JP4979381B2 - 暗順応障害を検出するための方法及び装置 - Google Patents

Description

本発明は、暗順応障害を診断及び／または暗順応障害に関連する病的状態の恐れがある個人を同定するための方法及び装置に関する。

直径が約６ｍｍで視覚の中心２１．５°をカバーするヒト眼の黄斑は細部視力のために設計されている。黄斑は、桿体優勢の中心窩周辺部により囲まれている小錐体優勢の中心窩からなる（Curcio,J.Comp.Neurol.,292:497(1990)）。桿体は微光での視力に関与し、錐体は明るい光及び色に応答する。若者の場合、桿体の数が約９：１で錐体より圧倒的に多い。この桿体／錐体の比は個人の年齢と共に変化する。桿体光受容体及び錐体光受容体の健康状態及び機能は網膜色素上皮（ＲＰＥ）、ブルック膜及び脈絡毛細管層（まとめて、ＲＰＥ／ブルック膜複合体と呼ぶ）により維持されている。ＲＰＥは神経網膜の後にある栄養細胞の専用層である。ＲＰＥは複数の方法で光受容体の健康状態を支え、前記方法には適正なイオンバランスの維持、栄養素の運搬及び濾過、露光により無色化（ｂｌｅａｃｈ）された光色素を補充するためのレチノイド中間体の添加及び迷光光子の吸収が含まれるが、これらに限定されない。ＲＰＥと光受容体は脈絡毛細管層により分離されており、前記脈絡毛細管層は血流を神経網膜に与える。更に、ＲＰＥと脈絡毛細管層はブルック膜、すなわち厚さがたった２〜６μｍのデリケートな血管壁により分離されている。

ＲＰＥ／ブルック膜複合体の機能が損なわれると、光受容体への栄養素及び酸素の運搬が不足し、無色化の副生成物（例えば、オプシン）のクリアランスが減る。従って、ＲＰＥ／ブルック膜複合体の機能が損なわれる結果として、光受容体の健康状態及び機能が損なわれることがあり得る。このことは、特に暗順応、すなわち暗所視に関与する桿体光受容体にあてはまる。桿体光受容体が損なわれると、暗順応障害が生じ得る。暗順応は、明るい光に曝された後の暗所での網膜による光感受性の回復として定義される。この点で、暗順応は本質的にＲＰＥ、ブルック膜及び脈絡毛細管層の健康状態のバイオアッセイとして見ることができ、暗順応障害はＲＰＥ、ブルック膜及び脈絡毛細管層の１つ以上を害する病的状態の臨床的マーカーとして使用され得る。前記した病的状態には、老人性黄斑変性（ＡＲＭＤ；老人性黄斑症（ＡＲＭ）としても公知）、ビタミンＡ欠乏症、ソーズビー眼底ジストロフィー、晩発性常染色体優性網膜変性、糖尿病関連網膜障害及び糖尿病性網膜症が含まれるが、これらに限定されない。ＡＲＭＤ患者はしばしば、ＡＲＭＤに関連する病態生理の結果として暗順応障害を有している。暗順応の不足は通常病的状態の臨床発症が明白になる前に生ずるので、暗順応はこの点で特に有用であり得る。

現在、ＡＲＭＤは工業化世界の高齢者における新しい治療不可能な視力低下の主要な原因である（Mitchell,Ophthalmology,102:1450(1995)；Vingerling,Ophthalmology,102:205(1995)）。工業化された国における老人人口が増えるにつれて、ＡＲＭＤの健康管理費用は増えるであろう（Council,Vision Research-A National plan,1999-2003(1998)；Executive Summary）。ＡＲＭＤは異質疾患であり、ＲＰＥ／ブルック膜複合体の１つ以上の成分の破損に関連している。上記したように、ＲＰＥ／ブルック膜複合体の障害は光受容体の健康状態及び機能に影響を及ぼし、暗順応障害を生ずる恐れがある。

早期〜中間ＡＲＭＤは、細胞外病変に関連した軽度乃至中程度の視力低下並びにＲＰＥ色素沈着及び形態の変化により特徴づけられる。ＲＰＥとブルック膜間の病変は限局性（ドルーセ腔と呼ばれる）または散在性（基底線状沈渣と呼ばれる）であり得る。進行したＡＲＭＤは、場合により（ドルーセ腔及び／または基底線状沈渣の面でのＲＰＥの下及びブルック膜を介する脈絡膜血管の内方成長である）脈絡膜血管新生の悲鳴（squelea）を伴う広範ＲＰＥ退化に関連する重篤な視力低下により特徴づけられる。米国では、５０歳以上の成人では単眼失明の２２％及び法的盲の７５％の原因が後期ＡＲＭＤである（Klein,Ophthamol.Vis.Sci.,36:182(1995)）。現在、ＡＲＭＤは遺伝的及び環境的因子の複雑な相互作用を伴う多元的プロセスであると考えられている。後期ＡＲＭＤに対する主な治療は、脈絡膜血管新生を含む迷入血管の光凝固である。しかしながら、現在血管新生を有している患者の一部しか前記治療に適していない。

可能性ある治療アプローチは後期ＡＲＭＤの発症を防止または遅らすことである。例えば、Age-related Eye Diesease Study(2002)は、進行したＡＲＭＤを発症するリスクの高い両眼にドルーセ腔がある中間ＡＲＭＤ患者の血管新生の防止に幾つかの抗酸化剤化合物（例えば、β−カロテン、ビタミンＣ及びビタミンＥと亜鉛及び胴の併用）の摂取が有効であったことを示した（AREDS report,no.8(2001))。酢酸アネコルテーベ（Ｒｅｔａａｎｅ；Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｓ）、ペガプタニブナトリウム（Ｍａｃｕｇｅｎ；Ｅｙｅｔｅｃｈ）、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）やコンブレタスチン（ＣＡ４Ｐ；Ｏｘｉｇｅｎｅ）ような多数の治療薬が異なる開発段階にある。短距離療法からレオフェレーシスに至る他の治療法も現在研究中であり、抗炎症薬及び脂質低下薬に対する可能性ある保護役割も研究されている。

しかしながら、上記したアプローチは、ＡＲＭＤまたはＲＰＥ／ブルック膜複合体及び／または暗順応に影響を及ぼす他の病的状態の恐れがある患者を予防措置を取ることができるように十分に早期に同定することが必要である。更に、治療のリスク及びコストが確約されるかどうかを患者にアドバイスするには、病気の進行が治療経過により影響されるかをモニターできなければならない。現在、当業界には広く受け入れられる臨床用に適した診断方法がない。本明細書は、暗順応の不足を同定する方法を提供し、前記方法を実施することができる装置を記載する。暗順応の不足は、ＲＰＥ／ブルック膜複合体及び／または暗順応に影響を及ぼす病的状態を発症する恐れがある患者及び病気により既に影響を受けたものの中で病気／治療進行を追跡する患者を同定するために使用され得る。

（詳細な説明）
ヒト黄斑は、桿体優勢の中心窩周辺部により囲まれている小錐体優勢の中心窩からなる。桿体光受容体及び錐体光受容体の機能はＲＰＥ／ブルック膜複合体の成分の健康状態により影響される。ＲＰＥ／ブルック膜複合体の機能が損なわれると、光受容体への栄養素及び酸素の運搬が不足し、無色化の副生成物（例えば、オプシン）のクリアランスが減る。従って、ＲＰＥ／ブルック膜複合体の機能が損なわれる結果として、光受容体の健康状態及び機能が損なわれることがあり得る。多くの場合、桿体光受容体が特に傷つきやすい。桿体光受容体は暗所視の、すなわち暗順応視力に関与する。桿体光受容体がダメージを受けると、被験者では暗順応障害が生ずる。従って、暗順応障害はＲＰＥ／ブルック膜複合体に対するダメージについての代理マーカーであり得、ＲＰＥ／ブルック膜複合体に対する影響により臨床発症を有する病的状態の被験者を診断するため及び／または前記病的状態を発症する恐れがあり得る被験者を同定するために使用され得る。前記病的状態には、ＡＲＭＤ、ビタミンＡ欠乏症、ソーズビー眼底ジストロフィー、晩発性常染色体優性網膜変性、糖尿病関連網膜障害及び糖尿病性網膜症が含まれるが、これらに限定されない。しかしながら、暗順応障害を測定するための従来方法は実施するのに煩わしく、時間がかかる。

不足している技術は、暗順応障害を患っている患者の高感度で正確な指標であり、高い検査−再検査信頼性及び再現性を得、被験者及び健康管理者に対して少ない負担で臨床現場で実施され得、実施するのが簡単である暗順応障害の測定方法である。その後、暗順応障害と同定された被験者は各種の病的状態（例えば、上記したものが含まれるが、これらに限定されない）について評価され得る。例えば、暗順応障害の患者はＡＲＭＤの高いリスクについてモニターされ得る。加えて、ＡＲＭＤと同定された患者はＡＲＭＤ病気の進行（例えば、初期ＡＲＭＤから中間ＡＲＭＤへの進行または中間ＡＲＭＤから進行／後期ＡＲＭＤへの進行が含まれるが、これらに限定されない）を追跡するためにモニターされ得る。更に、前記被験者に対してＡＲＭＤの発症を予防または遅らすために早期の処置方法を開始し得、その処置方法の有効性をモニターすることができる。

本明細書は、臨床現場で課される制限を満たし、暗順応障害を有している被験者及び各種病的状態（例えば、ＡＲＭＤ）を発症する恐れがある被験者を先見的に同定するために桿体媒介暗順応を測定するための新しい方法を開示する。この方法は、臨床現場で短時間（２０分以下くらい）で実施され得る。その結果、健康管理者は実際的で手頃な根拠に基づいて検査結果を得ることができ、検査の応用及びその効果の実現化を広げることができる。加えて、検査が被験者及び健康管理者に課する負担を大きく低減させる。重要なことは、ここに記載されている方法及び装置により、広範囲の被験者（例えば、子供、認識能力障害を有する者）を検査することができる。更に、被験者は前もって精神物理的検査方法を受ける必要がない。前記方法を実施するための装置も記載されている。

本明細書に記載されている方法は、診断ツールとしての使用に加えて、暗順応障害に関連する視力機能障害に関与する構造的、生化学的及び生理学的変化並びに暗順応障害に関連する病的状態（例えば、ＡＲＭＤ、ビタミンＡ欠乏症、ソーズビー眼底ジストロフィー、晩発性常染色体優性網膜変性、糖尿病関連網膜障害及び糖尿病性網膜症が含まれるが、これらに限定されない）の進行を同定するためにも使用され得る。多くの病的状態が現在一元の遺伝的現象よりむしろ異質であると考えられており、よって根本的な原因に基づいて各種の臨床症状を有し得るので、このことは特に有用である。（暗順応障害を有すると同定することにより）ＡＲＭＤ及び本明細書に記載した他の病的状態を発症する恐れがある被験者を早期に且つ正確に同定することにより、構造的、生化学的及び生理学的変化を同定し、各種の病的状態の進行に相関させることができる。前記情報は、病的状態の理論的モデルを設計するため、病的状態の動物モデルを評価するため及び病的状態の治療における治療方法のための新しい機会を同定するために使用することができる。

本明細書は、被験者における暗順応障害を用いて研究される典型的な病的状態としてＡＲＭＤを挙げている。しかしながら、暗順応の測定方法は本明細書に記載されている他の病的状態及びＲＰＥ／ブルック膜複合体の１つ以上の成分に影響を与える病的状態に対して適用され得る。

