상기 휴지기는 1 내지 6 개월이거나 3 내지 6 개월이다.

본원 발명의 다른 구현예에서, 상기 휴지기는 고정된 기간이 아니다. 그 대신, 우수한 임상적 판단은 합성 레티노이드 유도체의 또 다른 용량의 투여 전에 상기 치료에 의해 대상체에서 발생된 시각 개선이 상당한 정도로 역전되기 시작하거나 역전될 때까지 기다리는 것이 바람직함을 나타낼 수 있다. 이후 용량을 이러한 방식으로 투여할 경우, 의사는 필요에 따라 대상체의 시각을 평가할 것이고, 대상체의 전체적 건강 및 시각의 견지에서 우수한 임상적 판단을 실시하여 언제 추가 용량의 합성 레티노이드 유도체가 필요한지를 결정할 것이다. 어떠한 경우에도 합성 레티노이드 유도체의 추가 용량은 만성 레티노이드 독성을 유도하기에 충분할 만큼 짧은 간격으로 투여되지는 않을 것이다.

또 다른 구현예에서, 감소된 시각 능력을 갖거나 이것이 발생할 위험에 처한 대상체의 예방 또는 치료 방법이 제공된다. 상기 방법에는 일반적으로 대상체가 결핍된 내인성 레티노이드 수준을 갖는지 또는 이들의 발생 위험에 처해 있는지를 표준 대상체에 대비하여 결정하고, 합성 레티날 유도체 또는 이들의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것이 포함된다.

합성 레티노이드 유도체의 치료적 유효량은 전형적으로 약 49 밀리그램/신체 표면적 제곱미터 (mg/m²) 내지 약 840 mg/m² 범위이다. 이 양은 단일 용량으로 또는 2주 동안의 기간에 걸쳐 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 상기 용량 크기, 및 분할된 용량이 투여되는 시간은 대상체의 전체적 건강, 시각 상실 또는 손상 정도, 연령, 및 다른 요인들의 견지에서 일상적인 우수한 임상적 판단을 실시하여 결정될 것이다.

일부 구현예에서, 상기 합성 레티노이드 유도체의 치료적 유효량은 약 70 내지 525 mg/m² 범위이다. 다른 구현예에서, 상기 합성 레티노이드 유도체의 치료적 유효량은 약 70 내지 490 mg/m² 범위이다. 다른 구현예에서, 상기 합성 레티노이드 유도체의 치료적 유효량은 약 70 내지 420 mg/m² 범위이다. 또 다른 구현예에서, 상기 합성 레티노이드 유도체의 치료적 유효량은 약 49 내지 280 mg/m² 범위이다. 일부 구현예에서, 상기 합성 레티노이드 유도체의 치료적 유효량은 약 280 내지 490 mg/m² 범위이다. 또 다른 구현예에서, 상기 합성 레티노이드 유도체의 치료적 유효량은 약 70 내지 280 mg/m² 범위이다.

상기 치료적 유효량은 또한 분할된 용량으로, 예를 들어, 5일 내지 14일에 걸쳐 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 치료적 유효량은 7 내지 10일에 걸쳐 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 상기 분할된 용량은 전형적으로 투여 기간에 걸쳐 매일 동량으로 투여된다.

상기 치료적 유효량은 치료 과정 동안 조정될 수 있다. 일부 구현예에서, 후기 용량의 양은 초기 용량의 양보다 감소된다. 다른 구현예에서는 후기 용량의 양은 초기 용량의 양과 같지만, 다른 구현예에서는 후기 용량의 양이 초기 용량의 양보다 증가될 수 있다. 후기 용량의 크기, 및 분할된 용량이 투여되는 시간은 대상체의 전체적 건강, 시각 상실 또는 손상 정도, 대상체의 시각 기능의 개선 정도, 연령, 및 다른 요인들의 견지에서 일상적인 우수한 임상적 판단을 실시하여 결정될 것이다.

하나의 구현예에서, 상기 대상체의 시각 상실은 LRAT 또는 RPE65 유전자 돌연변이에 기인한다. 본원 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 상기 대상체는 LRAT 유전자 돌연변이를 갖는다. 본원 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 대상체는 RPE65 유전자 돌연변이를 갖는다. 본원 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 대상체는 LRAT 유전자 돌연변이 및 RPE65 유전자 돌연변이를 갖는다.

하나의 구현예에서, 상기 대상체는 레베르 선천성 흑암시 (LCA), 상염색체 열성 색소 망막염 (arRP), 노화-관련 망막 기능부전, 야맹증, 흰점 망막염, 선천성 정지성 야맹증 또는 흰점 망막병증을 갖는다. 본원 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 대상체는 LCA를 갖는다. 본원 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 대상체는 arRP를 갖는다. 본원 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 대상체는 1 이상의 하기 상태를 특징으로 하는 노화-관련 망막 기능부전을 갖는다: 광 노출 후 간상체-매개 암순응 손상, 야간 시력 손상, 대비 감도 손상, 시야 손상, 시력 손상 및 노화-관련 황반 변성 (age-related macular degeneration, AMD).

하나의 구현예에서, 상기 대상체는 성인이다.

또 다른 구현예에서, 상기 대상체는 소아 환자, 예를 들어, 유아, 어린이 또는 청소년이다.

또 다른 구현예에서, 상기 환자는 15세 미만이다. 바람직하게는 상기 대상체는 LCA를 가지며, 15세 미만이다.

또 다른 구현예에서, 상기 대상체는 1세 미만이다. 바람직하게는 상기 대상체는 LCA를 가지며 1세 미만이다.

또 다른 구현예에서, 상기 대상체는 15세 이상이다. 바람직하게는 상기 대상체는 arRP를 가지며 15세 이상, 바람직하게는 30 내지 40세이다.

또 다른 구현예에서, 상기 대상체는 5세 이상이다.

하나의 구현예에서, 제1 및 임의의 후속적인 치료적 유효량은 상기 대상체에 경구 투여된다.

또 다른 구현예에서, 제1 및 임의의 후속적인 치료적 유효량은 상기 대상체의 안구에 국부 (locally) 투여된다.

또 다른 구현예에서, 제1 및 임의의 후속적인 치료적 유효량은 상기 대상체의 안구에 국소 (topically) 투여된다.

또 다른 구현예에서, 제1 및 임의의 후속적인 치료적 유효량은 안내에 투여된다.

또 다른 구현예에서, 제1 및 임의의 후속적인 치료적 유효량은 피하에 투여된다.

상기 합성 레티날 유도체는 상기 대상체에 안정하게 전달되고 투여 시 효과적으로 방출되는 임의의 약리학적 담체에 의해 전달될 수 있다. 약학적 담체 분야에서는 레티노이드의 화학적 성질과 이를 위한 약리학적 담체의 제형이 매우 잘 알려져 있다. 이러한 공지된 전달 담체에는 합성 레티날 유도체를 전달하는데 적합한 물리적 특성, 화학적 특성 및 방출 속도를 갖는 것들이 포함된다. 액체 전달 담체, 예컨대 식물성 오일 (대두유, 올리브유 및 평지씨유 또는 카놀라유 포함) 을 사용할 수 있다.

하나의 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체는 11-시스-레티닐 아세테이트, 11-시스-레티닐 숙시네이트, 11-시스-레티닐 시트레이트, 11-시스-레티닐 케토글루타레이트, 11-시스-레티닐 푸마레이트, 11-시스-레티닐 말레이트 또는 11-시스-레티닐 옥살로아세테이트로부터 선택된다. 바람직하게는 합성 레티날 유도체는 11-시스 레티닐 아세테이트이다.

바람직하게는 상기 9-시스-레티닐 에스테르는 9-시스-레티닐 아세테이트 또는 9-시스-레티닐 숙시네이트이다.

본 측면의 또 다른 구현예에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 조성물에는 지질 담체가 추가로 포함된다.

본 측면의 또 다른 구현예에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 조성물에는 9-시스-레티닐 에스테르 및 대두유가 포함된다.

본 측면의 또 다른 구현예에서, 상기 9-시스-레티닐 에스테르는 9-시스-레티닐 아세테이트이다.

본 측면의 또 다른 구현예에서, 상기 대상체는 LRAT 또는 RPE65 돌연변이를 갖는다.

본 측면의 또 다른 구현예에서, 상기 대상체는 레베르 선천성 흑암시, 색소 망막염, 노화-관련 망막 기능부전, 야맹증, 흰점 망막염, 선천성 정지성 야맹증 또는 흰점 망막병증을 갖는다.

또 다른 구현예에서, 상기 노화-관련 망막 기능부전은 1 이상의 하기 임상적 상태로 발현된다: 광노출 후 간상체-매개 암순응 손상, 야간 시력 손상, 대비 감도 손상, 시야 손상, 시력 손상 및 노화-관련 황반 변성 (AMD).

본 측면의 또 다른 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체 또는 합성 레티날 유도체를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물은 대상체에 경구 투여된다.

본 측면의 또 다른 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체 또는 합성 레티날 유도체를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물은 대상체의 안구에 국부 투여된다.

본 측면의 또 다른 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체 또는 합성 레티날 유도체를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물은 대상체의 안구에 국소 투여된다.

본 측면의 또 다른 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체 또는 합성 레티날 유도체를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물은 안내에 투여된다.

본 측면의 또 다른 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체 또는 합성 레티날 유도체를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물은 피하에 투여된다.

본원 발명의 하나의 구현예에서, 본원 발명의 치료 요법은 대상체에서 내인성 레티노이드 결핍과 연관된 시각 장애의 치료를 위한 투여 요법이다.

본원 발명의 또 다른 측면은 내인성 레티노이드 결핍을 갖는 대상체에게 투여하기 위한 약제 제조에서의 합성 레티날 유도체의 용도이다. 바람직하게는 상기 약제는 본원에 개시되는 치료 요법에 의해 대상체에 투여된다.

본원 발명의 또 다른 측면은 대상체에서의 내인성 레티노이드 결핍과 연관된 시각 장애의 치료 또는 완화를 위한 본원 발명의 치료 요법 또는 방법에서, 합성 레티날 유도체의 치료적 유효량 또는 합성 레티날 유도체를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물의 치료적 유효량 및 합성 레티날 유도체 또는 합성 레티날 유도체를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물의 치료적 유효량의 사용 지침을 포함하는 키트에 관한 것이다.

본원 발명의 상기 및 기타 구현예들이 본원에서 보다 상세히 개시된다.

명세서에서 달리 정의되지 않는 한, 하기 용어 및 어구는 하기 의미를 갖는다:

본원에서 사용되는 "시각 장애" 란 눈의 광 수용기, 조직 또는 구조에서의 장애를 폭넓게 나타낸다. 시각 장애에는 망막 변성, 망막 이상증, 광 수용기 기능 상실, 광 수용기 세포사 및 구조적 비정상성이 비제한적으로 포함된다. 본원 발명의 목적을 위해, "시각 장애" 라는 어구는 내인성 레티노이드 결핍과 연관된 시각 장애를 나타낸다. 본원 발명의 시각 장애는 전형적으로 예를 들어, 시력 불량, 낮거나 상실된 망막 감수성, 좁거나 검출할 수 없는 시야 등을 포함하는 대상체에서의 손상되거나 정상보다 적은 (완전 상실 포함) 시각 기능을 특징으로 한다.

"치료적 유효량" 이란 대상체, 바람직하게는 사람에게 투여되는 경우 임상적으로 유의미한 치료 효과를 일으키기 충분한 화합물의 양을 나타낸다.

본원에서 사용되는 "치료 효과"라는 용어는 환자의 단안 또는 양안에서의 환자의 시각 개선 또는 복구를 나타낸다.

레티노이드 결핍을 갖는 환자의 시각 상실은 전형적으로 중증이지만, 환자별로 다양한 정도 및 형태를 나타낼 수 있다. 환자는 이들의 주변 시각을 잃을 수 있고, 낮거나 중간 정도의 빛으로 보는 능력을 잃을 수 있고, 이들의 전체적 시력이 쇠퇴할 수 있고, 또는 기타 시각 상실이 일어날 수 있다. 이러한 상실은 진행성 (특히, 예를 들어, 색소 망막염과 같은 레티노이드 결핍의 성인 발병 케이스(들)에서) 이어서 궁극적으로 시각이 완전히 또는 거의 완전히 실명될 수 있다. 진행성이 아닌 경우 (예컨대 선천성 정지성 야맹증에서와 같이) 시각 상실은 거의 완전히는 아니라도 처음부터 중증일 수 있다.

상실의 유형 및 정도는 대략 레티노이드 결핍 정도, 질환 세포 유형 (예로 간상체 또는 원추체), 및/또는 망막에서의 레티노이드 결핍의 편재화와 관련될 수 있다. 결핍 효과가 망막 주변에서 가장 강한 경우, 주변 시각 상실이 가장 먼저 그리고 가장 심하게 나타날 수 있다. 결핍 효과가 망막에 걸쳐 보다 전체적인 경우, 전체적 시력 상실이 보다 일반적으로 관찰된다. 결핍이 크거나 오래 지속되는 경우, 시각 상실 (어떠한 형태인지와는 무관하게) 은 보다 중증일 수 있고 성공적으로 치료하기 더 어려울 수 있다. 레티노이드 결핍 환자의 시각 상실의 성질, 정도 및 진행에서의 이러한 모든 차이는 의사들에게 널리 알려져 있다.

레티노이드 결핍 장애에 의해 야기되는 시각 상실의 성질 및 정도가 환자별로 다르기 때문에, 시각의 유의미한 개선 또는 회복의 성질 및 정도도 환자별로 다를 수 있다. 예를 들어, 중간 정도의 빛에서 보는 능력의 회복은 일부 환자에서 발현되는 유의미한 개선일 수 있다. 다른 환자에 있어서는, 유의미한 개선이란 복구된 주변 시각, 또는 시력의 일반적 개선을 확보하는 것일 수 있다. 이상적으로 진행성 시각 상실은 본원 발명에 의해 정지 및 역전될 수 있다. 그러나 진단 및 치료가 조기에 수행되는 경우, 본원 발명에 따른 치료는 단순히 시각 상실의 진행을 제한하거나 늦출 수 있다.

임상적으로 유의미한 개선은 시력, 시야, 광 감수성, 생활 업무 수행 능력 또는 이들의 일부 또는 전부의 조합을 포함하여 본 출원에서 논의되는 임의의 몇몇 공지된 임상적 척도에 의해 설명될 수 있다. 이들 및 기타 척도는 의사에게 모두 널리 알려져 있으며, 임상적 수행에서 일상적으로 이용된다. 의사들은 레티노이드 결핍 환자의 일상적 임상 평가의 일부로서 이러한 변화를 쉽게 동정 및 관찰할 수 있다. 결과적으로 의사들은 또한 주어진 환자의 맥락에서 유의미한 시각 개선을 쉽게 동정할 수 있다.

"대상체" 라는 용어는 사람 환자를 나타낸다. "환자" 라는 용어는 내인성 레티날 결핍을 갖는 사람 및/또는 내인성 레티날 결핍을 갖는 것으로 진단된 사람을 나타낸다.

시각 장애는 내인성 레티노이드 결핍과 연관된다.

본원 발명의 치료 요법 및 방법은 대상체에서 내인성 레티노이드 결핍과 연관된 시각 장애, 바람직하게는 내인성 레티노이드 결핍으로 인한 시각 기능 상실의 치료 및 완화를 위한 것이다. 이러한 결핍은 1 이상의 내인성 레티노이드, 예컨대 11-시스-레티날의 부재, 결핍 또는 고갈된 수준을 특징으로 한다. 따라서 "내인성 레티노이드 결핍" 은 동일한 종의 대상체의 건강한 눈에서 발견되는 수준에 비해 연장된 더 낮은 수준의 내인성 레티노이드를 나타낸다. 대상체의 건강한 눈은 11-시스-레티날의 일시적 부족을 겪을 수 있고, 이는 짧은 실명 기간에 뒤따르는 시각 회복으로 이어지지만, 내인성 레티노이드 결핍을 갖는 대상체는 11-시스-레티날의 내인성 수준을 재현성있게 또는 신속하게 재생하는 능력이 부족하여, 연장되고/되거나 뚜렷한 11-시스 레티날 결핍이 야기된다.

내인성 레티노이드 결핍은 광 수용기 및 망막 색소 상피 세포 (RPE) 간 효소적 결핍 및 손상된 수송 과정을 포함하는 시각 사이클의 1 이상의 결함으로 유도될 수 있다. 도 1은 RPE 및 광 수용기의 외부 구획 사이에서 작동하는 척추동물, 바람직하게는 사람의 시각 사이클 (또는 레티노이드 사이클) 을 도식적으로 나타낸다. 11-시스-레티날은 RPE를 향한, 및 RPE로부터의 일련의 효소 반응 및 수송 과정을 통해 재생된 후 옵신으로 결합하여 광 수용기에서 로돕신을 형성한다. 이어서 로돕신은 빛에 의해 활성화되어 광전달 케스케이드를 활성화하는 메타-로돕신을 형성하며, 결합된 시스-레티노이드는 전체-트랜스-레티날로 이성화된다 (von Lintig, J. 등, Trends Biochem Sci Feb 24 (2010)).

시각 사이클에서의 몇몇 생화학적 경로에 관여하는 망막 단백질을 인코딩하는 12개를 초과하는 유전자의 돌연변이가 동정되었다. 예를 들어, 레시틴:레티노이드 아세틸 트랜스퍼라아제 (LRAT 유전자) 및 망막 색소 상피 단백질 65 kDa (RPE65 유전자) 을 인코딩하는 유전자에서의 돌연변이는 레티노이드 사이클을 손상시켜 11-시스-레티날의 결핍, 과도한 유리 옵신, 전체-트랜스-레티날의 재순환에서의 과도한 레티노이드 노폐물 (예를 들어, 분해) 산물 및/또는 중간체 등을 야기한다.

