JPH1017488A - 緑内障治療薬 - Google Patents
緑内障治療薬Info
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- JPH1017488A JPH1017488A JP8164849A JP16484996A JPH1017488A JP H1017488 A JPH1017488 A JP H1017488A JP 8164849 A JP8164849 A JP 8164849A JP 16484996 A JP16484996 A JP 16484996A JP H1017488 A JPH1017488 A JP H1017488A
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- amino acid
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Abstract
(57)【要約】
【課題】緑内障の治療に有用な薬剤を提供する。
【解決手段】アルギニン−グリシン−アスパラギン酸ま
たはアルギニン−サルコシン−アスパラギン酸なるアミ
ノ酸配列を含むペプチドを有効成分とする緑内障治療
薬。
たはアルギニン−サルコシン−アスパラギン酸なるアミ
ノ酸配列を含むペプチドを有効成分とする緑内障治療
薬。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、特定のペプチドま
たはその薬学的に許容できる塩を有効成分とする緑内障
治療薬に関する。
たはその薬学的に許容できる塩を有効成分とする緑内障
治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】アルギニン−グリシン−アスパラギン酸
なるアミノ酸配列（以下ＲＧＤ配列という）を含むペプ
チド（以下ＲＧＤペプチドという）は、細胞の細胞外基
質への接着に関与するペプチドとして見いだされ、試験
管内評価において種々の生理活性が見いだされてきた。
ＲＧＤペプチドの癌転移阻害効果や血小板凝集阻害効果
などについては、すでに報告され、癌転移阻害剤または
抗血栓剤としての有効性が認められている。また、骨粗
鬆症の治療薬の可能性についても報告されている。しか
し、ＲＧＤ配列を含む蛋白質の存在は広く生体内で知ら
れており、さらに多くの薬効が想定される。
なるアミノ酸配列（以下ＲＧＤ配列という）を含むペプ
チド（以下ＲＧＤペプチドという）は、細胞の細胞外基
質への接着に関与するペプチドとして見いだされ、試験
管内評価において種々の生理活性が見いだされてきた。
ＲＧＤペプチドの癌転移阻害効果や血小板凝集阻害効果
などについては、すでに報告され、癌転移阻害剤または
抗血栓剤としての有効性が認められている。また、骨粗
鬆症の治療薬の可能性についても報告されている。しか
し、ＲＧＤ配列を含む蛋白質の存在は広く生体内で知ら
れており、さらに多くの薬効が想定される。
【０００３】一方、ＲＧＤペプチドの生理活性は比較的
低分子量のペプチドであるが故に体内での不安定性、早
い体内クリアランスなどから問題点が多数あった。これ
らの問題を解決するために、線状ペプチドの両末端をペ
プチド結合によって環状化することによって活性の向
上、体内での安定性を高まることが証明されている（特
開平２−１７４７９７号公報参照）。また、このＲＧＤ
配列におけるグリシン残基の代わりにサルコシン（すな
わち、Ｎ−メチルグリシン）残基が存在するアルギニン
−サルコシン−アスパラギン酸なるアミノ酸配列を含む
ＲＧＤペプチド類縁体は、ＲＧＤペプチドと同様の生理
活性を有することが知られている。さらに本発明者らに
よってこのＲＧＤペプチド類縁体を上記のように環状化
することによってＲＧＤペプチドと同様に活性の向上、
体内での安定性を高まることが証明されている（特開平
４−２６４０９７号公報参照）。さらには、このような
環状ペプチドや他の手段で（たとえばジスルフィド結合
で）環状化した環状ペプチドも知られている（特表平３
−５０１６１０号公報や特表平５−５０８８６０号公報
参照）。以下、このＲＧＤペプチド類縁体もＲＧＤペプ