本明細書は、ＡＲＭＤを発症する恐れがある個人及び早期ＡＲＭＤ患者では錐体媒介視力よりも桿体媒介視力がより大きな影響を受けることを示している。加えて、錐体媒介視力の障害の前に桿体媒介視力の障害が現れる。この関係は、ＡＲＭＤを伴っている最も衰弱した視力障害が錐体光受容体の消失により生ずるので重要である。従って、上記したようにＲＰＥ／ブルック膜複合体の健康状態の指標でもある桿体光受容体の健康状態をモニターすることにより、ＡＲＭＤを患っているかまたはその恐れがある個人を同定することができる。このように早めに検出されると、錐体光受容体が害される前に予防措置が始められ、治療のモニターが高められ及び／または治療が早期に開始される。その結果、ＡＲＭＤ関連の視力障害の最も重要な面を予防または遅らすことができる。

多くのＡＲＭＤ患者は、錐体媒介（明順応下）視感度低下よりもより桿体媒介（暗順応下）視感度低下を強く示す。桿体媒介暗順応は以下により詳細に検討するようにＡＲＭＤの影響を特に受けやすく、多くの早期ＡＲＭＤ患者は他の視力機能異常（低い視力、コントラスト感度または視感度）を呈することなく異常な暗順応を呈している。ＡＲＭＤを診断・検出する方法は幾つかある。しかしながら、これらの方法は、通常（病気進行の後期段階を示す）早期ＡＲＭＤに関連する眼に見える病変しか検出しない点で非感受性であり、多くの臨床判断を受けるので検査結果がさまざまに解釈される。多くの検査は実施しようとする平均的健康管理者にとって余りに複雑である。加えて、検査結果の解釈には長年の臨床経験が必要であり、その後でも実質的な変動が生じ得る。また、現在の検査方法は患者及び健康管理者に対して大きな負担を課している。ＡＲＭＤを検出するための上記した問題を解決する適当な方法は現在ない。たとえ現在利用可能な検査を実施しても、ＡＲＭＤの恐れがある患者は信頼できる程度に同定されない。

例えば、ＡＲＭＤを検出するために眼底写真及び類別を使用することができる。しかしながら、眼底写真はＡＲＭＤに関連する微小病変または生物学的変化を検出することができない。ドナーの眼の解剖学的及び病理組織学的研究は、ＡＲＭＤを引き起こす病的プロセス及びこのプロセスにより生ずるその後のダメージが眼底写真でＡＲＭＤの兆候を検出できる前に十分に起こることを示している。加えて、前記検査は比較的高価であり、実施するには特殊な装置及び訓練が必要であり、解釈にばらつきが生ずる。眼底解読センターを利用することにより眼底写真を高信頼度で解釈することができる。しかしながら、コスト及び結果のターンアランド時間（通常、数ヶ月かかる）があるために、ルーチンの臨床のために眼底解読センターを利用することは実際的でない。その結果、眼底写真はＡＲＭＤの診断手段として広く使用されていない。別の例として、フルオレセイン血管造影が後期ＡＲＭＤを診断するための選択手段として現在使用されている。しかしながら、この方法はフルオレセイン染料をＩＶルートにより被験者に投与しなければならないので侵襲的である。加えて、約１〜１０００被験者でフルオレセイン染料に対して反応が起こっている。この反応は場合により重篤であり、複数の例では死に至ることさえある。その結果、医者は処置している間付き添っていなければならない。従って、被験者及び健康管理者に対する負担がかなり高い。

検査パラメーターの一般的説明
以下、本明細書に開示されている方法及び方法に関わるパラメーターを一般的に説明する。本明細書に記載されている方法では、暗順応を特注のコンピューター化自動明暗順応計を用いて測定する。検査を受ける被験者に対して無色化プロトコルを施す。無色化プロトコルは当業界で公知のように変更され得る。無色化プロトコルでは、検査眼を第１輝度レベルの光に（第１輝度レベルの光に曝したときに検査眼中のロドプシン分子の一部を減感作させることにより）順応させる。その後、検査眼を第２輝度レベルの光に順応させたときの視力回復（すなわち、暗順応）を測定する。従って、第１輝度レベルは標準化ベースラインとして使用し、そこから視力回復が測定される。この標準化ベースラインを与える無色化プロトコルが本明細書に記載されている方法及び装置において使用され得る。第１輝度レベルは第２輝度レベルよりも明るいが、第１及び第２の輝度レベルの絶対強度は所望のように変更され得る。通常、第１輝度レベルの絶対値が高ければ、ベースラインに達するまでの第１輝度レベルの光に検査眼を曝す期間が短くなる。例えば、第１輝度レベルの光は電子ストロボまたはフラッシュより与えられるような強い光であり得、第２輝度レベルの光は暗室で生ずるような０ｃｄ／ｍ^２またはそれに近いものであり得る。或いは、第１輝度レベルの光は通常の電球または室内の周囲光より生ずる光であり得、第２輝度レベルの光は暗室で生ずるような０ｃｄ／ｍ^２またはそれに近いものであり得る。

第１輝度レベルの光（以下、無色化光と称する）をデリバリーするために多くの光デリバリー方法、例えば写真フラッシュ、順応野、照明背景、眼への直接投射、周囲光への露光または電球の凝視が使用され得る。上記したように、複数の可能性がある。従来、光色素を無色化させるために被験者は順応野を見た。この無色化方法により被験者は不快となり、精神物理的経験のない被験者では無色化剤を高信頼度でデリバリーすることが困難である。別の無色化方法は、マックスウェルビューシステムを用いて眼に光を投射することである。この方法は刺激が少ないが、被験者は非常にしっかりと固定され、３０〜６０秒間瞬きしてはならない。多くの未経験な被験者はこれは困難な仕事であると感じている。被験者が動いたり、瞬きすると、無色化の累積効果を避けるために無色化を繰り返すまで最長２時間待たなければならない。電子ストロボまたはフラッシュよりデリバリーされる無色化光は短期間に高強度の光をデリバリーする。露光を短く、中心窩の外側に局在化させることができるので、被験者に対して刺激はなく、被験者は長時間固定され続ける必要もない。適切な患者指示で、瞬きは問題でない。

無色化プロトコルは所望量のロドプシン分子を減感作し、第２輝度レベルへの視力回復を調べるために標準化ベースラインを与える。無色化光の強度または無色化光への露光時間は所望量の減感作を生ずるように調節され得る。１実施態様では、ロドプシン分子の約５０〜１００％の等価物が減感作される。無色化光は無色カメラフラッシュであり得る。無色化光の強度は、適量のロドプシン分子を減感作するように調節され得る。例えば、７．４８ｌｏｇ ｓｃｏｔ Ｔｄ／秒の無色化光強度はロドプシン分子の約９８％を無色化し、５．３６ｌｏｇ ｓｃｏｔ Ｔｄ／秒の無色化光強度はロドプシン分子の約５０％を無色化するであろう。所望により、ロドプシン分子の５０％未満または５０％以上を減感作する別の無色化光強度を使用してもよい。

無色化プロトコル後、第２輝度レベルへの視力回復をモニターする。この光感度の回復は主に網膜により媒介され、主として桿体媒介感度を測定する。被験者は、１つ以上の指標ファクターを生じさせるために使用される標的刺激（本明細書に記載されているように強度を変化させる）に対する一連を応答を与える。指標ファクターは被験者の暗順応状態を測定するために比較ステップで使用される。１実施態様では、被験者の応答を閾値測定値を測定するために使用される。閾値測定中、被験者に標的刺激を当てる。標的刺激は、暗い背景に対する明るいスポットや明るい背景に対する暗いスポットを含めた光スポットであり得る。被験者は、場合により検査距離について最良に光学補正して標的刺激を見てもよい。閾値測定値を求めるめに各種の古典的方法（限界方法、顕著な差及び調節方法が含まれるが、これらに限定されない）が使用され得る。これらの技術は当業界で公知である。閾値測定値は、暗順応モデルを適合するのに十分なデータを得るようにサンプリングされ得る。１実施態様では、閾値測定値は１〜５分毎に１回サンプリングされる。別の実施態様は１分毎に２回の閾値測定値をサンプリングすることである。更に別の実施態様は、検査中の初期には１分あたり２閾値測定値をサンプリングし、その後は２分毎に１閾値測定値をサンプリングする。被験者の負担に対するモデル適合に対して十分な暗順応機能を生ずる必要性のバランスを取るために、所望によりより速いもしくはより遅いサンプリング速度を使用し得る。遅いサンプリング速度の例として、少数の閾値測定値が正常な個人における桿体光受容体機能の予測に基づいてサンプリングされ得る。例えば、閾値測定値は３〜５分（正常な被験者では桿体−錐体切断前の状態であろう）、５〜１０分及び１０〜１５分で得られ得る。これらの閾値測定値が正常な個人における桿光受容体機能と相関していないならば、被験者は暗順応障害を有しているであろう。このサンプリングスケジュールは被験者の負担を更に軽減させる。

１実施態様では、閾値測定値を求めるために修飾階段閾値手順を使用し得る。１実施態様では、３−ダウン１−アップ階段手順を用いる。“３−ダウン”は標的刺激の強度の低下を指し、“１−アップ”は閾値測定の特定部分の間の標的刺激の強度の増加を指す。標的刺激の強度の減少または増加は本発明の範囲を変えることなく変更され得る。階段手順の使用を説明する具体例を以下例として記載する。階段手順では、初期標的刺激強度は所定の強度で始める。１実施態様では、初期標的刺激強度は４．８５ｃｄ／ｍ^２であるが、他の初期強度を使用してもよい。標的刺激を所定の時間間隔で与える。１実施態様では標的刺激を１〜５秒毎に当て、代替実施態様では標的刺激を２〜３秒毎に当てる。標的刺激を当てる期間も変更可能である。１実施態様では標的刺激期間は約１００〜４００ミリ秒であり、代替実施態様では標的刺激期間は約２００ミリ秒である。被験者が標的刺激に対して応答しないならば、標的刺激強度は被験者がその標的刺激が目に見えると応答するまで初期強度を維持する。被験者が標的刺激が目に見えると伝えたら、標的刺激強度を被験者がその標的刺激が存在するとの応答を止めるまで所定量ずつ減少させる。例えば、３−ダウン１−アップ階段では、標的刺激強度を連続測定時に３単位（例えば、０．３ｌｏｇ単位）ずつ減少させる。被験者が標的刺激が目に見えないと応答したら（標的刺激の存在に対して応答せず）、標的刺激が再び目に見えると被験者が応答するまで標的刺激強度を所定量ずつ増加させる。例えば、３−ダウン１−アップ階段では、標的刺激強度を連続測定時に１単位（例えば、０．１ｌｏｇ単位）ずつ増加させる。標的刺激が再び目に見えると被験者が報告した標的刺激強度を閾値と規定し、閾値測定値として記録する。標的刺激の時間及び強度レベルを（手動、または検査装置のコントロール手段を用いて自動的に）記録する。階段が完了するまで閾値は記録しない。継続閾値測定は、前に測定した閾値測定価よりも所定量明るい標的刺激強度で開始する。例えば、３−ダウン１−アップ階段では、標的刺激強度を次の閾値測定値シーケンスのために３単位（例えば、０．３ｌｏｇ単位）ずつ増加させる。或いは、逆転のみを記録する従来の階段技術を用いることも、標的刺激に対する被験者の応答のすべて（閾値を得るために使用されるすべての生データ入力）を記録することも可能である。被験者の応答を記録し、応答時間を記録する。被験者の応答を下記する比較ステップで直接使用してもよい。被験者の応答を本明細書に記載されているように複数の閾値測定値を得るためにも使用され得、前記閾値測定値は下記する比較ステップで使用され得る。被験者応答は、１つ以上の指標ファクターを得るために（場合により、閾値測定値を得ることなく）適切な暗順応モデルと一緒に使用され得、前記指標ファクターは下記する比較ステップで使用され得る。被験者応答または閾値測定値は、閾値測定値の質を向上させ且つ被験者の不注意または被験者のエラーのために起こり得る人為結果を消去するために特定のノイズ減少プロトコルにかけられ得る。ノイズ減少のために処理した後の応答または閾値測定値が記載されているように使用され得る。すべての応答または測定値を得た後または任意の中間時点で応答または閾値測定値が得られるようにノイズ減少プロトコルが適用され得る。