대상체의 눈에서의 내인성 레티노이드 수준 및 이러한 수준의 결핍은, 예를 들어, 미국 공개 특허 출원 제2005/0159662호 (그 개시는 전문이 본원에 참조로 통합되어 있다) 에 개시된 방법에 따라 결정될 수 있다. 척추동물 눈에서의 내인성 레티노이드 수준 및 이러한 레티노이드의 결핍을 결정하는 다른 방법에는, 예를 들어, 대상체의 혈액 표본 중 레티노이드의 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의한 분석이 포함된다. 예를 들어, 혈액 표본은 대상체에서 수득될 수 있고, 표본 중의 레티노이드 유형 및 수준은 일반 상 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) (예로 HP 1100 HPLC 및 베크만 (Beckman), 울드라스피어 (Ultrasphere)-Si, 4.6 mm x 250 mm 컬럼, 10% 에틸 아세테이트/90% 헥산을 1.4 ml/분의 유속으로 이용) 에 의해 분리 및 분석될 수 있다. 레티노이드는, 예를 들어, 다이오드 어레이 검출기 및 HP 켐스테이션 (Chemstation) A.03.03 소프트웨어를 이용하여 325 nm 에서의 검출에 의해 검출될 수 있다. 레티노이드 결핍은, 예를 들어, 표본 중 레티노이드의 프로필을 대조 대상체 (예를 들어 정상 대상체) 로부터의 표본과 비교하여 결정될 수 있다.

다양한 상태가 대상체를 내인성 레티노이드 결핍에 걸리기 쉽게 하거나 이것이 발병하도록 할 수 있다. 예를 들어, RPE65 유전자 돌연변이 또는 LRAT 유전자 돌연변이를 갖는 대상체는 유전적으로 결국 완전한 시각 상실 및 중증 망막 이상증을 일으키는 내인성 레티노이드 결핍 및 시각 손상에 걸리기 쉽다. 특히 RPE65 및 LRAT 유전자 돌연변이는 LCA 및 arRP 환자 모두에서 나타난다. 시각 사이클에 어떠한 유전적 결함이 없는 경우에도, 노화 대상체에서는 내인성 레티노이드 결핍이 발병할 수 있다.

내인성 레티노이드 결핍과 연관된 시각 장애의 예가 아래에서 상세히 논의된다.

A. 레베르 선천성 흑암시 (LCA)

내인성 레티노이드 결핍과 연관된 하나의 상태는 레베르 선천성 흑암시 (LCA) 이다. LCA 는 조기 발병되는 시각 상실 및 망막 이상증을 갖는 유전적 소아 질환이다. 상염색체 열성 색소 망막염 (arRP) 또는 레베르 선천성 흑암시를 갖는 환자에서 RPE65 유전자의 돌연변이는 각각 0.5% 및 6%의 LCA 케이스를 일으키는 것으로 보고되었다 (den Hollander, A. I. 등, Prog Ret Eye Res 27:391-419, (2008) 및 den Hollander, A.I. 등, Proc Natl Acad Sci USA 95:3088-93 (1998)). 이러한 형태는 간상체 및 원추체 옵신에 결합하여 시각 색소 (로돕신 및 원추체-색소) 를 형성하는 시각 발색단인 11-시스-레티날의 심각한 결핍을 특징으로 한다 (Redmond, T.M. 등, Nat Gen 20:344-51 (1998) 및 Batten, M.L. 등, J Biol Chem 279: 10422-32 (2004)). 11-시스-레티날의 만성 결핍은 결과적으로 광 수용기 변성을 일으킨다 (Travis, G.H. 등, Annu Rev Pharmacol Toxicol 47:469-512 (2007)). 시각 기능 상실 및 망막 변성 간 간격이 시각 회복을 위한 기회를 제공한다.

RPE65 유전자 돌연변이로 인한 LCA를 갖는 대상체에서, 망막 색소 상피 (RPE) 의 레티닐 에스테르가 축적되며, 이는 결과적으로 망막 변성을 일으킨다 (Thompson, D.A. 등, Nat Gen 28: 123-4 (2001) 및 Gu S.M. 등, Nat Gen 17: 194-7 (1997)).

LRAT 유전자 돌연변이로 인한 LCA를 갖는 대상체는 에스테르를 만들고 이어서 임의의 과도한 레티노이드를 분비할 수 없으며, 이는 조기-발병 중증 망막 이상증 및 망막 변성과 연관된다 (Morimura H 등. Proc Natl Acad Sci USA 95:3088-93 (1998)).

B. 색소 망막염 및 야맹증

내인성 레티노이드 결핍과 연관된 또 다른 상태는, 예를 들어, 색소 망막염 (RP) 또는 선천성 정지성 야맹증 (CSNB) 에 의해 유도되는 야맹증이다.

RP는 여러 상이한 유전자 결함으로 유도되는 상태이다. 현재까지 19개의 공지된 그리고 17개의 분석되지 않은 유전자 돌연변이가 동정되었으며, 질환에 있어서 매우 큰 이질성을 일으킨다 (Phelan, J.K. 등, Mol Vis. 6: 116-124 (2000)). RP의 발병 연령뿐만 아니라 질환의 중증도는 유전 방식의 함수이다. RP는 상염색체 우성, 상염색체 열성, 또는 X-연관 형질로 유전될 수 있다. 상염색체 열성 RP (arRP) 는 모든 RP 케이스의 20%에서 일어날 수 있다. 최근 수년간, LRAT 및 RPE65 유전자의 돌연변이가 arRP 환자에서 발견되었다. 이러한 특정 돌연변이는 시각 사이클의 레티노이드 대사 결함과 연관되며, 광 수용기 변성을 일으킬 수 있다 (Morimura, H. 등, Proc Natl Acad Sci USA. 95(6):3088-3093 (1998)).

본원에서 주지되는 바와 같이, RPE65 유전자가 인코딩하는 단백질은 레티놀 결합 단백질 및 11-시스-레티놀 탈수소효소와 생화학적으로 연관되어 있으며, 11-시스-레티날 생산을 위해 필수적이다 (Gollapalli, D.R. 등, Biochemistry. 42(19):5809-5818 (2003) 및 Redmond, T.M. 등, Nat Genet. 20(4):344-351 (1998)). 전임상 및 임상 정보는 RPE65 단백질의 기능 상실이 비타민 A의 에스테르화 이후 막 지질로의 레티노이드 처리를 차단하며 시각 상실을 일으킨다는 것을 보여준다.

전형적인 RP의 조기 단계는 중앙-주변 시야의 상실 및 야맹증을 특징으로 하며, 일차적 간상체 손상을 반영한다. 질환이 진행됨에 따라, 환자는 더 먼 주변 및 중앙 시각을 상실하여 결과적으로 실명으로 이어진다. 뚜렷한 임상적 소견에는 망막에서의 골 소극 형태 색소 및 약화된/비정상적 망막 전위도 (ERG) 반응이 포함된다. RPE65 산물의 부재는 다량의 광 수용기 조기 변성을 일으키는 반면 아미노산 치환은 더 느린 변성 페이스를 야기할 것으로 추정된다 (Marlhens, F. 등, Eur J Hum Genet. 6(5):527-531 (1998)).

CSNB 및 흰점 망막병증은 야맹증으로 발현되는 일군의 질환이지만 RP에서와 같은 진행성 시각 상실은 존재하지 않는다. 일부 형태의 CSNB는 11-시스-레티날의 재순환 지연 때문이다. 현재까지 흰점 망막병증은 망막에 수백 개의 작고 하얀 점이 나타나는 망막 외관이 비정상인 특별한 경우의 CSNB인 것으로 여겨졌다. 최근에는 흰점 망막병증이 RP에 비해 훨씬 더 느리기는 하지만 역시 진행성 질환인 것으로 나타났다. 흰점 망막병증은 11-시스-레티날의 순환 지연을 일으키는 유전자 결함에 의해 일어난다.

C. 노화-관련 시각 장애

내인성 레티노이드 결핍과 연관된 또 다른 상태는 망막 광 수용기 기능의 노화-관련 감소이다. 본원에서 논의되는 바와 같이, 비타민 A의 시각 발색단 11-시스-레티날로의 부적절한 이용 가능성 및/또는 처리가 척추동물 로돕신 재생 및 시각 전달에 악영향을 미칠 수 있다는 것이 인지되었다 (McBee, J.K. 등, Prog Retin Eye Res 20, 469-529 (2001); Lamb, T.D. 등, Prog Retin Eye Res 23, 307-380 (2004); 및 Travis, G.H. 등, Annu Rev Pharmacol Toxicol (2006)). 노화에 있어서, 광 노출 후의 로돕신 재생은 식사 결핍 또는 부적절한 내장 흡수로 인해 비타민 A가 박탈된 사람 및 마우스에서 더욱 지연된다 (Lamb, T.D. 등, J. Prog Retin Eye Res 23, 307-380 (2004)). 또한, 비타민 A 및 그 유도체를 이용한 치료는 소르스비 안저 이상증 및 색소 망막염과 같은 노화 및 망막 질환에 유리한 효과를 가질 수 있다 (Jacobson, S.G., 등, Nat Genet 11, 27-32 (1995); 및 Berson, EX., 등, Arch Ophthalmol 111, 761-772 (1993)).

노화-관련 시각 장애에는 광 노출 후 간상체-매개 암순응의 지연, 야간 시력 감소 (야맹증), 및/또는 대비 감도 감소가 포함된다. 노화-관련 시각 장애에는 또한 습식 또는 건식 형태의 노화-관련 황반 변성 (AMD) 이 포함될 수 있다.

AMD는 안구의 후위부에 연관된 특정 시각 장애의 하나로, 노인층 실명의 주요 원인이다. AMD는 망막 중심의 작은 원형 지역인 황반에 손상을 일으킨다. 황반은 작은 디테일을 식별하고 읽거나 운전할 수 있게 해주는 지역이므로, 그 열화는 감소된 시력 및 심지어 실명을 일으킬 수 있다. AMD를 갖는 사람은 중앙 시각 열화를 겪지만 통상 주변 시력은 보유한다. AMD에서는 질환 후기의 합병증이 망막 아래에 새로운 혈관을 자라게 하거나 또는 망막 위축을 일으키는 경우 시각 상실이 일어난다.

D. 대상체 모집단

내인성 레티노이드 결핍과 연관된 시각 장애 (본원에 정의된 바와 같은 장애) 를 갖는 임의의 대상체를 본원 발명의 치료 요법 및 방법으로 치료할 수 있으나, 상기 치료 요법 또는 방법이 대상체에 대해 시각 기능의 복구에 가장 효과적인 기회를 갖는 생리학적 창이 존재한다. 바람직하게는 대상체에서 가장 효과적이 되는 본원 발명의 치료 요법을 위한 기회의 창은 특히 광 수용기 세포 변성에 대한 시각 기능 상실 및 망막 변성 간의 간격으로 정의된다. 특정 연령군의 대상체는 본원 발명의 치료 요법이 특히 유익할 수 있다. 보다 구체적으로 망막/광 수용기 변성 정도가 더 적은 대상체는 본원 발명의 치료 요법에 더 낫게 또는 더 빠르게 반응하는 경향을 갖고/갖거나 후속 투여 기간이 필요해지기 전에 더 긴 휴지기를 가질 수 있다.

예를 들어, 특정 구현예에서, LCA 또는 RP로 인한 시각 기능 상실을 갖는 더 어린 대상체는 더 높은 백분율의 잠복 광 수용기를 보유할 수 있다. 이러한 잠복 광 수용기는 본원 발명의 치료 요법에 반응할 수 있다. 특히 LCA와 같은 유전적 소아 실명 또는 arRP와 같은 조기 발병 RP에서 야기되는 대상체의 시각 기능 상실의 치료에서, 더 어린 대상체는 이들의 망막 변성이 덜 진전되었기 때문에 더 큰 시각 기능 회복을 예상할 수 있다. 따라서 본원 발명의 하나의 구현예에서, 대상체는 치료 요법의 개시 시에 어린이인 사람, 즉 15세 미만이다. 본원 발명의 다른 구현예에서, 치료 요법을 개시할 때 대상체는 신생아 또는 1세 미만, 18 개월 미만, 24 개월 미만 또는 36 개월 미만의 영아이다. 다른 구현예에서, 상기 치료 요법을 개시할 때 대상체는 5세 이상의 사람이다. 추가 구현예에서, 상기 치료 요법을 개시할 때 상기 사람 대상체는 10세 이상이다.

일부 경우에서, RP는 10대 또는 그 이후 동안 사람 대상체에서 나타날 수 있다. 사람에서 arRP에 대한 평균 진단 연령은 약 36세이다 (Tsujikawa M. 등, Arch Ophthalmol 126(3) 337-340 (2008)). 따라서 다른 구현예에서, 상기 치료 요법을 개시할 때 상기 사람 대상체는 15세 이상이다. 추가 특정 구현예에서, 상기 치료 요법을 개시할 때 상기 사람 대상체는 20세 이상, 30세 이상, 40세 이상, 50세 이상, 60세 이상 또는 70세 이상이다.

추가 구현예에서, 상기 사람 대상체는 노화-관련 망막 장애를 겪는 노화 대상체이다. 본원에서 사용되는 노화 사람 대상체는 상기 치료 요법을 개시할 때 전형적으로 45세 이상, 또는 50세 이상, 또는 60세 이상, 또는 65세 이상이다.

바람직하게는 임의의 상기 대상체에 있어서, 본원 발명의 치료 요법 및 방법은 대상체의 시각 장애의 치료 또는 완화에 본원 발명의 치료 요법이 비효과적이 되는 시점까지 망막, 특히 광 수용기의 임의의 변성이 진행하지 않도록 본원에서 정의된 시각 장애의 진단이 확인되는 만큼 빠르게 개시되어야 한다.

본원 발명의 합성 레티날 유도체

본원 발명은 대상체의 시각 시스템에서 광 수용기 기능의 복구 또는 안정화 방법을 제공한다. 합성 레티날 유도체가 투여되어 광 수용기 기능을 복구 또는 안정화하고/하거나 레티노이드 수준의 결핍 효과를 완화시킬 수 있다. 광 수용기 기능은, 예를 들어, 11-시스-레티노이드 대체물로서 및/또는 옵신 작동제로서 작용할 수 있는 합성 레티노이드를 제공함으로써 복구 또는 안정화될 수 있다. 합성 레티노이드는 또한 대상체의 시각 시스템 상에서 레티노이드 결핍 효과를 완화시킬 수 있다. 합성 레티노이드를 대상체에 예방적으로 또는 치료적으로 투여할 수 있다.

상기 합성 레티날 유도체는 11-시스-레티날 또는 9-시스-레티날에서 유래하는 레티노이드이다. 특정 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체는 합성 9- 또는 11-시스 레티노이드이다. 다른 구현예에서, 상기 합성 레티노이드는 11-시스-레티날 또는 9-시스-레티날의 유도체이지만, 단 상기 합성 레티노이드는 9-시스-레티날이 아니다. 일부 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체는, 예를 들어, 내인성 레티노이드 수준을 보충하는 레티노이드 대체물일 수 있다.

임의의 특정 이론에 구애되지 않으면서, 본원 발명의 치료 요법에서 사용되는 상기 합성 레티날 유도체는 내인성으로 생성되는 11-시스-레티날에 대한 대체물을 제공함으로써 시각 사이클의 중추적인 생화학적 성분을 복구한다. 본원 발명의 치료 요법에 적합한 합성 레티날 유도체는 9-시스-레티날 또는 11-시스-레티날의 유도체일 수 있다. 11-시스-레티날과 마찬가지로, 9-시스-레티날은 옵신에 결합하여 광활성 이소로돕신을 형성할 수 있으며, 이는 표백되는 경우 11-시스-레티날 재생 로돕신과 동일한 광학 산물을 통해 입체형태 변화를 겪는다 (Yoshizawa, T. 등, Nature 214, 566-571 (1967) 및 Filipek S. 등, Annu Rev Physiol 65:851-79 (2003)). 9-시스-레티날 및 그 유도체는 일반적으로 이들의 11-시스 레티날 대응물에 비해 열역학적으로 보다 안정하다.

상기 합성 레티날 유도체는 직접적으로 또는 간접적으로 레티날 또는 합성 레티날 유사체로 전환될 수 있다. 따라서 일부 측면에서, 본원 발명에 따른 화합물은 전구 약물로서 설명될 수 있으며, 이는 대사 전환 시 9-시스-레티날, 11-시스-레티날 또는 이들의 합성 레티날 유사체로 전환된다. 대사 전환은, 예를 들어, 산 가수분해, 에스터라아제 활성, 아세틸트랜스퍼라아제 활성, 탈수소효소 활성 등에 의해 일어날 수 있다. 예를 들어, 이론에 구애되지 않고, 합성 9-시스-레티날 유도체 (예로 9-시스-레티닐 아세테이트) 는 소화 경로에서 9-시스-레티놀로 전환되고 혈류를 통해 망막으로 수송되어 RPE에서 9-시스-레티날로 전환되는 것으로 여겨진다.

본 개시의 방법에 적합한 합성 레티날 유도체는 국제 공개 특허 출원 번호 WO 2004/082622 및 WO 2006/002097, 및 공개된 미국 출원 제2004/0242704호 및 US 2010/0035986에 기재된 것들일 수 있으며, 이들 출원은 그 전문이 본원에 참조로 통합되어 있다.

상기 합성 레티날 유도체는 옵신에 결합하여 옵신 작동제로 기능할 수 있다. 본원에서 사용되는 "작동제" 라는 용어는 옵신에 결합하여 옵신/합성 레티날 유도체 복합체의 빛에 반응하는 능력을 촉진하는 합성 레티날 유도체를 나타낸다. 옵신 작동제로서, 합성 레티날 유도체는 차단된 레티노이드 사이클의 약리학적 우회를 만들어 내어 내인성 레티노이드 (예를 들어, 11-시스-레티날) 에 대한 요건을 줄일 수 있다.

합성 레티날 유도체에는 11-시스-레티날 유도체 또는 9-시스-레티날 유도체, 예를 들어, 하기가 포함된다: 아크릴계 레티날; 개질된 폴리엔 사슬 길이를 갖는 레티날, 예컨대 트리엔계 또는 테트라엔계 레티날; 치환된 폴리엔 사슬, 예컨대 알킬, 할로겐 또는 헤테로원자-치환된 폴리엔 사슬을 갖는 레티날; 개질된 폴리엔 사슬, 예컨대 트랜스- 또는 시스-고정 폴리엔 사슬을 갖는 레티날, 또는 예를 들어, 알렌, 알칸, 알켄 또는 알킨 개질을 갖는 레티날; 및 고리 개질, 예컨대 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 치환된 사이클로알칸 또는 사이클로알켄 고리를 갖는 레티날.

