JP2011037891A - 薬剤組成物の製造のための水性眼科用組成物の使用、及び水性眼科用組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】該水性眼科用組成物が、N−アセチルカルノシンなどと、セルロース化合物などを含む眼科用潤滑剤との組み合わせを含有し、前記N−アセチルカルノシンの含有量が、前記薬剤組成物における有効な量として、前記水性眼科用組成物全量に対して0.5〜2.0重量%であり、薬剤製造技術の主な通常の工程、手順、及び技術的手段を含む薬剤形成方法を適応性のために製造に含み、L−カルノシンまたはL−カルノシン誘導体の哺乳類の眼房水内での眼内吸収が高くなるとき、前記水性眼科用組成物が、眼疾患に対して非常に高い治療的効果を有し、ジペプチドL−カルノシンまたはL−カルノシン誘導体の眼房水内での眼内吸収が、前記水性眼科用組成物の存在下での角膜及び結膜組織内のカルノシナーゼ作用の抑制により高くなる使用。
【選択図】なし
Description
また、本発明は、眼疾患の局所的治療方法、及び眼疾患用組成物に関する。本発明は、長期間にわたって前記組成物を眼に投与するための手段に関連する。
しかし、眼に局所的に投与した場合でも、外生的カルノシンは組織内に蓄積せず、尿とともに排泄されるか、または、血漿、前眼房の眼房水、肝臓、腎臓、及びその他の組織に存在しているが、筋肉においては存在しない酵素カルノシナーゼにより好ましく破壊される。Jacksonらによる「Clin.Chim.Acta 196」,(1991年)193〜206頁(非特許文献7);及びLenneyらによる「Biochem.J.228」(1985年)653〜660頁(非特許文献8);及び、水晶体においては、Boldyrevらによる「カルノシンの抗酸化特性、ジペプチドを含有するヒスチジン」,「Biochem Int」(1987年)15:1105〜1113頁(非特許文献9);及びJayらによる「ウサギの水晶体におけるヒスチジル誘導体及びヒトの白内障におけるヒスチジル誘導体の減退」「Meeting Abstr J Physiol Lond」(1990年)420:155頁(非特許文献10)を参照。
本発明のもう1つの目的は、眼房水内でN−アセチルカルノシン/L−カルノシンの生体利用効率を著しく高めることができる眼科用組成物を提供することである。
「眼疾患」は、白内障、開放隅角原発緑内障、角膜疾患、老視、コンピュータ視覚症候群、眼精疲労、眼炎症、視覚障害(眼のかすみ)、乾性眼症候群、網膜疾患、硝子体混濁及び損傷、及び糖尿病及びその他全身性障害の合併症を包含する眼障害を意味する。
前記水性眼科組成物の全重量に対するN−アセチルカルノシン、N−アセチルカルノシン誘導体、またはN−アセチルカルノシンの薬理的に許容される塩類の含有量は、0.5〜3.0重量%未満とし、より好ましくは、0.5〜2.0重量%としてよい。
本発明の発明者は、仮説により制限するつもりはないが、現時点において、N−アセチルカルノシンが角膜を通じて前記哺乳類の前眼房の眼房水内へと通過している間に代謝されるか、そうでなければカルノシンに変換されると考える。次に、L−カルノシンが、カルノシナーゼ作用を伴わずに水晶体へと入り、その発生時に酸化的ストレスの要素を有する白内障や他の眼障害を覆す及び/または防止する純粋の抗酸化治療薬/抗白内障治療薬としての機能を果たすと考えられる。前記セルロース化合物は、この代謝を高めると考えられる。そのため、本発明の処方、すなわち、前記N−アセチルカルノシンとセルロース化合物の組み合わせは、時間とともにその眼房水内にL−カルノシンを効果的に開放させる役割を果たす。
本発明の眼化用組成物は、眼疾患、特に開放隅角原発緑内障(POAG)や高眼圧症(OH)を治療するために、N−アセチル−Arg−Gly−Asp−Serペプチド(N−アセチル−RGDSペプチド)などのArg−Gly−Aspを含有するペプチドも含んでもよい。
N−アセチルカルノシン 1.0%
カルボキシメチルセルロースナトリウム(潤滑剤) 0.3%
グリセリン(潤滑剤) 1.0%
緩衝剤:ホウ酸カリウム、重炭酸カリウム
防腐薬:精製ベンジルアルコール
滅菌水(6.3〜6.5pHの眼溶液)
以下に示す処方は、例証的目的にのみ説明されており、いかなる方法においても本請求の範囲の厳密な構成の限定に用いられる必要はない。
眼疾患治療の処方例を以下に示す。
処方1
脱イオン水 970.0グラム
グリセリン,1.0% 13.0グラム
N−アセチルカルノシン,1.0% 10.0グラム