各種のノイズ減少プロトコルが使用され得る。好ましい実施態様は、外れ値を保持データを変更することなく削除する非破壊的ノイズ減少である。このアプローチは、保持データの情報量を変更する平滑化アルゴリズムまたは変換関数とは対照的に、ノイズ減少にかけた閾値曲線の絶対及び相対的情報量を保存するという作用効果を有する。前記した非破壊的ノイズ減少プロトコルを“閾値ガイダンス”と称する。閾値ガイダンスでは、初期閾値測定値（“推定閾値測定値”と呼ぶ）後得られる各閾値測定値を少なくとも１つのその前の閾値測定値（“ベース閾値測定値”と呼ぶ）と比較する。例えば、得られた第１０閾値測定値（“推定閾値測定値”）を得られた第９閾値測定値（“ベース閾値測定値”）と比較し得る。或いは、得られた第１０閾値測定値（“推定閾値測定値”）を２つ以上の前の閾値測定値、例えば第７〜第９閾値測定値（まとめて、ベース閾値測定値）と比較し得る。第１輝度レベルと第２輝度レベル間の網膜の順応の生理学的制限及びベース閾値測定値と推定閾値測定値間の時間に基づいて、推定閾値測定値の最大変化をベース閾値測定値を用いて正確に推定し得る。可能性ある最大変化を与える範囲（“ウィンドウ”と呼ぶ）を確立し、この範囲がベース閾値測定値に適用される。その後、推定閾値測定値を調べて、推定閾値測定値が確立されたウィンドウに入るかを調べる。推定閾値測定値がウィンドウ内に入るならば、推定閾値測定値は正当な閾値測定値と見なされ、記載されているように使用され得る。推定閾値測定値がウィンドウの範囲外ならば、閾値測定値は正当でないと見なされ、それ以上考慮されない。閾値ガイダンスの代替実施態様では、それぞれの推定閾値測定値をベース閾値測定値のすべてまたは一部のモデル適合と比較して、推定閾値測定値がモデル適合にアンカーした確立ウィンドウに入るかどうかを調べる。閾値ガイダンスの実施態様の場合、プロセスは所望基準を捕捉するアルゴリズムを作成し、そのアルゴリズムを閾値測定値に適用することにより自動化され得る。前記アルゴリズムは、本明細書に記載されているようにコントロール手段により適用され得る。閾値ガイダンス技術は閾値測定値を獲得したときに適用され得るか、または閾値測定値の全部または一部を獲得した後に適用され得る。

別の非破壊的ノイズ減少方法は“曲線ガイダンス”と称される。曲線ガイダンスでは、閾値測定値を、閾値測定値または閾値測定値のモデル適合にアンカーさせた規定幅を有する統計的関数を用いて濾過する。規定幅の範囲外の閾値測定値は排除され、更なる考慮から外される。次いで、フィルターを再び（最初の幅または修飾幅を有する）閾値測定値に適用され得る。再び、幅の範囲外の閾値測定値は排除され、更なる考慮から外される。所望により、このプロセスを双方向で繰り返して、閾値測定値を更に純化してもよい。１つの好ましい実施態様では、統計的関数は、閾値関数の第１統計的パラメーターにより規定された幅を有し、閾値測定値の移動手段関数にアンカーさせたバンドパスフィルターまたはその均等物である。フィルター幅を規定する別の手段（例えば、切点、極限関数またはウィンドウ）を使用することができる。閾値測定値の別の関数（例えば、自己回帰または荷重移動平均）をアンカーとして使用することができる。別の実施態様では、フィルター幅を規定する統計的関数を閾値測定値に適用される暗順応のモデル適合にアンカーさせ得る。

ノイズ減少方法により、閾値測定値を不偏試験してその正当性を調べることができるであろう。その結果、閾値測定値を適切な暗順応モデルに適用する前に被験者のエラーまたは不注意に起因する不当な閾値測定値を除くことができる。こうすると、明細書に記載の方法を受ける資格のある被験者の範囲が広がり、明細書に記載の方法の信頼性及び再現性が高められる。本明細書に記載されているノイズ減少方法は単独または組み合わせて適用され得る。

標的刺激は、桿体応答を隔てるのに有効な光のスペクトルを有する（桿体を刺激するが、錐体は全くまたは殆ど刺激しない）。標的刺激波長の範囲は桿体応答を分離するために使用され得る。１実施態様では、スペクトルは４００〜５５０ｎｍの少なくとも１つの波長から構成されている。別の実施態様では、スペクトルは４００〜５００ｎｍの少なくとも１つの波長から構成されている。更に別の代替実施態様では、スペクトルは５５０ｎｍ（桿体光受容体感度のピークに近い光の波長）の単一波長を有する。標的刺激は約１．５〜７．０°の視覚をカバーし得る。１実施態様では、標的刺激は約２．０〜３．０°の視覚をカバーし得る。更に別の代替実施態様では、標的刺激は約２°の視覚をカバーする。より広い視覚をカバーするために標的刺激のサイズを大きくすると検査の感度が低下する恐れがあるが、所望によりそのような大きい標的刺激を使用してもよい。標的刺激が桿体光受容体が優勢である領域に置かれる限り、標的刺激はいろいろな場所に当てられ得る。１実施態様では、標的刺激は垂直経線上の下方視野の２０°〜経線上の下方視野の２°の範囲の位置に与えられる。別の実施態様では、標的刺激は黄斑に位置している。代替実施態様では、標的刺激は黄斑に隣接して位置している。更に別の代替実施態様では、標的刺激は中心窩上にないしまたは中心窩と重複していない黄斑の域、例えば中心窩周辺部に位置している。標的刺激を中心窩上または中心窩と重複させて位置づけると方法の感度が低下する恐れがあるが、所望によりその位置を使用してもよい。

閾値測定値は、完全または部分的暗順応閾値関数／曲線を作成するために使用され得る。そのような閾値関数／曲線では、１つ以上の（回復感度を示す）閾値測定値を時間の関数としてプロットして、暗順応関数／曲線を作成する。感度測定のために各種スケール（例えば、半対数単位スケール）が使用され得る。曲線を作成する必要はないが、健康管理者を助けるための視覚ツールとして役立ち得る。

閾値測定値の獲得は決定ルールに基づいて中止され得る。多数の決定ルールが可能である。例えば、閾値測定は、規定期間が経過した後、被験者の視感度が規定期間で変化しなくなったとき、または被験者の感度が無色化前に測定した前に求めたベースライン値に戻ったときに中止され得る。更に、閾値測定は、暗順応の適切なモデルに対して閾値測定値を適合できないという理由または（下記する）比較データベースに十分互角にマッチングさせることができないという理由で特定の暗指標ファクター（例えば、順応パラメーター）が規定期間内に現れないとき（例えば、桿体−錐体切断または錐体干渉が規定期間内に現れないとき）中止され得る。

上記したようにして得た閾値測定値を比較データベースと直接比較してもよいし、下記するような適切な暗順応モデルに適用してもよい。各種モデルを使用し得る。これらには、１つの成分または２つ以上の成分を持つモデルが含まれる。使用され得るモデルの例には、一線形，一指数モデル、双線形モデル及び三線形モデルが含まれるが、これらに限定されない。２成分モデルの１例では、１成分は錐体光受容体をモデル化し、１成分は桿体光受容体をモデル化している。３個以上の成分をモデル中に使用するときには、桿体または錐体がモデルの追加成分により分析され得る。しかしながら、桿体を追加成分により分析することがより一般的である。そのようなモデルでは、錐体光受容体、第２及び第３桿体成分のすべてが線形関数（三線形モデル）で分析され得る。各種成分が線形または指数関数を使用し得、非線形回帰または最小自乗適合を用いて適合され得る。他の統計的方法も使用し得る。暗順応パラメーター、個々の閾値測定値または他のデータを閾値グラフを作成せずにモデル化データから抽出してもよい。モデル適合から抽出され得る主要な暗順応関数パラメーターには、桿体−錐体切断時間、錐体干渉及び桿体回復時定数が含まれるが、これらに限定されない。

２成分モデルの１つの好ましい実施態様では、桿体光受容体を分析するために線形関数が使用され、錐体光受容体を分析するためには指数関数が使用される。このモデルでは、線形成分は回復の迅速な錐体媒介部分を表し、指数回復は回復のよりゆっくりした桿体媒体部分を表す。これらの２成分を結合するポイントが暗順応を測定する際の興味深いパラメーターである桿体−錐体切断として定義される。指数成分の時定数は興味深い追加のパラメーターである桿体時定数として定義される。他のパラメーターは下記するように分析され得る。このモデルは、桿体−錐体切断及び桿体感度回復の時定数を客観的に推定することが判明した。指数的桿体媒介回復が実際第２及び第３桿体成分から構成されることは公知であるが、より詳細なモデル化により必ずしも暗順応の分析が改善されない。しかしながら、第２及び第３桿体成分は所望によりそれ自体のモデル化成分により分析され得る。後期ＡＲＭＤの複数の患者では、桿体−錐体切断後の感度回復が不十分なためにモデルの指数部分がうまく適合しないために、この２成分モデルは満足な適合を与えない可能性がある。例えば、図２は、正常な被験者（黒丸）、早期ＡＲＭＤ患者（白三角）及び後期ＡＲＭＤ患者（白丸）から本明細書に記載の方法により作成した暗順応曲線の比較を示している。図２から分かるように、後期ＡＲＭＤ患者から一線形，一指数関数を用いて作成した曲線の桿体媒介成分は桿体−錐体切断を明確に判定しないであろう。２成分モデルが不十分（Ｒ^２＜０．９）を示すような場合には、双線形モデルをデータに適用して桿体−錐体切断及び他の興味深いパラメーターを正確に推定することができる。複数モデルを使用する柔軟性から、単一モデルに固執するよりも病気の進行を追跡することができる。

閾値測定値は、閾値測定値を作成するとき、すべての閾値測定値を得た後または所定数の閾値測定値を得た後に適切なモデル適合に適用され得る。例えば、正当な閾値測定値を得る毎に閾値測定値を適切な暗順応モデルに適用して、閾値モデル適合が達成され得るかを調べることができる。このアプローチを用いて、このモデルを検査の進行と同時に作成することができる。加えて、モデル適合が所定時間（例えば、健康な被験者において桿体−錐体切断が現れなければならない時点である５〜１０分）で到達しないならば、閾値測定は中止され、被験者は暗順応障害を有していると見なされる。或いは、閾値測定値を適正なモデルに適用する前にすべての閾値測定値を得てもよい。

モデル化ステップ中に作成した閾値測定値及びデータから、“指標ファクター”を抽出し得る。指標ファクターは、閾値測定値から適当なモデルにより作成した閾値曲線、閾値測定値から適当なモデルにより作成した部分閾値曲線、適当なモデルから選択した個々の閾値測定値、モデル化前に選択した個々の閾値測定値、適当なモデルから求めた暗順応パラメーターまたは前記の組み合わせであり得る。１つ以上の指標ファクターは健康な個人から求めた対応の指標ファクターと比較して、被験者の暗順応状態を測定し得る。