チドという。
低分子量のペプチドであるが故に体内での不安定性、早
い体内クリアランスなどから問題点が多数あった。これ
らの問題を解決するために、線状ペプチドの両末端をペ
プチド結合によって環状化することによって活性の向
上、体内での安定性を高まることが証明されている（特
開平２−１７４７９７号公報参照）。また、このＲＧＤ
配列におけるグリシン残基の代わりにサルコシン（すな
わち、Ｎ−メチルグリシン）残基が存在するアルギニン
−サルコシン−アスパラギン酸なるアミノ酸配列を含む
ＲＧＤペプチド類縁体は、ＲＧＤペプチドと同様の生理
活性を有することが知られている。さらに本発明者らに
よってこのＲＧＤペプチド類縁体を上記のように環状化
することによってＲＧＤペプチドと同様に活性の向上、
体内での安定性を高まることが証明されている（特開平
４−２６４０９７号公報参照）。さらには、このような
環状ペプチドや他の手段で（たとえばジスルフィド結合
で）環状化した環状ペプチドも知られている（特表平３
−５０１６１０号公報や特表平５−５０８８６０号公報
参照）。以下、このＲＧＤペプチド類縁体もＲＧＤペプ
チドという。
【０００４】ペプチド結合により環状化された環状ペプ
チドの合成には液相合成法の他、オキシム樹脂法(W.F.D
eGrado,E.T.Kaiser;J.Org.Chem.,45,1295-1300,1980)を
用いた固相合成法による環状ペプチドの合成が知られて
いる。また、本発明者らによっても固相合成法の改良法
が提案されている（本出願人の出願にかかわる特開平５
−２５１９６号公報参照）。
チドの合成には液相合成法の他、オキシム樹脂法(W.F.D
eGrado,E.T.Kaiser;J.Org.Chem.,45,1295-1300,1980)を
用いた固相合成法による環状ペプチドの合成が知られて
いる。また、本発明者らによっても固相合成法の改良法
が提案されている（本出願人の出願にかかわる特開平５
−２５１９６号公報参照）。
【０００５】このような環状ペプチド合成方法が開発さ
れたことにより、多数の環状ペプチドが短期間に合成さ
れるようになり、高活性あるいは高い特異性を持つ新た
なＲＧＤペプチドの発見が導かれるとともに、新しい生
理活性についての評価が可能となった。
れたことにより、多数の環状ペプチドが短期間に合成さ
れるようになり、高活性あるいは高い特異性を持つ新た
なＲＧＤペプチドの発見が導かれるとともに、新しい生
理活性についての評価が可能となった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は、ＲＧＤペ
プチドを眼科疾患の処置剤としての有効性について検討
した。上記特表平５−５０８８６０号公報には、眼球炎
症疾患の治療剤としての環状ＲＧＤペプチドの用途が示
唆されている。しかしながら、どのような眼球炎症疾患
にどのように有効であるかは記載されていない。本発明
者はＲＧＤペプチドについて緑内障治療薬としての有効
性について検討した。
プチドを眼科疾患の処置剤としての有効性について検討
した。上記特表平５−５０８８６０号公報には、眼球炎
症疾患の治療剤としての環状ＲＧＤペプチドの用途が示
唆されている。しかしながら、どのような眼球炎症疾患
にどのように有効であるかは記載されていない。本発明
者はＲＧＤペプチドについて緑内障治療薬としての有効
性について検討した。
【０００７】緑内障に関しては、緑内障手術である線維
柱体切除術は、切除した線維柱体部を通して眼内の房水
を結膜下に誘導し、濾過胞の形成により眼圧を調節する
ことを意図とする手術である。しかし、時間の経過とと
もに結膜の繊維芽細胞が濾過胞部に移動・増殖し房水の
通路が閉鎖され、濾過胞が消失して再び眼圧が上昇する
ことが多く見られる。従って、緑内障濾過手術の成否
は、術後の濾過胞の維持にかかっているといえる。現
在、繊維芽細胞の増殖を抑制してこの濾過法を維持する
ために、５−フルオロウラシルやマイトマイシンＣ等の
抗癌剤が投与されているが、強膜壊死を始め副作用が強
く問題が多い。そこで、抗癌剤にかわる新しいタイプの
新薬が強く期待されている。
柱体切除術は、切除した線維柱体部を通して眼内の房水