カルボキシメチルセルロース,0.3% 3.0グラム
ベンジルアルコール,0.3% 3.0グラム
ホウ酸カリウム 7.9グラム*
重炭酸カリウム 3.4グラム*
1,010.3グラム
* または、6.3pH〜6.5pHに調整するために必要なもの。
処方例1において、ベンジルアルコールをフェニルエチルアルコールに代えて用い、前記リン酸塩緩衝剤を対応するナトリウム緩衝剤に差し替えた以外は、処方例1と同様な方法により処方例2の組成物を作製した。
処方2
脱イオン水 970.0グラム
グリセリン,1.0% 13.0グラム
N−アセチルカルノシン,1.0% 10.0グラム
カルボキシメチルセルロース,0.3% 3.0グラム
フェニルエチルアルコール,0.3% 3.0グラム
ホウ酸ナトリウム 7.9グラム*
重炭酸ナトリウム 3.4グラム*
1,010.3グラム
* または、6.3pH〜6.5pHに調整するために必要なもの。
処方例1において、カルボキシメチルセルロースを「カルボマー980(Carbomer980)」に代えて用いた以外は処方例1と同様な方法により処方例3の組成物を作製した。
処方3
脱イオン水 970.0グラム
グリセリン,1.0% 13.0グラム
N−アセチルカルノシン,1.0% 10.0グラム
カルボマー980 2.0グラム
ベンジルアルコール,0.3% 3.0グラム
ホウ酸カリウム 7.9グラム*
重炭酸カリウム 3.4グラム*
1,009.3グラム
* または、6.3pH〜6.5pHに調整するために必要なもの。
眼疾患の治療、特に、緑内障の治療の処方例を以下に示す。
処方4
脱イオン水 970.0グラム
グリセリン,1.0% 13.0グラム
N−アセチル−RGDS,0.1% 1.0グラム
カルボキシメチルセルロース,0.3% 3.0グラム
ベンジルアルコール,0.3% 3.0グラム
ホウ酸カリウム 7.9グラム*
重炭酸カリウム 3.4グラム*
1,001.3グラム
* または、6.3pH〜6.5pHに調整するために必要なもの。
眼疾患の治療、特に、コンピュータ視覚症候群(CVS)の治療の処方例を以下に示す。
処方5
脱イオン水 970.00グラム
グリセリン,1.0% 13.00グラム
N−アセチルカルノシン,1.0% 10.00グラム
タウリン,4.0% 40.00グラム
p−アミノ安息香酸,0.007% 0.07グラム
カルボキシメチルセルロース,0.3% 3.00グラム
ベンジルアルコール,0.3% 3.00グラム
ホウ酸カリウム 7.90グラム*
重炭酸カリウム 3.40グラム*
1,050.37グラム
* または、6.3pH〜6.5pHに調整するために必要なもの。
処方例5において、N−アセチルカルノシンをL−カルノシンに差し替えて用いた以外は処方例5と同様な方法により処方例6の組成物を作製した。
処方6
脱イオン水 970.00グラム
グリセリン,1.0% 13.00グラム
L−カルノシン,1.0% 10.00グラム
タウリン,4.0% 40.00グラム
p−アミノ安息香酸,0.007% 0.07
グラム
カルボキシメチルセルロース,0.3% 3.00グラム
ベンジルアルコール,0.3% 3.00グラム
ホウ酸カリウム 7.90グラム*
重炭酸カリウム 3.40グラム*
1,050.37グラム
* または、6.3pH〜6.5pHに調整するために必要なもの。
ウサギの眼における生体内変化
N−アセチルカルノシンを含まない水溶液賦形剤から構成される実験対照をウサギの左目に局所的に投与しながら、上記に示した処方例のいくつかを前記ウサギの右眼に局所的に投与した。投与30分後、前記ウサギの各眼から眼房水のサンプルを採取し、標準に対するN−アセチルカルノシンとカルノシンのそれぞれの濃度を分析した。
実験手順は、Babizhayevらによる「N−アセチルカルノシンは、抗酸化剤として眼へ投与される場合、L−カルノシンのプロドラッグである」,Clinica Chimica Acta 254(1996年)1〜21頁に記載されているものとほぼ同様な方法で行った。
30匹の生後3〜4ヶ月、体重2〜3kgの灰色のチンチラ・ウサギ(オス、60眼)を用いた。動物実験は、「研究における動物の使用」に関するARVO決議のガイドラインに従った。ウサギの右眼切開30分前、試験用処方の2滴を点眼し、その1分後に、同じ右眼に同じ眼用水溶液を2滴点眼した。左眼には、その賦形剤となる対応する処方の水溶液を同様に点眼した。