暗順応パラメーターには、桿体媒介感度回復の時定数、桿体媒介感度回復の時定数、錐体プラトー、桿体プラトー、桿体−錐体切断、桿体干渉、桿体媒介回復の第２成分の勾配及び／または時定数、桿体媒介回復の第３成分の勾配及び／または時定数、第２及び第３桿体媒介成分間の移動時間及び無色化から最終閾値測定までの時間が含まれるが、これらに限定されない。

上記した暗順応パラメーターは、桿体干渉を除いて記載されており、当業界で公知であり、当業者に公知の意味を有する。桿体干渉は新規なパラメーターである。暗順応を検査する場合、錐体光受容体は暗順応の回復に関与する。桿体−錐体切断は暗順応障害の高感度な指標であるが、桿体−錐体切断は部分的に錐体光受容体の機能に依存する。錐体光受容体の寄与は個人間で一定でなく、桿体−錐体切断のタイミングに影響を与える。また、錐体光受容体の寄与は経時的に変化する恐れもあり、被験者をモニターするときに起こるように規定期間にわたり得たデータに影響を及ぼし得る。錐体光受容体の暗順応パラメーターに対する寄与（錐体汚染と称されることもある）を排除することが望ましい。桿体干渉はこの要求に向いている。桿体干渉は、桿体機能が錐体機能の非存在下で基準感度レベルに回復（干渉）するであろう時間である。暗順応の桿体成分が単離または同定されたら、指数モデルを成分に適合させる。桿体干渉パラメーターは、指数が基準感度値と交差する時間である。感度値は任意の値であるが、その値が錐体プラトーよりも大きいときに最も有用である。例として、基準感度レベルはゼロ感度レベルであり得、この感度レベルではすべての個人において錐体プラトーを越えている。桿体干渉パラメーターは錐体光受容体の健康状態及び機能と完全に非依存性であり、桿体の暗順応障害の進行を追跡するのに理想的である。桿体干渉及びその測定方法の例を図３に示す。この場合、桿体干渉を用いると、錐体光受容体機能が関与する交絡ファクターが排除され、暗順応障害の診断の感度及び特異性が改善される。

比較データベース中の個人を、被験者と比較するときに、被験者と年齢的に整合させても、年齢的に整合させなくてもよい。例えば、被験者が６５歳のとき、１実施態様の比較データベースは６０〜７０歳の年齢の個人から構成され得、第２実施態様の比較データベースは２５〜４０歳の年齢の個人から構成され得る。若年者の集団からなる比較データベースを用いると、集団を構成する若年被験者は暗順応に影響を与える恐れがある病的状態及び他の状態にかかっていない可能性が高いので幾つかの利点を与え得る。上記したように、ＡＲＭＤ及び他の病的状態を有する個人を診断するための多くの従来技術は暗順応に影響を与え得る病気の早期階段にある個人を検出するのに十分なほどの感度を持たない。従って、比較のために年齢整合させた集団を用いると、比較データベースの年齢整合集団が実際にある程度の暗順応障害を有していることもあり得るので暗順応障害を同定するための方法の感度を下げることがある。

比較データベースを構成する個人は健康人（病気を持たない）であっても、または臨床発症として暗順応障害を有しているＡＲＭＤまたは他の病的状態との診断に基づいて選択されても、またはその両方であり得る。健康な個人を選択したときには、被験者から求めた指標ファクターを健康な個人の対応指標ファクターと比較され得る。病的状態にあると診断された個人を選択したときには、被験者から求めた指標ファクターを病的状態及び／または病的状態の規定段階にあると診断された個人の対応指標ファクターと比較され得る。このようにして、比較から、被験者が（比較データベース中の健康な個人との比較から）暗順応障害を有しているかまたは（病的状態にあると診断された比較データベース中の個人との比較から）病的状態を患っているかを予測したり、或いは（病的状態にあると診断された比較データベース中の個人との比較から）病的状態の重篤度を診断することができる。例えば、病的状態がＡＲＭＤの場合、被験者について求めた指標ファクターが比較データベース中の早期、中期または後期段階のＡＲＭＤと診断された個人からの対応指標ファクターと比較され得る。下記するようなデータベースの階層化は前記比較をなすのに役立ち得る。

比較データベースは多数の階層化基準に基づいて階層化され得る。これらの基準は暗順応状態、危険因子、人口学的因子、他の関連因子またはその組み合わせであり得る。危険因子の例には、年齢、喫煙状態、肥満指数及び健康状態に関する状態（例えば、糖尿病及びＡＲＭＤ状態）が含まれるが、これらに限定されない。他の危険因子も含まれ得る。人口学的因子の例には、水晶体密度、性別及び人種が含まれるが、これらに限定されない。危険因子または人口学的因子としての特定の階層化基準を含めて修飾され得る（例えば、年齢は危険因子とも人口学的因子とも見なされ得る）。比較データベース中の個人にはタグが付けられるかまたは他の方法で同定され得る。例えば、比較データベース中の個人の適切な集団は被験者と比較するために選択され得る。

更に、比較データベースは経時的に純化され得る。データベース中の個人は経時的に追跡され、その健康状態がモニターされ得る。個人がもはや比較データベースに対する包含基準を満たしていなければ、その個人は除外され得る。包含基準は、比較データベース中に個人を包含させている規定期間内の病的状態または暗順応障害の発症であり得る。１例として、健康であると診断されており、比較データベース中に包含されている個人が規定期間（例えば、５年の包含期間）に病的状態を発症させるか暗順応障害を発症させたなら、その個人は比較データから除外され得る。なぜならば、そのような個人から得たデータは病的状態または暗順応障害の早期臨床発症により悪影響を受ける恐れがあるからである。このようにすると、比較データベースの品質は経時的に改善され、改善された感度及び特異性を有するデータベースが得られ得る。

次いで、１つ以上の指標ファクターを比較データベース中の適当に選択した個人から得た対応指標ファクターと比較する。適当に選択したとは、比較データベース中の個人の限定群からの指標ファクターが被験者からの指標ファクターとの比較のために選択されることを意味する。規定群は、比較データベース中のすべての個人であってもよいし、比較データベース中のすべての個人より少なくてもよい。規定群は、上記した階層化基準に基づいて選択され得る。健康管理者は、被験者の１つ以上の規定特性に基づいて規定群を選択し得る。例えば、被験者がＡＲＭＤを有していると疑われる６０歳の非喫煙の白人男性ならば、階層化基準を用いて比較ステップのために比較データから規定群を選択し得る。１実施態様では、規定群は人種（白人）、性別（男性）、健康状態（病気を持たないかＡＲＭＤと診断されている）及び年齢（２０〜４５歳）に基づいて選択される。更に、比較は、所与被験者に対して比較データベースに複数回かけるために複数回実施され得る。例えば、同じＡＲＭＤを有していると疑われる６０歳の非喫煙の白人男性とすると、性別（男性）のみの基準に基づいて選択したデータベースまたは比較データベース中のすべての個人が含まれるように選択したデータベースから規定群を用いて第２の比較を実施し得る。

適当な指標ファクターの絶対値または比較データベースからの適当な指標ファクターの正常基準範囲と比較して、被験者の暗順応状態を測定することができる。正常基準範囲は指標ファクターの統計的範囲である。１実施態様において、統計的範囲は比較データベースからの選択指標ファクターの値の平均値±平均値の２標準偏差である。他の統計的範囲も使用され得る。被験者について求めた指標ファクターが“障害基準”を満足するならば、被験者は暗順応障害状態を有していると見なされる。被験者について求めた指標ファクターが“障害基準”を満足していないならば、被験者は暗順応障害状態を有していると見なされない。

障害基準は、比較ステップのための比較データベースから選択した規定群の種類に依存して異なり得る。比較データベースからの健康な個人の規定群に対して比較がなされる場合には、被験者について求めた１つ以上の指標ファクターが比較データベース中の対応指標ファクターについての正常基準範囲を外れるならば障害基準を満足する。この場合、被験者は暗順応障害状態を有し、ＡＲＭＤ及び本明細書に記載した他の病的状態の恐れがあると見なされる。比較データベースからの病的状態及び／または特定範囲の病的状態にあると診断された個人に対して比較がなされる場合には、被験者について求めた１つ以上の指標ファクターが比較データベース中の対応指標ファクターの正常基準範囲内に入るならば障害基準を満足する。また、被験者は暗順応障害状態を有し、ＡＲＭＤ及び本明細書に記載した他の病的状態の恐れがあると見なされる。

加えて、本明細書に記載されている方法はある“補償方法”を含み得る。この補償方法は、水晶体密度、瞳孔の大きさ及び方法の結果に影響を及ぼし得る他の交絡因子の変動を説明するために使用され得る。例えば、水晶体密度が高くなると水晶体を通って光受容体に当たる光が少なくなるので、高い水晶体密度は本方法の結果に悪影響を与え得る。このファクターを説明する１つの方法は、この方法を実施する前に水晶体密度を測定することである。１つの水晶体密度測定方法はレーザー干渉計である。水晶体を当業界で公知のようにレーザーでスキャンし、水晶体密度を測定する。この測定は分析前にデータを調節するために使用され得、またはこの方法の実施前にこの方法の１つ以上のパラメーター（例えば、無色化光の強度及び標的刺激の強度）を調節するために使用され得る。こうして、パラメーターは、水晶体密度の異なる被験者及び正常な水晶体密度を有する被験者の光受容体に同一強度の無色化光及び標的刺激を与えるように調節され得る。別の例として、瞳孔の大きさも本方法の結果に悪影響を与え得る。瞳孔は、検査の標準化ベースラインを与えるように本方法を実施する前に拡張され得る。或いは、拡張ステップを省略してもよく、マスクまたは人工瞳孔を無色化光及び標的刺激を瞳孔の標準化部分と相互作用するように使用してもよい。

基準検査方法
ここで、一般的試験方法の実施態様を説明する。本セクションに記載されている方法を使用して、下記実施例セクションに記載されているデータを作成した。本明細書はここに記載されている実施態様に限定されるものと解釈されるべきではない。

標的刺激（この場合、光スポット）を視覚の１．７°をカバーする光の５００ｎｍ円形スポットとして被験者に当てる。標的刺激を、黄斑に隣接している垂直経線上の下方視野に１２°で当てた。検査眼のロドプシン分子の〜９８％の不活化に等しい７．６５ｌｏｇ暗順応トローランド−秒の測定強度を生ずる無色光の電子フラッシュを用いて検査眼を無色化（時間０．２５ミリ秒）した。

フラッシュ補償直後に閾値測定値を得た。試験装置のコントロール手段は、精神身体的手順及び各種ステップのパラメーターをコントロールし、被験者の応答を記録する。この実施態様では、３ダウン−１アップ修正階段閾値手順を用いて閾値測定値を求めた。初期標的刺激強度は４．８５ｃｄ／ｍ^２であり、標的刺激を２００ミリ秒間２〜３秒間隔で当てた。被験者が標的刺激に応答しなかったならば（標的刺激が目に見えることを示す）、被験者が応答するまで標的刺激強度を４．８５ｃｄ／ｍ^２で維持した。被験者が標的刺激が目に見えると伝えたならば、被験者が標的刺激が存在するとの応答を止めるまで標的刺激強度を連続閾値測定時に０．３ｌｏｇ単位ずつ低下させた。被験者が（標的刺激の存在に対して応答せず）標的刺激が目に見えないと応答したら、被験者が標的刺激が再び目に見えたと応答するまで標的刺激強度を０．１ｌｏｇ単位ずつ上昇させた。この標的刺激強度を閾値と定義し、閾値測定値を記録した。階段が完了するまで閾値を記録しなかった。前に測定した閾値測定値よりも０．３ｌｏｇ単位明るい標的刺激を用いて連続閾値測定を始めた。連続閾値測定値は上記したように得た。閾値推定値は最初の２５分間は１分毎に２回、その後中止するまでは２分毎に２回得た。被験者の閾値測定値（桿体感度の指標である）が被験者の前に測定したベースライン感度の０．３ｌｏｇ単位範囲内にあったときには閾値測定を中止した。