を結膜下に誘導し、濾過胞の形成により眼圧を調節する
ことを意図とする手術である。しかし、時間の経過とと
もに結膜の繊維芽細胞が濾過胞部に移動・増殖し房水の
通路が閉鎖され、濾過胞が消失して再び眼圧が上昇する
ことが多く見られる。従って、緑内障濾過手術の成否
は、術後の濾過胞の維持にかかっているといえる。現
在、繊維芽細胞の増殖を抑制してこの濾過法を維持する
ために、５−フルオロウラシルやマイトマイシンＣ等の
抗癌剤が投与されているが、強膜壊死を始め副作用が強
く問題が多い。そこで、抗癌剤にかわる新しいタイプの
新薬が強く期待されている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らはこのような
状況に鑑み、ＲＧＤペプチドについて試験管内評価を行
ったところ、ヒト結膜繊維芽細胞や網膜芽細胞腫の接着
に対して阻害効果があることがわかった。さらに主鎖が
環状であるＲＧＤペプチドでは細胞接着に対する阻害効
果が増強され、かつ持続性が高まることを見いだした。
本発明はこのような知見に基づく下記発明である。
状況に鑑み、ＲＧＤペプチドについて試験管内評価を行
ったところ、ヒト結膜繊維芽細胞や網膜芽細胞腫の接着
に対して阻害効果があることがわかった。さらに主鎖が
環状であるＲＧＤペプチドでは細胞接着に対する阻害効
果が増強され、かつ持続性が高まることを見いだした。
本発明はこのような知見に基づく下記発明である。
【０００９】アルギニン−グリシン−アスパラギン酸ま
たはアルギニン−サルコシン−アスパラギン酸なるアミ
ノ酸配列を含むペプチド、またはそのペプチドの薬学的
に許容できる塩、を有効成分とする緑内障治療薬。
たはアルギニン−サルコシン−アスパラギン酸なるアミ
ノ酸配列を含むペプチド、またはそのペプチドの薬学的
に許容できる塩、を有効成分とする緑内障治療薬。
【００１０】
【発明の実施の形態】アルギニン−グリシン−アスパラ
ギン酸(Arg-Gly-Asp) なるアミノ酸配列を含むペプチド
およびアルギニン−サルコシン−アスパラギン酸(Arg-S
ar-Asp) なるアミノ酸配列を含むペプチドは前記ＲＧＤ
ペプチドである。本発明のペプチドは通常の線状構造を
有するペプチドであってもよい。しかし前記した理由に
より、より好ましくは環状のペプチドである。
ギン酸(Arg-Gly-Asp) なるアミノ酸配列を含むペプチド
およびアルギニン−サルコシン−アスパラギン酸(Arg-S
ar-Asp) なるアミノ酸配列を含むペプチドは前記ＲＧＤ
ペプチドである。本発明のペプチドは通常の線状構造を
有するペプチドであってもよい。しかし前記した理由に
より、より好ましくは環状のペプチドである。
【００１１】本発明におけるペプチドのアミノ酸残基数
は、特に限定されないが、２０以下、特に１０以下が好
ましい。アミノ酸残基数のより多いペプチドではＲＧＤ
等の有効な配列部分が立体障害などで隠されて充分な効
果が発揮されないおそれがある。ただし、(Arg-Gly-As
p) や(Arg-Sar-Asp) なる配列を含む比較的短いアミノ
酸配列（たとえば、アミノ酸残基数５以下の配列）の２
以上の繰り返しからなるペプチドはこの限りではない。
しかし、合成の容易さや安定性からはこの場合であって
もアミノ酸残基数は上記のように短いことが好ましい。
は、特に限定されないが、２０以下、特に１０以下が好
ましい。アミノ酸残基数のより多いペプチドではＲＧＤ
等の有効な配列部分が立体障害などで隠されて充分な効
果が発揮されないおそれがある。ただし、(Arg-Gly-As
p) や(Arg-Sar-Asp) なる配列を含む比較的短いアミノ
酸配列（たとえば、アミノ酸残基数５以下の配列）の２
以上の繰り返しからなるペプチドはこの限りではない。
しかし、合成の容易さや安定性からはこの場合であって
もアミノ酸残基数は上記のように短いことが好ましい。
【００１２】環状化されたＲＧＤペプチドとして、２つ
のシステイン残基のメルカプト基同士をジスルフィド結
合で結合して環状化した環状のＲＧＤペプチドが知られ
ている。本発明における環状のペプチドはこのような環
状のペプチドであってもよい。しかし、ジスルフィド結