4%の塩酸ジシクロミン(リドカインヒドロクロリド)水溶液の点眼液の点眼とともに前記眼科用溶液の点眼を行い(1分30秒〜2分の間隔で3回、1滴ずつ)、その25分後、前記ウサギの目の局部麻酔を行った。前記4%の塩酸ジシクロミン(リドカインヒドロクロリド)は、塩化ベンザルトニウム防腐薬を含む。眼の麻酔が効くと、眼瞼を拡張し、眼瞼ホルダーで固定し、下直筋の部位において眼球をピンセットで固定した。眼の切除切開は、こめかみ上位四部円において、角膜輪部から1.0〜2.0mmのところで角膜を横切って行った。切除前に前記試料を氷上で保持させたまま、インスリン注射器に接続された標準規格注射針(25ゲージ)でウサギの眼の前眼房から房水(0.1〜0.2ml)を吸引し、その直後にエタノール(0.2ml)を加えたエッペンドルフチューブ内に取り込んだ。
房水の一部は、上述のとおりエタノールへ付加し、十分に混合を行った(20℃、15分)。その抽出物を遠心分離機にかけ(2000xg, 15分)、浮遊物を取り除いた。試料をJOAN装置(フランス)を用いて−70℃までの温度勾配で冷凍させ、凍結乾燥させた。その凍結乾燥させた残留物を1mlの0.1M Na2 HPO4(85%の燐酸でpH2.1に調整済み)中に溶解させ、0.22μmの微細孔を有する薄膜フィルターを通してろ過し、その直後に分析を行った。
Symmetry300 C18カラム(250x4.6mm)、5μm(Waters)、ループμlのWaters 2487 Dualλ吸光度検出器を装備したBreezeクロマトグラフィー・システム(USA)を用いて逆相クロマトグラフィー分析を行った。そのカラムを30℃の0.1M Na2 HPO4(pH2.1)で1.0ml/分の流速で25分以上定組成溶離させた。溶離は、210nmでの吸光度に対してモニターした。
前記試料中のL−カルノシン及びNアセチルカルノシンの量は、ピーク及び直線外挿法の分野による外部標準手法を用いて決定した。不対のt−検定で統計的重要性を評価し、P=0.05を上限とした。
L−カルノシンとN−アセチルカルノシンの外部標準は、化学天秤Mettler Toledo(精度0.00004)を用いて前記乾燥物質を量って作製し、0.1M Na2 HPO4 (2.1pH)のリン酸塩緩衝剤中に溶解した。これらの標準は、前記燐酸塩緩衝液0.1M Na2 HPO4 (2.1pH)を使用し、初期溶液を100倍に溶解させて用意した。
以下の表1で示されるように、1%のN−アセチルカルノシンを含んだ前記眼科用組成物のウサギの眼への局所的に投与すると、前記房水中のカルノシン濃度は明らかに高濃度を示した。
実験対照の処方1
脱イオン水 970.0グラム
N−アセチルカルノシン, 1.0% 10.0グラム
ホウ酸カリウム 7.9グラム*
重炭酸カリウム 3.4グラム*
991.3グラム
* または、6.3pH〜6.5pHに調整するために必要なもの。
実験対照の処方2
脱イオン水 970.0グラム
N−アセチルカルノシン,1.0% 10.0グラム
フェニルエチルアルコール,0.3% 3.0グラム
ホウ酸カリウム 7.9グラム*
重炭酸カリウム 3.4グラム*
991.3グラム
* または、6.3pH〜6.5pHに調整するために必要なもの。
臨床研究
処方1を5人のヒトの被験志願者の眼に局所的に投与し、短時間における眩光の感受性の変化を評価した。
前記5人の被験者は、はっきりと識別できる白内障の兆候を示していなかったが、年齢に応じた老視の兆候があった。
必要に応じて視力テストを行い、最良距離(小数点までの)光学的矯正した視力を得た。視力は、以下に示すLogMarステップ(解像度最小偏角のログ)(0.05ステップにおいて0.1〜0.4;0.1ログ単位ステップにおいて0.4〜1.0)に視力線を備えたプロジェクション・スクリーン(Carl Zeiss)で測定した。近さについての最良の矯正もこの臨床研究で想定された。
眩光のコントラスト減少効果は、不透明な眼内媒体を有す患者において増加し、その視力は低下する。