暗順応データ（すなわち、閾値測定値）を解釈するためには、閾値を無色化後の時間（分）の関数としてｌｏｇ感度で表示した。それぞれの被験者の桿体媒介機能を一指数，二線形成分モデル（McGwin及びJackson,Behavior Research Methods,Instruments,and Computers,31:712(1999))での非線形回帰技術を用いて適合させた。この実施態様では、指標ファクターは上記した暗順応パラメーターであった。その後、1つ以上の暗順応パラメーターを、比較データベース中の健康な被験者の適切に選択した集団から得た対応暗順応パラメーターの基準範囲と比較した。この比較から、被験者の桿体媒介暗順応プロセスが害されていた（すなわち、基準範囲外にあった）かを測定した。被験者の桿体媒介暗順応が害されているとの測定から、個人がＡＲＭＤの恐れがあるかまたはＡＲＭＤを患っていることが示唆される。

暗順応パラメーターが異常であるかを決定するための決定ルールは、明確に規定された比較データベース中の対応暗順応パラメーターに対する被験者の暗順応パラメーターの比較に基づいていた。下記実施例では、比較データベースは２０〜４５歳の範囲の正常な網膜健康状態の成人から構成されていた。比較は、選択した暗順応パラメーターについての比較データベースの基準範囲に対してなされた。基準範囲は、比較データベースからの選択暗順応パラメーターについての値の平均値±平均値の２標準偏差であった。被験者の暗順応パラメーターが比較データベースからの対応暗順応パラメーターの基準範囲の範囲外の場合には、暗順応は害されていると見なされ、被験者はＡＲＭＤの恐れがあると見なされる。幾つかの順応パラメーターが推定され、被験者の測定暗順応パラメーターの１つが１つのパラメーターについて比較データベースからの対応暗順応パラメーターについての基準範囲の範囲外にあったならば、暗順応が害されていると見なされ、被験者はＡＲＭＤの恐れがあると見なされる。

検査パラメーターの最適化
既に検討したように、暗順応障害を分析するための現行方法の１つの欠点は現行方法が時間がかかることである。現行方法は完了するまで９０分以上要する。本明細書の方法を用いると、暗順応障害は２０分未満で測定することができる。少なくとも２つの変数、すなわち１）無色化光の強度及び２）標的刺激を当てる位置が暗順応障害を分析するのにかかる時間に影響を及ぼす。無色化光の強度が弱ければ、暗順応感度がより早く回復するであろう。また、標的刺激を当てる位置を黄斑のすぐ外側から黄斑に動かすと、正常な患者において回復時間が短くなるであろう。

以前の研究は、無色化プロトコルが弱いと暗順応研究について低感度の結果が生じ得ることを示している。しかしながら、驚くことに、５．３６ｌｏｇ ｓｃｏｔ Ｔｄ／秒の減感作フラッシュを用いる弱い無色化プロトコルでは、桿体−錐体切断を測定するのに要する時間が短くなり、早期ＡＲＭＤ被験者と正常成人を区別する能力が高まる。１つの研究で、（上記した基準検査方法を用いて）早期ＡＲＭＤ被験者及び正常な網膜健康状態の被験者から、無色化フラッシュの強度を７．４８ｌｏｇ ｓｃｏｔ Ｔｄ／秒（高強度無色化手順、ロドプシン分子の約９８％を不活化）〜５．３６ｌｏｇ ｓｃｏｔ Ｔｄ／秒（低強度無色化手順、ロドプシン分子の約５０％を不活化）の範囲で変化させた以外は同一のパラメーターを用いて暗順応曲線を作成した。暗順応曲線は本明細書に記載されているように作成し、桿体−錐体切断及び桿体時定数暗順応パラメーターを各条件下で各患者について分析した。この研究の結果は表１及び図４に示す。

表１は、正常被験者及び早期ＡＲＭＤ被験者の両方で桿体−錐体切断までの時間が８分以上（両例とも１４分以下に）短縮されたことを示している。高強度無色化プロトコルを用いると、正常な被験者の場合桿体−錐体切断に達するまでの時間は１５．４１分であったのに対して、早期ＡＲＭＤ被験者の場合桿体−錐体切断に達するまでの時間は２３．４２分であった。低強度無色化プロトコルを用いると、時間はそれぞれ７．１５分及び１３．５６分に短縮された。桿体−錐体切断パラメーターを測定するための時間尺度が短縮されたにもかかわらず、早期ＡＲＭＤ被験者と正常な被験者を区別する能力が低強度無色化プロトコルを用いて高まった、表１に示すように、高強度無色化手順を用いると早期ＡＲＭＤ被験者は５２％障害を示した。対照的に、低強度無色化手順を用いると早期ＡＲＭＤ被験者は９０％障害を示した。更に、被験者は低強度無色化手順に対する応答における十分に規定された暗順応機能を示した。顕著な桿体−錐体切断パラメーターを有する十分に規定された暗順応機能により、データ分析が助けられ、使用の反復性及び容易さが高められる。図４は異なる無色化パラメーターを用いて作成した暗順応曲線を示している。図４では、四角は６６歳の正常成人を表し、丸は７９歳のＡＲＭＤ患者を表す。黒丸及び黒四角は低強度無色化手順を用いたことを示し、白丸及び白四角は高強度無色化手順を用いたことを示す。図４から分かるように、低強度無色化プロトコルによりより早い暗順応応答が生じ、上記したように早期ＡＲＭＤ被験者と正常な網膜健康状態の被験者を区別する感度が実際高まった。

標的刺激を当てる位置を変化させる影響も評価した。上記した標準の研究プロトコルで、黄斑に直ぐに隣接する周辺位置に対応する垂直経線上の下方視野に１２°で標的刺激を当てたときの暗順応を検査する。桿体光受容体のＡＲＭＤ関連障害は中心窩の近くで最大であり、周辺網膜に対する偏心の関数として低下するので、中心窩内のより中心位置での暗順応の検査は周辺位置よりもより大きな障害を示すべきである。暗順応曲線を１０人のＡＲＭＤ患者（平均７３歳）のコーホート及び１１人の正常な成人（平均７０歳）のコーホートについて作成した。それぞれの被験者の暗順応を２回調べた。１回は下方垂直経線上の１２°で当てた標的刺激を用い、１回は下方垂直経線上での５°で当てた標的刺激を用いた。他の試験パラメーターはすべて上記した基準方法と変えなかった。２つの測定値を釣り合わせ、実施影響または繰り返し影響を避けるために日を変えて実施した。２成分暗順応モデルを用いて暗順応曲線から作成した数個の暗順応パラメーターを表２にリストする。

表２に示すように、桿体−錐体切断までの時間は２つのコーホートで反対方向に変化した。（予想されたように）正常な老人では０．７８分短縮したが、ＡＲＭＤ患者では３．５５分延長した。こうした反対の変化はＡＲＭＤ患者を正常な老人と区別する能力を更に高める。特に、ＡＲＭＤコーホートは、標的刺激を下方垂直経線上の１２°で当てたときには正常老人に比して３１％の暗順応障害を示した（正常老人の場合の１５．６１分に対して２０．４８分の桿体−錐体切断）が、標的刺激をより中心の５°下方視野位置に当てたときには障害は６２％に増加した（正常老人の場合の１５．６１分に対して２０．４８分の桿体−錐体切断）。

これらの改変を上記した方法に加えると、この方法を実施するための時間が更に短縮され得、暗順応障害患者と正常な暗順応を有する患者を区別する方法の能力が更に高められ得る。

検査装置の一般的説明
本明細書に記載されている方法を実施するための装置の実際の形態及び種類は当業者に公知のように変更可能である。本明細書に記載されている方法を適用することができる装置の具体的構成を以下に示す。前記装置は、本明細書に記載されている教示内容を逸脱することなく当業者に自明のように修飾及び改変され得る。

多くの基本的形態で、この装置は、標的刺激の発生手段、（視感度の回復を測定するために使用される）標的刺激の表示手段及び（標的刺激が目に見えるかまたは標的刺激が目に見えないかのような）標的刺激に関する情報を被験者が健康管理者に伝えることができる入力手段を含む。他の機能、例えば検査眼を無色化させる手段、検査眼を位置合せする手段、アラインメントを確認する手段及び同様の手段を装置に組み込んでもよい。１実施態様では、表示手段は光学システムであり得る。そのような実施態様では、光源は、標的刺激を発生させ、被験者の目に見えるように標的刺激をスクリーンまたは他のディスプレーに、または拡散体を介して投影すべく１つ以上の光学素子により作用される光を発生させる。代替実施態様では、表示手段は電子システムであり得る。そのような実施態様では、標的刺激を電子手段により発生させ、被験者の目に見えるようにＣＲＴディスプレー、液晶ディスプレー、プラズマディスプレーまたはＬＥＤディスプレー上に表示する。前記実施態様の各々を以下に記載する。

発生手段が光学システムである実施態様では、光学システムは、標的刺激が所望の特性を有するように標的刺激を発生させ、標的刺激に作用する素子を含む。この発生手段は、少なくとも１つの光源、１つ以上の光学素子及びスクリーンまたは他のディスプレーを含む。光源は標的刺激となる光ビーム（標的スポットと称する）を発生させるために使用される。光ビームを発生させるために光源は１つでも複数でもよい。１実施態様では、光源は発光ダイオード（ＬＥＤ）の列である。光源はまたタングステンランプまたは他の適切な光源であり得る。光源は白色光を発生し、発生した光ビーム（この場合には、白色光）は各種光学素子により作用されて所望スペクトルを有する光ビームを生じさせてもよく、または光ビームが特定光源から発せられた光により決定される波長の特定スペクトルを有するように各種波長の光を直接発生させるために複数の光源であってもよい。適当な光源が所望通りに選択され得るように前記光源を回転手段上に配置してもよい。

光源より発生した光ビームは一連の光学素子により作用されて、標的スポットを発生させ得る。各種の光学素子を光ビームの特性を決定するためにいろいろな組み合わせで使用され得る。これらは、光ビームを指向させる指向手段、光ビームを併行光線にし、成形するためのリファイニング手段、光ビームの所望スペクトルを選択するための選択手段及び光ビームの強度をコントロールするための調節手段を含む。１実施態様では、指向手段はミラー、リファイニング手段は成形光学部品、選択手段は光フィルター、調節手段は中性フィルターまたは電子モジュレーターである。追加の光学素子（例えば、光ビームの一部を校正デテクターに指向して、光ビーム特性を記録し、光ビームの特性を確実に所望通りとするための光学スプリッター）を組み込んでもよい。次いで、標的スポットをスクリーンまたは他の一般的な視覚ディスプレーであり得る表示手段に指向させ得る。