특정 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체는 하기 화학식 I의 레티날일 수 있다:

R 및 R1은 독립적으로 선형, 이소-, sec-, tert- 및 다른 분기형 알킬기 뿐만 아니라 치환된 알킬기, 치환된 분기형 알킬, 하이드록실, 하이드로알킬, 아민, 아미드 등으로부터 선택될 수 있다. R 및 R1은 독립적으로 1-6개 탄소 원자(들)을 갖는 직쇄형 또는 분기형 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 의미하는 저급 알킬일 수 있다. 적합한 치환된 알킬 및 치환된 분기 알킬에는, 예를 들어, 산소, 하이드록실, 질소, 아미드, 아민, 할로겐, 헤테로원자 또는 다른 작용기로 치환된 알킬, 분기형 알킬 및 사이클로-알킬이 포함된다. 적합한 헤테로원자에는, 예를 들어, 황, 실리콘, 및 플루오로- 또는 브로모-치환이 포함된다.

특정 추가 구현예에서, R 또는 R1은 사이클로-알킬, 예를 들어, 헥산, 사이클로헥센, 벤젠 뿐만 아니라 치환된 사이클로-알킬일 수 있다. 적합한 치환된 사이클로알킬에는, 예를 들어, 산소, 하이드록실, 질소, 아미드, 아민, 할로겐, 헤테로원자 또는 다른 작용기로 치환된 사이클로-알킬이 포함된다. 적합한 헤테로원자에는, 예를 들어, 황, 실리콘, 및 플루오로- 또는 브로모- 치환체가 포함된다.

상기 합성 레티날 유도체는 또한 하기 화학식 Ⅱ의 개질된 폴리엔 사슬 길이를 갖는 11-시스-레티날 또는 9-시스-레티날의 유도체일 수 있다:

상기 폴리엔 사슬 길이는 1, 2, 또는 3개의 알킬, 알켄 또는 알킬렌기에 의해 연장될 수 있다. 화학식 Ⅱ에 따르면, 각각의 n 및 n1은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 알킬, 알켄 또는 알킬렌기로부터 선택될 수 있으나, 단 n 및 n1의 합은 1 이상이다.

상기 합성 레티날 유도체는 또한 하기 화학식 Ⅲ의 치환된 폴리엔 사슬을 갖는 11-시스-레티날 또는 9-시스-레티날의 유도체일 수 있다:

각각의 R₁ 내지 R₉는 독립적으로 수소, 알킬, 분기형 알킬, 사이클로-알킬, 할로겐, 헤테로원자 등으로부터 선택될 수 있다. 적합한 알킬에는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 치환된 알킬 (예를 들어, 하이드록실, 하이드로알킬, 아민, 아미드를 갖는 알칸) 등이 포함된다. 적합한 분기형 알킬은, 예를 들어, 이소프로필, 이소부틸, 치환된 분기형 알킬 등일 수 있다. 적합한 사이클로-알킬에는, 예를 들어, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 다른 사이클릭 알칸 뿐만 아니라 치환된 사이클릭 알칸, 예컨대 치환된 사이클로헥산 또는 치환된 사이클로헵탄이 포함될 수 있다. 적합한 할로겐에는, 예를 들어, 브롬, 염소, 불소 등이 포함된다. 적합한 헤테로원자에는, 예를 들어, 황, 실리콘, 및 플루오로- 또는 브로모-치환이 포함된다. 적합한 치환된 알킬, 치환된 분기 알킬 및 치환된 사이클로-알킬에는, 예를 들어, 산소, 하이드록실, 질소, 아미드, 아민, 할로겐, 헤테로원자 또는 다른 작용기로 치환된 알킬, 분기형 알킬 및 사이클로-알킬이 포함된다. 예시적 구현예에서, 상기 합성 레티노이드는 9-에틸-11-시스-레티날, 7 -메틸-11-시스-레티날, 13-데스메틸-11-시스-레티날, 11-시스-10-F-레티날, 11-시스-10-Cl-레티날, 11-시스-10-메틸-레티날, 11-시스-10-에틸-레티날, 9-시스-10-F-레티날, 9-시스-10-Cl-레티날, 9-시스-10-메틸-레티날, 9-시스-10-에틸-레티날, 11-시스-12-F-레티날, 11-시스-12-Cl-레티날, 11-시스-12-메틸-레티날, 11-시스-10-에틸-레티날, 9-시스-12-F-레티날, 9-시스-12-Cl-레티날, 9-시스-12-메틸-레티날, 11-시스-14-F-레티날, 11-시스-14-메틸-레티날, 11-시스-14-에틸-레티날, 9-시스-14-F-레티날, 9-시스-14-메틸-레티날, 또는 9-시스-14-에틸-레티날 등이 있다.

상기 합성 레티날 유도체는 또한 개질된 고리 구조를 갖는 11-시스-레티날 또는 9-시스-레티날의 유도체일 수 있다. 적합한 예에는, 예를 들어, 각각 하기 화학식 Ⅳ, V 및 Ⅵ의 고리 개질, 방향족 유사체 및 헤테로방향족 유사체를 함유하는 유도체가 포함된다:

적용 가능한 각각의 R1 내지 R5 또는 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 하이드록실, 하이드로알킬, 아민, 아미드, 할로겐, 헤테로원자 등으로부터 선택될 수 있다. 적합한 알킬에는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 등이 포함된다. 적합한 할로겐에는, 예를 들어, 브롬, 염소, 불소 등이 포함된다. 적합한 헤테로원자에는, 예를 들어, 황, 실리콘, 또는 질소가 포함된다. 또한, X는 헤테로원자, 예컨대 황, 실리콘, 또는 질소일 수 있다.

상기 합성 레티날 유도체는 또한 개질된 폴리엔 사슬을 갖는 11-시스-레티날 또는 9-시스-레티날의 유도체일 수 있다. 적합한 유도체에는, 예를 들어, 폴리엔 사슬에 트랜스/시스 고정 형태를 갖는 것들, 6s-고정 유사체들 뿐만 아니라 개질된 알렌, 알켄, 알킨 또는 알킬렌기를 갖는 것들이 포함된다. 하나의 예에서, 상기 유도체는 하기 화학식 Ⅶ의 11-시스-고정 유사체이다:

R은, 예를 들어, 수소, 메틸 또는 다른 저급 알칸 또는 분기형 알칸일 수 있다. n은 0 내지 4일 수 있다. m + 1은 1, 2 또는 3이다.

특정 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체는 하기 화학식 Ⅷ의 11-시스-고정 유사체이다:

n은 1 내지 4일 수 있다.

특정한 예시적 구현예에서, 상기 합성 레티노이드는 9,11,13-트리-시스-7-고리 레티날, 11,13-디-시스-7-고리 레티날, 11-시스-7-고리 레티날 또는 9,11-디-시스-7-고리 레티날이다.

다른 예에서, 상기 합성 레티날 유도체는 화학식 IX의 6s-고정 유사체이다. R1 및 R2는 독립적으로 수소, 메틸 및 다른 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로부터 선택될 수 있다. R3은 독립적으로 나타낸 위치 중에서 하나의 알켄기로부터 선택될 수 있다.

다른 구현예에서, 상기 합성 레티노이드는 9-시스-고리-융합 유도체, 예컨대 화학식 X-XⅡ에 나타낸 것일 수 있다.

또 다른 구현예에서, 상기 합성 레티노이드는 하기 화학식 XⅢ이다.

각각의 R₁ 내지 R₁₅는 독립적으로 수소, 알킬, 분기형 알킬, 할로겐, 하이드록실, 하이드로알킬, 아민, 아미드, 헤테로원자 등으로부터 선택될 수 있다. 적합한 알킬에는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 치환된 알킬 (예를 들어, 하이드록실, 하이드로알킬, 아민, 아미드를 갖는 알킬) 등이 포함된다. 적합한 분기형 알킬은, 예를 들어, 이소프로필, 이소부틸, 치환된 분기형 알킬 등일 수 있다. 적합한 할로겐에는, 예를 들어, 브롬, 염소, 불소 등이 포함된다. 적합한 헤테로원자에는, 예를 들어, 황, 실리콘, 및 플루오로- 또는 브로모-치환이 포함된다. 적합한 치환된 알킬 및 치환된 분기 알킬에는, 예를 들어, 산소, 하이드록실, 질소, 아미드, 아민, 할로겐, 헤테로원자 또는 다른 작용기로 치환된 알킬 및 분기형 알킬이 포함된다. 각각의 n 및 n₁은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 알킬, 알켄 또는 알킬렌기로부터 선택될 수 있으나, 단 n 및 n₁의 합은 1 이상이다. 또한, R₁₁-R₁₂ 및/또는 R₁₃-R₁₄는 사이클릭카본 고리에서 알켄기를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, R₅ 및 R₇은 함께 사이클로-알킬, 예컨대 5원, 6원, 7원 또는 8원 사이클로-알킬 또는 치환된 사이클로-알킬, 예컨대 화학식 Ⅶ, Ⅷ, X, XI 및 XⅡ에 나타낸 것들을 형성할 수 있다.

추가 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체는 또한 9-시스-레티날일 수 있다. 대안적으로 11-시스-레티날을 사용할 수 있다.

추가 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체는 폴리엔 사슬의 알데하이드기가 에스테르, 에테르, 알코올, 헤미-아세탈, 아세탈 또는 옥심으로 전환된 9-시스-레티날 또는 11-시스-레티날의 유도체이다. 이러한 합성 레티날 유도체에는 본원에 추가 기재된 9-시스-레티닐 에스테르, 9-시스-레티닐 에테르, 9-시스-레티놀, 9-시스-레티날 옥심, 9-시스-레티닐 아세탈, 9-시스-레티닐 헤미아세탈, 11-시스-레티닐 에스테르, 11-시스-레티닐 에테르, 11-시스-레티놀, 11-시스-레티닐 옥심, 11-시스-레티닐 아세탈 및 11-시스-레티닐 헤미아세탈이 포함된다.

하나의 측면에서, 상기 합성 레티날 유도체는 레티닐 에스테르이다. 일부 구현예에서, 상기 레티닐 에스테르는 9-시스-레티닐 에스테르 또는 11-시스-레티닐 에스테르이다. 에스테르 치환체는, 예를 들어, 카르복실산, 예컨대 모노- 또는 폴리카르복실산일 수 있다. 본원에서 사용되는 "폴리카르복실산" 은 디-, 트리- 또는 고급 카르복실산이다. 일부 구현예에서, 상기 카르복실산은 C1-C22, C2-C22, C3-C22, C1-C10, C2-C10, C3-C10, C4-C10, C4-C8, C4-C6 또는 C4 모노카르복실산, 또는 폴리카르복실산이다.

적합한 카르복실산기에는, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 라우르산, 올레산, 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산 또는 리놀레산이 포함된다. 카르복실산은 또한, 예를 들어, 옥살산 (에탄디오산), 말론산 (프로판디오산), 숙신산 (부탄디오산), 푸마르산 (부텐디오산), 말산 (2-하이드록시부텐디오산), 글루타르산 (펜탄디오산), 아디프산 (헥산디오산), 피멜산 (헵탄디오산), 수베르산 (옥탄디오산), 아젤라산 (노난디오산), 세박산 (데칸디오산), 시트르산, 옥살로아세트산, 케토글루타르산 등일 수 있다.

예시적 구현예에서, 상기 레티닐 에스테르는 C3-C10 폴리카르복실산 치환체를 포함하는 9-시스-레티닐 에스테르 또는 11-시스-레티닐 에스테르이다 (본 맥락에서, "치환체" 또는 "기" 라는 용어는 폴리엔 사슬에서 말단 산소에 공유적으로 결합된 라디칼을 나타낸다). 또 다른 예시적 구현예에서, 상기 레티닐 에스테르는 C2-C22 또는 C3-C22 폴리카르복실산 치환체를 포함하는 9-시스-레티닐 에스테르 또는 11-시스-레티닐 에스테르이다. 상기 폴리카르복실산 치환체는, 예를 들어, 숙시네이트, 시트레이트, 케토글루타레이트, 푸마레이트, 말레이트 또는 옥살로아세테이트일 수 있다. 또 다른 예시적 구현예에서, 상기 레티닐 에스테르는 C3-C22 디-카르복실산 (이산) 치환체를 포함하는 9-시스-레티닐 에스테르 또는 11-시스-레티닐 에스테르이다. 일부 구현예에서, 상기 폴리카르복실산은 9-시스-레티닐 타르타레이트 또는 11-시스-레티닐 타르타레이트가 아니다. 일부 구현예에서, 상기 레티닐 에스테르는 눈에서 정상적으로 발견되는 자연 발생 레티닐 에스테르가 아니다. 일부 구현예에서, 상기 레티닐 에스테르는 단리된 레티닐 에스테르이다. 본원에서 사용되는, "단리된" 이란 그 천연 환경과 다르게 존재하는 분자를 나타내며, 따라서 자연적 산물이 아니다. 단리된 분자는 정제된 형태로 존재하거나 비천연 환경에서 존재할 수 있다.

하나의 측면에서, 상기 레티날 유도체는 하기 화학식 XⅣ의 9-시스-레티닐 에스테르 또는 에테르일 수 있다:

일부 구현예에서, A는 CH2OR이고, 여기서 R은 레티닐 에스테르를 형성하는 알데하이드기일 수 있다. 적합한 알데하이드기는 C1 내지 C24 직쇄형 사슬 또는 분기형 알데하이드기이다. 추가 구현예에서, 상기 알데하이드기는 C1 내지 C14 직쇄형 사슬 또는 분기형 알데하이드기이다. 다른 구현예에서, 상기 알데하이드기는 C1 내지 C12 직쇄형 사슬 또는 분기형 알데하이드기, 예컨대 아세트알데하이드, 프로피온알데하이드, 부티르알데하이드, 발레르알데하이드, 헥사날, 헵타날, 옥타날, 노나날, 데카날, 운데카날, 도데카날이다. 다른 구현예에서, R은 C1 내지 C10 직쇄형 사슬 또는 분기형 알데하이드기, C1 내지 C8 직쇄형 사슬 또는 분기형 알데하이드기 또는 C1 내지 C6 직쇄형 사슬 또는 분기형 알데하이드기일 수 있다 (본원에서 사용되는 "기" 라는 용어는 산소에 공유적으로 결합된 라디칼을 나타낸다). 일부 구현예에서, 상기 레티닐 에스테르는 눈에서 정상적으로 발견되는 천연 생성 레티날 에스테르가 아니다.

추가 구현예에서, R은 레티닐 에스테르 (그 일부는 레티노일 에스테르로도 불림) 를 형성하는 디카르복실산 또는 다른 카르복실산 (예를 들어, 하이드록실산), 예컨대 옥살산 (에탄디오산), 말론산 (프로판디오산), 숙신산 (부탄디오산), 푸마르산 (부텐디오산), 말산 (2-하이드록시부텐디오산), 글루타르산 (펜탄디오산), 아디프산 (헥산디오산), 피멜산 (헵탄디오산), 수베르산 (옥탄디오산), 아젤라산 (노난디오산), 세박산 (데칸디오산), 시트르산, 옥살로아세트산, 케토글루타르산 등의 알데하이드기일 수 있다.

R은 또한 레티닐 알칸 에테르를 형성하는 알칸기일 수 있다. 적합한 알칸기에는, 예를 들어, C1 내지 C24 직쇄형 사슬 또는 분기형 알킬, 예컨대 메탄, 에탄, 부탄, 이소부탄, 펜탄, 이소펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄 등이 포함된다. 일부 구현예에서, 상기 알칸기는 C1 내지 C6 범위의 선형, 이소-, sec-, tert- 또는 다른 분기형 저급 알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 알칸기는 C8 내지 C14 범위의 선형, 이소-, sec-, tert- 또는 다른 분기형 중쇄 길이 알킬일 수 있다. 추가 구현예에서, 상기 알칸기는 C16 내지 C24 범위의 선형, 이소-, sec-, tert- 또는 다른 분기형 장쇄 길이 알킬일 수 있다.

R은 또한 레티닐 알코올 에테르를 형성하는 알코올기일 수 있다. 적합한 알코올기는 C1 내지 C6 범위의 선형, 이소-, sec-, tert- 또는 다른 분기형 저급 알코올, C8 내지 C14 범위의 선형, 이소-, sec-, tert- 또는 다른 분기형 중쇄 길이 알코올, 또는 C16 내지 C24 범위의 선형, 이소-, sec-, tert- 또는 다른 분기형 장쇄 길이 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 알코올기는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소부탄올, 펜탄올, 헥산올, 헵탄올, 옥탄올 등일 수 있다.

R은 또한 레티닐 카르복실산 에테르를 형성하는 카르복실산일 수 있다. 적합한 알코올기는 C1 내지 C6 범위의 선형, 이소-, sec-, tert- 또는 다른 분기형 저급 카르복실산, C8 내지 C14 범위의 선형, 이소-, sec-, tert- 또는 다른 분기형 중쇄 길이 카르복실산, 또는 C16 내지 C24 범위의 선형, 이소-, sec-, tert- 또는 다른 분기형 장쇄 길이 카르복실산일 수 있다. 적합한 카르복실산기에는, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 라우르산, 올레산, 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산, 리놀레산, 숙신산, 푸마르산 등이 포함된다.

또 다른 구현예에서, 상기 레티닐 유도체는 레티닐 헤미아세탈이며, 여기서 A는 CH(OH)OR이다. R은 화학식 XⅣ에서 상기 나타낸 임의의 R기일 수 있다. R은 전형적으로 저급 알칸, 예컨대 메틸 또는 에틸기, 또는 본원에 기재된 바와 같이 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않는 C1 내지 C7 포화 및 불포화, 사이클릭 또는 비사이클릭 알칸이다.