合はペプチド結合に比較して安定性が低いことより、本
発明においてより好ましい環状のペプチドは、下記ペプ
チド結合により環状化されている環状のペプチドであ
る。
のシステイン残基のメルカプト基同士をジスルフィド結
合で結合して環状化した環状のＲＧＤペプチドが知られ
ている。本発明における環状のペプチドはこのような環
状のペプチドであってもよい。しかし、ジスルフィド結
合はペプチド結合に比較して安定性が低いことより、本
発明においてより好ましい環状のペプチドは、下記ペプ
チド結合により環状化されている環状のペプチドであ
る。
【００１３】本発明におけるペプチドとして好ましい環
状のペプチドは、ペプチド結合により環状化されている
環状のペプチドである。ペプチド結合はα位のアミノ基
とα位のカルボキシル基が縮合して生成するペプチド結
合のみからなることが好ましい。すなわち、線状ペプチ
ドの両末端（すなわち、Ｎ末端とＣ末端）のα位のアミ
ノ基とα位のカルボキシル基が縮合した構造を有する環
状のペプチドが好ましい。このような環状のペプチドは
末端基（α位のアミノ基やα位のカルボキシル基）が存
在しないことにより、安定性がきわめて高いという特徴
を有する（前記環状ペプチドにかかわる公知例参照）。
状のペプチドは、ペプチド結合により環状化されている
環状のペプチドである。ペプチド結合はα位のアミノ基
とα位のカルボキシル基が縮合して生成するペプチド結
合のみからなることが好ましい。すなわち、線状ペプチ
ドの両末端（すなわち、Ｎ末端とＣ末端）のα位のアミ
ノ基とα位のカルボキシル基が縮合した構造を有する環
状のペプチドが好ましい。このような環状のペプチドは
末端基（α位のアミノ基やα位のカルボキシル基）が存
在しないことにより、安定性がきわめて高いという特徴
を有する（前記環状ペプチドにかかわる公知例参照）。
【００１４】しかし、場合によっては、本発明における
ペプチドは側鎖のアミノ基やカルボキシル基がペプチド
結合することにより生成する環状のペプチドであっても
よい。このような環状のペプチドはα位のアミノ基また
はα位のカルボキシル基が末端基として残存することが
通例であり、安定性の面で上記末端基のない環状のペプ
チドよりも劣ることが少なくない。
ペプチドは側鎖のアミノ基やカルボキシル基がペプチド
結合することにより生成する環状のペプチドであっても
よい。このような環状のペプチドはα位のアミノ基また
はα位のカルボキシル基が末端基として残存することが
通例であり、安定性の面で上記末端基のない環状のペプ
チドよりも劣ることが少なくない。
【００１５】なお、上記の環状のペプチドの説明は合成
法を限定するためのものではない。たとえば環状化はア
ミノ酸配列の任意のアミノ酸残基間で行うことができ
る。たとえば、ＲＧＤ配列のＲとＧの間でペプチド結合
を生成して環状化を行うことができる。
法を限定するためのものではない。たとえば環状化はア
ミノ酸配列の任意のアミノ酸残基間で行うことができ
る。たとえば、ＲＧＤ配列のＲとＧの間でペプチド結合
を生成して環状化を行うことができる。
【００１６】本発明におけるペプチドとしては公知のも
のであってもよい。環状のペプチドとしては、たとえ
ば、前記特開平２−１７４７９７号公報や特開平４−２
６４０９７号公報に記載されている環状のペプチドが好
ましい。特に好ましい環状のペプチドは、このような線
状ペプチドのＮ末端のα位のアミノ基とＣ末端のα位の
カルボキシル基が縮合した構造を有する環状のペプチド
であり、以下このようなタイプの環状のペプチドを単に
環状ペプチドという。具体的な環状ペプチドとして特に
好ましいものは環状[-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Ala-]
からなるアミノ酸配列を有する環状ペプチドである。
のであってもよい。環状のペプチドとしては、たとえ
ば、前記特開平２−１７４７９７号公報や特開平４−２
６４０９７号公報に記載されている環状のペプチドが好
ましい。特に好ましい環状のペプチドは、このような線
状ペプチドのＮ末端のα位のアミノ基とＣ末端のα位の
カルボキシル基が縮合した構造を有する環状のペプチド