代替実施態様では、発生手段は本質的に電子系であり得る。標的刺激を上記した光学手段ではなく電子により発生させ得る。この実施態様では、標的刺激を電子的に発生させる。電子は標的刺激に対して適切な波長の光を発生させる。或いは、フィルターをＣＲＴディスプレー、液晶ディスプレー、プラズマディスプレー、ＬＥＤディスプレーまたは標的刺激に対して適当な波長を与えるための他の適当なディスプレー上に挿入し得る。次いで、標的刺激をＣＲＴまたはＬＥＤスクリーン、または他の適当なディスプレーであり得る表示手段上に表示する。

装置は携帯型であるかまたは常設位置に固定され得る。１実施態様では、被験者は検査ブース中に拘束され得、装置は検査ブースの一部であるかまたは検査ブース中に設置されている。健康管理者は、装置の操作を監督するために検査ブースの外側に付いていることができる。この実施態様の作用効果は、健康管理者が方法の実施中通常光の下におり、方法をよりうまくモニターし得ることである。

典型的な検査装置
方法の１具体例を図５Ａ及び５Ｂに図示する。この具体例は発生手段を光学システムとして示す。この装置１は、側壁、上壁及び下壁により接合されている正面サイド１２及び背面サイド１４を有するハウジング１０を含む。ハウジング１０は、被験者の頭を受け、被験者が表示手段（例えば、スクリーン３４）を見ることができるようにのぞき開口部５０を有する。こののぞき開口部５０は、周辺光がのぞき開口部及び装置に進入するのを排除または抑えるように調節され得る。ハウジング１０は、被験者の眼を所望通りに位置合わせするためのアラインメント手段を有している。１実施態様では、アラインメント手段は被験者の顎を受けるための顎支え５２を含む。顎支え５２は、（下記するように）被験者の眼と標的スポットの位置合せを助けるべく調節可能である。ハウジング１０は、機械を使用している間被験者の額を支えるための頭支え５４Ａ及び５４Ｂをも含む。頭支え５４Ａ及び５４Ｂは被験者の眼のいずれかを検査するかに応じて選択される。

ハウジング１０は装置の基本的構成部品を含む。無色化光源４０は、無色化光４２を発生させるためにハウジング１０内に設けられている。無色化光源４０の機能は上記した通りである。無色化光源４０は、高強度または低強度を与えるように調節され得る。または、装置１は無色化光源４０を省き、無色化ステップを装置と独立して実施してもよい。

図５Ａに示す具体例では、光源は白色光ビーム３を発するＬＥＤ２０の列であり、光学素子は標的スポット１６が所望のスペクトルを有するように発した白色光ビーム３に作用する。光源としてＬＥＤ２０を使用すると、幾つかの作用効果が得られ得る。第１に、ＬＥＤは非常に丈夫であり、殆ど熱を発生せず、安全ハザード保護を殆ど乃至全く必要とせず、非常に低コストである。加えて、ＬＥＤは電子を介して強度をファインスケールコントロールする機会を与え、中性くさびや他の方法によるファインスケールコントロールの複雑さ及び高コストが解消される。

光ビーム３は１つ以上の光学素子により作用される。これらの光学素子には、光ビームを指向させるための指向手段、光ビームを併行光線にし、成形するためのリファイニング手段、光ビームの所望スペクトルを選択するための選択手段及び光ビームの強度をコントロールするための調節手段が含まれるが、これらに限定されない。１実施態様では、指向手段はミラー、リファイニング手段は成形光学部品、選択手段は光フィルター、調節手段は中性フィルターまたは電子モジュレーターである。光ビーム３は第１ミラー２４の作用を受けて、光ビーム３は成形光学部品２５に指向する。成形光学部品２５は、生じた標的スポット１６が所望の大きさ及び形を有するように光ビーム３を併行光線にし、成形する。前記成形光学部品２５の操作は当業界で公知であり、本明細書中では更に説明しない。光ビーム３が成形部品２５を出ると、標的スポット１６を生じせるために光の適当なスペクトルが選択されるように光フィルター２６を通過する。光フィルター２６はカラーフィルターであり得る。前記光フィルター２６の操作は当業界で公知であり、本明細書中では更に説明しない。光ビーム３が光フィルター２６を出ると、光学スプリッター３０を通過する。光学スプリッター３０は光の一部を校正デテクタ３２に指向させる。校正デテクタ３２は光ビーム３の特性（例えば、スペクトル及び強度が含まれるが、これらに限定されない）を記録し、光ビーム３の一部を更に機器の光路に沿って進める。校正デテクタ３２は、当業界で公知のようなホトダイオード校正デテクタまたは他の校正デテクタであり得る。光ビーム３が光学スプリッター３０から出ると、中性フィルター２８の作用を受ける。中性フィルター２８は所望強度を生ずるように光ビーム３を調節する。中性フィルター２８を使用すると、〜５ｃｄ／ｍ^２の最大投影強度で光ビーム３の強度を６ｌｏｇのダイナミックレンジにわたってコントロールすることができる。光が中性フィルター２８を出ると、更に１つ以上のミラー２４により方向づけされ、最終的にはスクリーンまたは他のディスプレー上に標的スポット１６として投影される。標的スポットの位置は上記したように被験者の眼の所望域に位置づけられ得る。指向手段は前記局在化が達成されるように調節され得る。例示されている具体例では、ディスプレーはスクリーン３４である。ディスプレーを被験者は見ることができる。

コントロール手段は、装置１の各種部品と連通している。前記部品には、無色化光源、光源、指向手段、リファイニング手段、選択手段及び調節手段が含まれるが、これらに限定されない。加えて、コントロール手段は校正デテクタ及び（下記する）被験者の入力手段と連通させ得る。例えば、コントロール手段は、光源より発せられる光のパルスが検査方法が必要とする配置に相当するように光源からの発光をコントロールし、所望の無色化％が確実に得られるように無色化光源からの発光をコントロールし得る。更に、コントロール手段は、所望の特性を有する光ビームを生じさせるべくリファイニング手段、選択手段及び調節手段を調節し得る。更に、コントロール手段は、標的スポットを所望通り局在化すべく指向手段を調節し得る。従って、コントロール手段は装置の構成部品のパラメーターを明細書に記載の方法が指図するように調節することができる。更に、コントロール手段は装置のそれぞれの構成部品の状態及び出力をも記録する。例えば、コントロール手段は標的刺激の強度を記録し得る。コントロール手段は、閾値を得る際に使用するために、被験者が標的刺激に対する応答を入力することができるように使用される被験者の入力手段からの入力をも記録し得る。コントロール手段は、更に方法の実施中に経過した時間（１実施態様では無色化ステップを完了した直後の開始までの時間）及び被験者の入力を被験者入力手段から受けた時間及び方法の各種パラメーターを変化させる（例えば、標的刺激の強度の変化）時間を測定し、記録し得る。被験者の入力手段から受けたときの標的刺激に対する被験者応答の時間を比較し、前記被験者の応答を装置のパラメーターの状態と相関させることにより、コントロール手段は閾値測定値を測定し、記録し、閾値測定値におけるノイズ減少に必要な計算を実行し得る。

比較手段はコントロール手段と連通させ得る。比較手段はコントロール手段とは別でも、または一体であってもよい。比較手段は、その後の分析のために閾値測定値及びシステムの成分からの情報を使用し得る。比較手段は、閾値測定値を暗順応の所望モデル（例えば、上記した一線形，一指数モデルが含まれるが、これに限定されない）に適合させるために計算を実行し、前記閾値測定値から完全または部分的暗順応モデル適合及び／または所望の指標ファクターを作成し、その後前記情報を記録し、保存することができ得る。上記したように、比較手段は、閾値測定値を集めたときに計算を実行し得、または所望するすべての閾値測定値を得た後に前記計算を実行し得る。比較手段は、インターネットを介してコントロール手段と連通している外部デバイスであり得る。

その後、所望の指標ファクターを比較データベース中の対応指標ファクターと比較し、結果を記録し、保存することができる。比較データベースの指標ファクター及び比較結果は比較手段の中に含ませてプロセスを自動化してもよく、または比較手段とは別に、比較手段と連通させてもよい。比較手段は所望により情報を視覚ディスプレーに出力させ得る。出力は完全または部分的な閾値曲線及び暗順応モデル適合または他のグラフフォーマットの形態であり得る。加えて、個々の指標ファクターをも表示させ得る。出力は更に保存デバイスまたは出力デバイス（例えば、プリンター）に送られ得る。

図５に示す具体例の配置は単なる例示にすぎない。追加の素子またはここに記載されている素子に対する類似の置換を含む他の配置も考えられ得る。加えて、記載されている素子の順序は所望通りに再配置され得る。

装置１は、被験者の検査眼のアラインメントを確認するための手段をも含む。１具体例では、前記手段は、被験者の検査眼が標的スポット１６及び光無色化光４２を見るために適切に位置合わせされているかを確認するために使用され得る赤外カメラである。前記アラインメントのときに被験者を助けるために、標的固定光１７及び無色化固定光４３を設けてもよい（図５Ｂ参照）。被験者が検査眼を無色化固定光４３上に固定したら、被験者は検査眼が所望の光無色化効果を得るための適正な位置にあるかを確認し得る。また、被験者が検査眼を標的固定光１７に固定したら、被験者は検査眼が標的スポット１６を見るための適正な位置にあることを確認し得る。標的固定光１７及び無色化固定光４３は追加の光源（例えば、装置の内側の所望位置に組み込んだＬＥＤ）より生じさせてもよいし、またはスクリーン３４上に投影してもよい。

装置１のこの設計により、ミラー、成形光学部品及びカラーフィルターを単純に調節するかまたは変更することにより広範囲の標的刺激パラメーターを調べることができる。標的スポットの大きさ、その位置及びスペクトルは所望により健康管理者が変更てもよい。更に、無色化光源の強度もコントロールされ得る。

方法実施の大要
本明細書に記載されている方法を用いるための装置１の使用を以下説明する。この装置の操作及び方法の実施は５ステップ、すなわち１）被験者を位置合わせするステップ、２）検査眼を光無色化するステップ、３）視感度の回復（すなわち、暗順応回復）をモニターするステップ、４）場合により得られたデータを適当なモデルに適合させて、暗順応パラメーターを得るステップ、及び５）被験者からの閾値測定値または場合により指標ファクター（例えば、暗順応パラメーター）を比較データベースと比較するステップを有すると考えられる。前記ステップは本明細書の記載を限定するものと解釈されるべきでなく、更なる詳細検討のためのただ便利な範囲てある。前記ステップの各々を以下詳細に説明する。更に、前記した各ステップを実施するのに必要なハードウェアを検査装置に組み入れる必要はないが、所望によりそうしてもよい。

アラインメントプロセスにおいて、被験者は顎支え５２を水平及び／または垂直に調節することにより位置合わせする。被験者の適正な位置取りは、被験者が標的固定光１７に焦点を合わせながら被験者の検査眼をハウジング１０の内側に載置されている赤外カメラ７０で見ることにより達成される。光学システムは、この１つのステップで被験者を無色化光４２及び標的スポット１６の両方に対して正しく位置合わせするように配置されている。赤外カメラ７０は、所要により被験者のアラインメントが継続しているかを確認するために使用され得る。図５Ｂは、開口部５０を介して見たときのハウジング１０の内部の１具体例の概要を示し、被験者がデバイスの使用時に経験するであろう眺めを表している。

被験者がアラインメントしたら、被験者の検査眼を無色化光４２に曝すことにより無色化プロトコルにかける。この実施態様では、無色化光４２は、網膜のロドプシン分子の適正部分を確実に無色化するために被験者は無色化固定光４３に焦点を合わせながら発生する短い高強度カメラフラッシュまたは電子ストロボ（通常、０．２５ミリ秒の間に５〜８ｌｏｇ ｓｃｏｔ Ｔｄ／秒）である。生じた無色化の量は、上記したコントロール手段によりコントロールされる無色化光４２の所望強度を変化させることにより健康管理者が決定することができる。１実施態様では、ロドプシン分子の５０〜９８％が無色化される。