回折暈計技術を用いてヒトの視覚システムの眩光に対する感受性を測定する光学装置と方法は、米国特許番号6,007,203に記載されており、その開示内容を参照として全体にわたりここに記載する。簡単にいえば、回折暈計技術は、眩光源が活性化されているときに現れる眩光の半径範囲(光散乱の屈折率楕円体と称される光散乱ベクトルについての対象イメージの投影 I=I0COS2ωとして定義されている)の測定に基づくものである。患者は、テストされていない方の眼を塞ぐように要請され、眩光源で眼が照明されている間、前記対象(変更されている視力表:図またはランドルト・リング)を識別するように依頼される。照明されている対象は、眩光源に対する位置決めした上で、左右に動かされ、患者は、質問に応じて、その視力表を指名する能力について検査された。患者が視力表を識別できた場合に測定された眩光源対象の距離を、テストされた眼の眩光に対する感受性の閾値の度合いとして評価した。最初の眩しい光の半径を閾値の度合いをスケールで測定した後、臨床医は、被験者である患者がその視力表を再び正確に識別し始めるまで眩光源から横方向に指示器の位置を動かせ、実際の閾値の距離を書き留める。患者が眩しい領域に入っている場合には視力表の対象を見分けることができないので、眩光の半径(感受性)値の大きな変化は、眼内の光の散乱(水晶体の透明度)の強度の変化を指し示しめす。眩光の半径値の著しい増減で悪化傾向、または好転傾向にあるかを示すことは、通常、角膜混濁(増加された光の散乱)及び清澄化(減少された光の散乱)への水晶体の透明度における変化を示しめしているSE(n=4)±1mmでの4mmの示度数である。光の散乱の波長の投入量は、前記対象を着色した(赤色または緑色)形で評価した。患者の右眼と左眼によるデータを個別に分析した。
眩光に対する感受性のバックグラウンド(投与前)での測定は、両眼において行った。
処方1の点眼は、二重盲検法により1回につき1度(1滴)行い、また、前記被験者の反対側の眼に偽薬を点眼した。
前記処方を投与した40分後、両眼における眩光に対する感受性の測定を行った。
処方例1または偽薬の処方の局所的な投与前と投与40分後の最良矯正を持つ被験者の眩光に対する感受性の測定結果を表3に示す。
短期間に処方例1を眼に局所的に投与は、眼または組織への副作用や結膜血管の充血もなく、アレルギーの兆しまたは他の中毒性の兆候もなく、よく耐えられるものであった。投与を行わなかった眼は、視力の悪化を示した。
Claims (43)
- 眼疾患、眼の損傷、及び損害の治療に有用な薬剤組成物の製造のための水性眼科用組成物の使用であって、
該水性眼科用組成物が、N−アセチルカルノシン、N−アセチルカルノシン誘導体、またはN−アセチルカルノシンの薬理的に許容される塩類と、セルロース化合物、セルロース化合物の薬理的に許容される塩類、または増粘特性を有するセルロース化合物の類似物乃至誘導体を含む眼科用潤滑剤との組み合わせを含有し、
前記N−アセチルカルノシンの含有量が、前記薬剤組成物における有効な量として、前記水性眼科用組成物全量に対して0.5〜2.0重量%であり、
薬剤製造技術の主な通常の工程、手順、及び技術的手段を含む薬剤形成方法を適応性のために製造に含み、
L−カルノシンまたはL−カルノシン誘導体の哺乳類の眼房水内での眼内吸収が高くなるとき、前記水性眼科用組成物が、眼疾患に対して非常に高い治療的効果を有し、
ジペプチドL−カルノシンまたはL−カルノシン誘導体の眼房水内での眼内吸収が、N−アセチルカルノシン、N−アセチルカルノシン誘導体、またはN−アセチルカルノシンの薬理的に許容される塩類と、セルロース化合物、セルロース化合物の薬理的に許容される塩類、または増粘特性を有するセルロース化合物の類似物乃至誘導体を含む眼科用潤滑剤との組み合わせを含有する前記水性眼科用組成物の存在下での角膜及び結膜組織内のカルノシナーゼ作用の抑制により高くなることを特徴とする使用。 - セルロース化合物が、カルボキシメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、及びポリビニルピロリドンから構成されるグループの少なくとも1種である請求項1に記載の使用。
- セルロース化合物の薬理的に許容される塩類が、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩である請求項1に記載の使用。
- 水性眼科用組成物が、ベンジルアルコール、及びパラアミノ安息香酸から選択される少なくとも1種の防腐剤を含有する請求項1に記載の使用。
- 水性眼科用組成物が、少なくとも1種のポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含有する請求項1に記載の使用。
- ポリオキシエチレン脂肪酸エステルが、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、及びポリオキシエチレンソルビタントリステアラートから選択される1種である請求項5に記載の使用。
- 水性眼科用組成物が、ビタミンA、及びビタミンEから選択される少なくとも1種のビタミン化合物を含有する請求項1に記載の使用。