또 다른 구현예에서, 상기 레티닐 유도체는 레티닐 아세탈이며, 여기서 A는 CH(ORa)ORb이다. 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 화학식 XⅣ에서 상기에 나타낸 임의의 R기로부터 선택될 수 있다. Ra 및 Rb는 전형적으로 본원에 기재된 바와 같이 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않는 C1 내지 C7 포화 및 불포화, 사이클릭 또는 비사이클릭 알칸이다.

또 다른 추가 구현예에서, 상기 레티닐 유도체는 레티닐 옥심이며, 여기서 A는 CH:NOH 또는 CH:NOR이다. R은 화학식 XⅣ에서 상기 나타낸 임의의 R기일 수 있다. R은 전형적으로 수소, 또는 알칸이다.

적합한 합성 레티날 유도체의 예에는, 예를 들어, 9-시스-레티닐 아세테이트, 9-시스-레티닐 포르메이트, 9-시스-레티닐 숙시네이트, 9-시스-레티닐 시트레이트, 9-시스-레티닐 케토글루타레이트, 9-시스-레티닐 푸마레이트, 9-시스-레티닐 말레이트, 9-시스-레티닐 옥살로아세테이트, 9-시스-레티날 옥심, 9-시스-레티날 O-메틸 옥심, 9-시스-레티날 O-에틸 옥심, 및 9-시스-레티날 메틸 아세탈 및 헤미 아세탈, 9-시스-레티닐 메틸 에테르, 9-시스-레티닐 에틸 에테르, 및 9-시스-레티닐 페닐 에테르가 포함된다.

관련된 측면에서, 상기 레티날 유도체는 하기 화학식 XV의 11-시스-레티닐 에스테르 또는 에테르일 수 있다:

A는 화학식 XⅣ에서 상기에 나타낸 임의의 작용기일 수 있다.

적합한 합성 레티날 유도체의 예에는, 예를 들어, 11-시스-레티닐 아세테이트, 11-시스-레티닐 포르메이트, 11-시스-레티닐 숙시네이트, 11-시스-레티닐, 11- 시스-레티닐 시트레이트, 11-시스-레티닐 케토글루타레이트, 11-시스-레티닐 푸마레이트, 11-시스-레티닐 말레이트, 11-시스-레티날 옥심, 11-시스-레티날 O-메틸 옥심, 11-시스-레티날 O-에틸 옥심 및 11-시스-레티날 메틸 아세탈 및 헤미 아세탈, 11-시스-레티닐 메틸 에테르, 11-시스-레티닐 에틸 에테르가 포함된다.

추가 측면에서, 상기 합성 레티날 유도체는, 예를 들어, 9-시스-레티닐 에스테르, 9-시스-레티닐 에테르, 11-시스-레티닐 에스테르 또는 11-시스-레티닐 에테르의 유도체, 예컨대 비사이클릭 레티닐 에스테르 또는 에테르, 개질된 폴리엔 사슬 길이를 갖는 레티닐 에스테르 또는 에테르, 예컨대 트리엔계 또는 테트라엔계 레티닐 에스테르 또는 에테르; 치환된 폴리엔 사슬, 예컨대 알킬, 할로겐 또는 헤테로원자-치환된 폴리엔 사슬을 갖는 레티닐 에스테르 또는 에테르; 개질된 폴리엔 사슬, 예컨대 트랜스- 또는 시스-고정 폴리엔 사슬, 또는 예를 들어, 알렌 또는 알킨 개질을 갖는 레티닐 에스테르 또는 에테르; 및 고리 개질(들), 예컨대 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 치환된 사이클로알칸 또는 사이클로알켄 고리를 갖는 레티닐 에스테르 또는 에테르일 수 있다.

다른 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체는 하기 화학식 XⅥ의 레티닐 에스테르 또는 에테르일 수 있다:

A는 화학식 XⅣ에 대해 상기에 나타낸 임의의 작용기일 수 있다. R1 및 R2는 독립적으로 선형, 이소-, sec-, tert- 및 다른 분기형 알킬기 뿐만 아니라 치환된 알킬기, 치환된 분기형 알킬, 하이드록실, 하이드로알킬, 아민, 아미드 등으로부터 선택될 수 있다. R1 및 R2는 독립적으로 1-6개 탄소 원자(들)의 직쇄형 또는 분기형 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 의미하는 저급 알킬일 수 있다. 적합한 치환된 알킬 및 치환된 분기 알킬에는, 예를 들어, 산소, 하이드록실, 질소, 아미드, 아민, 할로겐, 헤테로원자 또는 다른 기들로 치환된 알킬, 분기형 알킬 및 사이클로-알킬이 포함된다. 적합한 헤테로원자에는, 예를 들어, 황, 실리콘, 및 플루오로- 또는 브로모-치환이 포함된다.

특정 추가 구현예에서, R1 또는 R2는 사이클로-알킬, 예컨대 헥산, 사이클로헥센, 벤젠 뿐만 아니라 치환된 사이클로-알킬일 수 있다. 적합한 치환된 사이클로-알킬에는, 예를 들어, 산소, 하이드록실, 질소, 아미드, 아민, 할로겐, 헤테로원자 및/또는 다른 기들로 치환된 사이클로-알킬이 포함된다. 적합한 헤테로원자에는, 예를 들어, 황, 실리콘, 및 플루오로- 또는 브로모-치환이 포함된다.

합성 레티날 유도체는 또한 하기 화학식 XⅦ와 같은 개질된 폴리엔 사슬 길이를 가질 수 있다:

A는 화학식 XⅣ에 대해 상기에 나타낸 임의의 작용기일 수 있다. 상기 폴리엔 사슬 길이는 1, 2, 또는 3개의 알킬, 알켄 또는 알킬렌기에 의해 연장될 수 있다. 화학식 XⅥ에 따르면, 각각의 n 및 n1은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 알킬, 알켄 또는 알킬렌기로부터 선택될 수 있으나, 단 n 및 n1의 합은 1 이상이다.

상기 합성 레티날 유도체는 또한 하기 화학식 XⅧ의 치환된 폴리엔 사슬을 가질 수 있다:

A는 화학식 XⅣ에 대해 상기에 나타낸 임의의 작용기일 수 있다. 각각의 R1 내지 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 분기형 알킬, 사이클로-알킬, 할로겐, 헤테로원자 등으로부터 선택될 수 있다. 적합한 알킬에는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 치환된 알킬 (예를 들어, 하이드록실, 하이드로알킬, 아민, 아미드를 갖는 알킬) 등이 포함된다. 적합한 분기형 알킬은, 예를 들어, 이소프로필, 이소부틸, 치환된 분기형 알킬 등일 수 있다. 적합한 사이클로-알킬에는, 예를 들어, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 다른 사이클릭 알칸 뿐만 아니라 치환된 사이클릭 알칸, 예컨대 치환된 사이클로헥산 또는 치환된 사이클로헵탄이 포함될 수 있다. 적합한 할로겐에는, 예를 들어, 브롬, 염소, 불소 등이 포함된다. 적합한 헤테로원자에는, 예를 들어, 황, 실리콘, 및 플루오로- 또는 브로모- 치환이 포함된다. 적합한 치환된 알킬, 치환된 분기 알킬 및 치환된 사이클로-알킬에는, 예를 들어, 산소, 하이드록실, 질소, 아미드, 아민, 할로겐, 헤테로원자 또는 다른 기들로 치환된 알킬, 분기형 알킬 및 사이클로-알킬이 포함된다. 예시적 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체는 하기로부터 선택된다: 9-에틸-11-시스-레티닐 에스테르, 에테르, 옥심, 아세탈 또는 헤미아세탈; 7-메틸-11-시스-레티닐 에스테르, 에테르, 옥심, 아세탈 또는 헤미아세탈; 13-데스메틸-11-시스-레티닐 에스테르, 에테르, 옥심, 아세탈 또는 헤미아세탈; 11-시스-10-F-레티닐 에스테르, 에테르, 옥심, 아세탈 또는 헤미아세탈; 11-시스-10-Cl-레티닐 에스테르, 에테르, 옥심, 아세탈 또는 헤미아세탈; 11-시스-10-메틸-레티닐 에스테르, 에테르, 옥심, 아세탈 또는 헤미아세탈; 11-시스-10-에틸-레티닐 에스테르, 에테르, 옥심, 아세탈 또는 헤미아세탈; 9-시스-10-F-레티닐 에스테르, 에테르, 옥심, 아세탈 또는 헤미아세탈; 9-시스-10-Cl-레티닐 에스테르, 에테르, 옥심, 아세탈 또는 헤미아세탈; 9-시스-10-메틸-레티닐 에스테르, 에테르, 옥심, 아세탈 또는 헤미아세탈; 9-시스-10-에틸-레티닐 에스테르, 에테르, 옥심, 아세탈 또는 헤미아세탈; 11-시스-12-F-레티닐 에스테르, 에테르, 옥심, 아세탈 또는 헤미아세탈; 11-시스-12-Cl-레티닐 에스테르, 에테르, 옥심, 아세탈 또는 헤미아세탈; 11-시스-12-메틸-레티닐 에스테르, 에테르, 옥심, 아세탈 또는 헤미아세탈; 11-시스-10-에틸-레티닐 에스테르, 에테르, 옥심, 아세탈 또는 헤미아세탈; 9-시스-12-F-레티닐 에스테르, 에테르, 옥심, 아세탈 또는 헤미아세탈; 9-시스-12-Cl-레티닐 에스테르, 에테르, 옥심, 아세탈 또는 헤미아세탈; 9-시스-12-메틸-레티닐 에스테르, 에테르, 옥심, 아세탈 또는 헤미아세탈; 11-시스-14-F-레티닐 에스테르, 에테르, 옥심, 아세탈 또는 헤미아세탈; 11-시스-14-메틸-레티닐 에스테르, 에테르, 옥심, 아세탈 또는 헤미아세탈; 11-시스-14-에틸-레티닐 에스테르, 에테르, 옥심, 아세탈 또는 헤미아세탈; 9-시스-14-F-레티닐 에스테르, 에테르, 옥심, 아세탈 또는 헤미아세탈; 9-시스-14-메틸-레티닐 에스테르, 에테르, 옥심, 아세탈 또는 헤미아세탈; 9-시스-14-에틸-레티닐 에스테르, 에테르, 옥심, 아세탈 또는 헤미아세탈 등.

상기 합성 레티날 유도체는 또한 개질된 고리 구조를 가질 수 있다. 적합한 예에는, 예를 들어, 각각 하기 화학식 XIX, XX 및 XXI의 고리 개질, 방향족 유사체 및 헤테로방향족 유사체를 함유하는 유도체가 포함된다:

A는 화학식 XⅣ에 대해 상기에 나타낸 임의의 작용기일 수 있다. 적용 가능한 각각의 R1 내지 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 하이드록실, 하이드로알킬, 아민, 아미드, 할로겐, 헤테로원자 등으로부터 선택될 수 있다. 적합한 알킬에는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 등이 포함된다. 적합한 할로겐에는, 예를 들어, 브롬, 염소, 불소 등이 포함된다. 적합한 헤테로원자에는, 예를 들어, 황, 실리콘, 또는 질소가 포함된다. 화학식 Ⅶ에서, X는, 예를 들어, 황, 실리콘, 질소, 플루오로- 또는 브로모-치환일 수 있다.

상기 합성 레티날 유도체는 또한 개질된 폴리엔 사슬을 가질 수 있다. 적합한 유도체에는, 예를 들어, 폴리엔 사슬에 트랜스/시스 고정 형태, 6s-고정 유사체 뿐만 아니라 개질 알렌, 알켄, 알킨 또는 알킬렌기를 갖는 것들이 포함된다. 하나의 예에서, 유도체는 하기 화학식 XXⅡ의 11-시스-고정 유사체이다:

A는 화학식 XⅣ에 대해 상기에 나타낸 임의의 작용기일 수 있다. R3은, 예를 들어, 수소, 메틸 또는 다른 저급 알칸 또는 분기 알칸일 수 있다. n은 0 내지 4일 수 있다; m + 1은 1, 2 또는 3이다.

특정 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체는 하기 화학식 XXⅢ의 11-시스-고정 유사체이다:

n은 1 내지 4일 수 있다. A는 화학식 XⅣ에 대해 상기에 나타낸 임의의 작용기일 수 있다.

특정한 예시적 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체는 9,11,13-트리-시스-7-고리 레티닐 에스테르 또는 에테르, 11,13-디-시스-7-고리 레티닐 에스테르 또는 에테르, 11-시스-7-고리 레티닐 에스테르 또는 에테르 또는 9,11-디-시스-7-고리 레티닐 에스테르 또는 에테르이다.

또 다른 예에서, 합성 레티날 유도체는 화학식 XXⅣ의 6s-고정 유사체이다. A는 화학식 XⅣ에 대해 상기에 나타낸 임의의 작용기일 수 있다. R₁ 및 R₂는 독립적으로 수소, 메틸 및 다른 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로부터 선택될 수 있다. R₃은 나타낸 위치 중에서 독립적으로 하나의 알켄기로부터 선택될 수 있다.

다른 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체는 예를 들어, 화학식 XXV-XXⅦ에 나타낸 것들과 같은 9-시스-고리-융합 유도체일 수 있다. A는 화학식 XⅣ에 대해 상기에 나타낸 임의의 작용기일 수 있다.

또 다른 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체는 하기 화학식 XXⅧ 또는 XXIXI의 것이다.

A는 화학식 XⅣ에 대해 상기에 나타낸 임의의 작용기일 수 있다. 각각의 R2 내지 R5, R7 내지 R14, R16 및 R17은 존재하지 않거나 또는 독립적으로 수소, 알킬, 분기형 알킬, 할로겐, 하이드록실, 하이드로알킬, 아민, 아미드, 헤테로원자 등으로부터 선택될 수 있다. 적합한 알킬에는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 치환된 알킬 (예를 들어, 하이드록실, 하이드로알킬, 아민, 아미드를 갖는 알킬) 등이 포함된다. 적합한 분기형 알킬은, 예를 들어, 이소프로필, 이소부틸, 치환된 분기형 알킬 등일 수 있다. 적합한 할로겐에는, 예를 들어, 브롬, 염소, 불소 등이 포함된다. 적합한 헤테로원자에는, 예를 들어, 황, 실리콘, 및 플루오로- 또는 브로모-치환이 포함된다. 적합한 치환된 알킬 및 치환된 분기 알킬에는, 예를 들어, 산소, 하이드록실, 질소, 아미드, 아민, 할로겐, 헤테로원자 또는 다른 기들로 치환된 알킬 및 분기형 알킬이 포함된다. 각각의 n 및 n1은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 알킬, 알켄 또는 알킬렌기로부터 선택될 수 있으나, 단 n 및 n1의 합은 1 이상이다. 또한, R3-R4 및/또는 R2-R1은 사이클릭카본 고리에서 알켄기를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, R10 및 R13은 함께 사이클로-알킬, 예컨대 화학식 XXⅡ, XXⅢ, XXⅥ, XXⅥ 및 XXⅦ에 나타낸 것과 같은 5원, 6원, 7원 또는 8원 사이클로-알킬 또는 치환된 사이클로-알킬을 형성할 수 있다.

본원 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체는 하기 화학식의 XXX의 9-시스-레티닐 에스테르이다:

상기 식에서, R은 알킬기 또는 알케닐기이다.

상기 구현예에서, "알킬" 은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고 불포화부를 함유하지 않는 최대 22개 탄소수를 갖는 직쇄형 또는 분기형 탄화수소 사슬 라디칼을 나타낸다. 특정 구현예에서, 알킬은 12 내지 17개 탄소수를 포함할 수 있다 ("C12-17 알킬" 로도 불림). 특정 구현예에서, 알킬은 12 내지 15개 탄소수를 포함할 수 있다 ("C12-15 알킬" 로도 불림). 특정 구현예에서, 알킬은 1 내지 8개 탄소수를 포함할 수 있다 ("C1-8 알킬" 로도 불림). 다른 구현예에서, 알킬은 1 내지 6개 탄소수를 포함할 수 있다 ("C1-6 알킬" 로도 불림). 추가 구현예에서, 알킬은 1 내지 4개 탄소수를 포함할 수 있다 ("C1-4 알킬" 로도 불림). 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬기는 1 이상의 하기 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다: 할로 (-F, -Br, -Cl 및 -I 포함), 시아노 (-CN), 니트로 (-NO2), 옥소 (=O), 및 하이드록실 (-OH).

"알케닐" 은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고 1 이상의 불포화부 (즉, C=C) 를 함유하는 2 내지 20개 탄소수를 갖는 직쇄형 또는 분기형 탄화수소 사슬 라디칼을 나타낸다. 다양한 구현예에서, R은 C12-17 알케닐, C1-8 알케닐, C1-6 알케닐 또는 C1-4 알케닐이다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬기는 1 이상의 하기 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다: 할로 (-F, -Br, -Cl 및 -I 포함), 시아노 (-CN), 니트로 (-NO2), 옥소 (=O), 및 하이드록실 (-OH).

특정 구현예에서, 9-시스-레티닐 에스테르는 9-시스-레티날의 전구 약물 형태의 전구체 (즉, 프리-약물) 로서 작용하는 인공적 레티노이드이다. 보다 구체적으로, 9-시스-레티닐 에스테르는 간에 의해 대사 전구 약물 형태, 즉 지방산 9-시스-레티닐 에스테르로 전환될 수 있으며, 이는 간에서 간 지방 소적으로 저장된다. 지방산 9-시스-레티닐 에스테르 및 레티놀은 간에서 동원되어 눈 및 RPE로 이동하는 순환으로 들어간다. 여기서 이들은 궁극적으로 광 수용기 옵신과 조합하여 활성 시각 색소를 형성하는 9-시스-레티날로 전환된다.

바람직한 9-시스-레티닐 에스테르는 9-시스-레티닐 아세테이트이다 (즉, R은 메틸이다). 또한 "9-시스-R-Ac" 로도 불리는 9-시스-레티닐 아세테이트는 약학적 프리-약물로 간에 의해 지방산 9-시스-레티닐 에스테르, 예컨대 9-시스-레티닐 팔미테이트로 대사된다. 이어서 지방산 9-시스-레티닐 에스테르 및 레티놀은 눈 및 RPE에서 결핍 발색단, 예컨대 11-시스-레티날의 대체물로서 9-시스-레티날로 전환된다.