であり、以下このようなタイプの環状のペプチドを単に
環状ペプチドという。具体的な環状ペプチドとして特に
好ましいものは環状[-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Ala-]
からなるアミノ酸配列を有する環状ペプチドである。
【００１７】本発明におけるペプチドは側鎖にカルボキ
シル基を有し、またアミノ基などの塩基性基を有する場
合もあることより、このペプチドの塩を形成させること
ができる。本発明においてこのペプチドの薬学的に許容
できる塩もまた緑内障治療薬として有用である。塩とし
ては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、こ
はく酸塩などがある。
シル基を有し、またアミノ基などの塩基性基を有する場
合もあることより、このペプチドの塩を形成させること
ができる。本発明においてこのペプチドの薬学的に許容
できる塩もまた緑内障治療薬として有用である。塩とし
ては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、こ
はく酸塩などがある。
【００１８】本発明におけるペプチド（またはその塩）
の投与量としては、特に限定されないが、１眼１日あた
り０．００１〜１００ｍｇ、特に０．０１〜１０ｍｇが
適当である。
の投与量としては、特に限定されないが、１眼１日あた
り０．００１〜１００ｍｇ、特に０．０１〜１０ｍｇが
適当である。
【００１９】本発明のペプチド（またはその塩）は製剤
化して局所（すなわち眼）に投与されることが好まし
い。しかしこれに限定されるものではなく注射などによ
る眼以外の部分への投与や経口投与もできる。製剤は通
常の眼科用液状製剤は勿論、懸濁液状製剤、軟膏状製
剤、固体担持製剤などであってもよい。特に有効成分を
徐放することができる徐放性担持体に担持されて使用さ
れることが好ましい。徐放性担持体としては、通常の眼
科用徐放性担持体、たとえばエチレン−酢酸ビニル共重
合体などを素材とした徐放性担持体が使用できる。
化して局所（すなわち眼）に投与されることが好まし
い。しかしこれに限定されるものではなく注射などによ
る眼以外の部分への投与や経口投与もできる。製剤は通
常の眼科用液状製剤は勿論、懸濁液状製剤、軟膏状製
剤、固体担持製剤などであってもよい。特に有効成分を
徐放することができる徐放性担持体に担持されて使用さ
れることが好ましい。徐放性担持体としては、通常の眼
科用徐放性担持体、たとえばエチレン−酢酸ビニル共重
合体などを素材とした徐放性担持体が使用できる。
【００２０】以下、本発明を実施例によって具体的に説
明するが、本発明はこの実施例に限られるものではな
い。
明するが、本発明はこの実施例に限られるものではな
い。
【００２１】なお、実施例に用いた環状[-Gly-Arg-Gly-
Asp-Ser-Pro-Ala-] からなるアミノ酸配列を有する環状
ペプチド（以下c-GRGDSPA という）は、特開平２−１７
４７９７号公報記載の実施例１に従って合成したものを
用いた。また、Arg-Gly-Asp-Ser からなるアミノ酸配列
を有する線状ペプチド（以下RGDSという）、およびArg-
Gly-Asp-Trp からなるアミノ酸配列を有する線状ペプチ
ド（以下RGDWという）は、公知の方法で合成したものを
用いた。
Asp-Ser-Pro-Ala-] からなるアミノ酸配列を有する環状
ペプチド（以下c-GRGDSPA という）は、特開平２−１７
４７９７号公報記載の実施例１に従って合成したものを
用いた。また、Arg-Gly-Asp-Ser からなるアミノ酸配列
を有する線状ペプチド（以下RGDSという）、およびArg-
Gly-Asp-Trp からなるアミノ酸配列を有する線状ペプチ
ド（以下RGDWという）は、公知の方法で合成したものを
用いた。
【００２２】
［例１：ＲＧＤペプチドによる細胞接着阻害効果］ヒト
結膜繊維芽細胞、ヒト網膜芽腫細胞、ウサギ水晶体上皮
細胞をそれぞれＲＧＤペプチドと共に培養し、経時的に
２４時間後まで接着細胞数を計測した。その結果を表１
〜６に示す。表１〜６に培養時間とペプチド濃度におけ