- 水性眼科用組成物が、過度の角膜水化作用(水腫)または眼刺激を防ぐのに有効な量のグリセリンを含有する請求項1に記載の使用。
- 水性眼科用組成物が、さらに、眼筋を弛緩させるのに有効な量の2−アミノエタンスルホン酸、またはその誘導体を含む請求項8に記載の使用。
- 水性眼科用組成物が、プロスタグランジンによる眼炎症を抑制するのに有効な量のL−カルノシンを含有する請求項1に記載の使用。
- 水性眼科用組成物が、さらに、少なくとも1種のカルノシナーゼ抑制剤を含有する請求項1に記載の使用。
- カルノシナーゼ抑制剤が、ロイシン、イソロイシン、バリン、及びβ−アラニンから構成されるグループの少なくとも1種である請求項11に記載の使用。
- 水性眼科用組成物が、さらに、ラクトフェリン、またはアルブミン、或いは、その両方を含有する請求項1に記載の使用。
- 水性眼科用組成物が、Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチドを含有する請求項1に記載の使用。
- ペプチドが、N−アセチル−Arg−Gly−Asp−Serペプチド(N−アセチル−RGDSペプチド)である請求項14に記載の使用。
- Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチドの含有量が、水性眼科用組成物全量に対して0.05〜0.5重量%未満である請求項14に記載の使用。
- Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチドの含有量が、水性眼科用組成物全量に対して0.05〜0.25重量%である請求項14に記載の使用。
- セルロース化合物の含有量が、水性眼科用組成物全量に対して0.1〜0.5重量%である請求項1に記載の使用。
- セルロース化合物が、カルボキシメチルセルロースであって、該カルボキシメチルセルロースの含有量が水性眼科用組成物全量に対して0.2〜0.4重量%である請求項1に記載の使用。
- 水性眼科用組成物が、該組成物が6.0〜6.8pHを保持するために有効な量の少なくとも1種の緩衝剤を含有する請求項1に記載の使用。
- 水性眼科用組成物のpHが、6.3〜6.5pHの範囲である請求項20に記載の使用。
- 水性眼科用組成物が、ナトリウムまたはカリウムホウ酸塩と、ナトリウムまたはカリウム重炭酸塩との組み合わせを含有する請求項20に記載の使用。
- 水性眼科用組成物が、溶液、または乳濁液である請求項1に記載の使用。
- 水性眼科用組成物が、粘性のゲルである請求項1に記載の使用。
- 薬剤組成物が眼疾患用であって、該眼疾患が、白内障、開放隅角原発緑内障、角膜疾患、老眼、コンピュータ視覚症候群、眼精疲労、眼炎症、視覚障害、乾性眼症候群、網膜疾患、硝子体混濁及び損傷、並びに糖尿病及び全身性障害の合併症から選択される1種である請求項1に記載の使用。
- 哺乳類が、ヒト、イヌ、ネコ、ウサギ、及びウマから選択される請求項1に記載の使用。
- 眼疾患、眼の損傷、及び損害の治療に有用な薬剤組成物の製造のための水性眼科用組成物の使用であって、
該水性眼科用組成物が、Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチド、Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチドの誘導体、Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチドの薬理的に許容される塩類もしくは模倣、または前記塩類もしくは模倣の誘導体と、セルロース化合物、セルロース化合物の薬理的に許容される塩類、または増粘特性を有するセルロース化合物の類似物乃至誘導体を含む眼科用潤滑剤との組み合わせを含有し、
Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチド、Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチドの誘導体、またはArg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチドの薬理的に許容される塩類の含有量が、前記薬剤組成物における有効な量として、前記水性眼科用組成物全量に対して0.05〜0.5重量%であり、
薬剤製造技術の主な通常の工程、手順、及び技術的手段を含む薬剤形成方法を適応性のために製造に含み、