9-시스-R-Ac는 전체-트랜스-레티닐 아세테이트 (Sigma-Aldrich) 를 먼저 팔라듐 촉매 (예를 들어, 팔라듐 염, 팔라듐 산화물) 의 존재 하에 9-시스-레티닐 아세테이트 및 전체-트랜스-레티닐 아세테이트의 혼합물로 전환시켜 제조될 수 있다. 이어서 9-시스-레티닐 아세테이트 및 전체-트랜스-레티닐 아세테이트의 혼합물이 가수분해되어 9-시스-레티놀 및 전체-트랜스-레티놀의 혼합물이 생성된다. 순수한 9-시스-레티놀은 선택적 재결정화에 의해 단리되고 순수한 9-시스-R-Ac로 추가 에스테르화될 수 있다. 9-시스-R-Ac의 제조 및 정제 과정에 대한 상세 설명은, 예를 들어, GB 특허 제1452012호에서 찾을 수 있다.

다른 구현예에서, 상기 레티닐 에스테르는 전구 약물 (전구 약물의 전구체가 아닌) 이고, 눈 및 RPE에서 9-시스-레티날로 직접 전환될 수 있다. 9-시스-레티닐 에스테르의 전구 약물 형태는 전형적으로 지방산 9-시스-레티닐 에스테르이며, 여기서 R은 C11-21 알킬이다. 본원에서 사용되는 "지방산" 이란 포화 (알킬) 또는 불포화 (알케닐) 일 수 있는 긴 지방족 사슬을 갖는 카르복실산을 나타낸다. 전형적으로 지방족 사슬에는 11개 이상 탄소수가 함유될 수 있고, 21개 탄소수만큼 길 수 있다. 예시적 지방산에는 라우르산, 팔미트산, 팔미톨레산, 올레산, 리놀레산, 및 리놀렌산이 비제한적으로 포함된다.

따라서 하나의 구현예에서, R은 C15 알킬이고, 화학식 XXX의 9-시스-레티닐 에스테르는 9-시스-레티닐 팔미테이트이다.

추가 구현예에서, R은 C17 알킬이고, 화학식 XXX의 9-시스-레티닐 에스테르는 9-시스-레티닐 스테아레이트이다.

다른 구현예에서, R은 C17 알케닐이고, 화학식 XXX의 9-시스-레티닐 에스테르는 9-시스-레티닐 올리에이트이다.

본원에 기재되는 9-시스-레티닐 에스테르는 9-시스-R-Ac의 제조와 유사한 방식으로 적절한 에스테르화제를 사용하여 9-시스-레티놀로부터 제조될 수 있으며, 그 방법은 당분야의 숙련자의 지식 범위에 속한다.

합성 레티날 및 유도체의 제조 방법은, 예를 들어, 하기 참조문헌에 개시되어 있다: Anal. Biochem. 272:232-42 (1999); Angew. Chem. 36:2089-93 (1997); Biochemistry 14:3933-41 (1975); Biochemistry 21:384-93 (1982); Biochemistry 28:2732-39 (1989); Biochemistry 33:408-16 (1994); Biochemistry 35:6257-62 (1996); Bioorganic Chemistry 27:372-82 (1999); Biophys. Chem. 56:31-39 (1995); Biophys. J. 56: 1259-65 (1989); Biophys. J. 83:3460-69 (2002); Chemistry 7:4198-204 (2001); Chemistry (Europe) 5: 1172-75 (1999); FEBS 158: 1 (1983); J. American Chem. Soc. 104:3214-16 (1982); J. Am. Chem. Soc. 108:6077-78 (1986); J. Am. Chem. Soc. 109:6163 (1987); J. Am. Chem. Soc. 112:7779-82 (1990); J. Am. Chem. Soc. 119:5758-59 (1997); J. Am. Chem. Soc. 121:5803-04 (1999); J. American Chem. Soc. 123: 10024-29 (2001); J. American Chem. Soc. 124:7294-302 (2002); J. Biol. Chem. 276:26148-53 (2001); J. Biol. Chem. 277:42315-24 (2004); J. Chem. Soc. - Perkin T. 1 : 1773-77 (1997); J. Chem. Soc. - Perkin T. 1:2430-39 (2001); J. Org. Chem. 49:649-52 (1984); J. Org. Chem. 58:3533-37 (1993); J. Physical Chemistry B 102:2787-806 (1998); Lipids 8:558-65; Photochem. Photobiol. 13:259-83 (1986); Photochem. Photobiol. 44:803-07 (1986); Photochem. Photobiol. 54:969- 76 (1991); Photochem. Photobiol. 60:64-68 (1994); Photochem. Photobiol. 65: 1047-55 (1991); Photochem. Photobiol. 70: 111-15 (2002); Photochem. Photobiol. 76:606-615 (2002); Proc. Natl Acad. Sci. USA 88:9412-16 (1991); Proc. Natl Acad. Sci. USA 90:4072-76 (1993); Proc. Natl Acad. Sci. USA 94: 13442-47 (1997); 및 Proc. R. Soc. Lond. Series B, Biol. Sci. 233(1270): 55-76 (1988) (상기 개시물들은 본원에 참조로 통합되어 있다).

레티닐 에스테르는 당분야에 공지된 방법, 예컨대 카르복실산을 이용한 레티놀의 산-촉매 에스테르화에 의해, 아실 할라이드와 레티놀의 반응에 의해, 카르복실산을 이용한 레티닐 에스테르의 트랜스에스테르화에 의해, 일차 할라이드와 레티노산의 카르복실레이트 염의 반응 등에 의해 형성될 수 있다. 예시적 구현예에서, 상기 레티닐 에스테르는 카르복실산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 라우르산, 올레산, 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산, 리놀레산, 숙신산, 푸마르산 등을 이용한 레티놀의 산 촉매된 에스테르화에 의해 형성될 수 있다. 또 다른 예시적 구현예에서, 상기 레티닐 에스테르는 아실 할라이드와 레티놀의 반응에 의해 형성될 수 있다 (예를 들어, Van Hooser 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97:8623-28 (2000) 참고). 적합한 아실 할라이드에는, 예를 들어, 아세틸 클로라이드, 팔미토일 클로라이드 등이 포함된다.

레티닐 에테르는 당분야에 공지된 방법, 예컨대 레티놀과 일차 알킬 할라이드의 반응에 의해 형성될 수 있다.

특정 구현예에서, 트랜스-레티노이드는 UV 광으로의 노출에 의해 시스-레티노이드로 이성화될 수 있다. 예를 들어, 전체-트랜스-레티날, 전체-트랜스-레티놀, 전체-트랜스-레티닐 에스테르 또는 전체-트랜스-레티노산은 각각 9-시스-레티날, 9-시스-레티놀, 9-시스-레티닐 에스테르 또는 9-시스-레티노산으로 이성화될 수 있다. 트랜스-레티노이드는, 예를 들어, 약 365 nm 파장을 갖고 본원에 추가로 기재되는 바와 같이 시스-레티노이드의 분해를 일으키는 더 짧은 파장이 실질적으로 없는 UV 광으로의 노출에 의해 9-시스-레티노이드로 이성화될 수 있다.

레티닐 아세탈 및 헤미아세탈은, 예를 들어, 9-시스- 및 11-시스-레티날을 알코올로 산 촉매의 존재 하에 처리하여 제조될 수 있다. 반응 동안 형성되는 물은, 예를 들어, 분자체 Al2O3에 의해 제거된다.

레티닐 옥심은, 예를 들어, 레티날과 하이드록실아민, O-메틸- 또는 O-에틸하이드록실 아민 등의 반응에 의해 제조될 수 있다.

레티닐 에스테르는 당분야에 공지된 방법, 예컨대 카르복실산을 이용한 레티놀의 산-촉매된 에스테르화에 의해, 아실 할라이드와 레티놀의 반응에 의해, 카르복실산을 이용한 레티닐 에스테르의 트랜스에스테르화에 의해, 일차 할라이드와 레티노산의 카르복실레이트 염의 반응에 의해, 무수물과 레티놀의 산-촉매된 반응 등에 의해 형성될 수 있다. 하나의 예에서, 레티닐 에스테르는 카르복실산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 라우르산, 올레산, 스테아레이트산, 팔미트산, 미리스트산, 리놀레산, 숙신산, 푸마르산 등을 이용한 레티놀의 산-촉매된 에스테르화에 의해 형성될 수 있다. 또 다른 예에서, 레티닐 에스테르는 아실 할라이드와 레티놀의 반응에 의해 형성될 수 있다 (Van Hooser 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97:8623-28 (2000)). 적합한 아실 할라이드에는, 예를 들어, 아세틸 클로라이드, 팔미토일 클로라이드 등이 포함된다.

본원 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체는 레티닐 에스테르이다. 레티닐 에테르는 당분야에 공지된 방법, 예컨대 레티놀과 일차 알킬 할라이드의 반응에 의해 형성될 수 있다.

본원 발명의 또 다른 구현예에서, 트랜스-레티노이드는 UV 광으로의 노출에 의해 시스-레티노이드로 이성화될 수 있다. 예를 들어, 전체-트랜스-레티날, 전체-트랜스-레티놀, 전체-트랜스-레티닐 에스테르 또는 전체-트랜스-레티노산은 약 365 nm 파장을 갖고 본원에 추가로 기재되는 바와 같이 시스-레티노이드의 분해를 일으키는 더 짧은 파장이 실질적으로 없는 UV 광으로의 노출에 의해 각각 9-시스-레티날, 9-시스-레티놀, 9-시스-레티닐 에스테르 또는 9-시스-레티노산으로 이성화될 수 있다.

본원 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체는, 예를 들어, 9-시스- 및 11-시스-레티날을 알코올로 산 촉매의 존재 하에 처리함으로써 제조될 수 있는 레티닐 아세탈 또는 헤미아세탈이다. 반응 동안 형성되는 물은, 예를 들어, 분자체 Al2O3에 의해 제거된다.

본원 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체는, 예를 들어, 레티날과 하이드록실아민, O-메틸- 또는 O-에틸하이드록실 아민 등의 반응에 의해 제조될 수 있는 레티닐 옥심이다.

본원 발명의 합성 레티날 유도체는 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 다른 레티노이드를 함유한다는 점에서 실질적으로 순수할 수 있다. 하나 이상의 합성 레티날 유도체가 본원 발명의 치료 요법에 사용될 수 있다.

본원 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물

본원 발명의 합성 레티날 유도체는, 예를 들어, 눈으로의 국부 투여용 및/또는 정맥내, 근육내, 피하, 장내, 비경구 또는 경구 투여와 같은 전신 투여용의 약학적으로 허용 가능한 조성물로 제형화될 수 있다.

본원 발명의 합성 레티날 유도체는 당분야에서 일상적으로 이용되는 약학적으로 허용 가능한 담체 및 기술을 이용하여 투여를 위해 제형화될 수 있다. 담체는 합성 레티날 유도체의 용해도에 따라 선택될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 조성물에는 눈으로 국부 투여 가능한 것들, 예컨대 점안제, 주사제 등이 포함된다. 점안제의 경우, 제형물에는 또한 선택적으로, 예를 들어, 안과학적 상용제, 예컨대 등장화제, 예컨대 나트륨 클로라이드, 농축 글리세린 등; 완충제, 예컨대 나트륨 포스페이트, 나트륨 아세테이트 등; 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올리에이트 (또한 폴리소르베이트 80으로 불림), 폴리옥실 스테아레이트 40, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 등; 안정화제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 나트륨 에덴테이트 등; 보존제, 예컨대 벤잘코늄 클로라이드, 파라벤, 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA) 등; 및 다른 성분들이 포함될 수 있다. 보존제는, 예를 들어, 약 0.001 내지 약 1.0% 중량/부피 수준으로 사용될 수 있다. 제형물의 pH는 통상 안과학적 제형물에 허용 가능한 범위 내, 예컨대 pH 약 4 내지 8의 범위 내이다.

본원 발명의 치료 요법에 사용되는 합성 레티날 유도체는, 예를 들어, 경구, 정맥내, 근육내 또는 국부 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 눈으로 전달될 수 있다. 국부 투여 방식에는, 예를 들어, 점안제, 안내 주사제 또는 눈 주위 주사제, 또는 조절 방출 약물 전달 제형 및/또는 장치를 통한 전달이 포함될 수 있다. 눈 주위 주사제에는 전형적으로 합성 레티날 유도체의 결막 내 또는 힘줄 (눈을 덮는 섬유성 조직) 로의 주사를 수반한다. 안내 주사제에는 전형적으로 합성 레티날 유도체의 유리질 내로의 주사를 수반한다. 투여는 비침습성, 예컨대 점안제에 의해 또는 경구 투여 형태일 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체는 경구 또는 눈으로의 국부 전달을 위해 적합한 제형물로 제형화된다. 대부분의 합성 레티날 유도체는 유성 물질이고 친지성이므로, 하나 이상의 지질 담체와 쉽게 혼화될 수 있다.

본원 발명의 특정 합성 레티날 유도체 (예를 들어, 9-시스-레티닐 에스테르) 는 광감성 및 산소 감수성이다. 따라서 제형물의 안정성을 유지하고 유효성과 보관 기간을 최대화하는 것이 바람직하다. 적합한 지질 담체는 내부에 현탁 또는 가용화된 9-시스-레티닐 에스테르를 안정화시키는 그 능력에 근거하여 선택될 수 있다. 본원에서 사용되는 "지질" 또는 "지질 담체" 는 하나의 지방산 에스테르 또는 그 배합물을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 지질 담체에는 하나 이상의 트리글리세리드가 포함되며, 이것은 단일 글리세롤이 3개 지방산으로 에스테르화될 때 형성된다. 트리글리세리드에는 식물성 오일 및 동물성 지방이 모두 포함된다. 다양한 구현예에서, 지질 담체에는 50 w/w% 초과의 폴리불포화 지방산이 포함되며, 폴리불포화 지방산은 15 미만의 비 (중량비) 로 오메가-6 지방산 및 오메가-3 지방산을 포함한다.

바람직한 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체는 9-시스-레티닐 에스테르 및 지질 담체를 포함하는 경구 제형물로 제형화된다. 추가 구현예에서, 9-시스-레티닐 에스테르는 9-시스-레티닐 아세테이트이며, 지질 담체는 대두유이다. 추가 지질 담체의 설명은, 예를 들어, QLT Inc. 명의의 국제 특허 출원 번호 PCT/US2009/059126에서 찾아볼 수 있으며, 그 관련 개시는 그 전문이 본원에 참조로 통합되어 있다.

본원 발명은 또한 본원 발명의 합성 레티날 유도체 또는 본원 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물을 함유하는 키트를 제공한다. 상기 키트에는 또한 본원 발명의 치료 요법 및 방법에서의 합성 레티날 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 조성물의 사용 지침이 포함된다. 바람직하게는 시판 패키지는 본원 발명의 치료 요법 또는 방법에서 사용하기 위한 합성 레티날 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 조성물의 하나 이상의 단위 용량을 함유할 수 있다. 예를 들어, 이러한 단위 용량은 안내 주사제를 제조하기 충분한 양일 수 있다. 대안적으로 이러한 단위 용량은 사람 대상체에 투여될 때 시각 장애의 치료 또는 완화를 일으키기에 충분한 양일 수 있다. 당업자에게는 빛 및/또는 공기에 민감한 본원 발명의 합성 레티날 유도체 또는 본원 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물이 특별한 패키지 및/또는 제형을 필요로 할 수 있다는 것이 자명할 것이다. 예를 들어, 패키지는 빛에 불투명하고/하거나 주변 공기와의 접촉으로부터 밀봉되고/되거나 적합한 코팅 또는 부형제를 이용해 제형화된 키트에 사용될 수 있다.

투여량, 투여 빈도 및 투여 방식

본원 발명의 치료 요법에 사용되는 합성 레티날 유도체 및 합성 레티날 유도체를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 약학적 조성물은 경구 용량 형태일 수 있다. 하나의 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체 및 지질 담체를 포함하는 본원 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 본원 발명의 치료 요법에서 대상체에 경구 투여된다. 본원 발명의 또 다른 구현예에서, 본원 발명의 경구 투여되는 약학적으로 허용 가능한 조성물은 9-시스-레티닐 에스테르 및 대두유를 포함한다. 본원 발명의 또 다른 구현예에서, 경구 투여되는 약학적으로 허용 가능한 조성물은 9-시스-레티닐 아세테이트 또는 9-시스-레티닐 숙시네이트 및 대두유 (USP 등급) 를 포함한다.

본원 발명의 합성 레티날 유도체의 경구 투여는 본원 발명의 치료 요법을 겪는 대상체의 양안에서 모든 광 수용기의 치료로의 노출, 수술적 개입 부재 및 항시 투여 중단을 포함하는 몇몇 잠재적 장점을 갖는다. 바람직한 구현예에서, 치료는 출생 직후 LCA로 진단받은 대상체에서 시작해서 대상체의 일생에 걸쳐 지속될 수 있다. 다른 구현예에서, 본원 발명의 치료 요법은 대상체, 예를 들어, 대상체에서 내인성 레티노이드 결핍과 연관된 시각 장애의 치료 또는 완화를 위한 방법으로 이미 유전자 치료법을 받은 대상체에서 시각 사이클에 연관된 하나 이상의 유전자, 예를 들어, RPE65 또는 LRAT의 대체를 위한 벡터 매개 유전자 전달 치료법과 조합하여 사용될 수 있다.

본원 발명의 합성 레티날 유도체를 위한 추가로 적합한 투여 형태에는 주사제로 제형화된 것들이 포함된다. 예를 들어, 본원 발명의 치료 요법에서 사용하기 위한 합성 레티날 유도체는 주사 가능한 리포좀 용액 또는 다른 캐리어 또는 담체의 형태로 주사제 등급 식염수 용액에 제공될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재되는 합성 레티날 유도체는 안구 내로의 국부 주사제로 제형화될 수 있다. 안내 및 눈 주위 주사제는 당분야 숙련자에게 공지되어 있으며, 예를 들어, [Ophthalmic Surgery: Principles of Practice, Ed., G. L. Spaeth, W. B. Sanders Co., Philadelphia, Pa., U.S.A., pages 85-87 (1990)] 를 포함하는 여러 문헌에 기재되어 있다. 다른 구현예에서, 상기 합성 레티날 유도체는 피하 주사제를 통해 전신 전달을 위해 제형화될 수 있다. 하나의 구현예에서, 피하 주사제를 위해, 9-시스-레티닐 에스테르는 지질 담체, 예컨대 대두유 중에 제형화될 수 있다.