る細胞の接着抑制率（％）を示す。表に示すように特に
c-GRGDSPA は各種細胞に対して接着阻害活性を持ち、培
養開始後２４時間後もその効果を保っていた。
結膜繊維芽細胞、ヒト網膜芽腫細胞、ウサギ水晶体上皮
細胞をそれぞれＲＧＤペプチドと共に培養し、経時的に
２４時間後まで接着細胞数を計測した。その結果を表１
〜６に示す。表１〜６に培養時間とペプチド濃度におけ
る細胞の接着抑制率（％）を示す。表に示すように特に
c-GRGDSPA は各種細胞に対して接着阻害活性を持ち、培
養開始後２４時間後もその効果を保っていた。
【００２３】また、網膜芽腫細胞を培養開始５日後、Ｒ
ＧＤペプチドを含む培養液に交換し、その後の培養細胞
の形態的変化を経時的に観察した。ペプチドを添加する
前の細胞は培養皿に接着し、神経細胞用の突起を出して
いたが、添加１時間後にはその突起の先が鈍化し、６時
間後には、ほとんどの突起は目立たなくなった。さら
に、細胞は球形になり、集塊を作って浮遊した。ＲＧＤ
ペプチドは網膜芽腫細胞の接着に対して明らかに阻害的
に働いていることが確認された。
ＧＤペプチドを含む培養液に交換し、その後の培養細胞
の形態的変化を経時的に観察した。ペプチドを添加する
前の細胞は培養皿に接着し、神経細胞用の突起を出して
いたが、添加１時間後にはその突起の先が鈍化し、６時
間後には、ほとんどの突起は目立たなくなった。さら
に、細胞は球形になり、集塊を作って浮遊した。ＲＧＤ
ペプチドは網膜芽腫細胞の接着に対して明らかに阻害的
に働いていることが確認された。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】
【００２７】
【表４】
【００２８】
【表５】
【００２９】
【表６】
【００３０】［例２：ＲＧＤペプチドによる細胞接着阻
害効果］接着した細胞を剥がす効果について検討するた
め、フィブロネクチンとコラーゲン タイプIV（以下Co
l 4 という）をそれぞれコートしたプレート上でウサギ
水晶体上皮株細胞（以下 TOTL-86という）、ヒト水晶体
上皮細胞（以下HEL-17という）および網膜芽細胞腫株細
胞（以下WERI-mという）を２４時間培養後ＲＧＤペプチ
ドを添加し３時間後、総接着細胞数を計測した。その結
果を表７〜８に示す。表７はフィブロネクチンコートプ
レートを用いて上記３種の細胞を培養した場合の細胞接
着抑制率（％）を示す表であり、表８はCol 4 コートプ
レートを用いて TOTL-86を培養した場合の細胞接着抑制
率（％）を示す表である。
害効果］接着した細胞を剥がす効果について検討するた
め、フィブロネクチンとコラーゲン タイプIV（以下Co
l 4 という）をそれぞれコートしたプレート上でウサギ
水晶体上皮株細胞（以下 TOTL-86という）、ヒト水晶体
上皮細胞（以下HEL-17という）および網膜芽細胞腫株細
胞（以下WERI-mという）を２４時間培養後ＲＧＤペプチ
ドを添加し３時間後、総接着細胞数を計測した。その結
果を表７〜８に示す。表７はフィブロネクチンコートプ
レートを用いて上記３種の細胞を培養した場合の細胞接
着抑制率（％）を示す表であり、表８はCol 4 コートプ
レートを用いて TOTL-86を培養した場合の細胞接着抑制
率（％）を示す表である。
【００３１】表７〜８に示されるように、フィブロネク
チンコートプレートにおいてＲＧＤペプチド５０μｇ／
ｍｌを添加することにより、 TOTL-86およびHEL-17の接
着を９５％以上、WERI-mの接着を８５％以上抑制してい
た。また、Col 4 コートプレート上では TOTL-86の接着
を１ｍｇ／ｍｌで１００％抑制し、２５０μｇ／ｍｌで
６６％抑制した。
チンコートプレートにおいてＲＧＤペプチド５０μｇ／
ｍｌを添加することにより、 TOTL-86およびHEL-17の接
着を９５％以上、WERI-mの接着を８５％以上抑制してい
た。また、Col 4 コートプレート上では TOTL-86の接着
を１ｍｇ／ｍｌで１００％抑制し、２５０μｇ／ｍｌで
６６％抑制した。
【００３２】
【表７】
【００３３】
【表８】
【００３４】［例３：緑内障術後の繊維芽細胞増殖に対