前記Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチド、Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチドの誘導体、Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチドの薬理的に許容される塩類もしくは模倣、または前記塩類もしくは模倣の誘導体の眼房水内での眼内吸収が高いときに、前記水性眼科用組成物が、眼疾患に対して非常に高い治療的効果を有し、
Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチド、Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチド誘導体、Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチドの薬理的に許容される塩類もしくは模倣、または前記塩類もしくは模倣の誘導体の眼房水内での眼内吸収が、Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチド、Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチドの誘導体、Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチドの薬理的に許容される塩類もしくは模倣、または前記塩類もしくは模倣の誘導体と、セルロース化合物、セルロース化合物の薬理的に許容される塩類、または増粘特性を有するセルロース化合物の類似物乃至誘導体を含む眼科用潤滑剤との組み合わせを含有する前記水性眼科用組成物の存在下での角膜及び結膜組織内のペプチダーゼ作用の抑制により高くなることを特徴とする使用。 - 眼疾患、眼の損傷、及び損害の治療に有用な薬剤組成物の製造のための水性眼科用組成物の使用であって、
該水性眼科用組成物が、Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチド、Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチドの誘導体、Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチドの薬理的に許容される塩類もしくは模倣、または前記塩類もしくは模倣の誘導体と、セルロース化合物、セルロース化合物の薬理的に許容される塩類、または増粘特性を有するセルロース化合物の類似物乃至誘導体を含む眼科用潤滑剤との組み合わせを含有し、
Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチド、Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチドの誘導体、またはArg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチドの薬理的に許容される塩類の含有量が、前記薬剤組成物における有効な量として、前記水性眼科用組成物全量に対して0.05〜0.25重量%であり、
薬剤製造技術の主な通常の工程、手順、及び技術的手段を含む薬剤形成方法を適応性のために製造に含み、
前記Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチド、Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチドの誘導体、Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチドの薬理的に許容される塩類もしくは模倣、または前記塩類もしくは模倣の誘導体の眼房水内での眼内吸収が高いとき、房水の増加、及び眼の小柱構造の規則的配列の損失、小柱の内皮細胞の全体的損失の減少によって、時間とともに眼圧が減少するときに、前記水性眼科用組成物が、眼疾患に対して非常に高い治療的効果を有し、
Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチド、Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチドの誘導体、Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチドの薬理的に許容される塩類もしくは模倣、または前記塩類もしくは模倣の誘導体の眼房水内での眼内吸収が、Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチド、Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチドの誘導体、Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチドの薬理的に許容される塩類もしくは模倣、または前記塩類もしくは模倣の誘導体と、セルロース化合物、セルロース化合物の薬理的に許容される塩類、または増粘特性を有するセルロース化合物の類似物乃至誘導体を含む眼科用潤滑剤との組み合わせを含有する前記水性眼科用組成物の存在下での角膜及び結膜組織内のペプチダーゼ作用の抑制により増加することを特徴とする使用。 - Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチドの含有量が、水性眼科用組成物全量に対して0.05〜0.5重量%未満である請求項27に記載の使用。
- Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチドの含有量が、水性眼科用組成物全量に対して0.05〜0.25重量%である請求項27に記載の使用。
- 水性眼科用組成物が、さらに、β−アドレナリン受容遮断作用を有する化合物を含有する請求項27から28のいずれかに記載の使用。
- 水性眼科用組成物が、さらに、β−及びα−アドレナリン受容遮断作用を有する化合物を含有する請求項27から28のいずれかに記載の使用。
- β−及びα−アドレナリン受容遮断作用を有する化合物が、3−メチル−5−[2−(3−t−ブチルアミノ−2−ハイドロキシプロポキシ−フェノキシメチル)]−1,2,4−オキサジアゾール塩酸塩である請求項32に記載の使用。
- 眼疾患が、緑内障である請求項27から28のいずれかに記載の使用。
- 水性眼科用組成物が、下記処方7を含む請求項28に記載の使用。
処方7
脱イオン水 970 グラム
グリセリン,1.0% 13 グラム
N−アセチル−RGDS,0.05% 0.5グラム
カルボキシメチルセルロース,0.3% 3 グラム
ベンジルアルコール, 0.3% 3 グラム
ホウ酸カリウム 7.9グラム
重炭酸カリウム 3.4グラム
1,000.8グラム - N−アセチルカルノシン、N−アセチルカルノシン誘導体、またはN−アセチルカルノシンの薬理的に許容される塩類と、水性眼科用組成物を眼へ投与されている生体によりN−アセチルカルノシン、L−カルノシン、またはL−カルノシン誘導体の眼内吸収を高めるのに有効な量のカルボキシメチルセルロース、または、カルボキシメチルセルロースの薬理的に許容される塩類と、ベンジルアルコール、またはN−アセチルカルノシンが角膜を通じて眼房水内へと通過する間に、N−アセチルカルノシンからカルノシンへの生体内変換を妨げない他の防腐薬との組み合わせを含有し、
前記N−アセチルカルノシンの含有量が、前記水性眼科用組成物全量に対して0.5〜2.0重量%であることを特徴とする水性眼科用組成物。 - カルボキシメチルセルロースの含有量が、0.1〜0.5重量%である請求項36に記載の水性眼科用組成物。
- カルボキシメチルセルロースの薬理的に許容される塩類が、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩であって、該カルボキシメチルセルロースナトリウム塩の含有量が0.2〜0.4重量%である請求項36に記載の水性眼科用組成物。
- 水性眼科用組成物が、さらに、β−及びα−アドレナリン受容遮断作用を有する化合物を含有する請求項36に記載の水性眼科用組成物。
- β−及びα−アドレナリン受容遮断作用を有する化合物が、3−メチル−5−[2−(3−t−ブチルアミノ−2−ハイドロキシプロポキシ−フェノキシメチル)]−1,2,4−オキサジアゾール塩酸塩である請求項39に記載の水性眼科用組成物。
- 水性眼科用組成物が、さらに、ラクトフェリンまたはアルブミン、或いは、その両方を含有する請求項36に記載の水性眼科用組成物。
- 水性眼科用組成物が、さらに、Arg−Gly−Aspを含む少なくとも1種のペプチドを含有する請求項36に記載の水性眼科用組成物。
- ペプチドが、N−アセチル−Arg−Gly−Asp−Serペプチド(N−アセチル−RGDSペプチド)である請求項42に記載の水性眼科用組成物。
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