합성 레티날 유도체는 또한 경시 방출 제형 및/또는 장치로, 예를 들어, 서방성 중합체를 포함하는 조성물로 또는 1 이상의 투여상 시기 동안에 걸쳐 합성 레티날 유도체의 전달을 제공하는 경시 방출, 지연 방출 또는 서방성 전달 시스템을 통해 본원 발명의 치료 요법에 투여될 수 있다. 이러한 시스템은 본 개시에 기재된 조성물의 반복 투여를 배제할 수 있다. 눈 조직 내 또는 근처에 배치하기 위해 설계된, 예를 들어, 공막 근처 또는 누점 내 또는 유리질 내 설치에 적합하고 본원 발명의 1 이상의 합성 레티노이드를 경시 방출 또는 지연 방출 또는 서방성 방식으로 전달할 수 있는 안과적 약물 전달 장치를 포함하는 여러 유형의 약물 방출 전달 시스템은 당분야 숙련자에게 공지되어 있다. 본원 발명의 치료 요법에 사용하기 위한 합성 레티날 유도체는 신속 방출에 대해 화합물을 보호할 캐리어(들)과 함께, 예컨대 이식물 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 조절 방출 제형물로 제조될 수 있다. 생분해성 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 및 폴리락틱, 폴리글리콜 공중합체 (PLG) 가 사용될 수 있다. 이러한 제형물의 제조를 위한 여러 방법은 당분야 숙련자에게 공지되어 있다.

본원 발명의 치료 요법은 장기 지속되면서 만성 독성 부작용이 크게 감소될 수 있는 유의미한 시각 개선 또는 회복을 일으키며, 따라서 하나의 구현예에서, 본원 발명의 치료 요법은 장기 (만성) 치료 요법으로 적합할 수 있다.

제1 투여 기간 및 후속 투여 기간 사이의 시간 길이는 선택적으로 본원에서 정의된 바와 같은 1 이상의 대상체의 시각 기능 파라미터의 지속성 또는 증가에 근거할 수 있다. 대상체의 시각 기능의 투여 의존적 효과 또는 개선은 개인별로 관찰 및 평가되어 대상체의 투여 요건 맞춤화가 가능해질 수 있다. 대안적으로, 임의의 후속 투여 기간의 개시는 제1 투여 기간 및 임의의 휴지기 동안 이전 유효성 평가 대비 1 이상의 대상체의 시각 기능 파라미터의 감소에 근거할 수 있다. 예를 들어, 대상체의 투여 유효성은, 예를 들어, 제1 투여 기간 후 약 1개월, 4개월, 6개월, 8개월, 11개월에 평가될 수 있다. 임의의 평가 시점에서, 후속 투여 기간은 임의의 휴지기 동안 1 이상의 대상체의 시각 기능 파라미터의 기준선으로의 회귀 또는 복귀에 근거하여 개시될 수 있다.

치료 효과의 평가

내인성 레티노이드 결핍과 연관된 대상체의 시각 장애의 치료 또는 완화에서의 본원 발명의 치료 요법의 효율성은 후술되는 것을 포함하는 몇몇 시각 기능의 척도에 근거하여 평가될 수 있다.

단안 또는 양안에서 대상체의 시각 기능 개선은 시야, 시력, 및 망막 감수성 평가뿐만 아니라 망막 전위도, 동적 동공 반응, 안구진탕, 피질 시각 기능, 색각, 시각 가동 검사, 및 환자가 보고한 삶의 질/생활 업무 수행 능력 결과의 척도들에 근거하여 평가될 수 있다. 본원 발명의 치료 요법 동안의 단안 또는 양안에서의 대상체의 시각 기능 개선은 각 눈의 대상체의 시각 기능을 본원 발명의 치료 요법에 의한 치료 이전 각 눈의 대상체의 시각 기능과 비교함으로써 또는 각 눈의 대상체의 시각 기능을 치료받지 않은 대등한 사람의 시각 시스템과 비교함으로써 나타낼 수 있다.

아래 열거된 하나 이상의 시각 기능 파라미터는 모두 LRAT 유전자에 유전적 돌연변이를 갖는 3명의 LCA 환자에서 신속히 개선된 것으로 나타났다 (하기 실시예 2 및 3 참고). 특히 시야 및 시력에서의 이러한 개선은 1주의 초기 투여 기간 이후 11개월까지 유지될 수 있었다. 따라서 내인성 레티노이드 결핍을 갖는 대상체에 있어서 잠복 광 수용기의 모집단은 본원에 기재되는 본원 발명의 치료 요법에 의해, 즉 본원에 개시된 합성 레티날 유도체의 투여에 의해 제공되는 외부 조작에 신속히 반응할 수 있다는 것이 확인되었다. 유효성은 또한 RPE65 유전자에 돌연변이를 갖는 LCA 대상체 (실시예 4 및 5) 뿐만 아니라 RP를 갖는 대상체 (실시예 7 및 8) 에서도 관찰된다.

1. 시야

시야는 각 눈의 중앙 및 주변 (측면) 시각을 포함하는 개인의 전체 시각 범위이다. 정상적인 사람의 시야는 각 눈에서 비강 방향으로 (코쪽 또는 안쪽으로) 약 60도, 관자놀이 방향으로 (코 반대쪽 또는 바깥쪽으로) 100도 및 수평 중앙 위로 약 60도 및 아래로 75도에 이른다.

본원에 기재된 바와 같은 시각 장애를 갖는 대상체는 검출 불가능한 시야에서부터 크게 수축된 시야까지 이를 수 있는 다양한 정도의 손상을 가질 수 있다.

따라서 본원 발명의 치료 요법의 하나의 구현예에서, 대상체의 시야는 초기 투여 기간 이전에 수득된 대상체의 시야 기준선에 비해 초기 투여 기간에 관자놀이 방향으로 및/또는 비강 방향으로 개선된다. 특정 구현예에서, 대상체의 시야는 초기 투여 기간 동안 대상체의 시야의 개선에 대비하여 휴지기 동안 개선이 지속된다. 특정 구현예에서, 초기 투여 기간 동안 관찰되는 대상체의 시야 개선이 휴지기 동안 유지된다.

본원 발명의 다양한 구현예에서, 예를 들어, 비제한적으로 LCA 또는 arRP 환자를 포함하는 LRAT 또는 RPE65 돌연변이를 갖는 대상체에 있어서, 대상체의 시야는 초기 투여 기간 동안 5도 이상 또는 10도 이상 비강 방향으로, 그리고 20도 이상, 또는 30도 이상 또는 40도 이상 관자놀이 방향으로 확장된다.

후속 투여 기간의 개시는 초기 투여 기간 동안 및 휴지기 동안 대상체의 시야 개선 평가 시 시작될 수 있다. 예를 들어, 후속 투여 기간은 대상체의 시야가 초기 투여 기간 이전 수준으로 또는 초기 휴지기 동안 소정 수준으로 복귀하는 경우 개시될 수 있다.

시야는 당분야에서 인지되는 기술 및 표준, 예컨대 골드만 (Goldmann) 시야 평가 (GVF) 에 의한 동적 시야 측정 또는 험프리 (Humphrey) 시야 분석기 (HFA) 에 의한 정적 시야 측정에 의해 평가될 수 있다.

2. 시력

시력은 시각, 특히 형태 시각의 예리함 또는 명료함을 나타내며, 이는 눈 내 망막 초점의 선명도 및 뇌 해석단의 감수성에 의존한다. 시력은 시각 처리 시스템의 공간적 분해능의 척도이며, 통상 상태를 최적화 및 표준화하는 방식으로 평가된다.

시력 평가는 대상체의 시각 기능을 평가하기 위한 가장 일반적인 방법이며, 조기 치료 당뇨 망막병 연구 (ETDRS) 방법이 임상 연구에서 치료 효과를 측정하기 위한 최적 표준이다. 그러나 상기 방법은 고대비도 및 표준 실 조명 조건 하에 시각을 측정한다. LCA를 갖는 대상체는 전형적으로 저휘도 조건 하 시각에 가장 어려움을 갖는다. SKILL (스미스-케틀웰 인스티튜트 (Smith-Kettlewell Institute) 저휘도) 차트는 표준 실내 조명으로 수행되는 평가를 통해 저조명을 시뮬레이션하는 저대비도 조건 하에 시각을 평가하도록 설계되었다. SKILL 차트는 한쪽에 고대비도의 가까운 시력 차트를 (백색 배경 상에 흑색 문자) 그리고 다른 쪽에 저휘도 저대비도의 차트를 (어두운 배경 상에 회색 문자) 갖는다. 카드의 어두운 쪽의 낮은 반사는 약한 환경에서의 평가를 시뮬레이션한다. SKILL 카드를 이용한 시력 평가의 재현성은 스넬런 (Snellen) 시력의 재현성만큼 우수한 것으로 나타났다.

본원 발명의 특정 구현예에서, 기준선을 초과하는 시력의 개선 정도는 대상체의 기준선 시력에 근거할 수 있다. 매우 낮은 시력 (광 인지 또는 손 흔듦, 문자 없음) 을 갖는 환자에 있어서, 임상적으로 유의미한 개선은 1-5 ETDRS 문자의 개선에 연관될 수 있다. 더 높은 기준선 VA (20-50 문자) 를 갖는 환자는 이들의 전체적 망막 건강 및 구조에 근거하여 기준선으로부터 더 높은 잠재적 개선을 가질 수 있다.

따라서 본원 발명의 치료 요법의 하나의 구현예에서, 초기 투여 기간 동안 대상체의 시력은 초기 투여 기간 동안 대상체의 치료 전 시력 수준, 즉 대상체의 시력 기준선에 비해 개선된다. 특정 구현예에서, 휴지기 동안 대상체의 시력은 초기 투여 기간 말기에 관찰되는 대상체의 시력 수준의 개선에 대비하여 개선이 지속된다. 특정 구현예에서, 휴지기 동안 대상체의 시력 개선은 초기 투여 기간 말기의 대상체의 시력 수준 근처로 유지된다.

3. 망막 감수성

대상체의 망막 감수성은 절대 강도 역치, 즉 시각적 감각을 일으키는데 필요한 평가 스팟의 최소 휘도를 결정하여 측정될 수 있다. 망막 감수성은 다양한 수준의 어두움 및 빛에 대해 조정하고 대비도를 검출하는 눈의 능력에 관련된다.

전체 시야 자극 평가 (FST) 는 응시가 불가능한 환자에서 시판 장비를 이용하여 암순응 감수성을 측정하기 위해 개발되었다 (Roman, A.J. 등, Physiol. Meas. 28(8):N51-N56 (2007)). 평가에서는 시판 ERG 돔 (Diagnosys) 에서 이용 가능한 전체 시야 (Ganzfeld) 화이트 플래시 자극 제공을 이용하며, 이용 가능한 소프트웨어로 로그 휘도 (log cd/m2) 로 표현되는 절대 역치의 신뢰할 수 있고 효율적인 정신-신체적 척도를 얻을 수 있다. FST 는 제한되거나 ERG 반응이 없는 RPE65-결핍 LCA 환자에서 백색, 청색 및 적색 자극에 대한 간상체 및 원추체 감수성을 측정하기 위한 것으로 이미 나타났다 (Jacobson, S.G. 등, Invest Ophthalmol Vis Sci. 50(5):2368-2375 (2009)). 따라서 FST는 LCA 또는 RP 환자를 포함한 내인성 레티노이드 결핍과 연관된 시각 장애를 갖는 대상체 또는 LRAT 또는 RPE65 돌연변이를 갖는 대상체에서 시각 기능을 측정하기 위한 유용한 평가이다.

따라서 본원 발명의 치료 요법의 하나의 구현예에서, 초기 투여 기간 동안 대상체의 망막 감수성은 초기 투여 기간 동안 치료 전 대상체의 망막 감수성 기준선에 대비해서 개선된다. 특정 구현예에서, 휴지기 동안 대상체의 망막 감수성은 초기 투여 기간 말기의 대상체의 망막 감수성 개선에 대비하여 개선이 지속된다. 특정 구현예에서, 휴지기 동안 대상체의 망막 감수성 개선은 초기 투여 기간 말기의 대상체의 망막 감수성 수준 근처로 유지된다.

4. 망막 전위도 (ERG)

ERG 평가는 널리 허용되는 표준 평가이며, LCA를 포함하는 대부분의 유전적 망막 질환 (IRD) 의 진단 및 진행 모니터링에 일상적으로 사용된다. IRD의 전공의들은 ERG 반응의 유의미하고 재현 가능한 개선이, 개선된 시각 기능의 지표임에 동의한다.

일반 망막 반응을 평가하는 전통적인 통괄 또는 전체 시야 ERG의 3가지 주요 유형은 암순응, 명순응, 및 플리커 평가이다. 전체 시야 ERG의 한계는 기록이 전체 망막으로부터 모은 전위라는 것이다. 20% 이상의 망막이 질환 상태에 의해 영향을 받지 않은 한, ERG 기록은 통상 정상이다 (예를 들어, 황반 변성, 확대된 맹점 또는 다른 중앙 암점을 갖는 법적 맹인도 정상 통괄 ERG 를 가질 수 있다). 대부분의 LCA 및 RP 대상체는 실제로 측정 가능한 ERG 기록을 갖지 않지만, 이들 대상체의 대다수는 여전히 볼 수 있고 일부는 꽤 잘 볼 수 있다. LCA에 대한 최근 유전자 치료 실험은 전체 시야 ERG 결과의 변화를 보고하지 않았는데, 이는 이들 실험에서의 방법이 망막의 10% 미만을 치료하였기 때문일 수 있으며, 따라서 ERG 결과는 변화할 것으로 예상되지 않았다.

5. 동적 동공 반응 (동공측정법)

동공 반응 (밝은 광 자극에 반응하는 동공 수축) 은 본원에 기재된 바와 같은 시각 장애를 갖는 대상체에서 비정상일 수 있다. 동적 동공측정법은 치료에 반응하는 전위 변화를 모니터링하고 동공 반응을 기록하기 위한 비침습성 방법이다. 동공 반사는 유전자 치료를 받은 뒤 RPE65 결핍을 갖는 LCA 대상체에서 개선되었다 (Maguire, A.M. 등, New Engl J Med. 358:2240-2248 (2008)). 이러한 시술은 적절한 동공측정기로 수행될 수 있다.

따라서 본원 발명의 치료 요법의 하나의 구현예에서, 초기 투여 기간 동안 대상체의 동공 반응은 초기 투여 기간 동안 치료 전 대상체의 동공 반응 기준선 수준 대비 개선된다. 특정 구현예에서, 휴지기 동안 대상체의 동공 반응은 초기 투여 기간 말기의 대상체의 동공 반응 수준 대비 개선이 지속된다. 특정 구현예에서, 휴지기 동안 대상체의 동공 반응의 개선은 초기 투여 기간 말기의 대상체의 동공 반응 수준 근처에서 유지된다.

6. 안구진탕

안구진탕은 LCA를 포함하는 시각 손상에 빈번하게 연관되는 비자발적 눈 운동의 한 형태이다. 안구진탕 크기 및 빈도는 비침습적으로 측정되며, 예컨대 대상체의 진동 및 사시의 정성적 임상 분석을 위한 눈 이동의 비디오 녹화에 의해 치료에 반응하는 전위 변화를 모니터링하는데 이용될 수 있다 (Maguire, A.M. 등, New Engl J Med. 358:2240-2248 (2008)).

따라서 본원 발명의 치료 요법의 하나의 구현예에서, 대상체는 초기 투여 기간 동안 안구진탕의 크기 및/또는 빈도 감소를 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 휴지기 동안 안구진탕의 크기 및/또는 빈도의 지속 감소를 나타낸다.

7. 피질 시각 기능

본원 발명의 치료 요법의 치료 효율성은 기능적 자기 공명 이미지 (fMRI) 에 의해 측정되는 피질 시각 기능 상의 대상체의 시각 효과를 이용하여 모니터링될 수 있다. 기능적 스캔은 대비 감도 유발, 이동 자극 유발, 및 더 높은 수준의 인식 유발로 이루어진다. 데이터는 보통 기준선으로부터의 MRI 신호의 백분율 변화로 디스플레이된다. 통계적 유의성 지도는 각 개인의 재구성된 피질 표면 상에 디스플레이될 것이다. 치료 이전 및 이후 스캔은 활성화 정도 및 크기의 관점에서 직접 비교될 것이다.

따라서 본원 발명의 치료 요법의 하나의 구현예에서, 초기 투여 기간 동안 대상체의 피질 시각 기능은 초기 투여 기간 동안 치료 전 대상체의 피질 시각 기능 기준선 수준 대비 개선된다. 특정 구현예에서, 휴지기 동안 대상체의 피질 시각 기능은 초기 투여 기간 말기의 대상체의 피질 시각 기능 수준 대비 개선이 지속된다. 특정 구현예에서, 휴지기 동안 대상체의 피질 시각 기능의 개선은 초기 투여 기간 말기의 대상체의 피질 시각 기능 수준 근처로 유지된다.

8. 색각

색각 평가는 상이한 색상 간을 구별하는 대상체의 능력을 확인한다. 이시하라 (Ishihara) 플레이트를 사용하여 색각에서의 결함 정도를 검출, 분류 및 추정한다. 색각 평가는 또한 시신경 및 선천성 망막 질환의 기능을 평가하는데 이용된다.

색각은 이시하라 색상 평가를 포함하는 당분야에 공지된 방법으로 평가될 수 있다. 평가는 여러 색상의 플레이트로 이루어지며, 그 각각은 색상 및 크기가 무작위화되어 나타나는 원형 점을 함유한다. 패턴 내에는 정상 색각을 갖는 사람들에게 보이는 숫자를 형성하는 점들이 있다.