するＲＧＤペプチドの効果］緑内障手術は濾過手術であ
り、術後結膜繊維芽細胞の増殖により、効果がなくなる
ことが多い。そこで細胞接着阻害活性をもつＲＧＤペプ
チドによる効果を検討するため、有色家兎眼に線維柱帯
切除術を施行し、片方の眼に０．２ｍｌのRGDS（５ｍｇ
／ｍｌ）または c-GRGDSPA（１ｍｇ／ｍｌ）を結膜下注
射し、他眼に同量の溶媒のみを投与した。術後の眼圧を
空気眼圧計にて測定し、濾過胞の状態を顕微鏡下で観察
した。その結果、対照眼では平均５日で濾過胞が消失し
たのに対し、RGDS投与群では平均１３日、 c-GRGDSPA投
与群では平均１５日まで有意に濾過胞の存在期間が延長
した。眼圧は、対照眼では平均１０日で眼圧の上昇が見
られたのに対し、RGDS、 c-GRGDSPA投与群では眼圧上昇
までの期間が延長し、平均２１日に眼圧の上昇が認めら
れた。
するＲＧＤペプチドの効果］緑内障手術は濾過手術であ
り、術後結膜繊維芽細胞の増殖により、効果がなくなる
ことが多い。そこで細胞接着阻害活性をもつＲＧＤペプ
チドによる効果を検討するため、有色家兎眼に線維柱帯
切除術を施行し、片方の眼に０．２ｍｌのRGDS（５ｍｇ
／ｍｌ）または c-GRGDSPA（１ｍｇ／ｍｌ）を結膜下注
射し、他眼に同量の溶媒のみを投与した。術後の眼圧を
空気眼圧計にて測定し、濾過胞の状態を顕微鏡下で観察
した。その結果、対照眼では平均５日で濾過胞が消失し
たのに対し、RGDS投与群では平均１３日、 c-GRGDSPA投
与群では平均１５日まで有意に濾過胞の存在期間が延長
した。眼圧は、対照眼では平均１０日で眼圧の上昇が見
られたのに対し、RGDS、 c-GRGDSPA投与群では眼圧上昇
までの期間が延長し、平均２１日に眼圧の上昇が認めら
れた。
【００３５】
【発明の効果】実施例に示すように、ＲＧＤペプチドは
緑内障の治療に有効であり、特に環状のＲＧＤペプチド
は顕著な効果を示す。
緑内障の治療に有効であり、特に環状のＲＧＤペプチド
は顕著な効果を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田野 保雄 兵庫県神戸市東灘区鴨子ケ原３−13−25 (72)発明者 切通 彰 大阪府大阪市中央区石町１−１−11−1305
Claims (5)
- 【請求項１】アルギニン−グリシン−アスパラギン酸ま
たはアルギニン−サルコシン−アスパラギン酸なるアミ
ノ酸配列を含むペプチド、またはそのペプチドの薬学的
に許容できる塩、を有効成分とする緑内障治療薬。 - 【請求項２】ペプチドが、アミノ酸残基数２０以下のペ
プチドである、請求項１の緑内障治療薬。 - 【請求項３】ペプチドが、Ｎ末端とＣ末端とがペプチド
結合により環状化されている環状ペプチドである、請求
項１または２の緑内障治療薬。 - 【請求項４】環状[-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Ala-] か
らなるアミノ酸配列を有する環状ペプチドを有効成分と
する緑内障治療薬。 - 【請求項５】徐放性担持体に担持された請求項１、２、
３または４のペプチドまたはその塩からなる緑内障治療
薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8164849A JPH1017488A (ja) | 1996-06-25 | 1996-06-25 | 緑内障治療薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8164849A JPH1017488A (ja) | 1996-06-25 | 1996-06-25 | 緑内障治療薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1017488A true JPH1017488A (ja) | 1998-01-20 |
Family