無色化プロトコルを一連の閾値測定値を獲得することにより実施した直後に、暗順応測定を始める。被験者は再び標的固定光１７に焦点を合わせながら、閾値測定値を得る。１実施態様では、閾値測定値は３ダウン／１アップ修飾階段手順を用いて得る。第１強度（例えば、４．８５ｃｄ／ｍ^２）で始めて、標的スポット１６を規定期間（例えば、２００ｍｓパルス）２〜３秒毎に被験者に対してスクリーン３４上に示す。被験者が（例えば、入力手段を作動させることにより）標的スポット１６に応答しないならば、標的スポット１６の光強度を被験者が応答するまでそのままに保つ。被験者が（例えば、入力手段を作動させることにより）標的スポット１６が目に見えると伝えたならば、標的スポット１６の光強度を被験者が標的スポット１６が存在するとの応答を止めるまで各連続パルスにつき０．３ｌｏｇ単位低下させる（“３ダウン”）。被験者が標的スポット１６が目に見えないと伝えたら、被験者が標的スポット１６が再び目に見えると応答するまで標的スポット１６の光強度を各連続パルスにつき０．１ｌｏｇ単位ずつ上昇させる（“１アップ”）。このシーケンスの完了時の標的スポット１６の光強度を閾値測定値と定義する。連続標的測定は、前の閾値測定値よりも０．３ｌｏｇ単位明るい光強度の標的スポット１６から始める。閾値測定は、測定プロトコル中１分間に１回または２回実施する。このプロセス中、閾値測定値を上記したノイズ減少プロトコルにかける。階段プロトコルの他の実施を上記したように使用し得、階段手順以外の方法も当業者に公知のような使用し得る。

桿体媒介機能に焦点を合わせるために、ピーク桿体感度に近い波長（〜５００ｎｍ）を有する標的刺激１６を用いる。適切ならば、機械の内側のレンズホルダー（図示せず）を用いることにより検査眼と標的スポット１６の間に補正レンズを導入することができる。測定プロトコルの期間は変更可能であり、上記した決定ルールに従って中止され得る。

１実施態様では、その後閾値測定値を暗順応の所望モデルに適合させる。所望モデルは、１つ以上の指標ファクターを作成するために使用され得る。上記したように、指標ファクターは複数の閾値測定値、完全または部分閾値曲線または暗順応パラメーターであり得る。本明細書に記載されているかまたは当業者に公知の暗順応モデル（例えば、２成分，一線形−一指数モデル）が使用され得る。上記したように、閾値曲線の最初の錐体媒介（明順応）部分は線形成分を用いてモデル化され、その後の曲線の桿体媒介（暗順応）部分は指数成分を用いてモデル化される。比較手段は、適当なパラメーターを記録し、データを所望モデルに適合させるため、モデルから指標ファクターを自動的に抽出するためにプログラム化され得る。後期ＡＲＭＤを有する数人の患者の場合、この２成分モデルが満足な適合を与えないことがある。桿体−錐体切断後の不十分な感度回復はモデルの指数部分を不十分にしか適合させない。２成分モデルが不十分（Ｒ^２＜０．９）であると判明している症例では、所望の暗順応パラメーター（例えば、桿体−錐体切断）を正確に推定するために双線形適合をデータに適用することができ、桿体回復の勾配も記録される。複数モデルを使用する柔軟性により、病気の進行を単一モデルに厳格に固執するよりもより正確に追跡することができる。或いは、閾値測定値は健康管理者に対して（部分または全閾値曲線、暗順応モデル適合、または指標ファクターを記載した表の形態で）出力され得、健康管理者は暗順応パラメーターを手動で抽出することができる。

所望の指標ファクターを測定したら、１つ以上の被験者の指標ファクターを比較データベース中の個人からの対応指標ファクターと比較する。１実施態様では、被験者の暗順応パラメーターを比較データベース中の対応パラメーターの基準範囲と比較する。基準範囲は比較データベース中の指標ファクターの上及び下の統計パラメーター（例えば、比較データベース中の選択指標ファクターの平均値±平均値の２標準偏差）であり得る。被験者の暗順応パラメーターが基準範囲の範囲外ならば、暗順応は害されていると見なされ、被験者はＡＲＭＤまたは本明細書に記載されている他の病的状態の恐れがあると見なされる。複数の指標ファクターを推定し、被験者が推定指標ファクターの１つの点で異常と見なされるならば、暗順応は害されていると見なされ、被験者はＡＲＭＤまたは本明細書に記載されている他の病的状態の恐れがあると見なされる。比較データベースは上記した通りである。或いは、中間のモデル適合及び指標ファクター測定を行うことなく閾値測定値を比較データベース中の対応閾値測定値と直接比較して、暗順応状態または病的状態を調べることができる。

結論
要約すると、上記した方法により実施した暗順応の測定がＡＲＭＤの早期段階の高感度な指標であることが分かった。従って、暗順応はＡＲＭＤや本明細書に記載されている他の病的状態または桿体光受容体機能に影響を与える他の病的状態の恐れがある個人を同定するために使用され得る。更に、暗順応は病的状態の重篤度及び／または進行を示すために使用され得る。

本明細書の開示内容から、当業者は各種の他の改変、要件または改善が分かるであろう。こうした他の改変、要件または改善は本発明の一部と見なすべきである。引用文献は参照により本明細書に含まれるとする。

本明細書に開示されている基準方法を用いて、桿体媒介暗順応障害はＡＲＭＤを正確に予想し、ＡＭＤの早期機能性マーカーであることが分かった。基準時に正常な網膜健康状態を有している２０人の患者（６５〜７９歳）を試験した。正常な網膜健康状態は、標準国際分類システムを用いる眼底写真の外観の類別に基づいていた。最初の基準訪問(initial baseline visit)中に、桿体媒介暗順応を本明細書に記載されている方法により測定した。患者は、基準訪問時に暗順応が正常または障害されていると分類された。暗順応障害は、暗順応パラメーターとして桿体−錐体切断パラメーターを用いて規定した。桿体−錐体切断パラメーターが我々の比較データベース中の正常な健康被験者の基準範囲（平均値の±２標準偏差）の範囲外にあるときに暗順応障害と診断された。眼の健康状態を基準訪問からその後４年間調べた。患者の網膜健康状態の変化について医療記録を作成した。４年終了時に、基準時に暗順応障害の患者の８６％（１２／１４）はＡＲＭＤと診断されたのに対して、基準時に暗順応が正常だった患者では１７％（１／６）のみがＡＲＭＤと診断された。これらの所見は、桿体媒介暗順応障害がＡＲＭＤの危険因子であること及び桿体媒介暗順応障害を正確に同定する方法は早期ＡＲＭＤを発症する恐れがある個人を同定するために使用され得ることを示している。

更に、桿体媒介暗順応カイネティックスは、早期ＡＲＭＤ患者では正常な年齢整合の被験者に比して非常に遅い。暗順応パラメーターは２０人の早期ＡＲＭＤ患者（６６〜８８歳）及び１６人の健康な被験者（６２〜７９歳）から本明細書に記載されているようにして得た。ＡＲＭＤ状態は、標準の眼底写真類別システムを用いて割り当てた。平均して、暗順応の桿体媒介感度回復の時定数はＡＲＭＤ患者では著しく遅かった。この研究で、試験を完了するまでの時間はＡＲＭＤ患者で健康な被験者に比して平均１６分長かった。データを更に分析すると、ＡＲＭＤ患者の８５％が少なくとも１つの暗順応パラメーターが平均正常値の±２標準偏差の範囲外にあるとして規定される桿体媒介暗順応障害を示した（表３参照）。対照的に、健康な被験者の２０％のみが桿体媒介暗順応障害を示すと分類された。重要なことは、錐体媒介視感度、視力及びコントラスト感度が害されていると分類されたのはＡＲＭＤ患者の２５％にすぎなかった。このことは、桿体媒介暗順応が錐体媒介視感度、視力及びコントラスト感度よりも早期ＡＲＭＤの高感度指標であることを示している。

ＡＲＭＤの恐れがある個人を同定することに加えて、本明細書に記載されている方法はＡＲＭＤ疾患の重篤度の差を検出し、調べるためにも使用され得る。ＡＲＭＤ患者及び正常患者の眼底写真をウィスコンシン加齢性黄斑障害類別システム（ＷＡＲＭＤＧＳ）に従って類別するためにウィスコンシン・リーディング・センターに送付した。眼底写真の類別の結果に基づいて、３人のＡＲＭＤ患者（白四角、三角及び菱形）及び１人の正常患者（黒丸）を本明細書に記載されている方法を用いる検査のために選択した。３人のＡＲＭＤ患者はＡＲＭＤ進行の異なる段階を示した。患者Ｎｏ．１（白四角）及びＮｏ．２（白三角）は最大大きさ約２５０μｍ及び被覆面積約１５００μｍの柔らかいバラバラのドルーセ腔を示した。しかしながら、患者Ｎｏ．２はＡＲＭＤ疾患の進行を示す柔らかいドルーセ腔の数は２倍であり、中心窩からかなり離れて分布していた。患者Ｎｏ．３（白菱形）は多数の硬いドルーセ腔及び色素内皮剥離を有しており、患者Ｎｏ．１及びＮｏ．２よりもＡＲＭＤ疾患の更なる進行を示した。その後、患者Ｎｏ．１〜３及び正常な患者について閾値測定値から作成した曲線及び特定の暗順応パラメーターを比較した。図６から分かるように、患者Ｎｏ．１〜３についての暗順応の桿体媒介感度回復の時間が正常対照よりもかなり長かった。更に、暗順応の桿体媒介感度回復に必要な時間はＡＲＭＤ疾患の重篤度が増すについて長くなった（時間は患者Ｎｏ．１からＮｏ．３に向かって延長）。この研究は、桿体媒介暗順応障害がＡＲＭＤの恐れがある被験者を調べるだけでなく、ＡＲＭＤ疾患の重篤度及び／または進行を調べるために使用され得る。

暗順応の各種成分を示す典型的暗順応曲線である。 正常な老人（黒丸）、早期ＡＲＭＤ患者（白三角）及び後期ＡＲＭＤ患者（白丸）の典型的暗順応曲線を比較する。 桿体干渉暗順応パラメーターの測定の例である。 暗順応曲線に対して無色化光の強度を高強度（白丸及び白四角）から低強度（黒丸及び黒四角）に変化させた結果を示す。 本発明の装置の１具体例の概略を示す。 被験者が見たときの本発明の装置の内部の１具体例の概略を示す。 正常個人（黒丸）、早期ＡＲＭＤ患者（白四角）、中間ＡＲＭＤ患者（白三角）及び後期ＡＲＭＤ患者（白菱形）から作成した暗順応曲線を示し、暗順応障害をＡＲＭＤ疾患の重篤度及び／または進行を予測するために使用できることが分かる。

Claims (56)