따라서 본원 발명의 치료 요법의 하나의 구현예에서, 초기 투여 기간 동안 대상체의 색각은 초기 투여 기간 동안의 치료 전 대상체의 색각 기준선 수준 대비 개선된다. 특정 구현예에서, 휴지기 동안 대상체의 색각은 초기 투여 기간 말기의 대상체의 색각 수준 대비 개선이 지속된다. 특정 구현예에서, 휴지기 동안 대상체의 색각 개선은 초기 투여 기간 말기의 대상체의 색각 수준 근처로 유지된다.

9. 암순응

암순응은 밝은 광으로의 노출 후 어둠 속에서 망막에 의한 광 감수성의 회복으로 정의된다. 암순응을 측정하는 방법은 US 7,494,222 및 US 7,798,646에 정의된 방법을 포함하여 당분야에 공지되어 있으며, 그 내용은 본원에 참조로 통합되어 있다.

10. 시각 움직임

시각 움직임은 개선된 망막 기능의 척도로서 사용될 수 있다. 시각 움직임의 개선은 [Bainbridge 등. N Engl J Med. 358:2231-9 (2008) 및 Maguire, A.M. 등, New Engl J Med. 358:2240-2248 (2008)]에 기재된 것들을 포함하는 표준화된 장애물 코스 및 미로를 포함하는 당분야에 공지된 방법으로 결정될 수 있다. 대상체는 코스를 탐색하는 시간에 근거하여 또는 대상체가 존재하는 전체 장애물의 수 대비 장애물에 부딪히는 횟수 또는 퇴장하는 횟수에 근거하여 평가될 수 있다.

11. 시각 기능 설문지

대상체의 시각 기능 개선을 평가하는데 이용될 수 있는 여러 공지된 시각 기능 설문지 (VFQ) 가 존재한다. 이러한 하나의 설문지는 소아 시각 기능 설문지 (CVFQ) 이다 (예로 Birch, E.E. 등, J. AAPOS. 11:473-9 (2007) 참고). 이것은 유아 및 어린 소아의 부모가 사용하도록 고안된 시각 특이적 삶의 질 기구이다.

또 다른 설문지는 저휘도 설문지 (LLQ) 이다. 이것은 저조명 조건, 예컨대 야간 또는 암실에서 성인의 시각 수행을 평가하기 위해 특이적으로 개발된 설문지이다 (예를 들어, Owsley, C. 등, Invest Ophthalmol Vis Sci 47:528-535 (2006) 참고). 이 설문지는 후술되는 임상 연구를 위해 읽을 수 있는 모집단과 유사한 노령 대상체의 모집단에서 검증되었으며, 암순응의 간상체-매개 파라미터와 관련된다.

VFQ의 사용은 특히 본원에 기재되는 치료 요법에 의해 본원 발명의 화합물 투여 후 일상 생활 활동에 관한 시각 기능의 주관적 개선 확인을 보조한다.

12. 스펙트럼 도메인-광학 일치 단층 촬영

광학 일치 단층 촬영 (OCT)/자가 형광 (FAF) 기계, 예컨대 하이델베르그 스펙트랄리스 (Heidelberg Spectralis) (하이델베르그 엔지니어링, 독일) 를 이용하여 눈의 단층 촬영 스캔을 수행할 수 있다. 스캔 분석은 광 수용기 층의 가시화, 외부 구획 및 망막 두께의 측정을 포함하는 전체적 망막 건강에 대한 정보를 제공하고 자가 형광의 존재 또는 부재에 대한 평가를 제공할 수 있다.

하기 실시예는 단지 본원 발명의 다양한 측면의 예시로서 제공되며, 본원 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.

실시예

실시예 1

안전성 연구

대두유 (USP) 중에 용해된 9-시스-레티닐 아세테이트 ((2E,4E,6Z,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)노나-2,4,6,8-테트라엔-1-일 아세테이트) 및 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA) 을 포함하는 조성물의 안전성을 측정하기 위하여, 20명의 건강한 사람 자원자에서 본원 발명의 약학적으로 허용 가능한 경구 전달 조성물의 연구를 수행하였다. 상기 조성물 내 9-시스-레티닐 아세테이트의 농도는 투여되기 용이한 부피가 되도록 조정되었다. 본 연구의 투여 범위에 있어서, 대두유 (USP) 중 0.10% w/w BHA를 함유하는, 1.25 mg/mL, 5.0 mg/mL 및 20 mg/mL 9-시스-레티닐 아세테이트의 조성물이 제조되었다. 여섯 무리의 대상체는 1.25 mg/m2 내지 40 mg/m2에 이르는 증량 조성물을 경구 투여받았다. 상기 조성물은 잘 용인되는 것으로 나타났으며, I 상 평가 센터에서 7일간 모니터링된 치료법 이후 심각한 유해 사례는 없었다. 가장 빈번하게 보고되는 부작용은 두통 (6명 대상체, 12회), 안면 홍조 (2명 대상체, 7회), 및 안면 열감 (2명 대상체, 6회) 이었으며, 주로 40 mg/m2 용량군에서 보고되었고 종합적으로 보고된 43건 중 25건 (58%) 의 유해 사례 (AE) 에 해당하였다. 종합하면, 43건의 AE 중 41 건은 약한 강도의 것이었다. 일부 대상체에서 모든 용량에 걸쳐 중간 정도의 가역적인 트리글리세리드 상승 및 10 - 40 mg/m2 용량에서 중간 정도의 가역적인 고밀도 지단백질 (HDL) 의 감소가 있었다.

실시예 2

LCA 대상체에 대한 유효성 연구

LCA (LRAT 또는 RPE65 돌연변이에 의해 유도된) 를 갖는 사람 대상체에 경구 투여된 실시예 1의 조성물의 유효성을 측정하기 위한 연구를 설계하였다. 대상체는 7일 동안 1일 1회 투여 용량의 조성물 (40 mg/m2) 을 경구 투여받았다. 대상체는 외래 환자 기준으로 치료받았지만, 각각의 치료일에 의학 감독 하에 연구 클리닉에서 연구 치료를 받았다. 연구 동안, 본 연구의 안전성 변수 평가에 대한 요인의 영향을 감소시키기 위해 대상체는 과도한 신체적 활동 (실험실 편차를 피하기 위해) 을 제한하고 과도한 비타민 A 섭취를 피하도록 요구되었다.

각 대상체의 양안을 개별적으로 평가하였다. 시각 기능의 프로토콜로 정의되는 평가에는 다음이 포함되었다: 조기 치료 당뇨 망막병 연구 (ETDRS) 평가에 이어진 고/저대비도 스미스-케틀웰 인스티튜트 (Smith-Kettlewell Institute) 저휘도 (SKILL) 차트를 이용한 최적 보정 시력 평가; 골드만 (Goldmann) 시야 측정을 이용한 시야 평가; 전체 시야 망막 전위도 (ERG); 및 전체 시야 자극 역치 평가 (FST). 기준선 ERG, ETDRS, 및 SKILL 평가는 2회 반복되었다. 치료 도중 및 이후, 시각 기능 평가를 1, 7, 9/10, 및 14/15일에 수행하였다.

처음에는 망막에 이르는 광량을 제한함으로써 표백에 의한 활성 발색단 9-시스-레티날의 상실을 배제하여 조성물의 최대 효과가 달성될 것이라고 여겨졌다. 따라서 최초 2 대상체에는 프로토콜로 정의된 시각 평가를 수행할 때를 제외하고는 7일째까지 항상 시력이 나쁜 눈에 눈 패치를 착용시켰다. 놀랍게도 그리고 예상치 못하게도, 표백은 관찰되지 않았고 시각 기능의 개선이 7일 이후에도 유지되거나 개선이 지속되었다. 결과적으로 첫 번째 2 대상체로부터의 데이터가 패치를 착용한 눈과 착용하지 않은 눈 사이에 어떠한 차이도 나타내지 못한 후, 프로토콜로부터 눈 패치의 필요성이 제거되었다.

3 대상체에 대한 본 연구의 유효성 평가를 하기 실시예 3 내지 5에 나타낸다.

실시예 3

유효성 평가

각 대상체의 양안을 실시예 2에 기재된 바와 같이 평가하였다. 프로토콜로 정의된 시각 평가는 0일인 투여 첫날부터 6일까지 수행되었다. 적어도 13일까지 추적 방문을 수행하였다. 13일에 임상적 이득이 검출되면, 클리닉 방문 사이 격주 전화 통화와 함께 선택적 추가 추적 방문이 격주 간격으로 잡혀 기준선으로의 복귀가 인지될 때까지 유리한 효과의 상태 및 기간 평가를 지속하였다.

대상체 #1은 100일에 걸쳐 추적한 반면, 대상체 #2는 75일에 걸쳐 추적하였다.

조기 치료 당뇨 망막병 연구 (ETDRS) 에서, 최적 보정 시력을 각 대상체에 대해 1 미터 및 4 미터에서 측정하였다. 스미스-케틀웰 인스티튜트 저휘도 (SKILL) 시력, 이시하라 (Ishihara) 색상 플레이트, 골드만 시야 (V4e 및 Ⅳe 표적으로, GVF), 간상체, 혼합된 간상체/원추체, 30 Hz 플리커 및 원추체 매개 ERG (Diagnosys, LLC) 를 포함하는 ISCEV 표준 원추체 및 간상체 망막 전위도 (ERG) 파라미터를 또한 측정하였다. 공개된 프로토콜에 따른 전체 시야 자극 평가 (FST) (Diagnosys, LLC) 를 수행하였다. 마지막으로 생체 내 망막 현미경 측정을 광학 일치 단층 촬영 (OCT) 으로 수행하고 안저 자가 형광을 스펙트랄리스 (Spectralis) (하이델베르그 엔지니어링 (Heidelberg Engineering)) 로 확인하였다. 치료 전 주관적 및 객관적 시각 기능 평가 결과를 실시예 1의 조성물의 경구 투여 동안 및 이후 수득한 동일한 파라미터의 결과와 비교하여 유효성을 측정하였다.

치료 전후 대상체 #1의 시각 특징

대상체 #1은 LCA를 갖는 10세 백인 여성이다. 기준선에서, 그녀는 법적으로 실명 상태이며, 평생 야맹증, 시각 상실, 안구진탕, 및 중증으로 약화된 ERG를 나타내었다. 그녀의 골드만 시야 (GVF) 는 진행성으로 약화되었다. 조기 치료 당뇨 망막병 연구 (ETDRS) 에서 시력은 36 문자 OD 및 26 문자 OS였다 (대략 20/200 및 20/320 스넬런 (Snellen)에 근사). 약한 수평 안구진탕이 있었다. 주변 망막의 색소 상피 (RPE) 에서의 "소금 및 후추가루 모양" 변화를 제외하고는 검안경 검사는 정상이었다. 그녀의 GVF는 V4e 표적에 대해 양안에서 30도로 수축되었으며, I4e 표적을 볼 수 없었다 (도 2). 검출 가능한 간상체-매개 또는 간상체/원추체-매개 ERG를 갖지 않았지만 일부 원추체-매개 활성 (3.5 μV b-파) 은 측정 가능했다. 두 기준선 전체 시야 역치 감수성 (FST) 평가는 0.5206 log cd/m2 (OD) 의 평균 역치를 나타낸 반면, 광학 전산화 단층 촬영 (OCT) 은 본질적으로 정상적 망막 구조를 나타내었다.

조성물의 제1 용량 후 12시간 내에 대상체는 중간 정도의 두통을 나타내었으며, 1 차례의 구토에 이어 눈부심을 겪었다. 두통은 몇 시간 후 없어졌으며, 대상체와 그녀의 가족은 특히 약한 조명 환경에서 개선된 시각 기능을 보고하였다. 이러한 주관적 개선은 조성물 투여 종료 4개월 후에도 지속된 것으로 보고되었다.

연구 동안, 검안경 검사에서는 변화가 없었다. GVF 는 상당히 그리고 일관되게 변하였다 (도 2A-G). 7일에, 새로운 큰 일시적 초승달 모양이 양안에서 V4e 표적을 이용해 나타났으며, 또한 I4e (더 작은) 표적을 볼 수 있다고 나타낸 14일에도 유지되었다 (도 2C). 30일에 시야가 관자놀이 방향으로 30도에서 70도로 그리고 비강 방향으로 30도에서 40도로 확장되었다 (도 2D). 가장 예상치 못한 변화는 V4e 표적에 의한 그녀의 GVF 크기가 정상적으로 보는 소아에서 예상되는 크기에 가깝게 나타난 투여 4개월 후에 발견되었다 (도 2E). FST 감수성 역치는 2일 (제1 용량 24시간 후) 에 OD 가 0.0990 log cd/m2로 개선되었으며, 8일, 10일 및 15일에 0.1496 log cd/m2에서 유지되었다 (더 낮은 역치는 더 큰 망막 감수성을 나타냄). ERG 측정, 색각 및 스미스-케틀웰 인스티튜트 저휘도 (SKILL) 차트 측정은 기준선에서 변화하지 않았다.

치료 동안 ETDRS 시력은 개선되었으며 14 개월까지 모니터링되었다 (도 4a). 지속된 평가에서 기준선 (스크리닝) 대비 개선은 치료 기간 말기 이후에도 유지되는 것으로 나타났다.

치료 전후 대상체 #2의 시각 특징

대상체 #2는 대상체 #1의 12세 오빠로, 출생 시 LCA로 진단되었다. 평생 야맹증, 안구진탕을 가졌으며 법적으로 실명 상태이다. ETDRS 최적 보정 시력은 기준선에서 9 문자 OD 및 7 문자 OS (대략 스넬런 20/800) 이었다. 검안경 검사에서는 세동맥 협소, 상당한 주변 색소성 변성 및 중심오목 아트로피를 동반하는 현저한 황반병 및 RPE 파열을 나타내었다. GVF는 비교적 온전한 주변 시야를 갖는 커다란 중앙 결함을 나타내었다. 그의 ERG는 검출할 수 없었다. 황반 OCT는 광 수용기 및 외부 얼기층 (plexiform layer) 사이에 침적을 갖는 망막 구조의 비정상성을 드러내었다.

실시예 1의 조성물로 치료 시, 이 대상체에서는 두통이 생기지 않았다. 검안경 검사에서는 변화가 없었다. 도 4b는 ETDRS 최적 보정 시력이 치료 후 크게 개선되었음을 나타낸다. 이러한 개선은 추적 동안 (79일) 유지되었다. GVF, 색각, SKILL, ERG, 또는 FST 소견에는 변화가 없었다.

치료 전후 대상체 #3의 시각 특징

대상체 #3은 처음의 두 대상체와 무관한 LCA를 갖는 38세 여성이다. 법적으로 실명 상태이며, 안구진탕을 갖고, 보행시 보조가 필요하였다. ETDRS 차트 상의 어떠한 문자도 보지 못했다. "손 움직임" 을 볼 수는 있지만, 1 m 에서 손가락을 셀 수는 없었다. 마찬가지로 그녀의 색각 및 SKILL 시력 스코어는 0 이었다. 그녀의 GVF 는 검출할 수 없었으며 (도 3A) ERG 는 크게 약화된 OD (1.2 μV) 및 기록할 수 없는 OS 를 나타내었다. OCT 검사에서 가시적인 중심오목 OS/IS 접합부를 갖는 온전한 망막 구조가 드러나서 중심오목 광 수용기의 존재가 확인되었다.

조성물의 최초 용량 12시간 후에 중간 정도의 두통 및 눈부심이 나타났다. 두통은 몇 시간 뒤에 없어졌고, 눈부심은 다음 2일에 걸쳐 감소되었다. 치료 2일째에 클리닉에 있을 때, 연구 전에는 볼 수 없었던 컴퓨터 모니터의 윤곽선, 욕실의 거울 및 어두운 책상 위의 흰색 종이 시트를 뚜렷이 볼 수 있다고 보고하였다. 검안경 검사에서는 변화가 없었다. 9일에 최초로 ETDRS 차트를 읽을 수 있었고, 문자 스코어 2 OS (대략 스넬런 20/1000) 에 도달하였다. 또한, 3일 및 7일에 GVF 에서 중앙에 있는 V4e 표적을 확실히 볼 수 있었지만 (도 3B) 9일 및 14일에는 덜 확실해졌다. 망막 감수성은 스크리닝시의 1.1966으로부터 14일에 OD는 0.9508 log cd/m2로 그리고 OS는 2.2763으로부터 2.0688 log cd/m2로 개선되었다. 그녀의 다른 시각 기능 평가는 기준선에서 변화하지 않았다.

대상체 #1, 2 및 3의 결과 요약

모두 LRAT에 유전적 돌연변이를 갖는 10세, 12세 및 38세의 세 대상체가 참여하여 치료되었다. 3 환자 모두 LRAT에 동일한 동종접합 c.217_218delAT 결실을 가져서 p. Met73AspfsX47 프레임쉬프트 및 LRAT 단백질의 미숙 절단으로 이어져 무반응 대립 유전자를 나타낼 수 있다. 실시예 1의 경구 조성물로의 치료 7일 후, 대상체는 모두 전체 시야 감수성 역치 평가에서 측정되는 최적 보정 시력, 골드만 시야, 및/또는 망막 감수성을 포함하는 1 이상의 시각 기능 파라미터에서 임상적으로 유의미한 개선을 겪었다. 대상체는 또한 일상 생활의 업무에 관련된 이들의 시각 수행에서 유의미한 개선을 보고하였다. 시각 변화의 개시는 신속하였으며, 치료 7일 후가 지나도 개선이 진행되어 일부 효과는 치료가 종료된 후 4 개월을 초과하는 동안 유지되었다. 개선은 가장 어린 대상체에서 가장 현저하였으나, 현재까지 치료된 1명의 성인 대상체에서도 임상적으로 관련된 변화가 주지되었다. 연구 치료는 일시적 두통, 눈부심 및 트리글리세리드 수준의 증가를 포함하여 관찰되는 약한 정도 내지 중간 정도의 유해 사례를 가지며 잘 관용되었다.