ID=15801094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8164849A Pending JPH1017488A (ja) | 1996-06-25 | 1996-06-25 | 緑内障治療薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1017488A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001058931A1 (en) * | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Duke University | Method of treating disorders of the eye |
| JP2011037891A (ja) * | 2002-09-30 | 2011-02-24 | Mark A Babizhayev | 薬剤組成物の製造のための水性眼科用組成物の使用、及び水性眼科用組成物 |
| US8415364B2 (en) | 2003-11-26 | 2013-04-09 | Duke University | Method of preventing or treating glaucoma |
| KR20180021764A (ko) * | 2014-12-31 | 2018-03-05 | (주)휴온스 | Rgd 모티프 함유 펩티드 또는 이의 단편을 포함하는 화상 및 녹내장 치료, 피부 주름 개선 및 발모 촉진용 조성물 |
-
1996
- 1996-06-25 JP JP8164849A patent/JPH1017488A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001058931A1 (en) * | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Duke University | Method of treating disorders of the eye |
| JP2011037891A (ja) * | 2002-09-30 | 2011-02-24 | Mark A Babizhayev | 薬剤組成物の製造のための水性眼科用組成物の使用、及び水性眼科用組成物 |
| US8415364B2 (en) | 2003-11-26 | 2013-04-09 | Duke University | Method of preventing or treating glaucoma |
| KR20180021764A (ko) * | 2014-12-31 | 2018-03-05 | (주)휴온스 | Rgd 모티프 함유 펩티드 또는 이의 단편을 포함하는 화상 및 녹내장 치료, 피부 주름 개선 및 발모 촉진용 조성물 |
| US10463720B2 (en) | 2014-12-31 | 2019-11-05 | Huons Co., Ltd. | Composition, containing RGD motif-containing peptide or fragment thereof, for treating burns and glaucoma, alleviating skin wrinkles, and promoting hair growth |
| US10632181B2 (en) | 2014-12-31 | 2020-04-28 | Huons Co., Ltd. | Composition, containing RGD motif-containing peptide or fragment thereof, for treating burns and glaucoma, alleviating skin wrinkles, and promoting hair growth |
| KR20210034559A (ko) * | 2014-12-31 | 2021-03-30 | (주)휴온스 | Rgd 모티프 함유 펩티드 또는 이의 단편을 포함하는 화상 및 녹내장 치료, 피부 주름 개선 및 발모 촉진용 조성물 |
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