1. （ａ）所望スペクトル及び強度を有する標的刺激の発生手段、ここで前記発生手段は少なくとも１つの光学システムを含み、前記光学システムは少なくとも１つの光源および１以上の光学素子または電子システムを含み、前記電子システムは表示手段上に直接に標的刺激を発生する、
   （ｂ）前記発生手段と連通した、検査眼に対する標的刺激の所望位置への表示手段、ここで前記表示手段は少なくとも１つの光学システムまたは電子システムを含む、
   （ｃ）被験者が被験者の標的刺激に対する反応を入力させることができる入力手段、及び
   （ｄ）前記発生手段、前記表示手段及び前記入力手段と連通した、（ｉ）スペクトル及び強度を変化させるために発生手段をコントロールでき；（ｉｉ）被験者の標的刺激に対する反応、反応時間及び反応時の標的刺激の強度を記録でき；（ｉｉｉ）その記録から閾値測定法を用いて少なくとも１つの閾値測定値を測定でき；および（ｉｖ）少なくとも１つの閾値測定値をノイズ減少プロトコルを用いて調べその妥当性を判定できる、コントロール手段
   を含む、被験者の検査眼における暗順応を測定するための装置。
2. 更に、コントロール手段と連通して、被験者の少なくとも１つの閾値測定値を個人の集団からなる比較データベースからの対応閾値測定値と比較するための手段を含み、前記比較手段は比較データベース及び比較の結果を保存する請求項１に記載の装置。
3. 更に、コントロール手段と連通して、少なくとも１つの閾値測定値から少なくとも１つの指標ファクターを作成し、被験者の少なくとも１つの指標ファクターを個人集団からなる比較データベースからの対応の指標ファクターと比較する比較手段を含み、前記比較手段は比較データベース及び比較の結果を保存する請求項１に記載の装置。
4. 発生手段が、
   ａ．光ビームを発生させるための第１光源、
   ｂ．光ビームを表示手段に指向させる手段、
   ｃ．光ビームの強度をコントロールするための調節手段
   を含む光学システムであり、前記調節手段は中性フィルター、電子モジュレーターまたはその組み合わせであり、前記した第１光源、指向手段及び調節手段はコントロール手段と連通しており、コントロール手段は少なくとも第１光源及び調節手段をコントロールすることができる請求項１に記載の装置。
5. 表示手段がスクリーン、拡散体またはその組み合わせである請求項１に記載の装置。
6. 指向手段が少なくとも１つのミラーである請求項４に記載の装置。
7. 更に、光ビームをリファイニングするための成形光学部品、光ビームのスペクトルを選択するための光フィルター及び光ビームの一部を校正デテクタに指向させる光学スプリッティングデバイスからなる群から選択される少なくとも１つの光学素子を含む請求項４に記載の装置。
8. 選択手段が光フィルターである請求項７に記載の装置。
9. 発生手段が、標的刺激を発生させるための発生源を含む電子システムである請求項１に記載の装置。
10. 表示手段がＬＥＤディスプレー、液晶ディスプレー、プラズマディスプレーまたはＣＲＴディスプレーである請求項９に記載の装置。
11. 更に、検査眼をベースラインに順応させるための無色化光を発生させるための第２光源を含む請求項１〜３のいずれかに記載の装置。
12. 第２光源が電子ストロボであり、無色化光が無色光のフラッシュである請求項１１に記載の装置。
13. 無色化光が検査眼中のロドプシン分子の５０から１００％を不活化する請求項１１に記載の装置。
14. 無色化光が５．３６から７．６５ｌｏｇ暗順応トローランド／秒の強度を有する請求項１１に記載の装置。
15. 少なくとも１つの指標ファクターが少なくとも１つの閾値測定値、部分閾値曲線、全閾値曲線、暗順応パラメーター及びその組み合わせからなる群から選択され、暗順応パラメーターが錐体媒介感度回復の時定数、桿体媒介感度回復の時定数、錐体プラトー、桿体プラトー、桿体−錐体切断、桿体干渉、桿体媒介回復の第２成分の勾配、桿体媒介回復の第２成分の時定数、桿体媒介回復の第３成分の勾配、桿体媒介回復の第３成分の時定数、第２及び第３桿体媒介成分間の移動時間、無色化から最終閾値測定までの時間及びこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項３に記載の装置。
16. 少なくとも１つの指標ファクターが桿体−錐体切断暗順応パラメーター、桿体干渉暗順応パラメーターまたはその両方である請求項１５に記載の装置。
17. 少なくとも１つの閾値測定値が複数の特定閾値測定値、部分閾値曲線及び全閾値曲線からなる群から選択される請求項２に記載の装置。
18. 更に、被験者の検査眼を適正に位置合わせするためのアラインメント手段を含む請求項１〜３のいずれかに記載の装置。
19. アラインメント手段が、検査眼の適正なアラインメントを確実にし、モニターするための、調節可能な顎支え、標的固定光、無色化固定光またはカメラの少なくとも１つを含み、前記した標的固定光、無色化固定光及びカメラがコントロール手段と連通している請求項１８に記載の装置。
20. 第１光源が少なくとも１つの発光ダイオードである請求項４に記載の装置。
21. 少なくとも１つの発光ダイオードが検査眼の桿体光受容体を刺激するのに有効なスペクトルを有する光を発する請求項２０に記載の装置。
22. スペクトルが４００から５５０ｎｍの少なくとも１つの波長を含む請求項２１に記載の装置。
23. 少なくとも１つの発光ダイオードが広スペクトルの光を発し、検査眼の桿体光受容体を刺激するのに有効なスペクトルを選択手段により選択する請求項２０に記載の装置。
24. 広スペクトルの光が白色光である請求項２３に記載の装置。
25. 選択手段が光フィルターである請求項２３に記載の装置。
26. 比較データベースを階層化基準に関して階層化し、階層化基準を使用して比較ステップで使用するための比較データベース内の個人の規定群を選択する請求項２に記載の装置。
27. 比較データベースを階層化基準に関して階層化し、階層化基準を使用して比較ステップで使用するための比較データベース内の個人の規定群を選択する請求項３に記載の装置。
28. 階層化基準が暗順応状態、危険因子または人口学的因子である請求項２６または２７に記載の装置。
29. 危険因子を年齢、喫煙状態、肥満指数及び病的状態に関する状態からなる群から選択する請求項２８に記載の装置。
30. 人口学的因子を年齢、人種及び性別からなる群から選択する請求項２８に記載の装置。
31. 比較データベースが２０から８５歳の個人から構成されている請求項２〜３または２６〜２７のいずれかに記載の装置。
32. 比較データベースが２０から４５歳の個人から構成されている請求項２〜３または２６〜２７のいずれかに記載の装置。
33. 比較データベースが被験者と年齢整合しない個人から構成されている請求項２〜３または２６〜２７のいずれかに記載の装置。
34. 比較データベースが比較データベースに包含後の規定期間内に暗順応障害を発症すると認められる個人を除いている請求項２〜３または２６〜２７のいずれかに記載の装置。
35. 規定群を被験者の少なくとも１つの規定特性に基づいて選択する請求項２６〜２７のいずれかに記載の装置。
36. ノイズ減少プロトコルが非破壊的ノイズ減少プロトコルである請求項１〜３のいずれかに記載の装置。
37. 非破壊的ノイズ減少プロトコルが閾値ガイダンス、曲線ガイダンスまたはその組み合わせである請求項３６に記載の装置。
38. 閾値ガイダンスが、推定閾値測定値をベース閾値測定値またはベース閾値測定値のモデル適合と比較し、推定閾値測定値がベース閾値測定値またはモデル適合の推定ウィンドウ内に入るかを調べ、前記ウィンドウ内に入らない推定閾値測定値を捨てるかまたは前記ウィンドウ内に入らない推定閾値測定値を置換することを含む請求項３７に記載の装置。
39. 曲線ガイダンスが、少なくとも１つの閾値測定値をその少なくとも１つの閾値測定値または少なくとも１つの閾値測定値のモデル適合にアンカーさせた規定幅を有する統計関数にかけ、前記幅を外れる閾値を捨てることを含む請求項３７に記載の装置。
40. 比較手段が被験者の暗順応状態を測定するために比較結果を用いる請求項２に記載の装置。
41. 被験者について求めた閾値測定値が障害基準を満たしているならば暗順応状態が障害されていると見なされる請求項４０に記載の装置。
42. 健康な個人から構成されている比較データベースからの規定群を用いて比較を実施し、被験者について求めた少なくとも１つの閾値測定値の１つ以上が比較データベースからの対応閾値測定値の基準範囲を外れているときに障害基準を満たす請求項４１に記載の装置。
43. 病的状態と診断された個人から構成されている比較データベースからの規定群を用いて比較を実施し、被験者について求めた少なくとも１つの閾値測定値の１つ以上が比較データベースからの対応閾値測定値の基準範囲に入っているときに障害基準を満たす請求項４１に記載の装置。
44. 比較手段が被験者の暗順応状態を測定するために比較の結果を用いる請求項３に記載の装置。
45. 被験者について求めた少なくとも１つの指標ファクターが障害基準を満たしているならば暗順応状態が障害されていると見なされる請求項４４に記載の装置。
46. 健康な個人から構成されている比較データベースからの規定群を用いて比較を実施し、被験者について求めた少なくとも１つの指標ファクターが比較データベースからの対応指標ファクターの基準範囲を外れているときに障害基準を満たす請求項４５に記載の装置。
47. 病的状態と診断された個人から構成されている比較データベースからの規定群を用いて比較を実施し、被験者について求めた少なくとも１つの指標ファクターが比較データベースからの対応指標ファクターの基準範囲内に入っているときに障害基準を満たす請求項４５に記載の装置。
48. 基準範囲を平均値±平均値の２標準偏差、切点、レシーバー操作曲線及び信頼区間からなる群から選択する請求項４２〜４３または４６〜４７のいずれかに記載の装置。
49. 被験者の暗順応障害の状態が、被験者が老人性黄斑変性、ビタミンＡ欠乏症、ソーズビー眼底ジストロフィー、晩発性常染色体優性網膜変性、糖尿病関連網膜障害及び糖尿病性網膜症からなる群から選択される病的状態の恐れがあることを示す請求項４１〜４３または４５〜４７のいずれかに記載の装置。
50. 被験者の暗順応障害の状態が、被験者が老人性黄斑変性、ビタミンＡ欠乏症、ソーズビー眼底ジストロフィー、晩発性常染色体優性網膜変性、糖尿病関連網膜障害及び糖尿病性網膜症からなる群から選択される病的状態を患っていることを示す請求項４１〜４３または４５〜４７のいずれかに記載の装置。
51. 被験者が老人性黄斑変性、ビタミンＡ欠乏症、ソーズビー眼底ジストロフィー、晩発性常染色体優性網膜変性、糖尿病関連網膜障害及び糖尿病性網膜症からなる群から選択される病的状態の恐れがあるとの診断を示唆するために、比較手段が比較の結果、被験者の規定特性及び暗順応障害の状態の少なくとも１つを用いる請求項４１〜４３または４５〜４７のいずれかに記載の装置。
52. 被験者が老人性黄斑変性、ビタミンＡ欠乏症、ソーズビー眼底ジストロフィー、晩発性常染色体優性網膜変性、糖尿病関連網膜障害及び糖尿病性網膜症からなる群から選択される病的状態を患っているとの診断を示唆するために、比較手段が比較の結果、被験者の規定特性及び暗順応障害の状態の少なくとも１つを用いる請求項４１〜４３または４５〜４７のいずれかに記載の装置。
53. 暗順応状態が２０分未満で測定される請求項１〜３または３５〜３９のいずれかに記載の装置。
54. 暗順応状態が１０分未満で測定される請求項１〜３または３５〜３９のいずれかに記載の装置。
55. 暗順応状態が少なくとも８０％の特異性または８０％の感度で測定される請求項１〜３または３５〜３９のいずれかに記載の装置。
56. 暗順応状態が少なくとも９０％の特異性または９０％の感度で測定される請求項１〜３または３５〜３９のいずれかに記載の装置。

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