논의

상기 실시예에서, 조성물의 7일 치료는 LCA 및 LRAT 돌연변이를 가지며 이러한 중증 및 실명 망막 조건으로 인해 평생 진행성 시각 상실을 가졌던 3명의 대상체에서 양측 시각 기능을 유의미하게 복구하였다. ETDRS 시력, GVF 크기 및 FST에 의한 망막 감수성을 포함하는 3 시각 기능 파라미터의 개선이 나타났다. 개선은 조성물의 최초 경구 용량 후 12시간 정도인 이른 시기에 뚜렷해졌으며, 현재까지의 모든 추적 방문에서 지속되거나 크기가 증가하였다 (대상체 #1은 14 개월에 걸쳐, 대상체 #2는 3 개월에 걸쳐, 그리고 대상체 #3은 2주에 걸쳐).

ETDRS 시력이 모든 3 대상체에서 개선되었으며, GVF가 대상체 #1 및 #3에서 개선되었다. FST 평가는 대상체 #1 및 #3의 개선된 망막 감수성을 보고하였다. 대상체 #1에서, 역치는 0.5206에서 0.0990으로, 그리고 0.1496 log cd/m2로 개선되었다. 평가-재평가 변동성이 중증 망막 위축을 갖는 유사 환자에서 클라인 (Klein) 및 버치 (Birch) 에 의해 0.3 log cd/m2에서 측정되었으므로 이러한 개선은 유의미한 것으로 보인다 [Klein M, 등. Doc Ophthalmol 119:217-24 (2009)]. 대상체 #3 에서의 망막 감수성 개선은 유의성에 도달하지 않았다. 대상체의 개선은 임상적 평가에만 한정되지 않았다: 3명 모두 일상 생활에서의 활동 수행 및 읽는 능력에 있어서의 상당한 이득을 주지하였다. 가장 크게는 대상체 #1은 연구 동안 보행 시 더 이상 지팡이가 필요하지 않고 약한 조명 지역에서도 보고, 벽시계를 읽을 수 있으며, 이제 스스로 자신을 돌볼 수 있음을 보고하였다. 대상체 #3은 연구 동안 시각 보조를 이용하여 효과적으로 읽을 수 있었으며, 종이와 거울을 포함하여 수년간 볼 수 없었던 형상화된 물체를 볼 수 있었다.

특정 이론에 구애되지 않고, 조성물의 경구 투여 후 약물은 간 및 RPE (레티노솜으로 불림) 에서 지방 소적 내로 편입되어 동원되는 것으로 여겨진다 [Imanishi Y. 등. J Cell Biol 166:447-53 (2004)]. 간에 의해 분비되어 레티놀 결합-단백질 4 (RBP4) 로 결합되고 주변 조직으로 전달되는 반면, 눈에서는 9-시스-레티날로 산화되어 레티노이드 사이클로 되돌아간다 (도 1) [Moise A.R. 등. Biochemistry 46:4449-58 (2007)]. 레티놀은 이들의 이성체 형태와 무관하게 모두 지방세포에 저장되며, 필요에 따라 순환 내로 동원된다 [O'Byrne S.M. 등. J Biol Chem 280:35647- 57(2005)]. 따라서 상기 발색단 유사체의 장기 효과는 활성 약물이 말초에서 지방 세포에 의해 느리게 방출된다는 사실로부터 유래될 수 있다.

본 연구에서 관찰된 결과는 적어도 30대 환자가 경구 치료에 빠르게 반응할 수 있는 잠복 광 수용기의 존재가 유익할 수 있다는 것을 제시하였다. 추가적으로 대상체 #1에서의 소견은 조성물이 이전에는 반응성이 없던 광 수용기의 큰 면적에 대해 시각 기능을 복귀시킬 수 있음을 제시하였다. 이는 114일까지 유지되었다 (도 4a). 지속된 평가는 기준선 (스크리닝 시) 대비 개선이 치료 기간 말기를 넘어 11개월 이상 유지된다는 것을 보여주었다.

실시예 4

유효성 평가

대상체 #5는 Leu67Arg/Tyr368Cys에서 RPE65 유전자의 미스센스 돌연변이로 인한 LCA를 갖는 13세 아시아 여성이었다. 기준선에서 그녀의 망막 구조는 비교적 온전했으며 (OCT), 아래 망막에 소량의 FAF가 있었다. 기준선에서, 약한 정도의 진행성 시각 상실, 안구진탕, 검출 불가능한 간상체 ERG, 및 중증으로 감소된 원추체 ERG를 나타내었다. 그녀의 골드만 시야 (GVF) 는 더 위쪽 결함을 가졌다. 조기 치료 당뇨 망막병 연구 (ETDRS) 에서의 시력은 31 문자 OD 및 34 문자 OS 였다 (대략 20/250 스넬런 에 근사).

대상체를 실시예 2에 기재된 바와 같이 7일 동안 실시예 1의 조성물 40 mg/m2으로 치료하였다. 9일에, 그녀의 양안 시력은 20/30이었다. 환자를 투여 후 6 개월 동안 모니터링하였다. ETDRS 시력은 계속 개선되어 67 문자 OD 및 62 문자 OS 를 나타내었다 (도 5). Ⅳ4e 및 I4e 표적으로 관찰되는 위쪽 시야 및 중앙 시야의 GVF 개선도 지속되었다. ERG 변화는 관찰되지 않았다.

대상체는 또한 치료 후 일생 생활 활동에서의 유의미한 개선을 보고하였다. 작은 스크린 상의 이미지를 보고 불꽃놀이의 색상을 보고 하늘의 별을 보는 능력이 주지되었다. 약한 조명에서 개선된 시각 및 움직임을 보고하였다. 기준선으로부터 관찰된 개선은 투여 후 6 개월 동안 모니터링되었으며, 이 시기 동안 유지되었다.

실시예 5

유효성 평가

대상체 #9는 Arg91Gln/Leu341Ser에서 RPE65 유전자의 미스센스 돌연변이로 인한 LCA를 갖는 14세의 라틴 아메리카계 여성이었다. 기준선에서 망막 검사 및 OCT로 비교적 온전한 중심오목 구조 (OCT) 를 갖는 망막 변성이 관찰되었으며, FAF 에서는 아래 망막에 지방갈색소가 나타났다. 기준선에서 약한 정도의 안구진탕을 나타내었다. 그녀의 조기 치료 당뇨 망막병 연구 (ETDRS) 에서의 시력은 41 문자 OD 및 47 문자 OS였다 (대략 20/200 스넬런에 근사).

대상체를 실시예 2 에 개요된 대로 치료하였으나 실시예 1의 조성물의 낮은 용량인 10 mg/m2을 7일 동안 사용하였다. GVF에 약간의 개선이 있었으며, 그녀의 VF는 14일에 I4e 표적 (OD) 으로 관찰하여 거의 2배가 되었다. ETDRS 시력 개선이 관찰되었으며, 14일에 기준선으로부터 가장 높은 개선인 10 문자 (OD) 를 나타내었다. 약물 치료 전후의 피질 시각 기능에 대한 객관적 평가를 fMRI를 이용하여 수행하여 현저한 개선이 관찰되었으며, 치료 후 fMRI 프로젝터 상의 이미지를 볼 수 있는 능력이 주관적으로 보고되었다.

대상체는 또한 일상 생활 활동에서의 유의미한 개선을 보고하였다. 색각, 주변 시각 및 저조명 (야간) 시의 시각에 대한 개선이 보고되었다. 환자는 치료 기간 말기 후 2 개월 동안 모니터링되었으며, 기준선으로부터의 관찰된 개선이 유지되었다.

실시예 6

유효성 평가

실시예 1의 조성물의 유효성을 RP (LRAT 또는 RPE65 돌연변이 보유) 를 갖는 사람 대상체에서 평가하였다. 제1 용량군의 대상체는 7일 동안 1일 1회 초기 용량의 조성물 (40 mg/m2) 을 투여받았다. 제2 용량군의 대상체는 7일 동안 1일 1회 초기 용량의 조성물 (10 mg/m2) 을 투여받았다. 대상체는 외래 환자 기준으로 치료되었으나, 각각의 치료일에 의학 감독 하에 연구 클리닉에서 연구 치료를 받았다. 연구 동안, 본 연구의 안전성 변수 평가에 대한 요인의 영향을 감소시키기 위해 대상체는 과도한 신체적 활동 (실험실 편차를 피하기 위해) 를 제한하고 과도한 비타민 A 섭취를 피하도록 요구되었다.

각 대상체의 양안을 개별적으로 평가하였다. 시각 기능의 프로토콜로 정의되는 평가에는 다음이 포함되었다: 조기 치료 당뇨 망막병 연구 (ETDRS) 평가에 이어진 고/저대비도 스미스-케틀웰 인스티튜트 저휘도 (SKILL) 차트를 이용한 최적 보정 시력 평가; 골드만 시야 측정을 이용한 시야 평가; 전체 시야 망막 전위도 (ERG); 및 전체 시야 자극 역치 평가 (FST). 기준선 ERG, ETDRS, 및 SKILL 평가는 2회 반복되었다. 치료 도중 및 이후, 시각 기능 평가를 1, 7, 9/10, 및 14/15일에 수행하였다.

대상체의 단안 또는 양안에 눈 패치를 착용할 필요는 없었다.

본 연구의 유효성 평가를 실시예 2 및 3에 나타낸 절차뿐만 아니라 동적 동공 반응, 안구진탕, 피질 시각 기능, 시각 움직임, 및 환자가 보고한 삶의 질에 대한 결과에 따라 수행하였다.

대상체 #10은 c.525T>A; p.Ser175Arg에서 LRAT 유전자의 동종접합 돌연변이로 인한 RP를 갖는 27세 인디안계 남성이었다. 기준선에서의 그의 ETDRS 시력은 보조되지 않았을 때 71 문자 OD 및 60 문자 OS 였다 (대략 20/40 및 20/62.5 Snellen 와 근사).

대상체를 실시예 6에 기재된 바와 같이 7일 동안 조성물 A의 40 mg/m2로 치료하였다. ETDRS 시력에서의 작은 개선이 관찰되었으며, 9일에 기준선으로부터 가장 큰 개선인 11.5 문자 (OD) 및 1.5개월에 14.5 문자의 OS 가 나타났다. GVF OD 의 큰 개선이 검출되었으며, 주변 시각에서의 주관적 개선 보고로 지지되었다. 약물 치료 전후의 피질 시각 기능의 객관적 평가를 fMRI를 이용하여 평가하였으며, 현저한 개선이 관찰되었다. 원추체 또는 간상체 ERG의 변화는 나타나지 않았다.

대상체는 일상 생활 활동에서 유의미한 개선을 보고하였다. 일광 및 형광에 대한 감수성이 주지되었다. 암순응 시간이 또한 개선되었다. 환자를 치료 기간 말기 이후 1.5 개월 동안 모니터링하였으며, 기준선으로부터의 개선이 유지되었다.

유효성 데이터의 요약

하기에서 상기 실시예로부터의 유효성 데이터 결과를 요약한다.

2 돌연변이 유형 (LRAT 및 RPE65), 2 질환 유형 (레베르 선천성 흑암시 (LCA) 및 색소 망막염 (RP)), 상이한 연령 범위 (6-15세의 대상체 6명 및 21-41세의 대상체 5명), 및 광범위한 기준선 시각 기능 (도 6) 을 포함하는 총 11명의 대상체를 연구하였다. 4개의 뚜렷한 기준선 VA 범위가 확립되었다: 손 운동 및 광 감지, 0-20 문자 범위 VA, 20-50 문자 범위 VA, 및 50-70 문자 범위 VA. VA 개선의 가장 큰 반응은 모두 40 mg/m2의 조성물로 치료한 중간 정도 수준의 망막 기능 (20-40 문자 범위 VA) 을 갖는 환자에서 관찰되었다 (도 7). 최고 반응인 3 라인의 개선은 더 어린 (10-13세) 환자에서 나타났다. 11명 대상체에 대한 기준선을 넘어서는 시력의 상대적 개선을 투여 후 14 개월까지 모니터링하여 임상적으로 유의미한 개선의 유지가 나타났다 (도 8).

치료한 최초 9명의 환자에 대한 14일의 GVF의 AMA 낮은 시각 그리드 (grid) 분석은 9명 중 7명의 환자가 더 작은 I4e 표적 (도 9a) 또는 더 큰 V4e 표적 (도 9b) 을 이용하여 검출되는 현저한 개선을 나타냄을 보였다.

소아 시각 기능 설문지 (CVFQ) 또는 저휘도 설문지 (LLQ) 를 이용하여 수득된 사전 데이터가 일상 생활 활동의 개선에 대한 주관적 보고와 조합되어, 조성물 치료의 시각 기능에 대한 신속한 개선 및 연장된 치료 효능을 지지하였다.

연구 치료는 잘 관용되었다. 치료에 관련된 유해 사례에는 일시적 눈부심 및 두통, 구토, 중간 정도의 트리글리세리드 수준 상승, 및 모든 대상체에서의 HDL 수준 감소 경향이 포함되었다. 레티노이드에 대한 알려진 부류의 효과인 지질 대사에 대한 효과는 투여 7일에 피크로 나타났으나 (도 10), 치료 종료 후 4주 내에 기준선으로 복귀하였다. 지질 대사에 대한 효과를 포함하는 전체적 유해 사례는 더 낮은 용량인 10 mg/m2 군 대비 40 mg/m2 군에서 보다 뚜렷하였다.

앞의 실시예들은 예시를 위한 것이지 청구하는 본원 발명의 범위를 제한하기 위해 제공되는 것이 아니다. 본원 발명의 다른 변형은 당분야 숙련자에게 용이하게 자명할 것이며 첨부되는 특허청구범위에 의해 포함될 것이다. 본원에서 언급되는 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 참조문헌은 본원에 참조로 통합되어 있다.

Claims (33)

1. a) 내인성으로 생성되는 11-시스-레티날의 대체를 제공하는 합성 레티날 유도체의 초기의 치료적으로 유효한 용량을 환자에게 투여하는 단계;
   b) 1 개월 이상의 휴지기 간격 동안 합성 레티날 유도체의 추가적인 치료적으로 유효한 용량을 상기 환자에게 투여하지 않는 단계; 및
   c) 합성 레티날 유도체의 추가적인 치료적으로 유효한 용량을 상기 환자에게 투여하는 단계;
   를 포함하는, 레티노이드 결핍 장애에 의해 야기되는 시각의 상실 또는 손상을 겪는 환자를 치료하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 초기 용량이 단일 용량으로 투여되는 방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 초기 용량이 5 내지 14일의 기간에 걸쳐 분할된 용량으로 투여되는 방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 초기 용량이 7 내지 10일의 기간에 걸쳐 분할된 용량으로 투여되는 방법.
5. 제1항에 있어서, 상기 초기 용량이 1주의 기간에 걸쳐 분할된 용량으로 투여되는 방법.
6. 제1항에 있어서, 상기 합성 레티날 유도체가 9-시스-레티날의 레티닐 에스테르인 방법.
7. 제1항에 있어서, 상기 합성 레티날 유도체가 11-시스-레티날의 레티닐 에스테르인 방법.
8. 제1항에 있어서, 상기 합성 레티날 유도체가 11-시스-레티날 아세테이트인 방법.
9. 제1항에 있어서, 상기 합성 레티날 유도체가 9-시스-레티날 아세테이트인 방법.
10. 제1항에 있어서, 상기 초기 용량이 2주의 기간에 걸쳐 분할된 용량으로 투여되는 방법.
11. 제1항에 있어서, 상기 초기 용량이 70 mg/m²　내지 525 mg/kg의 범위인 방법.
12. 제1항에 있어서, 상기 초기 용량이 70 mg/m²　내지 490 mg/kg의 범위인 방법.
13. 제1항에 있어서, 상기 초기 용량이 280 mg/m²　내지 490 mg/m²의 범위인 방법.
14. 제1항에 있어서, 상기 초기 용량이 70 mg/m²　내지 280 mg/m²의 범위인 방법.
15. 제5항에 있어서, 상기 초기 용량이 280 mg/m²　인 방법.
16. a) 내인성으로 생성되는 11-시스-레티날의 대체를 제공하는 합성 레티날 유도체의 초기의 치료적으로 유효한 용량을 환자에게 투여하는 단계;
    b) 상기 환자의 시각 개선 또는 복구가 감소될 때까지 합성 레티날 유도체의 추가적인 용량을 상기 환자에게 투여하지 않는 단계; 및
    c) 합성 레티날 유도체의 또 다른 치료적으로 유효한 용량을 상기 환자에게 투여하는 단계;
    를 포함하는, 레티노이드 결핍 장애에 의해 야기되는 시각의 상실 또는 손상을 겪는 환자를 치료하는 방법.
17. 제11항에 있어서, 상기 합성 레티날 유도체의 초기 용량이 경구 투여되는 방법.
18. 제11항에 있어서, 상기 합성 레티날 유도체의 초기 용량이 안내 주사제에 의해 투여되는 방법.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 휴지기 간격이 3 개월 이상인 방법.
20. 제19항에 있어서, 상기 휴지기 간격이 6 개월 이상인 방법.
21. 제19항에 있어서, 상기 휴지기 간격이 9 개월 이상인 방법.
22. 제19항에 있어서, 상기 휴지기 간격이 3 내지 6 개월인 방법.
23. 제19항에 있어서, 상기 휴지기 간격이 6 내지 9 개월인 방법.
24. 제19항에 있어서, 상기 휴지기 간격이 3 내지 9 개월인 방법.
25. 제19항에 있어서, 상기 휴지기 간격이 3 개월 내지 1년인 방법.
26. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 레티노이드 결핍 장애가 색소 망막염인 방법.
27. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 레티노이드 결핍 장애가 레베르 선천성 흑암시인 방법.
28. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 레티노이드 결핍 장애가 선천성 정지성 야맹증인 방법.
29. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 레티노이드 결핍 장애가 흰점 망막병증인 방법.
30. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 레티노이드 결핍 장애가 노화-관련 암순응인 방법.
31. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 레티노이드 결핍 장애가 노화-관련 황반 변성인 방법.
32. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 레티노이드 결핍 장애가 LRAT 유전자의 돌연변이에 의해 야기되는 방법.
33. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 레티노이드 결핍 장애가 RPE65 유전자의 돌연변이에 의해 야기되는 방법.

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